quimioterapia no usuÁrio de bloqueador de tnf-alfa quimioterapia no usuÁrio de bloqueador de...
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QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO
DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa
QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO
DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa
Fiuza de MeloFiuza de Melo
Sec.de Estado da Saúde
Conceito de inflamaçãoConceito de inflamação
Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural
Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural
Células e tecidos envolvidos na inflamação
Células e tecidos envolvidos na inflamação
Células intra e extra-vasculares
Matriz do tecido conjuntivo
Células intra e extra-vasculares
Matriz do tecido conjuntivo
Fonte: C.G. Zettler
Defesas na TB: modelo esquemático Defesas na TB: modelo esquemático
Defesasperiféricas
Respostas iniciais
Infecção
Imunidade mediada por células
Hipersensibilidade
Imunidade inata,natural ou inflamação
Fonte: C.G. Zettler
Matriz (anormalidades)Matriz (anormalidades)
Enzimas (anormalidades)Enzimas (anormalidades)
Bases celularesBases celulares
Interações celularesInterações celulares
Fatores solúveisFatores solúveisAdesões celulares
Interferências entre fatoresestimuladores e inibidores
de aderências celulares
Interferências entre fatoresestimuladores e inibidores
de aderências celulares
CitocinasCitocinas
Anti-citocinas Anti-citocinasPolimorfismo funcionalPolimorfismo funcional
1950- 701950- 70
1970- 801970- 80
19801980
19801980
1980 - 90
1980 - 90
1990 - 20001990 - 2000
2000...2000...
Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.
Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45. Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:31-45.
TNF
1982-1988 na ARSinóvia TNF,IL-1,IL-6
10 trialAc Anti-TNF IL-1 cels sinv
(cult)
1989-1992 anti-TNF anticorpo
monoclonal
Interferon 1a clonada
TNF clonado TNFR-Ig
Cultura de cels
1990-1992 anti-TNF modelos animais
1993-1998TNFR-Ig testes
testes Fase I Ac anti-TNF
1993-1996Ac anti-TNFAR e Crohn
1994-1996 AC anti-TNF
totalmente humano
Adalimumabe
Fase I
1997-1999 Fase II Ac anti-TNF+MTX
1998 - Infliximabeaprovado para
Crohn
1998 – Etanercepte aprovado para AR
2000 - InfliximabeAprovado para AR
2002-AdalimumabeAprovado para AR
19841970s 1975 19801982 19901989 19921991 1993 1997 1998 1999 2000 20052002
Desenvolvimento da terapia anti-TNF
Desenvolvimento da terapia anti-TNF
Iêda M.M.Laurindo-FMUSP
EtanercepteEtanercepte
Humano
TNF receptor p75
proteína de fusão
Humano
TNF receptor p75
proteína de fusão
Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana
Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana
Anticorpomonoclonalquimérico
Anticorpomonoclonalquimérico
75% humano
75% humano
Adm.: EV cada 6-8 semanasAdm.: EV cada 6-8 semanas
InfliximabeInfliximabe
Anticorpo
monoclonal
humano
Anticorpo
monoclonal
humano
100%
human
o
100%
human
oAdm.: SC 40mg cada 15 diasAdm.: SC 40mg cada 15 dias
AdalimumabeAdalimumabe
Concentrações séricas dos antiTNF-alfa
Concentrações séricas dos antiTNF-alfa
infliximabe
etanercepte
Con
cen
traçõ
es
pla
smáti
cas
tempo
adalimumabe
Infecções durante os Estudos Clínicos
Infecções durante os Estudos Clínicos
US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.
US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October 2002.US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April 2003. US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January 2003.
51.9
1.3
0.04
51.9
1.3
0.04
39
6
0.03
39
6
0.03
38
1
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38
1
0.04
Infecções (%)*
Infecções Sérias (%)*
Infecções Sériaspaciente/ano
Infecções (%)*
Infecções Sérias (%)*
Infecções Sériaspaciente/ano
AdalimumabeAdalimumabeInfliximabeInfliximabeEtanercepteEtanercepte
*Incidência de infecções e
infecções sérias igual a placebo.
*Incidência de infecções e
infecções sérias igual a placebo.
Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)
Infecções granulomatosas em pacientesque usaram Infliximabe e Etanercepte (USA)
Infecçõesgranulomatosas
M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp. localizada sistêmica Listeria sp.MNTOutras
Total
Infecçõesgranulomatosas
M. TuberculosisH. CapsulatumCandida sp. localizada sistêmica Listeria sp.MNTOutras
Total
Infliximabe n=233.000
335 (143,8) 39 ( 16,7)
38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68
556 (238,6)
Infliximabe n=233.000
335 (143,8) 39 ( 16,7)
38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) 68
556 (238,6)
Etanercepte n=113.000 P
39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001
8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23
83 (73,5) <0,001
Etanercepte n=113.000 P
39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001
8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0,023 23
83 (73,5) <0,001
Nota: entre ( ) %/100.000Nota: entre ( ) %/100.000
Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5
Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa
Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa
72% infecções Infliximabe
28% Etanercepte
Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias
Etanercepte- 511 dias
3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao Etanercepte
72% infecções Infliximabe
28% Etanercepte
Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias
Etanercepte- 511 dias
3 x mais comuns com Infliximabe comparadasao EtanercepteWallis RS et al. CID 2004:38 1261-5Wallis RS et al. CID 2004:38 1261-5
Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte
Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte
Nidação do bacilono alvéoloNidação do bacilono alvéolo
Fagocitose pelo macrófago alveolarFagocitose pelo macrófago alveolar
Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida
Crescimento livreCrescimento livre
Fagocitose
Fonte: C.G. Zettler
Fagocitose e multiplicaçãobacilar intra-macrófago Fagocitose e multiplicaçãobacilar intra-macrófago
Fagocitose
Crescimento livre dobacilo intra macrófago
Macrófago
Lisossoma
Fagossoma
Lisofagossoma (de fusão)Atividade bacilar
bloqueando a fusão
fagossoma+lisossoma
e novas fagocitoses
Rompimento dofagossoma e do
lisofagosoma
Recrutamento
Fonte: C.G. Zettler
Migração de polimorfos nuclearesProcesso exudativo - Inflamação inespecíficaDisseminação hematogênica intra-celular
Migração de polimorfos nuclearesProcesso exudativo - Inflamação inespecíficaDisseminação hematogênica intra-celular
Alvéolo
Capilar
Macrófago
PolimorfoMonócito
Linfócito
Alvéolo
Capilar
Macrófago
Migração de monócito-macrófagosMaior atividade inicial contra o baciloDisseminação hematogênica intra-monócito
Migração de monócito-macrófagosMaior atividade inicial contra o baciloDisseminação hematogênica intra-monócito
PolimorfoMonócito
Linfócito
Macrófago
Reconhecimento e formaçãodo Complexo de Sinalização Reconhecimento e formaçãodo Complexo de Sinalização
FragmentosMHC
Proteínade transporte
Complexo protéicode sinalização
Produção de mediadorescom estímulo para formação de
linfócitos NK e gama-delta
SinalizaçãoAtivação linfocitáriaSinalizaçãoAtivação linfocitária
MacrófagoLinfócito (CD3) Linfócito
ativadoCD8 ou 4
ativação
Sinalização
MHC1 ou 2
TCR
Imunidade na TBImunidade na TBSinalização MHC1Sinalização MHC2
L.T-CD3/8
L.T-CD3/4
Macrófago
4
L.T-CD8
Ativação
L.T-CD4
Th 0Ativação
Ativação do macrófagoprodução de peróxidos
limitação das lesões
IL 2 + 12It e outras
L.Tm
Th 1 Th 2
Diferenciação
Hapoptose-citoxicidade
(ação de grânulos), hipersensibilidade
IL 4, 10e outras
Ativação
Grânulosbactericidas
Grânulosbacteriostáticos
Granulomas
GranulomaNecrosecaseosa
Macrófagos eoutras células
Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB:
O macrófago fagocita bacilosinvasivos (A), libera TNF-a queintensifica a capacidade defagocitose e lise dos bacilos (B)e outras citocinas que atraemcélulas mediadoras da imunidade (C)
Reconhecendo constituintes doBacilo (MHC1 e MHC2) ativam
CD8 e CD4 respectivamente (D)que recrutam novas células e
estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E)
Uma tentativa de classificar a tuberculoseUma tentativa de classificar a tuberculose
InfecçãoInfecção Doença Doença
InfecçãolocalizadaInfecção
localizada
InfecçãoextensaInfecçãoextensa
Após doença comcura expontâneaApós doença comcura expontânea
TB inaparente
TB inaparente
TBdoença
TBdoença
DoençaAssintomática Sintomática
DoençaAssintomática Sintomática
LatênciaLatência
Doença comcura expontânea
Doença comcura expontânea
Seqüelas Seqüelas
Comportamento da reação tuberculínicaComportamento da reação tuberculínica
Fase pré -tuberculínica
(3 a 4 semanas)
0
5
15
10
20
Tamanho daenduração(em mm)
Senescência
Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG
Infecçãoou
Vacinação
PPD NovoPPD
Resposta “booster” oureação anamnéstica
ou nova infecção
Curva da infecção infecção natural
Modelos de adoecimento da tuberculoseModelos de adoecimento da tuberculose
Adoecimentosecundário
Adoecimentosecundário
Adoecimentoprimário
Adoecimentoprimário
Países com 90% 10%Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 90% 10%Baixa prevalência dos casos dos casos
Países com 30% 70%Média prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70%Média prevalência dos casos dos casos
Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ? Países com ? ? Alta prevalência ~ aos de baixa ?
TB-Estimada (prevalência)95.000 casos
Outro problema da tuberculose no Brasil
TB-Oculta (10.000)
TB-Notificada (incidência)85.000 casos
TB-Infecção
45.000.000 pessoas
Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a
Fluxograma para uso antes deintroduzir terapia com anti TNF-a
Avaliação clínica inicial
Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos
Avaliação doespecialista
PPD
PPD Reator (>5mm) PPD Não Reator (<5mm)
RX Tórax Alteradocompatível comseqüela de TB
RX Tórax alteradoimagem suspeitaou seqüela de TB
RX Tórax Normal
Uso de Anti-TNF liberado com seguimento
clínico de rotina
Uso de Anti-RNF após avaliaçãodo especialista
Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser
introduzido em sua vigência
RX Tórax Normal
Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV
TB e anti-TNF alfa ainda em discussãoTB e anti-TNF alfa ainda em discussão
PPD+ e vacinação
Necessidade de repetir
quimioprofilaxia
Repetir o PPD após um ano de
profilaxia
“booster”como parte da avaliação
inicial
TB prévia
Anergia e os novos testes
PPD+ e vacinação
Necessidade de repetir
quimioprofilaxia
Repetir o PPD após um ano de
profilaxia
“booster”como parte da avaliação
inicial
TB prévia
Anergia e os novos testes
Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnóst.
BK (+) D e C. Tratou comRHE (intolerância a Z)
Caso 2 – AR+TB prévia69a, PPD=8mm pós diagnóst.
BK (+) D e C. Tratou comRHE (intolerância a Z)
Caso 1 – AR71a, evolução da TB
arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE
Caso 1 – AR71a, evolução da TB
arrastada, diagnósticoTardio. Tto. Com RHE
Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso
História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões
Alta cura após RHZ (9m)
Caso 3 - ARTNF-alfa e Eritema nodoso
História de contágio anteriorPPD 20mm, flictenularFinal tardio das lesões
Alta cura após RHZ (9m)
Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular
TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)
Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular
TB ganglionar – SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses)
Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ
Caso 5 – masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante – Uso de bloqueador deTNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural.Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilofoi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ
LITERATURA INDICADALITERATURA INDICADA
• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV
• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6
• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii
• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii
• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002
• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5
• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45
• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70
• Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV
• Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168:1153-6
• Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii
• Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii
• Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemio- lógica, Brasília-DF.2002
• Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38:1261-5
• Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45
• Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70
Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP
“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”
“Uma casa que trata o tuberculosoe não a tuberculose...”
[email protected]@terra.com.br
Muito obrig
ado
pela atenção!
Muito obrig
ado
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