r. cutrera, milano, 2008 renato cutrera dir. u.o.c. broncopneumologia dipartimento medicina...

R. Cutrera, Milano, 2008

Renato CutreraDir. U.O.C. Broncopneumologia

Dipartimento Medicina Pediatrica (Prof. A.G. Ugazio)Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCCS - Roma

Usare i markers della flogosi non migliora molto la terapia

dell’asma

Dal Mito alla Realtà31 Gennaio – 2 Febbraio 2008

Atahotel Executive Milano

http://www.ospedalebambinogesu.it/portale/opbg.asp?IDon=330


E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree?

E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree in tutti i bambini con asma?

E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree routinariamente in tutti i bambini con asma?

Tutti i pediatri che curano un bambino asmatico dovrebbero possedere la tecnologia per misurare l’infiammazione delle vie aeree?

Ogni centro specialistico che segue bambini asmatici dovrebbe possedere la tecnologia per misurare l’infiammazione delle vie aeree?

Domande che mi farei?


L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da:

• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica

• Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)

• Iperreattività bronchiale

• Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizione


Principali caratteristiche anatomo-patologiche dell’asma bronchiale

La biopsia bronchiale con fibroscopio a fibre ottiche è il gold standard per la misurare l’infiammazione delle vie aeree nell’asma ma è: Invasiva

Non ripetibile


Challenge all’istamina o alla metacolina Interpretazione confusa dall’uso di broncodilatatori Difficile da attuare in pazienti gravi e bambini

Metodo dell’espettorato indotto Abbastanza fastidioso Difficile da attuare in pazienti gravi e bambini Ripetibile non prima di 24 ore

Altri metodi di analisiAltri metodi di analisi


Metodica non invasiva Facile da misurare Istantanea e ripetibile Attuabile in pazienti gravi e bambini

Supera il concetto di sintomo Utile nella diagnosi differenziale Valuta la gravità della malattia Valuta la risposta al trattamento

Markers dell’infiammazioneMarkers dell’infiammazionenell’aria espiratanell’aria espirata


Ossido Nitrico (NO) Monossido di carbonio (CO) Idrocarburi esalati Breath-condensate

Markers dell’infiammazioneMarkers dell’infiammazionenell’aria espiratanell’aria espirata


Ossido Nitrico (NO)Ossido Nitrico (NO)

Prodotto da cellule epiteliali

In risposta a citochine proinfiammatorie

NO in asma, CF, bronchiolite obliterante


Ossido d’Azoto (NO) marcatore di infiammazione

FU

NZ

ION

ALIT

A’

RES

PIR

ATO

RIA


Cosa sappiamo del FeNO nell’asma

È correlato a infiammazione eosinofilica (Payne, AJRCCM 2001)

È elevato nell’asma atopico (Alving, Eur Resp J, 1993)

È ridotto da ICS (Kharitonov, Lancet 1994)

È utile nel decidere a quali pazienti iniziare ICS (Smith, AJRCCM 2005)

È utile nel decidere quando interrompere ICS (Pijnenburg, Thorax 2005)


Taylor, D R et al. Thorax 2006;61:817-827

Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation.


Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation.

Taylor, D R et al. Thorax 2006;61:817-827


Ma abbiamo bisogno del FeNOcome un infiammometro?

Misurare spesso il FeNO con gli obbiettivi di:

Predire e diminuire le riacutizzazioni

Ottimizzare (diminuire) la dose di ICS

Migliorare il calibro bronchiale?


Use of Exhaled Nitric Oxide Measurements to Guide Treatment in

Chronic AsthmaSmith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR- N Engl J Med 2005;352:2163–2173.

Single-blind, placebo-controlled trial

97 patients (12-75 yrs) with chronic asthma

Primary care setting

Regularly receiving treatment with inhaled corticosteroids for 6 months or more

Corticosteroid dose adjusted, in a stepwise fashion, on the basis of either FeNO measurements or an algorithm based on conventional guidelines (GINA)

Use of long acting beta 2 agonist was discontinued

Primary outcome: frequency of asthma exacerbations

Secondary outcome: mean daily dose of inhaled steroid.




Primary Outcome:

Total rate of exacerbations: FeNO group: 0.49 exacerb ppyr Control group 0.90 p=0.27. 45.6 percent reductionSecondary outcomes (1) No significant differences:

Nighttime wakening

Use of bronchodilators

Symptom free days

Prednisone courses


Use of Exhaled Nitric Oxide Measurements to Guide Treatment in Chronic Asthma

Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR- N Engl J Med 2005;352:2163–2173.

Secondary Outcome (2):

The final mean daily doses of fluticasone were:

FeNO group 370 μg per day

Control group: 641 μg per day

difference of 270 μg per day p=0.003


Titrating Steroids on Exhaled Nitric Oxide

in Children with AsthmaPijnenburg MW, Bakker EM, HopWC, De Jongste JC. Am J Respir Crit Care Med 2005;23:23.

DBRCT tertiary care setting

85 children (6-18 yrs) with atopic asthma, using inhaled steroids for 3 months or more, were allocated to:

FENO group (n 39) in which treatment decisions were made on both FENO and symptoms,

Symptom group (n 46) treated on symptoms only.

Children were seen every 3 months over a 1-year period.

Beta 2 long acting permitted




Primary endpoint:

Cumulative steroid dose

Secondary endpoints:

Mean daily symptom score

Bronchodilator use

Symptoms free days (last 4 weeks)

Oral prednisone courses

PD20 at final visit

FVC, FEV1, MEF25 at final visit




Primary endpont:

Mean (SEM) cumulative ICS doses did not differ between groups:

FeNO group: 4,407 (367) g

Symptom group 4,332 (383) g (p=0.73).

In both groups, mean daily ICS dose increased between Visits 1 and 2:

FeNO group: by 169 g (p 0.001)

Symptom group: by 172 g (p 0.001)

The dose increase between Visits 1 and 5 was not significant within groups and did not differ between groups

Closed circles, FENO group;

open triangles, symptom group




Secondary endponts:

No differences in:

Mean daily symptom score

Bronchodilator use

Symptoms free days (last 4 weeks)

Oral prednisone courses

Significant differences in:

PD20

FEV1

FeNO

Closed circles, FENO group;

open triangles, symptom group

Miglioramento FEV1




Miglioramento FEV1 Miglioramento FeNO




Conclusions:

we have shown that a treatment algorithm using FeNO for ICS dose titration every 3 months for 1 year is superior

to conventional treatment guided by symptoms, and leads to similar clinical asthma control and less airway hyperresponsiveness, obstruction, and inflammation with a similar ICS dose.

Conclusioni (personali):

Il primary endpoint dello studio (diminuzione dello steroide) è negativo

I secondary endpoints clinici sono negativi

I secondary endpoint funzionali sono significativi

Utilizzando il FeNO non diminuiremo lo steroide necessario, i sintomi non miglioreranno, ma avremo meno infiammazione, ostruzione e BHR


Exhaled Nitric Oxide in the Management of Childhood Asthma: A Prospective 6-Months StudyFritsch M, Uxa S., Horak F Jr, Putschoegl B., Dehlink E., Szepfalusi Z., and Frischer T.

Pediatr. Pulmonol.2006;41:855-862

SBRCT in tertiary care setting47 children (6-18 yrs) mild to moderate atopic asthma:FeNO group (22) Control group (25)

Patients performed five visits in 6 weeks intervals.




German asthma guidelines

Cut off point for FeNO 20 ppb

Beta 2 long acting and montelukast permitted

Primary outcome: FEV1

Secondary outcome:

Exacerbations,

Symptom control,

ICS dose, Bronchodilators use

MEF50, BHR PD15




Risultati: nessuna differenza tra gruppi per outcome primario e secondari


The Use of Exhaled Nitric Oxide to GuideAsthma Management: A Randomized

Controlled TrialShaw DE,. Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, Wardlaw AJ,

and Pavord IDAm J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 231–237, 2007

118 adults with a primary care diagnosis of asthma were randomized to a SBRCT of corticosteroid therapy based on:

FENO measurements (n=58)

BTS guidelines (n= 60).

Assessed monthly for 4 months then every 2 months for a further 8 months.

The primary outcomes: severe asthma exacerbations

dosage of ICS (BDP equivalent)





Asthma control: Juniper asthma control questionnaire (scores asthma control from 0 to 6)

score of greater than 1.57 was used to identify poorly controlled asthma.

In the control group treatment was doubled if the score was more than 1.57, and treatment was halved if the score was less than 1.57 for 2 consecutive months

In the FeNO group, treatment was adjusted following a set protocol according to both the FeNO and Juniper scores.

If the FeNO was greater than 26 ppb, inhaled corticosteroid treatment was increased;

if the FeNO was less than 16 ppb or less than 26 ppb on two consecutive occasions, treatment was decreased.





Primary outcome:

The estimated mean (SD) exacerbation frequency was:

FENO group: 0.33 per patient per year (0.69)

Control group: 0.42 (0.79) (mean difference, 21%; p= 0.43).

Cumulative exacerbations in the control (dotted line) and FENO (solid

line) groups.





Overall the FENO group used 11% more inhaled corticosteroid (p= 0.40)

The final daily dose of inhaled corticosteroid was lower in the FENO group (557 vs. 895 g; mean difference, 338 g; p= 0.028).

FENO group, closed circles; control group, open circles.





Conclusions: An asthma treatment strategy based on the measurement of FeNO

did not result in a large reduction in asthma exacerbations

or in the total amount of inhaled corticosteroid therapy used over 12 mo,

when compared with current asthma guidelines.


Studi esaminati: metodologia

Età Setting Durata ICS FeNO

ppb

LABA

Smith, NEJM 2005

Ad Primary

Care

12-24 mesi

FP 35 NO

Shaw, AJRCCM 2007

Ad Primary Care

12 mesi

BDP equival

26 SI

Pijnenburg, AJRCCM 2005

Ped Tertiary Care

12

mesi

BUD equival

30 SI

Fritsch, PedPulm 2006

Ped Tertiary Care

6

mesi

BUD equival

20 SI + antilk


Riacutiz-zazioni

Controllo Asma

Dose

ICS

Funzionalità Respiratoria

Smith, NEJM 2005

NO NO SI NO

Shaw, AJRCCM 2007

NO NO No cumulat.

SI fine studio

NO

Pijnenburg, AJRCCM 2005

NO NO NO SI BHR FEV1 FeNO

Fritsch, PedPulm 2006

NO NO NO MEF50

Studi esaminati: differenze

tra gruppo FeNo e Controllo


Problemi aperti Differenti fenotipi di asma Algoritmi di trattamento differenti Utilizzo di farmaci concomitanti Valori di normalità del FeNo (età

altezza, inquinamento atmosferico) Cut point “patologico” su cui agire Correlazione tra FeNo e eosinofili

bronchiali Coesistenza di infiammazione

eosinofila e neutrofila nello stesso momento


E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree?

E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree in tutti i bambini con asma?

E’ utile misurare l’infiammazione delle vie aeree routinariamente in tutti i bambini con asma?

Tutti i pediatri che curano un bambino asmatico dovrebbero possedere la tecnologia per misurare l’infiammazione delle vie aeree?

Ogni centro specialistico che segue bambini asmatici dovrebbe possedere la tecnologia per misurare l’infiammazione delle vie aeree?

Risposte che provo a dare

Si

Si, almeno una volta, e sempre nelle asma che non rispondono alla terapia

No allo stato attuale delle conoscenze

No

Si

r. cutrera, milano, 2008 renato cutrera dir. u.o.c. broncopneumologia dipartimento medicina...

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