radiaciones ionizantes. libro ii jornada radiaciones y cancer (6)

RADIACIONES IONIZANTES Y CÁNCER.DE LA RADIOBIOLOGÍA

A LA RADIOPROTECCIÓN

Dr. Luis Miguel TobajasAcadémico Numerario de la Real Academia de Medicina de Zaragoza

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INTRODUCCIÓN

Los rayos X fueron descubiertos porWilheim Conrad Roentgen el día 8 denoviembre de 1895 en su laboratorio dela Universidad de Wüzburg en Baviera(Alemania) (1). Unos meses más tarde,Henri Becquerel descubre por azar laradiactividad natural. Becquerel presen-taba su primera comunicación de laAcademia de Ciencias de París el 24 defebrero de 1896. (2).

Estos descubrimientos supusieronuna auténtica revolución científica yempiezan a constituir la base de unanueva concepción del Universo quepermitiría explorar la naturaleza últimade la materia.

La aplicación de los rayos X a laMedicina se realizó inmediatamente. ElRoentgendiagnóstico fue la primera yprincipal aplicación de los rayos Xdurante los tres años que sucedieron aldescubrimiento.

La utilización de los rayos X a laterapia es aceptada universalmente quefue el vienés Freund en 1896 en aplicarlos rayos X en los nevus pilosos (3).Con ciertas reservas se atribuye aGrubbé (1875-1965) la primera aplica-ción de los rayos X para el tratamientode una enfermedad maligna (4).

En 1901 los españoles Comas y Priópresentan resultados de curación delesiones dermatológicas malignas (5).La Dermatología fue sin duda la prime-ra disciplina en beneficiarse de lasradiaciones ionizantes.

El origen de la aplicación terapéuti-ca de las radiaciones ionizantes, estánen sus efectos biológicos. El estudio delas interacciones de las radiaciones ioni-zantes con la materia viva y sus conse-cuencias construyen una ciencia laRadiobiología. Becquerel y los espososCurie fueron víctimas de las radiacionescon radiodermitis accidentales.

RADIACIONES IONIZANTES Y CÁNCERDE LA RADIOBIOLOGÍAA LA RADIOPROTECCIÓN

Dr. Luis Miguel TobajasAcadémico Numerario de la Real Academia de Medicina de Zaragoza

Roentgen. Descubridor de los rayos X

Jornada “Radiaciones Ionizantes y Cáncer” Fundación Genes y Gentes

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Casi desde el descubrimiento de losrayos X y la radiactividad natural sepudo comprobar su utilidad, sobre todoen el campo de la Medicina, pero simul-táneamente se conocieron algunosaspectos nocivos en el hombre. Estosefectos biológicos se conocieron inme-diatamente a diferencia de otras formasde energía.

La ausencia de percepción por nues-tros sentidos de este nuevo tipo deradiaciones hizo que los médicos pione-ros en la radiología ejercieran su profe-sión con pocas medidas de protección.

La radiología pagó un precio inicialmuy alto con el “martirio” de centena-res de pioneros de la radiología, funda-mentalmente médicos, pero tambiénfísicos y técnicos. En recuerdo a ellosexiste un monumento en Hamburgo, eri-gido por la Sociedad Alemana Roentgen

en 1936, con los nombres encabezadopor el gran radiólogo Albert-Schönbergy donde se incluye también a MarieCurie.

En la segunda década del siglo XX,la sociedad médica y científica, vatomando conciencia del riesgo radioló-gico y se establecen unas normas deradioprotección. En el SegundoCongreso Internacional de Radiología,celebrado en Estocolmo en 1928, secreó la Comisión Internacional deProtección Radiológica, institución nogubernamental de reconocido prestigiomundial y que inicialmente se llamó“Comisión on X-ray and RadiationProtection” (6).

El acontecimiento terrible de lasbombas atómicas de Hiroshima yNagasaki crea un monstruoso laborato-rio de radiobiología humana que necesi-taría estudio durante decenios. En 1977se produce un cambio radical con lapublicación 26 de la ICRP, influenciadapor los datos epidemiológicos de lossupervivientes de Hirioshima yNagasaki (7). En 1977 se adopta comounidad de dosis equivalente el Sievert(Sv).

Entre los efectos biológicos de lasradiaciones ionizantes ocupa un lugarrelevante el cáncer radioinducido. Losefectos estocásticos o aleatorios (cán-cer y efectos genéticos) se asumen queocurran en dosis bajas a tasas de dosisbajas. El cáncer radioinducido es el quedespierta más interés en radiobiología yradioprotección.Pierre y Marie Curie


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EFECTOS RADIOLÓGICOS DELAS RADIACIONES IONIZANTES

Los efectos biológicos de las radiacio-nes ionizantes derivan de la interacción delas radiaciones con la materia viva. Losefectos derivados de la aplicación de lasradiaciones ionizantes a los seres vivosson consecuencia del depósito de energíay la consiguiente ionización.

Los efectos nocivos de las radiacio-nes ionizantes son conocidos desdepoco tiempo después del descubrimien-to de los Rayos X y de la radiactividad.

Stevens en 1896 (8) describe yalesiones dermatológicas y Daniel en elmismo año descubre la depilación a tra-vés de la acción de los rayos X (9).

Becquerel un año más tarde de sudescubrimiento observa un eritema ensu abdomen, debido a un pequeño tubode vidrio conteniendo radio, que le hadado Marie Curie y que había guardadoen el bolsillo de su chaleco. Porter en1909 reporta 47 casos tratados quirúrgi-camente a consecuencia de lesiones porlos rayos X (10).

La rápida expansión de los rayos Xen todo el mundo, y el desconocimientode los efectos tardíos de la radiaciónprodujeron efectos deterministas en lospioneros de la radiología con severasamputaciones de brazos y piernas por laexposición misma a este tipo de energía.

En función de la importancia de laslesiones y de los órganos expuestos alas radiaciones podemos clasificar losefectos patológicos de las radiaciones

ionizantes en:

- Efectos somáticos (sobre el indivi-duo expuesto).

• Deterministas o no estocásticos.La gravedad está en función de ladosis.Existe un valor umbral.Son reproducibles (no específicos).

• Estocásticos o aleatorios.Probabilidad de aparición en fun-ción de la dosis.No existe umbral de aparición.No son reproducibles (la mismadosis no produce el mismo efectoen dos sujetos).

- Efectos genéticos (sobre la descen-dencia del individuo expuesto).

Los efectos deterministas presentanun valor umbral por encima del cual laslesiones son observadas en todos lossujetos irradiados y no aparecen pordebajo del mismo. Estos efectos depen-den de tres factores: la dosis, la tasa dedosis (dosis/tiempo) y el volumen irra-diado. Ver Fig. 1.

Fig. 1.- Clasificación de Efectos Biológicos delas Radiaciones Ionizantes.Tomado de A.J. González. Lectura Sievert


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RADIACIÓN Y CÁNCER

Después de una determinada dosis deradiación, hay efectos tardíos que puedeno no presentarse sin que conozcamos aciencia cierta porque ocurre así.

Las tasas de incidencia del cáncerradioinducido se determinan comparandola incidencia en el grupo de control (pobla-ción general) y la incidencia en el grupoexperimental (población irradiada) (12).

Los datos disponibles sobre carcino-

génesis por irradiación se han obtenidomediante la observación de la respuestade amplios sectores de la población a laexposición consecutiva a (13,14):

- Tratamiento médico con radiacionesionizantes.

- Supervivientes de la bomba atómica.- Exposiciones accidentales.- Accidentes que han producido lluvia

radiactiva en ensayos pacíficos.

Los hechos más significacitivos aestas respuestas son los siguientes:

Los efectos aleatorios se asume quepueden ocurrir con dosis bajas a tasasde dosis bajas. Estos efectos son los quedespiertan más interés en radiobiologíay radioprotección.

A continuación en la tabla I, seexpone la clasificación con las principa-les diferencias de los efectos patológi-cos de las radiaciones ionizantes. (11)

EFECTOS DETERMINISTAS EFECTOS ESTOCÁSTICOS

Existe dosis-umbral No existe umbral

Gravedad dependiente de la dosis La gravedad es independiente de la dosis

Efectos precoces Efectos tardíos

Irradiación Síndrome hematológicoTotal Síndrome gastrointestinalD> 1 Sv Síndrome neurológico - Cáncer

- Efectos genéticosIrradiación Pielparcial Gónadas

Médula óseaIntestino No son específicos

Efectos tardíos

- Catarata- Esclerosis o necrosis

EFECTOS TERATÓGENOS

Tabla I. Clasificación de los efectos patológicos de las radiaciones ionizantes.


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a) Leucemia y otros tipos de cáncer enlos supervivientes de Hiroshima yNagasaki.

b) Cáncer de mama en mujeres afectasde tuberculosis, expuestas a multi-ples exámenes fluoroscópicos, asícomo en mujeres tratadas radiológi-camente de mastitis post-partum.

c) Cáncer de tiroides producido porirradiación del timo durante lainfancia.

d) Cáncer de tiroides y otros cerebra-les en niños sometidos a irradiaciónpor tiña (tinea capitis).

e) Cáncer de pulmón en mineros depechblenda y uranio (por inhalaciónde elementos radiactivos).

f) Leucemia en pacientes irradiadosafectos de espondilitis anquilopoyé-tica.

g) Cáncer hepático en pacientes some-tidos a exploración con thorotrast

(dióxido de torio232 Th. Coloidal).

h) Cáncer de piel, en médicos radiólo-gos y físicos (en pioneros de rayosX, por insuficiente protección).

i) Cáncer óseo en pintores de esferasde relojes luminosos (ingestión).

j) Leucemia y otros tipos de cánceresen niños expuestos durante su etapafetal a la radiación.

¿Cómo induce el cáncer la irradia-ción?

Las razones de este fenómeno siguensiendo complejas. El efecto nocivo de lasradiaciones es esencialmente la muerte celu-lar y la carcinogénesis, debido a las lesionesirreversibles de las moléculas del ADN (15).

Según Tubiana (16), se admite que laincidencia a la inducción del cáncer es elresultado de una serie de procesos aisla-dos. Se deben distinguir dos etapas la ini-ciación y la promoción. La iniciación esun proceso rápido e irreversible por lacual una célula normal adquiere caracte-rísticas neoplásicas. La promoción es unproceso por el cual una célula es transfor-mada da origen a una proliferación tumo-ral. Los promotores son generalmenteagentes que estimulan la proliferacióncelular. Ver Fig. 2.

La iniciación va probablemente aso-ciada a una lesión de material genético.La activación de un protooncogen aoncogen, no es el factor crítico para lacarcinogénesis. En los individuos expues-tos frecuentemente al sol, que presentancáncer de piel, existen numerosas célulasportadoras de mutaciones. Sin embargo, apesar de esta tasa elevada de mutaciones,la probabilidad para que se acumulen enuna célula, varias mutaciones específicascapaces de producir cáncer es extremada-mente débil (16).

Es un hecho demostrado la susceptibi-lidad genética en la inducción del cáncer:Los tumores relacionados con la supre-sión del gen p53 constituyen una eviden-

Fig.2.- Modelo prevalente de cáncer radioin-ducido


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cia en varios agentes físicos y químicos.Esta susceptibilidad genética a la radia-ción aparece en enfermedades como laataxia-teleangiectasia y el retinoblastoma.

Se calcula que una dosis de 1000 mSv(1 Sv) recibida en un corto tiempo, indu-ciría 1000 roturas de cadena simple y 40de doble cadena de ADN. La reparaciónde las lesiones de cadena única son supe-riores si la otra cadena está intacta; encambio las reparaciones de doble cadenason más complejas.

A dosis bajas y tasas de dosis bajas,nuestra reserva enzimática es suficientepara reparar las lesiones. A altas dosis lossistemas de reparación son menos eficaces.

CANCER RADIOINDUCIDO ABAJAS DOSIS

La radiación ionizante es el agentecarcinogénico mejor analizado (17).Llegado a este punto debemos hacer lassiguientes preguntas: ¿Existe aumento decáncer a bajas dosis? ¿Cualquier dosis deradiación puede inducir cáncer? ¿ Existeumbral por debajo del cual no se produceel cáncer? ; vamos a intentar contestarestas preguntas.

La frecuencia absoluta de la canceri-zación radioinducida es relativamentedébil (13). De los 250.000 supervivientesde Hiroshima y Nagasaki, el exceso decánceres hasta 1990 sólo era aproximada-mente de 600. En los primeros años seprodujo un aumento en la incidencia oleucemia y más tarde en la de tumoressólidos. El período de latencia variabasegún la edad del individuo en el momen-to de la exposición y el tipo histológicodel tumor. En la cohorte de 86.000 super-

vivientes cuya dosimetría había sido ele-vada, se observan 6.687 muertes por cán-cer, con un exceso de 305 en comparacióncon el grupo control de japoneses no irra-diados (18,40).

Para estimar el riesgo a bajas dosis esnecesario la extrapolación de los efectos aaltas dosis. Para ello existen diferentesposibilidades o modelos en la curva dosisefecto. Ver Fig. 3.

El modelo lineal o lineal cuadrático esla curva dosis-efecto, implica que unasola partícula, a través de una lesión uni-celular de una sola molécula de ADN,puede determinar una transformacióncancerígena.

Para que una célula se vuelva cancero-sa, se necesitan al menos dos tipos deacciones. La activación de uno o variosoncogenes y la inactivación de un gensupresor o la combinación de ambos.

Dado el período de latencia relativa-mente largo entre la exposición y la apari-ción del cáncer (3 a 10 años para leuce-mias y de 15 a 40 años para otros cánce-res), las radiaciones juegan un papel deiniciación.

Fig. 3.- Relación dosis efecto a dosisbajas de radiación.Diversos modelos de extrapolación.


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La hipótesis en radioprotección de queuna célula irradiada puede ser suficientepara provocar un cáncer es actualmentediscutido con los datos de radiobiología ycinética (celular).

Recientemente se han publicado cier-tos trabajos sobre la hormesis, es decir lareacción protectora que tendrían las bajasdosis a tasas de bajas dosis (19).

Las dificultades relacionadas con elproceso de transformación desde la inicia-ción celular al cáncer propiamente dicho,están realzadas por las considerablesvariaciones en la inducción del cáncersegún los tejidos de que se trate, despuésde la irradiación total durante la cual todasla células han recibido las mismas dosis.Así, la frecuencia de cánceres es relativa-mente elevada en tiroides y mama y muybaja o prácticamente nula en la próstata yen el testículo, aunque todavía no seconozcan las causas de estas diferencias.Además se observa diferencias muy apre-ciables en determinados tejidos, en fun-ción de la edad; en el caso de la mujer, porejemplo, la susceptibilidad al cáncerradioinducido es relativamente elevadoentre 15 y 20 años, pero muy baja antes dela pubertad y en la edad adulta y en lasenectud.

Las teorías más actuales, indican quela radiación puede ser un factor etiológicodel cáncer pero no el único, especialmen-te si se considera las dosis bajas queactualmente se reciben.

EVALUACIÓN DEL RIESGO DECÁNCER RADIOINDUCIDO

En materia de riesgo sanitario de lasradiaciones ionizantes, se debe distinguir

entre peligro y riesgo. La identificaciónde radiaciones radioinducidas es anteriora 1930, anterior al desarrollo de la epide-miología. Este exceso de cánceres sedeberá a un incremento de cánceres cutá-neos y leucemias, fundamentalmente enradiólogos y físicos.

La epidemiología descriptiva y analíti-ca se desarrolla fundamentalmente des-pués de la Segunda Guerra Mundial. Traslas explosiones de Hiroshima y Nagasaki,la ICRP estudia en los años 50 la posibili-dad de producción de efectos estocásticos.

El estudio de cánceres y tabaco, reali-zado por métodos epidemiológicos porDoll y Hill, constituyen una referenciaobligada en la relación dosis efecto y laasociación estadística de los cánceresradioinducidos.

Para estimar el riesgo durante toda lavida existen dos modelos matemáticos.En el modelo de riesgo absoluto (modeloaditivo), después de un período de laten-cia, el exceso de cáncer permaneceráconstante durante toda la vida.

En el modelo de riesgo relativo (RR),el modelo multiplicativo, lo que es cons-tante no es el número sino la proporción deexceso de cáncer. Al crecer la frecuenciade cáncer con la edad, a partir de la cuartadécada de la vida, el envejecimiento de lapoblación determina un aumento delnúmero de cáncer regular en el tiempo.

La Comisión Internacional deProtección Radiológica en la publicación(18), en 1990, ha elegido por prudencia elmodelo multiplicativo. Para altas dosis yaltas tasas de dosis el riesgo estudio demortalidad por cáncer varía de 10% por


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Sv. para la población general y de 8% porSv. para los trabajadores.

Estos factores de riesgo, surgen princi-palmente de los estudios epidemiológicosde Hiroshima y Nagasaki. En esta últimadécada esta surgiendo discrepancias entorno a la asunción del modelo multiplica-tivo.

Schneider (20) compara la mortalidadde cáncer de mama en varias poblaciones,expuestas a radioscopias, con una fre-cuencia de 5 veces mayor enNorteamérica que en Japón. En los mine-ros expuestos al radón, el riesgo de cáncerde pulmón decrece con la edad que esincompatible con el modelo multiplicati-vo.

Boice y als (21), en un estudio sobre85.000 mujeres tratadas por cáncer decuello de útero. Y en otra serie de 110.000mujeres tratadas por cáncer de útero,constata la diferencia entre el número deleucemias previsto y el obtenido era alta-mente significativo. El coeficiente de ries-go es de 4 veces inferior que el obtenidoen H+N, lo que confirma el papel impor-tante de la tasa de dosis.

Para evaluar el riesgo resultante de lasdosis bajas, las dosis se deben hacer conextrapolación importante, de los datosepidemiológicos obtenidos para dosissuperiores a 0,5 Sv. Tubiana consideradosis bajas a dosis inferiores a 0,2 Sv.

Esta extrapolación se realiza a travésde una relación lineal sin umbral con coe-ficiente de reducción de 2, para bajasdosis y tasas de dosis bajas.

No cabe ninguna duda que las leuce-

mias son los cánceres que más pueden serinducidos a bajas dosis. Sin embargo, nose ha constatado aumento de frecuenciaen dosis inferiores a 200 mSv (16). En losniños, un efecto carcinogenético ha sidoobservado para dosis de 100 mSv en tiroi-des y en la mama (22).

En la irradiación del feto en útero tam-bién se ha reportado un efecto canceríge-no a dosis bajas de 20 mSv (23 ).

Por razones de prudencia, la ComisiónInternacional de Protección Radiológicaha elegido la relación lineal sin umbral,que da la hipótesis más conservadora. Talrelación se observa muy raramente en far-macología o toxicología, lo que probable-mente lleva a una sobrevaloración delriesgo radiológico.

Este principio de extrapolación utili-zado inicialmente para radiaciones, se hatransformado en un dogma, que se haextendido a otros agentes físicos y quími-cos (24).

Los principios de cualquier dosis, porpequeña que sea, a dosis bajas, induce unriesgo de mutación proporcional a sudosis y que toda mutación tiene la mismaposibilidad a inducir el cáncer indepen-dientemente de la tasa de dosis están eneste momento cuestionados (16).

La primera premisa no ha sido nuncaprobada (23). En el segundo, el efecto delfraccionamiento de la dosis y la tasa dedosis bajas, el efecto cancerígeno es muyinferior (25).

Un fumador presenta un riesgo a con-traer un cáncer de pulmón. Si el fumadordeja de fumar, el riesgo es inferior al que

Según publicación 60 ICRP, 1991.

ICRP 1991

Órgano/ Cáncer Población Trabajadores

Médula ósea 50 40Vejiga 30 24Hueso 5 4Mama 20 16Colon 85 68Hígado 15 12Pulmón 85 68Esófago 30 24Ovario 110 8Piel 2 2Estómago 10 88Tiroides 8 6Resto 50 40Total 500 400


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tiene si continúa fumando (26). El tabacotiene dos efectos: produce mutaciones einflama el aparato bronquial (27). El ries-go es mucho mayor en el fumador conti-nuo y el impacto de la lesión inicial deADN (iniciación) es mucho más débil queel de promoción, lo que está de acuerdocon los datos experimentales. Este fenó-meno no es compatible con la relaciónlineal.

En resumen, aunque existen numero-sas informaciones que permiten una eva-luación satisfactoria del riesgo que lasdosis altas y tasa de dosis altas significanpara el hombre, esos hechos no nos per-miten formular resultados definitivossobre la forma de la relación dosis efectoen lo que se refiere al cáncer inducido, nisobre el efecto provocado por dosis bajasde rayos X o g.

Sin embargo, al evaluar los efectosnocivos a las radiaciones ionizantes sesobreestima conscientemente el riesgo,por lo que probablemente se seguirá usan-do por algún tiempo la relación lineal sinumbral.

En la tabla II, exponemos el riesgo demortalidad por cáncer según la ICRP.

Para bajas dosis y tasas de dosis bajas,el riesgo estudiado de mortalidad por cán-cer es un 5% por Sv para la poblacióngeneral y la de 4% por Sv para los traba-jadores, o lo que es lo mismo cinco porcien mil .por mSv para la población y cua-tro por cien mil por mSv para los trabaja-dores (28).

Los datos epidemiológicos recientesseñalan la ausencia de datos fiables sobreinducción de cáncer a bajas dosis o infe-

Tabla II. Riesgo colectivo de mortalidad por cáncer a bajas dosis por 104 personasSievert.


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rior a 200 m Sv en el adulto y de 100 mSven niño (29).

El elevado número de cánceres detiroides en niños después del accidente deChernobyl, en algunas zonas de Ucrania yBellorusia , confirman la importancia delfactor tasa de dosis (30).

En cuanto a las exposiciones profesio-nales, del estudio sobre 95.000 trabajado-res de la industria nuclear, en los EstadosUnidos, Canadá y Gran Bretaña, no reve-la ningún aumento de la frecuencia decáncer de tumores sólidos (31).

En los pioneros de la radiología, la fre-cuencia de leucemia era diez veces mayorque la de otros médicos, pero desde 1950,la frecuencia en los radiólogos similar alos otros médicos especialistas.

En cuanto a las radiaciones de la radia-ción natural, se ha efectuado numerososestudios epidemiológicos en varias regio-nes del mundo donde la dosis de radiaciónes particularmente elevada y no se obser-varon diferencia en la frecuencia de cánce-res o de malformaciones genéticas (32).

AVANCES EN RADIOBIOLOGIA

Los resultados epidemiológicos nece-sitan una coherencia con los datos epide-miológicos. Esto entraña especial dificul-tad con la evaluación de riesgos a bajasdosis. Ello precisa de búsqueda de modelosepidemiológicos “biológicos” [ UNSCEAR2000] (33) ver Fig.4.

Durante la última década se han inves-tigado efectos sobre la radiación humanacon exposiciones a bajas dosis de radiacio-nes ionizantes. El concepto de la acción

directa de la radiación sobre el ADN hacambiado radicalmente.

Los nuevos conceptos de radiobiologíaen comunicación intercelular, los efectoscolaterales, respuesta y la hipersensibilidada bajas dosis, abren nuevas vías de dañoinducido[34,35,36,37,38,39]. Sin embargoestos nuevos conceptos radiobiológicos tie-nen un pequeño impacto en radioprotección(41).

CONCLUSIONES

Se dispone, gracias a la calidad de estu-dios epidemiológicos relativos al riesgo decáncer debido a las exposiciones con radia-ciones ionizantes a altas dosis, de un mode-lo coherente y una herramienta para la eva-luación y la prevención de riesgos.

No se puede utilizar esta herramientapor la gestión de riesgos a bajas tasas dedosis a través de múltiples extrapolaciones.No existe justificación epidemiológica de laausencia de umbral, que con carácter pre-ventivo, constituye la base de la gestión delriesgo radiológico en la población y los tra-bajadores. Teniendo en cuenta estas incerti-dumbres estadísticas es muy improbable

Fig. 4.- Nuevas implicaciones en radiopro-tección. Interacción entre la Radiobiología,la Epidemiología y la Genética.


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que la epidemiología pueda discriminar loscánceres radioinducidos de los que no loson.

Es pues la biología de la transformacióncancerosa y la introducción de sus concep-tos en la modelización, las que permitiránprogresar en la vía del conocimiento de losefectos a bajas dosis.

Actualmente lo que dice la biología, esque se trata de un mecanismo muy comple-jo con vías de retroacción variables en fun-ción de la dosis y de la tasa de dosis, impli-cando las células y su entorno, e imposiblede reducir al impacto aleatorio de unacesión de energía en un blanco celular. Labiología no es compatible con la linealidad,incluso considerando las variaciones desensibilidad individual que alisarían lasrelaciones dosis-efecto.

Es necesario la colaboración multidisci-plinar de radiobiólogos, epidemiólogos,físicos y genetistas para profundizar yconocer mejor los mecanismos de los efec-tos biológicos a bajas dosis y revisar los sis-temas de radioprotección vigentes hasta elmomento presente.

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