qualitätsstandards quapos 3 - esop · pharmazeutische betreuung des patienten ... grundlagen...

1

Herausgegeben vom Institute for Applied Healthcare Sciences (IFAHS e.V.)

für die Deutsche Gesellschaft für Onkologische Pharmazie (DGOP e.V.)als Ergebnis des 11. Fachkongresses für onkologische Pharmazie,

Januar 2003

Qualitätsstandards

für den pharmazeutisch-onkologischen Service

mit Kommentar

QuapoS 3

32

Inhalt

Vorwort QuapoS 31. Personal1.1. Personen mit Umgang mit Zytostatika1.2. Personen im Herstellungsbereich1.3. Gefährdungsbeurteilung, Betriebsanweisung und Unterweisungen1.4. Dauerarbeitsplätze1.5. Arbeitsmedizinische Vorsorge1.6. Aus-, Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter

1.6.1. Einarbeiten neuer Mitarbeiter1.6.2. Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter

2. Zentrale Zytostatika-Abteilung2.1. Räume und Ausstattung2.2. Raumlufttechnische Ausstattung

3. Zytostatika-Herstellung3.1. Arzneimittel-Annahme3.2. Persönliche Schutzausrüstung

3.2.1. Overall / Schutzkittel3.2.2. Einmalhandschuhe zum Schutz bei der Herstellung von

Zytostatika-Lösungen3.2.3. Atemschutz, Schutzbrille, Überschuhe

3.3. Hilfsmittel für die Herstellung3.3.1 Technische Hilfsmittel für die Herstellung von Zytostatika3.3.1.1 Infusionspumpen zur Applikation von Zytostatika

3.4. Aseptische Arbeitstechnik3.4.1 Validierung der aseptischen Arbeitstechnik

3.5. Anforderung applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen3.5.1. Anforderungsformular3.5.2. Übermittlung der Verordnung3.5.3. Zytostatikadosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion3.5.4. Dosismodifikation bei eingeschränkter Leberfunktion3.5.5. Dosismodifikation bei Blutbildveränderungen

81013

2634

68

80

65

95

123

142

24

73

123

5

36

41

45

57

99114

146149161176

99

142

54

Vorwort QuapoS 3

Wenn wir bewahren wollen, was wir haben, werden wir vieles verändernmüssen. J.W. Goethe

Seit mehr als acht Jahren arbeiten die in der Deutschen Gesellschaft fürOnkologische Pharmazie (DGOP e.V.) organisierten Pharmazeuten bewusstdaran, dieser Aufforderung nachzukommen.In Zeiten, in denen im Gesundheitswesen alle Dienstleistungen nicht nurunter dem Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit auf den Prüfstand gestelltwerden, sondern auch unter der Infragestellung einer künftigen Notwen-digkeit, erkennen wir, dass wir gut daran getan haben, vieles bereits früh-zeitig zu verändern:

• Zu allererst ist die Zusammenarbeit der onkologischen Pharmazeutenzu nennen, die schon vor der Gesetzgebung durch Netzwerkgedan-ken geprägt war - über Bereichsgrenzen hinweg, zum Wohle der Pati-enten und zum Nutzen aller therapeutischen Dienstleister.

• Des Weiteren wird die Kundenausrichtung gelebt, die den Patienten inden Mittelpunkt der pharmazeutischen Aktivitäten stellt und nicht nurals Kostenträger betrachtet.

Diese Aspekte fanden Eingang, in den nun in seiner 3. Fassung vorliegen-den “Qualitätsstandard für den pharmazeutisch onkologischen Service”,kurz “QuapoS” genannt:

• Der erste Standard erschien 1997 und beschäftigte sich überwiegendmit der Pharmazeutischen Dienstleistung im engeren Sinne, also mitden Bedingungen, die bei der Herstellung von applikationsfertigerzytotoxischen Arzneimittel zu beachten sind.

• In der zweiten Fassung im Jahr 2000 wurden die vorhandenen Festle-gungen untermauert, erweitert und zusätzlich die Dienstleistungendes Onkologischen Pharmazeuten als Partner im interdisziplinären

Vorwort

3.6 Herstellung3.6.1 Herstellungsvorschriften3.6.2. Dokumentation3.6.3. Etikett

3.7. Lieferung der hergestellten Produkte an die onkologische thera-pierende Einrichtung

3.8. Taxierung3.9. Informationsquellen

4. Die Apotheke als Koordinationsstelle in derZytostatikatherapie4.1 Abfallentsorgung4.2. Dekontamination nach unbeabsichtigter Freisetzung4.3. Paravasate4.4. Chrono-Onkologie4.5. Umgang mit Zytostatika auf der Station4.6 Umgang mit Zytostatika in der Arztpraxis4.7. Umgang mit Zytostatika im häuslichen Bereich4.8. Management Klinischer Studien4.9. Umgang mit Ausscheidungen

5. Pharmazeutische Betreuung des Patienten5.1. Erstellen eines Betreuungsplanes5.2. Supportivtherapie

5.2.1. Management von Übelkeit und Erbrechen5.2.2. Management der Schmerztherapie5.2.3. Management der Alopezie5.2.4. Management der Mukositis5.2.5. Management der Diarrhö5.2.6 Ernährungstherapie5.2.7 Unkonventionelle Mittel in der Krebstherapie

Anhang A. Anforderungen an die ArzneimittelherstellerAnhang B. Rücksendungen an den HerstellerAnhang CAutorenverzeichnis

182184

190198

204215222231

238247252262272

287292292301310312324331335338340342

344

178180

186

Inhalt

76

- zeigt, dass die in Deutschland geleistete A

rbeit begeistert von denM

itgliedern der ESOP

(European Society of Oncology P

harmacy) als

wichtiger B

eitrag zur dringend erforderlichen europäischen Verstän-digung und Erarbeitung von gem

einsamen P

ositionen verstandenw

ird.

Eine enorme Leistung, bedenkt m

an, dass die DG

OP

derzeit 260 onkolo-gisch tätige M

itglieder aus öffentlichen Apotheken, K

rankenhäusern, Uni-

versitäten, pharmazeutischer Industrie und Lehranstalten hat, von denen

der größte Teil A

potheker und PTA

´s aber auch Ärzte, Kaufleute und B

e-schäftigte der K

ontrollorgane sind.

Deshalb m

öchte ich mich an dieser Stelle bedanken: bei den 38 K

ollegin-nen und K

ollegen, die als Kom

mentatoren schon bei der Form

ulierung desStandards m

aßgeblich beteiligt w

aren, bei den Mitgliedern der D

GO

P, diediesen langw

ierigen Findungsprozess über die letzten 3 Jahre außerordent-lich befruchtend begleitet haben, und vor allem

beim Redaktionsteam

, dassin zahllosen “Sonderschichten” diese H

erausgabe letztlich ermöglicht hat.

Ich bin ganz sicher, dass diese lang erwartete dritte Fassung, die nicht nur

den Status quo, sondern zuweilen auch Visionen der onkologischen P

har-m

azie widerspiegelt, den Erfolg der letzten Fassung fortsetzen w

ird.

In diesem Sinne w

ünsche ich Ihnen Erfolg bei der Um

setzung der Qualität

wie w

ir sie uns in der Onkologischen P

harmazie zum

Wohle des P

atientenvorstellen.

Klaus Meier

Präsident DG

OP

Vo

rw

or

t

Behandlungsteam

des Patienten aufgenomm

en. Darüber hinaus w

ur-de diese A

usgabe Grundlage der Zertifizierung von Zytostatika her-

stellenden Apotheken durch die D

GO

P.• Jetzt, in der 3. Fassung, ist das G

ebiet der Pharm

azeutischen Betreu-

ung - Pharm

aceutical Care - aufgegriffen und umfänglich bearbeitet

worden, w

omit die ganzheitliche Sichtw

eise gegenüber dem P

atien-ten und die O

rientierung der pharmazeutischen D

ienstleistung aufihn nunm

ehr manifestiert w

urden - was gleichzeitig als ein A

ngebotfür den Fortschritt in der Therapie onkologischer P

atienten und inder Zusam

menarbeit im

betreuenden Team zu verstehen ist.

Diese Entw

icklung ist für sich betrachtet ein Prozess der ständigen W

eiter-entw

icklung im Sinne des Q

MS (Q

ualitätsmanagem

entsystem). D

ie zwi-

schenzeitlich eingeleiteten Veränderungen machten diesen Standard aber

erst zu dem w

as er heute bewirkt:

• Die A

nforderungen an die Arbeitsm

edizin und die Versicherungsträ-ger sind bleibend und entlassen diese nicht aus der Verantw

ortung,sondern geben ihnen darüber hinaus eine H

andlungsgrundlage.• D

urch die behandelten Themen w

ird der Onkologische P

harmazeut

nicht nur den veränderten Erwartungen der P

atienten gerecht, son-dern durch die Form

ulierung der in der Kom

munikation zw

ischen on-kologischen P

harmazeuten und Ä

rzten aktuellen Themen w

ird derP

harmazeut in die Lage versetzt, der A

nforderung einer “second Opi-

nion” gerecht zu werden.

• Als G

rundlage für Schulungen ist der QuapoS darüber hinaus vom

Crashkurs für Anfänger bis hin zur W

eiterbildung zum “O

nkologischenP

harmazeuten” etabliert.

• Innerhalb der letzten 3 Jahre haben sich über 50 Apotheken in den

Zertifizierungsprozess nach QuapoS begeben, w

ohl wissend, dass

diese Anforderungen vordergründig nicht pekuniär entgolten w

erdenkönnen.

• Die parallele H

erausgabe in englischer Übersetzung – zu der sich ak-

tuell die Übersetzung des Standards in w

eitere 14 Sprachen anschließt

Vo

rw

or

t

98

der Herstellung unterstützend sind. Dazu gehören die Pflege des Lagers für Hilfs-mittel und Arzneimittel, Dokumentationstätigkeiten, die Vorbereitung zur Liefe-

rung einschließlich des Einschweißens der applikationsfertigen Zytostatikalösun-

gen sowie Aufgaben in der Entsorgung.Die Art der Dokumentation, Etikettierung und Belieferung muss den Mitarbeitern

verständlich und geläufig sein. Die Art und Weise der Entsorgung der unterschied-

lichen Materialien muss nachvollziehbar festgeschrieben sein und vermittelt wer-den.

Der Umgang mit sterilen Einmalprodukten und die Kalkulation des Vorrats aller

verwendeten Materialien und Produkte sowohl für einen Arbeitsgang als auch fürden Vorrat der Abteilung muss vermittelt werden. Die vorgeschriebenen Lagerbe-

dingungen müssen bekannt sein, eingehalten und regelmäßig überprüft werden.

Personen mit nicht-apothekenspezifischer Ausbildung (z.B. Mitarbeiter/innen im

Lager) kann das Erkennen von zytostatikahaltigen Fertigarzneimitteln erleichtertwerden, indem Abbildungen der entsprechenden Produkte an gut einsehbarer

Stelle angebracht und die Lagerorte der Zytostatika als solche gekennzeichnet wer-

den.

Mitarbeiter/innen im TransportdienstMitarbeiter/innen im Transportdienst dürfen nur zur Lieferung freigegebene, ord-nungsgemäß gepackte und beschriftete, verschlossene Behältnisse zum Weiterleiten

an die anfordernde Abteilung annehmen. Sie sind verantwortlich für die korrekte

und zeitgerechte Auslieferung der applikationsfertigen Zytostatika-Lösungen.

Mitarbeiter/innen im ReinigungsdienstMitarbeiter im Reinigungsdienst sind zuständig für die Reinigung und Pflege des

Bodens und der Oberflächen der Einrichtungsgegenstände. Mitarbeiter im Reini-gungsdienst müssen unterrichtet sein über die speziellen Probleme eines Reinraums

und über die besonderen Risiken und Gefahren eines Herstellungsbereiches für

applikationsfertige Zytostatika-Lösungen.Die Einhaltung des Hygiene- und Desinfektionsplans ist zu dokumentieren.

PersonalPersonal

1. Personal

1.1. Personen mit Umgang mit Zytostatika

Zu den Personengruppen mit Umgang mit Zytostatika im direktenEinflussbereich der Apotheke zählen:

Pharmazeutisches Personal:

• Apotheker/innen sowie Personen, die sich in der Ausbildung zumApothekerberuf befinden

• Pharmazieingenieur/in

• Apothekerassistent/innen

• PTA sowie Personen, die sich in der Ausbildung zum PTA-Berufbefinden

• Apothekenassistenten/innen

Nichtpharmazeutisches Personal:

• PKA / Apothekenhelfer/innen

• Apothekenfacharbeiter/innen

• Mitarbeiter/innen im Lager

• Mitarbeiter/innen im Reinigungsdienst

• Mitarbeiter/innen im Transportdienst

Hannelore Kreckel, Gießen

Vor der Aufnahme einer entsprechenden Tätigkeit und mindestens einmal jährlich

müssen alle Personen mit Umgang mit Zytostatika unterwiesen werden.

Pharmazeutisches Personalsiehe Kapitel 1.2. Personen in der Herstellung

Nichtpharmazeutisches PersonalDas nichtpharmazeutische Personal darf nur mit Arbeiten betraut werden, die in

1110

Für alle in der Zytostatika-Abteilung beschäftigten Personengruppen liegen Tätig-keitsprofile vor.

Pharmazeutisches PersonalMit der Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen darf nur pharma-

zeutisches Personal beauftragt werden.

Hergestellte applikationsfertige Zytostatika-Lösungen werden von einem Apothe-ker zur Auslieferung freigegeben.

Das mit der Herstellung von Zytostatika betraute Personal muss im Umgang mit

Gefahrstoffen ebenso sicher sein wie in der Arbeitstechnik der aseptischen Arznei-mittelherstellung. Das Personal muss unterwiesen, geschult und gut eingearbeitet

sein sowie regelmäßig an Fort- oder Weiterbildungen teilnehmen können. (siehe

Kap. 1.6 Aus-, Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter).

Die Einarbeitung der Mitarbeiter in die Zytostatika-Herstellung erfordert eine zeit-liche und inhaltliche Planung, um die einzuarbeitende Person einerseits nicht zu

überfordern und ihr anderseits die Gelegenheit zu geben, die Fertigkeiten der Her-

stellung sowie die zum Verständnis notwendigen theoretischen Kenntnisse zu er-werben.

Es empfiehlt sich, ein Programm zu erstellen, im dem die erforderlichen Schritte in

Einheiten unterteilt sind und das der einzuarbeitenden Person die Möglichkeiteröffnet, sich logisch und systematisch das komplexe Gebiet der Tätigkeit in der

Zytostatika-Herstellung zu erarbeiten. Hierzu muss ein kompetenter Ansprechpart-

ner zur Verfügung stehen. (siehe Kap. 1.6 Aus-, Fort- und Weiterbildung der

Mitarbeiter).Die theoretischen Kenntnisse können sowohl im Gespräch erarbeitet werden als

auch im Selbststudium oder während Fortbildungsveranstaltungen erworben wer-

den. Grundlagen sollten benannt sein und überprüft werden und von Fortge-schrittenenkenntnissen abgegrenzt werden.

Nichtpharmazeutisches Personalsiehe Kapitel 1.1. Personen mit Umgang mit Zytostatika

Das Verhalten während des Herstellungsprozesses sowohl der herstellenden wie

auch der zuarbeitenden Mitarbeiter ist an der Produktion auszurichten. Unnötige

Personal

1.2. Personen im Herstellungsbereich

Zu den Personengruppen, die in der Zytostatika-Abteilung tätig wer-den, zählen:

Pharmazeutisches Personal:

• Apotheker/innen sowie Personen, die sich in der Ausbildung zumApothekerberuf befinden

• Apothekerassistent/innen

• Pharmazieingenieur/in

• PTA sowie Personen, die sich in der Ausbildung zum PTA-Berufbefinden

• Apothekenassistent/innen

Nichtpharmazeutisches Personal:

• PKA / Apothekenhelfer/innen

• Apothekenfacharbeiter/innen

• Mitarbeiter/innen im Reinigungsdienst

• Wartungspersonal

Diese Personen haben Zutritt zum Herstellungsraum.Mit der Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen darfnur pharmazeutisches Personal beauftragt werden. Diese Mitarbeitermüssen ausreichend ausgebildet und trainiert sein in aseptischer Ar-beitstechnik sowie im Umgang mit Gefahrstoffen unterwiesen sein,bevor sie diese Tätigkeit aufnehmen.Qualitätsstandards sollen mit allen Mitarbeitern besprochen werden,um Verständnis und Sensibilität für die vielfältigen Problem eines phar-mazeutisch-onkologischen Service zu wecken und fördern.


Personen, die in der Herstellung tätig werden, haben Zutritt zum Herstellungsraum

ebenso wie Personen, die Reinigungs- und Wartungsarbeiten durchführen.

Personal

1312

1.3. Gefährdungsbeurteilung, Betriebsanweisungund Unterweisungen

Vor der Aufnahme der Tätigkeit in der Zytostatikaherstellung musseine dokumentierte Gefährdungsbeurteilung (Arbeitsschutzgesetz, Ge-fahrstoffverordnung) durchgeführt werden. Anhand der Ergebnissesind die Beschäftigten zu unterweisen. Neben den Personen, die dieHerstellung durchführen, müssen alle Beschäftigten, die Umgang mitZytostatika haben und diese verwenden, im Sinne der Gefahrstoffver-ordnung (§3 GefStoffV) unterwiesen werden. Hierzu zählen auchReinigungspersonal und Beschäftigte im Transportdienst.Die Unterweisung muss auf die verschiedenen Berufsgruppen zuge-schnitten sein.Sie umfasst in Abhängigkeit der gestellten Anforderungen u.a. folgen-de Punkte:• Arzneimittelwirkungen• Sachgerechter Umgang mit Zytostatika• Gefahren und Schutzmaßnahmen• Aseptische Arbeitstechnik• Entsorgung von kontaminierten Materialien und Geräten sowie

Zytostatika-Resten• Arbeitsmedizinische Vorsorge• Verhalten bei UnfällenNach §20 Abs.2 GefStoffV muss die Unterweisung jährlich wieder-holt werden; die Unfallverhütungsvorschriften der Unfallversiche-rungsträger fordern zweimal jährliche Unterweisungen.Es ist eine schriftliche, arbeitsplatzbezogene Betriebsanweisung zu er-stellen (§20 Abs.1 GefstoffV).Zytostatika werden ihren Eigenschaften entsprechend eingestuft undim Gefahrstoffverzeichnis der Apotheke geführt (§16 Abs.3a Gef-StoffV). Dieses Verzeichnis ist bei wesentlichen Änderungen fortzu-schreiben und mindestens einmal jährlich zu überprüfen. Bei Ände-rungen ist erneut eine Gefährdungsbeurteilung durchzuführen.Unfälle werden in einem Unfallprotokoll festgehalten und müssennach RVO §1552ff im Falle von Personenschäden entweder im Ver-bandbuch (kleinere Verletzungen, Arbeitsunfähigkeit weniger als drei

Personal

Bewegungen innerhalb des Herstellungsraumes führen zu Veränderungen der Luft-strömung und sollen deshalb vermieden werden.

Partikelproduzierende Arbeitsschritte sind auf ein absolut notwendiges Maß zu

reduzieren. So sollten zum Beispiel die Verpackungen miteinander verbundenersteriler Einmalprodukte im Vorbereitungsraum getrennt werden.

Alle Tätigkeiten, die die Konzentration der Mitarbeiter negativ beeinflussen, sind

während des Herstellungsprozesses zu unterbinden.Es muss nachvollziehbar sein, wie und warum eine Überwachung der Arbeitsum-

gebung und -technik erfolgt, um Verunsicherungen vorzubeugen. Eine sichere

und überlegte Handlungsweise stellt die beste Voraussetzung für ein gutes Arbeitendar.

Die Qualität der Arbeit in der zentralen Zytostatika-Herstellung wird im wesentli-

chen bestimmt von den Mitarbeitern, die eine solche Abteilung tragen. Motivierte

Mitarbeiter sind die wichtigste Erfolgsgarantie für die Abteilung.Motivierte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter zu haben, ist ein großer Gewinn, aber

nicht zu erreichen ohne Einsatz. Erfolgversprechend ist es, den Einzelnen ein gro-

ßes Maß an Informationen zur Verfügung zu stellen, diese Informationen entspre-chend zu kommentieren und für deren Verbreitung zu sorgen. Alle Mitarbeiter im

spezifischen Problemfeld einer Zytostatika-Abteilung sollen sich ernst genommen

fühlen mit ihren Fragen und Ängsten, so dass dem Informations- und Sicherheits-bedürfnis Rechnung getragen werden kann.

Dazu zählt auch, dass die Mitarbeiter lernen, wie die Abteilung zum einen in die

Gesamtstruktur der Apotheke, zum anderen in die Gesamtstruktur der Behand-

lung und Betreuung des Patienten eingebunden ist. Nur so ist es möglich, dieProbleme und Wünsche der zu versorgenden Abteilung einzuordnen, zu verstehen

und zu klären. Um hierfür die Voraussetzung zu schaffen, empfiehlt es sich, den

Mitarbeitern anzubieten, während der Einführung einige Tage den “stationären“Alltag kennenzulernen und während der Tätigkeit einen ständigen persönlichen

Kontakt zu den betreuten Einheiten aufrecht zu erhalten.

Die Beschäftigung mit Problemen und Wünschen, die an die Abteilung herange-tragen werden, beinhaltet, dass eindeutige Kompetenzen vorhanden sein müssen

und die Mitarbeiter ihre spezifischen Befugnisse genau kennen, um selbständig

Aufgaben wahrnehmen zu können.

Personal

15

14

• Dokum

entationB

ei mehr als 10 B

eschäftigten muss die G

efährdungsbeurteilung in schriftlicher

Form dokum

entiert werden. D

ie BG

W w

eist darauf hin, dass es für jeden Betrieb

sinnvoll ist, eine schriftliche Dokum

entation zu erstellen.Speziell für A

potheken kann man bei der B

GW

ein Arbeitsheft „G

P 5,5 Grundla-

gen der Prävention, Erm

ittlung und Beurteilung von G

efährdungen -Apotheken-

“ bestellen, das alle gesetzlichen Anforderungen nennt und die für die G

efähr-dungserm

ittlung notwendigen A

rbeitstabellen enthält.

Gefahrstoffverzeichnis

Gefahrstoffe im

Sinne der Gefahrstoffverordnung (G

efStoffV) sind gefährliche

Stoffe und Zubereitungen nach §3a C

hemikaliengesetz (C

hemG

). Dem

nach gel-

ten „Stoffe oder Zubereitungen, die (...) 12. krebserzeugend, 13. fortpflanzungsge-

fährdend, 14. erbgutverändernd (...) sind“ als Gefahrstoffe. D

ie krebserzeugendenStoffe w

erden im A

nhang I Nr. 1.4.2.1 der G

efStoffV näher definiert. D

ort heißt es

in der Kategorie 2, dass Stoffe für den M

enschen als krebserregend anzusehen sind,

wenn hinreichende A

nhaltspunkte zu der begründeten Annahm

e bestehen, dassdie E

xposition eines Menschen gegenüber dem

Stoff Krebs erzeugen kann. D

iese

Annahm

e beruht im allgem

einen auf geeigneten Langzeittierversuchen und/oder

sonstigen relevanten Informationen.

Da w

eder das Chem

G in §3a noch die G

efStoffV für den U

mgang m

it Gefahrstof-

fen (§2 Abs.3 G

efStoffV) eine A

usnahme für A

rzneimittel m

achen, gelten die

Bestim

mungen auch für Z

ytostatika.

Die U

nfallverhütungsvorschrift VB

G 113 „U

mgang m

it krebserzeugenden Ge-

fahrstoffen“ nennt in §1 Abs.3 ausdrücklich auch die krebserzeugenden A

rznei-

stoffe als Gefahrstoffe. In den Technischen R

egeln für Gefahrstoffe 905 (T

RG

S

905) sind unter den besonderen Stoffgruppen die krebserzeugenden Arzneistoffe

aufgeführt, da ihnen ein gentoxischer therapeutischer Wirkungsm

echanismus zu-

grunde liegt.

In der im Septem

ber 1998 veröffentlichten Zytostatika-R

ichtlinie der Arbeitsge-

meinschaft der O

bersten Landesgesundheitsbehörden (AO

LG) w

ird daraufhinge-

wiesen, dass der A

rbeitgeber alle Zytostatika m

it CM

R-E

igenschaften (kanzeroge-

ne, mutagene oder reproduktionstoxische A

rzneimittel) in einem

Gefahrstoffver-

Pe

rs

on

al

Tage) oder als Unfallanzeige dem

gesetzlichen Unfallversicherungsträ-

ger angezeigt werden.

Susanne Rüggeberg, Lehrte

Gefährdungsbeurteilung

Entsprechend den V

orgaben des Arbeitsschutzgesetzes (A

rbSchG §5 A

bs.1) hat

der Arbeitgeber eine G

efährdungsbeurteilung zu erstellen, in deren Rahm

en diem

it der Arbeit verbundenen G

efahren ermittelt und erforderliche A

rbeitsschutz-

maßnahm

en festgelegt werden. E

r kann die damit verbundenen A

ufgaben an ge-

eignete Personen delegieren; Sicherheitsfachkräfte oder Betriebsärzte sollten bera-

tend zur Seite stehen.

Das em

pfohlene Verfahren zur G

efährdungsbeurteilung umfaßt folgende Schritte:

• Erfassung der zu beurteilenden A

rbeitsbereiche

z.B. Z

ytostatika-Herstellungslabor, W

arenannahme, Lager, Transport, Labor etc.

• Erm

ittlung der Gefährdungen und B

elastungen

z.B. E

instufung der Gefahrstoffe im

Gefahrstoffverzeichnis (s.u.), aber auch

mechanische G

efahren ausgehend von Geräten, physische und psychische B

ela-stungen w

ie Erm

üdung, Stress, Monotonie, Lärm

, Licht etc.

• Bew

ertung dieser Gefahren und B

elastungen

Fast imm

er findet sich das zu erreichende Schutzziel konkretisiert in Gesetzen

oder Verordnungen [G

efStoffV, TR

GS 201, T

RG

S 440, TR

GS 525, T

RG

S

905, AO

LG, M

620 der BG

W, B

uBaV

(LA

SI), ApB

etrO etc.]

• Festlegung der erforderlichen Maßnahm

en

Gefahren sollen m

öglichst an ihrer Quelle bekäm

pft werden. H

ier stehen techni-sche Schutzm

aßnahmen vor organisatorischen und diese vor personenbezogenen

Maßnahm

en.

• Wirksam

keitskontrolle der Maßnahm

enSind Schutzm

aßnahmen getroffen, m

uss deren Wirksam

keit überprüft werden.

Es w

ird erneut ermittelt, ob die Schutzm

aßnahmen das Z

iel erreichen oder durch

sie möglicherw

eise neue Gefährdungen entstehen.

Pe

rs

on

al

17

16

erzeugenden Gefahrstoffen, also auch m

it Zytostatika, die krebserzeugend sind

oder sein können, der zuständigen Behörde sow

ie dem zuständigen U

nfallversiche-

rungs-Träger anzuzeigen sind (§37 GefStoffV, §7 U

VV

VB

G 113). D

ie zuständi-

ge Behörde kann bei den B

ezirksregierungen, den entsprechenden Am

tsabteilun-gen der Landkreise oder kreisfreien Städte, insbesondere G

ewerbeaufsichtsäm

tern,

erfragt werden.

Diese A

nzeige, die alle vorhandenen Gefahrstoffe m

it ihren Mengen nennt, hat

spätestens 14 Tage vor Beginn der erstm

aligen Zytostatikaherstellung zu erfolgen.

Sie muss alle 5 Jahre erneuert w

erden. Bei U

mgang m

it weiteren G

efahrstoffen sind

diese unverzüglich anzuzeigen. Für die Anzeige verw

endet werden kann der For-

mularsatz „A

nzeige krebserzeugender Gefahrstoffe der B

GW

(ZH

1/82)“.

Betriebsanw

eisungD

ie GefStoffV

und die UV

V V

BG

113 verlangen in jedem B

ereich, in dem m

itG

efahrstoffen umgegangen w

ird, eine schriftliche Betriebsanw

eisung.

Beinhalten m

uss die Betriebsanw

eisung nach §20 Gefahrstoffverordnung:

•B

eschreibung des Arbeitsplatzes / der T

ätigkeit•

Gefahrstoffbezeichnung

•K

ennzeichnung des Gefahrstoffes am

Arbeitsplatz

•G

efahren für Mensch und U

mw

elt•

Schutzmaßnahm

en und Verhaltensregeln

•V

erhalten im G

efahrfall

•E

rste Hilfe N

otruf-Tel./Vergiftungszentrale- Tel.N

r.

•O

rganisatorische Auflagen am

Arbeitsplatz

•B

eschränkungen

•Sachgerechte E

ntsorgung

•A

usstellungsdatum, U

nterschrift des Arbeitgebers

Bei der B

GW

(M620) oder den Z

ytostatikaherstellern können Muster-B

etriebsan-

weisungen angefordert w

erden.

Aus den allgem

einen Bem

erkungen des Erlasses der A

OLG

geht deutlich hervor,dass es in der V

erantwortung des A

rbeitgebers liegt, die Organisation und D

urch-

führung der Zytostatikaherstellung dem

fortentwickelten Stand der Sicherheits-

Pe

rs

on

al

zeichnis aufführen und entsprechend einstufen muss (§16 A

bs. 3a GefStoffV

).M

it der Änderung der G

efStoffV vom

18.10.1999 wurde für die E

instufung

gefährlicher Stoffe und Zubereitungen die sogenannte gleitende V

erweistechnik

eingeführt. Die D

aten über gefährliche Stoffe und Zubereitungen w

erden danachkünftig nicht m

ehr im B

undesanzeiger veröffentlicht, sondern im A

mtsblatt der

Europäischen G

emeinschaft. D

as gleiche gilt auch für die übrigen Rechtsvorschrif-

ten, die die Einstufung und K

ennzeichnung von gefährlichen Stoffen und Zube-

reitungen betreffen. Nach §4a G

efStoffV sind die D

aten in der aktuellen EG

-

Stoffliste in ganz Europa verbindlich; A

bweichungen von dieser E

G-E

instufung

sind nicht zulässig.H

ilfestellung für die Einstufung gibt die T

RG

S 440 „Erm

itteln und Beurteilen der

Gefährdungen durch G

efahrstoffe am A

rbeitsplatz“. Die A

ngaben müssen danach

schriftlich festgehalten oder auf Datenträgern gespeichert w

erden. Das V

erzeichnis

muss m

indestens folgende Angaben enthalten(15):

1. Bezeichnung des G

efahrstoffes

2. EG

-Num

mer

3. Einstufung des G

efahrstoffes mit R

- und S-Sätzen4. M

engenbereiche des Gefahrstoffes im

Betrieb m

it Standort

5. Bem

erkungen

Zu jedem

in der Apotheke vorhandenen G

efahrstoff muss ein aktuelles Sicherheits-

datenblatt gedruckt vorliegen. Veraltete oder nur auf D

atenträgern vorliegende

Sicherheitsdatenblätter reichen dem G

ewerbeaufsichtsam

t in Niedersachsen nicht

aus.

Als A

lternative kann das Gefahrstoffverzeichnis auch in die B

etriebsanweisung ein-

gearbeitet werden unter der V

oraussetzung, dass die oben genannten Angaben

enthalten sind (6. Abschnitt A

bs. 8 TR

GS 440).

Die E

instufung der Zytostatika in das G

efahrstoffverzeichnis muss allen B

eschäf-tigten, die direkten oder indirekten U

mgang m

it diesen haben, bekannt sein. Diese

Forderung ergibt sich aus dem U

mstand, dass A

rzneimittel m

it gefährlichen Eigen-

schaften gemäß §2 C

hemG

von den Kennzeichnungsvorschriften der G

efStoffVauf V

erbraucherpackungen ausgenomm

en sind, jedoch die Um

gangsvorschriften

nach §19 Chem

G bzw

. nach dem 5. und 6. A

bschnitt der GefStoffV

für sie gelten.

Die Z

ytostatika-Richtlinie der A

OLG

weist daraufhin, dass der U

mgang m

it krebs-

Pe

rs

on

al

19

18

•arbeitsm

edizinische Vorsorge (siehe K

apitel 1.5)•

Verhalten bei Störfällen oder U

nfällen, nicht nur inTheorie, auch prakti-

sche Übungen zur m

öglichen Gefahrstoffexposition (siehe K

apitel 4.2)

•Sachgerechte B

enutzung der PSA (siehe K

apitel 3.2)•

Neue V

erfahren oder Stoffe

•G

rundlagen: gesetzliche Vorschriften und B

etriebsanweisungen

•A

bteilung, Nam

e, Geburtsdatum

, Berufsbezeichnung und U

nterschrift desU

nterwiesenen

Das M

erkblatt M 620 „Sichere H

andhabung von Zytostatika“ der B

GW

und dieT

RG

S 525 fordern eine einmal jährliche U

nterweisung, die U

VV

VB

G 113 und

die Zytostatika-R

ichtlinie der AO

LG dagegen eine zw

eimal jährliche U

nterweisung

der Arbeitnehm

er. Da nach § 17 G

efStoffV neben den gesetzlichen V

orschriften

die Unfallverhütungsvorschriften (U

VV

) der Unfallversicherungsträger m

aßge-bend sind, sollte entsprechend § 5 A

bs.2 UV

V V

BG

113 mindestens zw

eimal

jährlich unterwiesen w

erden. Dies gilt auch für K

rankenhausapotheken der öffent-

lichen Hand, die die U

VV

VB

G 113 als allgem

ein anerkannte Regel um

setzenm

üssen, weil es keine vergleichbare U

VV

des GU

V gibt (14).

Darüber hinaus m

üssen die Arbeitstechniken und die ordnungsgem

äße Anw

en-

dung der Schutzausrüstung während des A

rbeitsprozesses in regelmäßigen A

bstän-den von dem

in diesem B

ereich Vorgesetzten kontrolliert w

erden.

Mutterschutz, Jugendschutz

Schwangere und stillende M

ütter dürfen laut §4 Abs. 1 des M

utterschutzgesetzes(M

uSchG) nicht m

it Arbeiten beschäftigt w

erden, bei denen sie schädlichen Ein-

wirkungen von gesundheitsgefährdenden Stoffen ausgesetzt sind. In der nach §4

Abs. 4 M

uSchG erlassenen M

utterschutzrichtlinienverordnung (MuSchR

iV) ebenso

wie in der G

efStoffV gibt es kein uneingeschränktes B

eschäftigungsverbot für wer-

dende Mütter beim

Um

gang mit krebserzeugenden, fruchtschädigenden oder erb-

gutverändernden Gefahrstoffen. Solange die Schw

angere bei bestimm

ungsgemä-

ßem U

mgang diesen G

efahrstoffen nicht ausgesetzt ist, kann sie weiter beschäftigt

werden (§5 A

bs. 1 MuSchR

iV, §15b Abs. 7 G

efStoffV). E

in ähnlicher Wortlaut

findet sich in §6 Abs.3 U

VV

VB

G 113.

Pe

rs

on

al

technik anzupassen (vgl. u.a. §§16 Abs. 2, 19 A

bs. 4, 26 Abs. 1, 36 A

bs. 2 und 3G

efStoffV, §§8 Abs. 4, 10 A

bs. 3, 13 Abs. 1 V

BG

113, TR

GS 525).

Unterw

eisungU

nterwiesen w

erden müssen alle Personengruppen, die direkten oder indirekten

Um

gang mit Z

ytostatika haben. Dazu gehört zum

einen das pharmazeutische Per-

sonal, das mit der H

erstellung der Zytostatika betraut ist (siehe K

apitel 1.2 Personenim

Herstellungsbereich), des W

eiteren das nicht pharmazeutische Personal w

ie Apo-

thekenhelferinnen, pharmazeutisch-kaufm

ännische Angestellte und A

potheken-

facharbeiter, die unterstützende Tätigkeiten in der H

erstellung sowie die Lagerpfle-

ge übernehmen können (siehe K

apitel 1.1 Personen mit U

mgang m

it Zytostatika).

In die Unterw

eisung mit einbezogen w

erden müssen auch das R

einigungspersonal,

das für die Reinigung der R

äume der Z

ytostatika-Abteilung zuständig ist, und die

Mitarbeiter des H

ol- und Bringdienstes. A

uf jeden Fall sollten auch diese Mitarbei-

ter über die besonderen Gefahren m

ündlich informiert und über das V

erhalten bei

Zw

ischenfällen aufgeklärt werden.

Die G

efahrstoffverordnung fordert, dass Beschäftigte, die m

it Gefahrstoffen um

ge-hen, vor A

ufnahme der T

ätigkeit anhand der Betriebsanw

eisung über auftretende

Gefahren und über Schutzm

aßnahmen unterw

iesen werden. D

ie Unterw

eisung

erfolgt mündlich und arbeitsplatzbezogen durch die Sicherheitsfachkraft oder den

jeweiligen betrieblichen V

orgesetzten. Die U

nterweisung m

uss schriftlich doku-

mentiert w

erden, dieser Nachw

eis enthält:

•D

atum

•D

urchführender•

Unterw

eisungsthemen, z.B

.

•A

rzneimittelw

irkungen

•Sachgerechter U

mgang m

it Zytostatika: W

arenannahme (siehe K

apitel3.1), Lagerhaltung, Z

ubereitung (siehe Kapitel 3.6), Transport (siehe K

api-

tel 3.7)

•G

efahren und Schutzmaßnahm

en•

aseptische Arbeitstechnik (siehe K

apitel 3.4)

•E

ntsorgung von kontaminierten M

aterialien und Geräten sow

ie Zytosta-

tika-Resten (siehe K

apitel 4.1)

Pe

rs

on

al

21

20

scheinigt, dass keine gesundheitlichen Bedenken gegen die B

eschäftigung beste-hen.

Eine D

ienstanweisung kann ein B

eschäftigungsverbot für Mitarbeiter festlegen,

die sich einer imm

unsupprimierenden T

herapie unterziehen müssen (z.B

. einer

Cortisonbehandlung) oder die aufgrund sonstiger E

rkrankungen und damit ver-

bundener Therapie- und U

ntersuchungsmethoden (z.B

. Röntgenuntersuchun-

gen) einem zusätzlichen K

rebsrisiko ausgesetzt sind.

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113 Um

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tsch. Apoth. Ztg., 138, S

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ut Hörath: G

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eutscher Apothekerverlag S

tuttgart

Pe

rs

on

al

Dazu ist nach §1 M

utterschutzarbeitsplatzverordnung (MuSchA

rbPlVO

) sofortnach M

itteilung einer bestehenden Schwangerschaft oder geplanten Stillzeit eine

erneute Gefährdungsbeurteilung vorzunehm

en. Zur A

usschaltung aller erkennba-ren R

isiken sind folgende Massnahm

en in dieser Reihenfolge zu treffen:

1.Die A

rbeitsbedingungen sind so umzugestalten, dass eine G

efährdung ausge-

schlossen ist. Ist dies nicht möglich, ist

2.eine Um

setzung an einen anderen Arbeitsplatz vorzunehm

en. Ist auch diesnicht m

öglich oder unzumutbar, ist

3.die Arbeitnehm

erin von der Arbeit freizustellen.

Über das E

rgebnis der Gefährdungsbeurteilung und die Schutzm

aßnahmen ist

nicht nur die Betroffene, sondern alle A

rbeitnehmerinnen (zum

indest die mit ähn-

lichem A

ufgabengebiet) und ggf. der Betriebsrat zu unterrichten. A

ußerdem ist

dem G

ewerbeaufsichtsam

t die Schwangerschaft und das E

rgebnis der Gefährdungs-

beurteilung z.B. m

it dem M

uster im A

nhang mitzuteilen.

Da beim

Herstellen von Z

ytostatika ein Zw

ischenfall nie auszuschließen ist, muss

eine Dienstanw

eisung gemäß M

uSchG ein B

eschäftigungsverbot für Schwangere

und stillende Mütter beim

Um

gang mit gesundheitsgefährdenden Stoffen (hier

Zytostatika) festlegen.

Die Z

ytostatika-Richtlinie des L

andes Thüringen gibt darüber hinaus die

Em

pfehlung,bei der Zubereitung der Z

ytostatika Arbeitnehm

er einzusetzen, derenFam

ilienplanung bereits abgeschlossen ist (14).

Das Jugendarbeitsschutzgesetz (JA

rbSchG) verbietet gem

äß §22 Abs.1 N

r.5 in

Verbindung m

it §26, Jugendliche mit gefährlichen Stoffen gem

äß §15 b Abs.4

GefStoffV

zu beschäftigen. Dies gilt nicht für Jugendliche über 16 Jahre, sow

eit

diese Arbeiten zur E

rreichung ihres Ausbildungsziels erforderlich sind und ihr Schutz

durch die Aufsicht eines Fachkundigen gew

ährleistet ist (§22 Abs.2 JA

rbSchG). Ist

in einem B

etrieb ein Betriebsarzt oder eine Fachkraft für A

rbeitssicherheit tätig,

muss diese Person die betriebsärztliche und sicherheitstechnische B

etreuung der

Jugendlichen gewährleisten. Z

usätzlich bestimm

t die GefStoffV, dass Jugendliche

12 Wochen vor B

eginn der Beschäftigung ärztlich untersucht w

erden müssen.

Jugendliche dürfen die Beschäftigung nur dann aufnehm

en, wenn der A

rzt be-

Pe

rs

on

al

23

22

Muster

Pe

rs

on

al

Muster

Pe

rs

on

al

2524

zahl Mitarbeiter eingewiesen und eingearbeitet werden, um Fortbildungs-, Ur-laubs-, Krankheits- und andere Fehlzeiten der Zubereiter abzudecken.

Wichtig ist es dafür zu sorgen, dass ein regelmäßiger Wechsel zwischen den zuberei-tenden Personen stattfindet, da das hochkonzentrierte Arbeiten in spezieller Schutz-

kleidung eine hohe Belastung bedeutet. In welchem Rhythmus dieser Wechsel

erforderlich ist, sollte unter den Zubereitern einvernehmlich geregelt werden. Denkbarsind z.B. Modelle mit täglichem oder wochenweisem Rhythmus. Optimal wäre es,

wenn die gerade nicht Zubereitenden in der Dokumentation oder Beratung der

Patienten eingesetzt werden können.

Personal

1.4. Dauerarbeitsplätze

Es muss ein für den Umfang der Herstellung ausreichend großer, guteingearbeiteter Mitarbeiterstamm vorhanden sein.

Dauerarbeitsplätze sollten im Bereich der zentralen Zytostatika-Her-stellung vermieden werden.

Gemäß § 36 Abs. 6 GefStoffV ist allerdings die Anzahl der potentiellexponierten Personen auf ein Minimum zu reduzieren.

Susanne Rüggeberg, Lehrte

Grundsätzlich kann nur eine zentralisierte Herstellung von Zytostatika eine ord-nungsgemäße und routineartige Durchführung sicherstellen (AGLMB, TRGS

525).

Die einschlägigen Vorschriften formulieren gegenläufige Ziele: Einerseits sollen im

Bereich der zentralen Zytostatika-Herstellung Dauerarbeitsplätze vermieden wer-

den, andererseits soll die Zahl der hier beschäftigten Arbeitnehmer so gering wiemöglich gehalten werden (§36 Abs. 6 GefStoffV).

Obwohl der Arbeitgeber Verfahren zur Verhinderung von Zytostatika-Freisetzun-

gen nach neuestem Stand der Kenntnisse durchsetzen muss, kann eine Freisetzungnicht zu 100% ausgeschlossen werden. Ein Wechsel innerhalb des routinierten

zubereitenden Personals ist also auch von daher unbedingt erforderlich, um die

potentielle persönliche Belastung zu minimieren.

Schon alleine die notwendigen speziellen Kenntnisse, die in Fort- und Weiterbil-

dungen und durch eine kontinuierliche Herstellungspraxis erworben werdenmüssen(siehe Kapitel 1.6 Aus-, Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter), begren-

zen die Zahl der Zubereitenden in der Apotheke. Um eine ordnungsgemässe Ver-

sorgung mit Zytostatika-Rezepturen zu gewährleisten, muss eine ausreichende An-

Personal

2726

logie wird der mengenmäßige Umsatz an Zytostatika in Krankenanstalten nurlangsam zurückgehen. Es ist daher aus arbeitsmedizinischer Sicht die Präventi-

on das zentrale Element. Alle Maßnahmen, die nach dem Einwirken eines CMR-

Arzneistoffes auf den Menschen ergriffen werden, können nicht sicherstellen,dass Schädigungen völlig in ihrer Wirkung neutralisiert werden. Insbesondere

das Fehlen von verlässlichen Daten zur chronischen und subchronischen Toxi-

zität von Zytostatika unterstreicht die Notwendigkeit der lückenlosen Verwen-dung der persönlichen Schutzausrüstung, der regelmäßigen Schulung des ex-

ponierten Personals sowie der Installation und regelmäßigen Wartung der tech-

nischen Ausrüstung wie sie z.B. für Sicherheitswerkbänke zur Zubereitung vonZytostatika mit der DIN-Norm 12980 definiert ist.

Risikobeurteilung von ZytostatikaDie Gefährdung durch Zytostatika begründet sich auf ihre genotoxische Wir-kung, die nicht mit einem Schwellenwert versehen werden kann. Dieses Fehlen

eines wissenschaftlich begründeten Grenzwertes erklärt sich aus dem stochasti-

schem Dosis-Wirkungsprinzip von CMR-Arzneistoffen, dh. Schädigungen tre-ten nach einem Zufallsprinzip auf. Darüber hinaus handelt es sich dabei nicht

um eine vermeidbare Nebenwirkung dieser Substanzen, sondern um einen the-

rapeutisch beabsichtigten Effekt. Es gibt daher eine lange Tradition epidemio-logischer und toxikologischer Studien, die das Risiko der beruflich exponierten

Personen zu quantifizieren versuchte. Als akute Symptome wurden nach Expo-

sition über Hautkontakt Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hu-

sten, Kurzatmigkeit, Herzrhythmusstörungen und Haarausfall konstatiert (Vala-nis et al, 1993). Neben diesen in der Regel reversiblen Beschwerden gibt es in

der Literatur eine Reihe von Berichten über schwerwiegende Spätfolgen von

Exposition. Nach jahrelanger Zytostatikaexposition traten bei Krankenschwe-stern irreversible Leberschädigungen auf, die als berufsbedingt eingestuft wur-

den (Sotaniemi et al, 1983). Mehrfach untersucht wurde die Frage einer erhöh-

ten spontanen Abortrate bei Krankenschwestern, die bis heute kontroversielldiskutiert wird (erstmals berichtet von Selevan et al, 1985). Ein weiterer aufge-

griffener Aspekt war menstruelle Dysfunktion (Shortridge et al, 1995). Da

diese im Extremfall zur Unfruchtbarkeit führen kann, wurde als weitere Spät-

Personal

1.5. Arbeitsmedizinische Vorsorge

Beschäftigte, die im Bereich der Zytostatikaherstellung tätig sind, ha-ben kontinuierlich Umgang mit CMR-Arzneimitteln. Ihnen sollenregelmäßige arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchungen angebotenwerden.Hierzu gehören:

1. Erstuntersuchung vor Aufnahme ihrer Tätigkeit.

2. Nachuntersuchungen während ihrer Tätigkeit im Abstand von12 bis 24 Monaten.

3. Untersuchungen auf Wunsch der Beschäftigten, wenn arbeits-bedingte Gesundheitsbeeinträchtigungen vermutet werden.

Trotz der begrenzten Aussagekraft wird im Rahmen der Kontrollun-tersuchungen die Durchführung eines Biomonitorings empfohlen,um punktuell die Wirksamkeit der vorhandenen Schutzmaßnahmenzu überprüfen.Der Arbeitgeber soll die mögliche Exposition gegenüber Zytostatikasowie präventiv ergriffene Maßnahmen dokumentieren. Hierzu ge-hören Aufzeichnungen über Art und Menge verwendeter Zytostatikaund die Häufigkeit der Zubereitungen bezogen auf den Beschäftig-ten. Im Sinne der arbeitsmedizinischen Prävention soll darüber hin-aus die lückenlose Anwendung technischer und persönlicher Schutz-maßnahmen durch Implementierung standardisierter Vorschriften mitden Schwerpunkten Herstellung, Entsorgung, Reinigung, Unfall undNotfall-Management sichergestellt werden.

Univ.Prof. Dr. Robert Mader, Wien

Die grundlegenden Fragen der arbeitsmedizinischen Vorsorge bei zyostatikaex-

ponierten Personen ergeben sich aus den Eigenschaften dieser CMR-Arznei-mittel; diese Substanzen sind zumindest noch im nächsten Jahrzehnt als eine

der tragenden Säulen in der Therapie von Malignomen anzusehen. Trotz der

bevorstehenden Neueinführung neuer Wirkprinzipien in der Hämato-Onko-

Personal

29

28

rung eines Biom

onitorings empfohlen, um

punktuell die Wirksam

keit dervorhandenen Schutzm

aßnahmen zu überprüfen.

Wer? W

ann? Worauf?

Beschäftigten in B

ereichen mit C

MR

-Arzneistoffen sollen regelm

äßige arbeits-

medizinische V

orsorgeuntersuchungen angeboten werden.

Hierzu gehören:

1.Erstuntersuchung vor A

ufnahme ihrer T

ätigkeit,

2.Nachuntersuchungen w

ährend ihrer Tätigkeit im

Abstand von 12 bis 24

Monaten,

3.Untersuchungen auf W

unsch der Beschäftigten, w

enn arbeitsbedingte

Gesundheitsbeeinträchtigungen verm

utet werden.

Es ist an dieser Stelle festzuhalten, dass diese V

orsorgeuntersuchungen weder in

Deutschland

1 noch in Österreich

2 verpflichtend vorgeschrieben sind. Es gibt

jedoch Em

pfehlungen der Berufsgenossenschaft für G

esundheitsdienst und

Wohlfahrtspflege sow

ie dem B

undesverband der Unfallkassen für jenen Perso-

nenkreis, der unmittelbar m

it Zubereitung und V

erabreichung von Zytostatika

betraut ist. Diese E

mpfehlung um

fasst auch Reinigungs- und E

ntsorgungs-

kräfte. In diesem Z

usamm

enhang ist zu erwähnen, dass beruflich strahlenexpo-

nierte Personen sehr viel rigoroseren Bestim

mungen unterliegen. D

iese Perso-nen w

erden kontinuierlich durch dosimetrische Ü

berwachung m

onitiert und

sind in Jahresabständen zur arbeitsmedizinischen U

ntersuchung verpflichtet,

wobei der A

rbeitgeber für die Durchführung der genannten P

unkte verant-

wortlich ist.

Art der arbeitsm

edizinischen VorsorgeuntersuchungFolgenden U

ntersuchungen sind besondere Aufm

erksamkeit zu w

idmen:

•A

namnese und A

rbeitsanamnese m

it besonderer Berücksichtigung frühe-

rer Expositionen (E

rstuntersuchung); dabei sollen die Art des U

mganges

mit Z

ytostatika, Menge und A

rt der Substanzen wie auch ergriffene Schutz-

maßnahm

en aufgezeichnet werden.

1 Technisch

e Regel fü

r Gefah

renstoffe 525 so

wie U

nfallsverhü

tungsvo

rschrift 100

2 Erlass des B

und

eskanzleramtes b

etreffend S

chu

tzmassnah

men im

Um

gang mit Zyto

statika vom

13. Febr. 1990

Pe

rs

on

al

folge die Hypothese einer erhöhten Infertilitätsrate nach Z

ytostatika-Expositi-

on untersucht und – in geringem A

usmaß – auch gefunden (V

alanis et al,

1997). Es gibt zu allen zitierten A

rbeiten auch Studien, die diese Ergebnisse

nicht reproduzieren konnten. Dies hat eine bis heute anhaltende D

iskussionum

die Wirkung von C

MR

-Arzneim

itteln nach chronischer und subchroni-

scher Exposition in geringen K

onzentrationen ausgelöst. Die dam

it verbunde-

nen Fragen können retrospektiv nicht eindeutig geklärt werden, w

eil die Ar-

beitsbedingungen und die damit einhergehende E

xposition oft nur sehr frag-

mentarisch dokum

entiert sind. Aus heutiger Sicht sind durch die vollkom

men

veränderten Rahm

enbedingungen neuerlich Studien in diese Richtung not-

wendig gew

orden, weil die dam

aligen Ausgangsbedingungen auf den jetzigen

Sicherheitsstandard nicht mehr zutreffen. D

ennoch steht das ausserordentliche

hohe Gefährdungspotential, das von Z

ytostatika ausgeht, außer Frage.

Ziel der Vorsorge

Aufgrund der besonders toxischen E

igenschaften von Zytostatika sind bei der

arbeitsmedizinischen V

orsorge mehrere A

spekte von Bedeutung:

•E

rfassung von Risiken, die in Z

usamm

enhang mit m

öglichen Belastungen

am A

rbeitsplatz zu Erkrankungen führen können (P

räkanzerosen, Störun-

gen des Imm

unsystems, A

llergien, Hauterkrankungen, ...);

•Früherkennung von B

elastungen, die im Falle von C

MR

-Arzneistoffen m

it

hoher Wahrscheinlichkeit m

it Gesundheitsbelastungen verbunden sind;

•Früherkennung von arbeitsbedingten B

eanspruchungen, wie sie durch

Zytostatika hervorgerufen w

erden können (Allergien, H

auterkrankungen,genotoxische E

ffekte, ...).

Unter B

elastung wird die E

xposition des Beschäftigten verstanden, die durch

Analyse von Z

ytostatika oder deren Abbauprodukte in B

lut oder Harn nachge-

wiesen w

erden kann (biologisches Belastungsm

onitoring). Ergänzend dazu ist

die Beanspruchung die m

it der genotoxischen Wirkung einhergehende unge-

wollte Toxizität von Z

ytostatika. Diese w

ird mittels biologischem

Beanspru-

chungsmonitoring - auch als zytogenetisches E

ffektmonitoring bezeichnet -

erfasst. Ergibt sich aus der arbeitsm

edizinischen Untersuchung der H

inweis auf

eine Belastung bzw

. Beanspruchung durch Z

ytostatika, wird die D

urchfüh-

Pe

rs

on

al

31

30

sche Effekte sind.

Der A

rbeitgeber hat die mögliche G

esundheitsgefährdung durch den Um

gang

mit Z

ytostatika sowie präventiv ergriffene M

aßnahmen zu dokum

entieren.

Hierzu gehören neben der M

eldung an die Aufsichtsbehörde A

ufzeichnungenüber A

rt und Menge verw

endeter Zytostatika und die H

äufigkeit der Zuberei-

tungen, durchgeführte Schulungen sowie die U

msetzung der erforderlichen

Schutzmaßnahm

en.

Biom

onitoring von Belastung und B

eanspruchungD

ie technisch einfachste Form des M

onitorings stellt das Um

weltm

onitoringdar, das in Form

von Wischproben K

ontaminationen am

Arbeitsplatz detek-

tiert. Diese Form

der Untersuchung kann nur schlecht standardisiert w

erden

und ist daher eher im Sinne eines sem

iquantitativen Nachw

eises zu interpretie-

ren. Die P

robennahme selbst ist einfach durchzuführen, w

obei die Analyse in

einem A

uftragslabor durchgeführt werden kann. A

ls Parameter stehen derzeit

die Zytostatika C

yclophosphamid, Ifosfam

id und 5-Fluoruracil zur Verfügung.

Diese Substanzen sind in gängigen T

herapieprotokollen sehr häufig verankert.U

ntersuchungen mit dieser M

ethode an den zuvor erwähnten P

ilotsubstanzen

haben gezeigt, dass die Belastung in A

potheken, die Zytostatika zubereiten,

höher ist als die auf Stationen, die Therapien verabreichen (C

onnor et al, 1999).D

arüber hinaus sind neben Zytostatika-W

erkbänken auch auf Arbeitsflächen,

Fussböden und persönlicher Schutzausrüstung Kontam

inationen detektiert

worden. D

iese Ergebnisse zeigen zw

ar das Problem auf, tragen aber nur indirekt

zur dessen Lösung bei. E

s kann damit die B

elastung festgestellt, nicht aberderen Q

uelle geortet werden. D

ie zentrale Rolle des Z

usamm

enwirkens von

persönlicher Schutzausrüstung und technischer Ausrüstung in der H

and von

gut geschultem Personal, w

ie sie den derzeitigen Stand der Diskussion w

ider-spiegelt, w

urde in systematischen U

ntersuchungen der Belastung gezeigt. D

ie

Gefährdung, die von dezentralen Z

ytostatika-Zubereitungen ausgeht sow

ie die

Reduktion der B

elastung auf Mengen unter die analytische N

achweisgrenze w

urdefür M

ethotrexat selbst am B

eispiel der Hochdosistherapie belegt, in deren V

erlauf

Dosierungen von 20 g verabreicht w

erden (Mader et al, 1996). In dieser Studie

wurde die m

assive Reduktion der B

elastung für die Apotheker durch die A

nwen-

Pe

rs

on

al

•physikalischer Status

•Status der H

aut und Schleimhaut, da durch direkten K

ontakt mit B

leo-

mycin, D

actinomycin, D

acarbazin, Anthrazyklinen oder V

inca-Alkaloi-

den Schädigungen entstehen können; wichtig ist die B

eachtung rezidivie-render bzw

. therapieresistenter Ekzem

e der Haut, die eine E

intrittspforte

für Zytostatika darstellen können.

•E

rfassung von Allergien w

ie sie durch Bleom

ycin und Cisplatin hervorge-

rufen werden können

•Im

munstatus

•E

rfassung von Störungen der Atm

ungsorgane•

Erfassung von Funktionsstörungen von L

eber und Niere

•E

rhebung des Lymphknoten-Status, z.B

. Lymphknotenschw

ellungen

Klinisch-chem

ische Untersuchungen

•B

lutsenkungsgeschwindigkeit

•großes B

lutbild inklusive Retikulozyten

•L

eberfunktionsparameter (G

amm

a-GT

, SGPT, SG

OT

)•

Kreatinin

Berücksichtigt w

erden sollen dabei auch Um

stände, die indirekt das Arbeiten

mit Z

ytostatika erschweren. D

azu gehören z.B. U

nverträglichkeit auf Hand-

schuhmaterial w

ie z.B. L

atex.

Diese U

ntersuchungen stellen aber keine Untersuchungen zur E

rhebung einer

spezifischen Belastung oder B

eanspruchung dar, sondern dienen vielmehr einer

allgemeinen O

rientierung. Sie haben dennoch ihren festen Platz in der V

orsor-

ge, weil Problem

e am A

rbeitsplatz, sei es bei der Verabreichung oder der Z

ube-

reitung von Zytostatika, häufig m

it unspezifischen Symptom

en einhergehen.D

iese sind häufig Beeinträchtigung des G

eschmackssinns, K

opfschmerzen,

Übelkeit, verstärkter H

aarausfall und erhöhte Infektionsanfälligkeit. Besteht

ein konkreter Verdacht auf eine B

elastung durch Zytostatika ist ein B

iomonito-

ring zu veranlassen, um die U

rsache der Exposition festzustellen. In diesem

Fall

sollten die standardisierten Vorschriften für die einzelnen A

rbeitsabläufe heran-

gezogen werden, da oft A

bweichungen vom

Protokoll die U

rsachen für toxi-

Pe

rs

on

al

33

32

werden, sondern auch in gasförm

iger Form m

olekulardispers auftreten können(K

iffmeyer et al, 2002).

SchlussfolgerungenD

as heute zur Verfügung stehende Instrum

entarium an arbeitsm

edizinischen

Vorsorgeuntersuchungen kann in sinnvoller W

eise mit den M

ethoden des Biom

o-

nitorings ergänzt werden. A

kzidentelle Kontam

inationen werden sich auch unter

Einhaltung aller Sicherheitsm

aßnahmen nicht verm

eiden lassen. In Langzeit-

studien hat sich die Wirksam

keit und der hohe Standard der vorhandenen

Schutzmaßnahm

en als essentieller Beitrag zur arbeitsm

edizinischen Vorsorge

bestätigt.

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plastic agents in six cancer

treatment centers in C

anada and

the U

nited S

tates. Am

J Health

-Sys P

harm

56: 1427-1432 (1999).

Hessel H

, Rad

on K

, Pethran A

, et al. The geno

toxic risk o

f ho

spital, p

harm

acy, and m

edical p

ersonnel

occu

patio

nally expo

sed to

cytostatic d

rugs - evalu

ation by th

e micro

nucleu

s assay. Mu

t Res 497: 101-109 (2001).

Kiffm

eyer TK, K

ub

e C, O

pio

lka S, et al. Vap

ou

r pressu

res, evapo

ration b

ehavio

ur, and

airbo

rne concentratio

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hazard

ou

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gs: imp

lications fo

r ccup

ational safety. P

harm

J 26

8: 3

31-3

37

(20

02

).

Mad

er RM

, Rizo

vski B, S

teger GG

, et al. Expo

sure o

f onco

logic nu

rses to m

etho

trexate in the treatm

ent of

osteo

sarcom

a. Arch

Environ H

ealth 5

1: 310

-314

(199

6).

Pilger A

, Ko

ehler I, S

tettner H, et al.: Lo

ng-term m

onito

ring of sister ch

rom

atid exch

anges and m

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cleus

frequ

encies in ph

armacy p

ersonnel o

ccup

ationally exp

osed

to cyto

static dru

gs. Int Arch

Occu

p Enviro

n Health

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Selevan S

G, Lind

bo

hm

ML, H

ornu

g RW

, et al. A stu

dy o

f occu

patio

nal expo

sure to

antineop

lastic dru

gs and fetal

loss in nu

rses. N Engl J M

ed 3

13: 117

3-117

8 (19

85

).

Sessink P

JM and

Bo

s RP. D

rugs h

azardo

us to

health

care wo

rkers. Dru

g Safety 4: 347-359 (1999).

Sh

ortrid

ge L, LeMasters G

, Valanis B

et al. Menstru

al cycles in nurses h

andling antineo

platic d

rugs. C

ancer

Nu

rs 18: 439-444 (1995).

Valanis B, Vo

llmer W

, und

Glass A

. Acu

te symp

tom

s associated

with

antineop

lastic dru

g hand

ling amo

ng

nurses. C

ancer Nu

rs 16: 2

88

-29

5 (19

93

).

Valanis B, Vo

llmer W

, Labu

hn K

, et al. Occu

patio

nal expo

sure to

antineop

lastic agents and self-rep

orted

infertility amo

ng nurses and

ph

armacists. JO

EM 3

9: 5

74

-58

0 (19

97

).

Pe

rs

on

al

dung adäquater Schutzmassnahm

en dokumentiert. N

ach flächendeckender Ein-

führung dieser Sicherheitsstandards hatte sich die Situation so sehr verbessert, dass

bei Apothekenpersonal keine B

elastung mehr detektiert w

urde. In einer Langzeit-

untersuchung in 21 Krankenhäusern m

it zentraler Zubereitung w

urde gezeigt,dass akzidentelle K

ontamination bei der Z

ubereitung zu messbaren K

onzentratio-

nen an Anthrazyklinen im

Blut führt sow

ie eine reversible Erhöhung der B

eanspru-

chungsparameter m

it sich bringt (Pilger et al, 2000). Von dieser Z

unahme w

ar dierate des Schw

esterchromatidaustausches (SC

E) statistisch signifikant betroffen, w

äh-

rend für die Rate an M

ikrokernen (MN

) nur ein Trend festzustellen war. D

ie Haupt-

aussage dieser Studie aber war, dass eine system

atisch erhöhte Belastung oder B

ean-spruchung über den repräsentativen Z

eitraum von zw

ei Jahren nicht festgestellt

werden konnte. D

iese Erkenntnisse w

urden auch in nachfolgenden Studien bestä-

tigt (Hessel et al., 2001), w

as den durchgehend hohen Sicherheitsstandard im

deutschen Sprachraum belegt.

Für das Biom

onitoring steht heute ein Instrumentarium

zur Erfassung von E

xpo-

sition und genotoxischer Wirkung zur Verfügung, das im

mer w

ieder erweitert w

ird.

Diese Suche ist aber zur gleichen Z

eit auch Ausdruck der U

nzulänglichkeit dervorhandenen Testsystem

e (für eine Zusam

menfassung der M

ethoden siehe Baker

und Connor, 1996; Sessink und B

os, 1999). Selbst die Erw

eiterung dieses Spek-

trums um

molekularbiologische Techniken w

ie den Kom

eten-Assay oder durch

Platinverbindungen induzierte DN

A-A

ddukte wird das Problem

nur punktuell

beschreiben, da viele Schädigungen reversibel sind und mit der vorhandenen Sen-

sitivität maxim

al einige Wochen erfasst w

erden können. Es sollte daher ganz im

Sinne der arbeitsmedizinischen V

orsorge eine kontinuierliche Messung m

it persön-licher Z

uordnung geben, wie sie z.B

. in der Dosim

etrie bei beruflich strahlenexpo-

nierten Personen durchgeführt wird. E

in Ansatzpunkt dazu w

äre das “Personal Air

Monitoring“, bei dem

der zubereitende Apotheker durch eine M

iniaturpumpe am

Rum

pf Luft samm

elt, die in ihrer Zusam

mensetzung der A

temluft entspricht (Im

-

missionsm

essung). Bei dieser Technik w

ird Um

gebungsluft kontinuierlich durch

einen Filter gesaugt, um die darin vorhandenen Z

ytostatika abzuscheiden. Ansätze

in diese Richtung w

erden durch den Um

stand erschwert, dass Z

ytostatika offen-

sichtlich nicht nur - wie bisher verm

utet - als Aerosole über die Luft verbreitet

Pe

rs

on

al

3534

Die aseptische Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen darf nur durchgeschultes und unterwiesenes Personal vorgenommen werden (siehe 1.1 Personen

mit Umgang, 1.3 Gefährdungsbeurteilung, Betriebsanweisung und Unterweisung).

Die Leitlinie zur Qualitätssicherung – Aseptische Herstellung und Prüfung appli-

kationsfertiger Parenteralia mit toxischem Potential der Bundesapothekerkammer

(BAK-Leitlinie) gibt “Mögliche Themen für die durchzuführenden Schulungen/Unterweisungen“ vor, die im direkten Zusammenhang mit der Herstellung stehen

(1).

Die für den Erwerb des Zertifikates “Zytostatikazubereitung“ der thüringischen

Landesapothekerkammer zu vermittelnden Inhalte (2) gehen zum Teil über die in

der BAK-Leitlinie vorgeschlagenen Inhalte hinaus.

Neben theoretischem Wissen im direkten Zusammenhang mit der ausgeübten Tä-

tigkeit sollen auch Informationen zur Pharmakologie der eingesetzten Arzneimittel-

wie deren Wirkungen, Neben- und Wechselwirkungen sowie Aspekte der Klini-schen Pharmazie vermittelt werden, um den Beschäftigten ein Einordnen und

Verstehen ihrer Tätigkeit im Gesamtkonzept der zytostatischen Behandlung des

Patienten zu ermöglichen.

Literatur

1. BAK Leitlinie zur Qualitätssicherung. Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit

toxischem Potential vom 28.11.2000 (wird z.Z., Anfang 2003, überarbeitet)

2. Richtlinie des Thüringer Ministeriums für Soziales, Familie und Gesundheit vom 9.April 2002, Maßnahmen zum

Gesundheitsschutz bei der Herstellung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken, Thüringer

Staatsanzeiger Nr. 18 vom 6.Mai 2002

Personal

1.6. Aus-, Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter

In der Aus-, Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter werden theore-tisches Wissen und praktische Fertigkeiten vermittelt.

Theoretisches Wissen:• Gesetzliche Grundlagen und Richtlinien• Korrekter Umgang mit Gefahrstoffen• Gefahren und Schutzmassnahmen• Unfallverhütung und Verhalten bei Unfällen• Notfall-Management• Entsorgung kontaminierten Materials• Wirkstoffe und Applikationsformen• Stabilitäten, Inkompatibilitäten• Arbeiten in einem aseptischen Arbeitsbereich• Arzneimittelwirkungen, Pharmakologie• Klinische Pharmazie• Pathologie• Abteilungs- und Ablauforganisation• Qualitätssicherung• persönliche Schutzausrüstung

Praktisches Training:• Warenannahme• Aseptische Arbeitsweise und deren Überprüfung in Verknüpfung

mit Simulation der Arbeitsschritte bei der Herstellung einer Ap-plikationsform

• Handhabung von Einmalartikeln• Simulation von und Verhalten bei Unfällen• Kontrolle der Verordnungen• Umgang mit dem Dokumentationssystem• Verpackung, Lieferung, Entsorgung• Umgang mit dem Dekontaminationsset

Ruth Hangen, Alheim

Personal

3736

werden. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass im Notfall alle pharmazeutischenKräfte einer Abteilung jede Art der Herstellung (Substanz, Applikationsform) be-

herrschen müssen.

Dem einzuarbeitenden Mitarbeiter sollte ein kompetenter Ansprechpartner - ein“Pate“ - für alle Fragen zur Verfügung stehen, die sich während der Einarbeitungs-

zeit ergeben. Der “Pate“ sollte derselben Berufsgruppe angehören wie der neue

Mitarbeiter und sich während der Phase der Einarbeitung für diesen verantwort-lich fühlen. Der neue Mitarbeiter hat so die Möglichkeit, außerhalb jeder Hierar-

chie seine Ängste, Sorgen und Probleme anzusprechen und seine Kollegen zu ihrer

Tätigkeit zu befragen.Es empfiehlt sich, ein Programm für die Einarbeitung zu erstellen.

In einem solchen Einarbeitungsprogramm sollten die Inhalte zu Einheiten zusam-

mengefasst werden, die dem Mitarbeiter schrittweise vermittelt werden. So erhält er

die Gelegenheit, sich logisch und systematisch das komplexe Gebiet der Tätigkeit inder Zytostatika-Herstellung anzueignen.

Neben der inhaltlichen und zeitlichen Planung sollte das Programm auch methodi-

schen Aspekten folgen: In welcher Weise kann der Lernstoff vermittelt werden?Die Wissensvermittlung kann z.B. anhand folgender Methode vorgenommen wer-

den:

1. adäquate Vorbereitung2. Vormachen und erklären, zeigen und erläutern (Was? Wie? Warum so?)

3. Nachmachen und erklären lassen, korrigieren

4. Allein weiterarbeiten lassen, Ergebnisse korrigieren (i.e.S. Vorgehensweisen)

Ein Programm, bei dem zuerst die theoretischen Kenntnisse und dann die prakti-

schen Fertigkeiten vermittelt werden, führt ggf. zu einer Überforderung des Perso-

nals. Geeignet erscheint ein Programm, das theoretische und praktische Lerninhaltezu Sinneinheiten verknüpft, da hierbei die Theorie durch praktische Erfahrungen

ergänzt und so der Erinnerungswert deutlich gesteigert wird. Einzelne Lerneinhei-

ten sollten möglichst nicht innerhalb kürzester Zeit aufeinander folgen, damit dietrainierten Inhalte gefestigt werden können und Zeit zum Hinterfragen besteht.

Möglichkeiten zum Hinterfragen bietet z.B. das Führen von Verlaufsgesprächen

während der einzelnen Lerneinheiten.

Personal

1.6.1. Einarbeiten neuer Mitarbeiter

Das Einarbeiten von Mitarbeitern in den Bereich der Zytostatika-Herstellung erfolgt mit großer Sorgfalt, da es sich um einen Arbeits-platz mit hohem Gefährdungspotential für Mensch und Produkt han-delt.Das Einarbeiten erfordert zeitliche und inhaltliche Planung (s.o.) undsollte nach einem Programm ablaufen.

Ruth Hangen, Alheim

Die von der AOLG-Richtlinie “Herstellung applikationsfertiger Zytostatika-Lö-

sungen in Apotheken“ geforderten speziellen Kenntnisse sollen im Rahmen von

Fortbildungsveranstaltungen und einem Sicherheitstraining erworben werden(3).Diese können jedoch keine systematische Einarbeitung ersetzen.

Die Thüringer Richtlinie zur Herstellung von Zytostatika-Lösungen (2) gibt vor,

dass das herstellende Personal im Besitz des Zertifikates “Zytostatika-Zubereitung“sein muss. Für den Erwerb dieses Zertifikates sind theoretische und praktische

Kenntnisse nachzuweisen. Der Erwerb der theoretischen Kenntnisse erfolgt im

Rahmen von zwei Fortbildungsveranstaltungen, deren Besuch die Voraussetzungfür den Besuch des Praktischen Teils darstellt. Die praktische Ausbildung umfasst

danach mindestens drei Tage Tätigkeit unter Anleitung eines von der Kammer dazu

ermächtigten Apothekers. Das hiernach erteilte Zertifikat hat eine begrenzte Gül-

tigkeit.Dem Einarbeiten von Mitarbeitern im Bereich der Zytostatika- Herstellung muss

besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Bisher wurde in der Praxis allzuoft

nach der Methode “learning by doing“ verfahren, die dem Arbeitsplatz mit einemsolchen Gefährdungspotential für Mensch und Produkt nicht gerecht wurde.

Eine zeitliche und inhaltliche Planung ist erforderlich, um die einzuarbeitende

Person nicht zu überfordern und ihr andererseits die Gelegenheit zu geben, dieFertigkeiten der Herstellung sowie die zum Verständnis notwendigen theoretischen

Kenntnisse in einem logischen Zusammenhang zu erwerben.

Für die einzelnen Berufsgruppen sollten unterschiedliche Schwerpunkte gesetzt

Personal

39

38

Theoretische K

enntnisse:•

Multiple C

hoice-Fragen

•Lückentexte

•Q

uiz•

Com

puterprogramm

e, e-learning-Programm

e

•Präsentation des E

rlernten im R

ahmen der betriebsinternen Fortbildung

Praktische Fertigkeiten:•

Aufzeichnen säm

tlicher Herstellungsschritte auf V

ideo mit nachfolgender A

us-

wertung und gem

einsamen B

esprechenV

orher sollte eine Checkliste zum

Abhaken für die Ü

berprüfung besonders

kritischer Punkte, z.B. im

Rahm

en der aseptischen Arbeitsw

eise erstellt wer-

den. (4, 5, 6, 7)

•B

eobachten sämtlicher H

erstellungsschritte und deren Dokum

entation unterE

insatz einer Checkliste durch eine w

eitere Person und anschließende Diskus-

sion

•M

ikrobiologische Überprüfung hergestellter “Probelösungen“ und der A

rbeits-um

gebung (z.B. A

rbeitsfläche, Handschuhe, B

ehältnisse, Sicherheitswerkbank)

•Ü

berprüfung korrekter Händedesinfektion m

ittels Einsatz von fluoreszieren-

dem H

ändedesinfektionsmittel

•Ü

berprüfung der “tropffreien“ Herstellung durch E

insatz von Farbstoff- oder

fluoreszierenden Lösungen bei der Herstellung

Das system

atische Training und die Überprüfung der erlernten Fertigkeiten sow

iedie anschließende D

okumentation erleichtern die V

alidierung der Arbeitsprozesse

(siehe Kapitel 3.4.1. V

alidierung der aseptischen Arbeitstechnik). D

ie einzelne Per-

son kann nicht validiert werden, lediglich der A

rbeitsprozess [im G

egensatz zu (8)].A

llerdings bestimm

t die Qualifikation der M

itarbeiter die Qualität des A

rbeitspro-

zesses, was w

iederum den U

mfang der V

alidierungsmaßnahm

en beeinflusst.

Die “Ü

berprüfung“ des Erlernten sollte nach D

urchlaufen jeder einzelnen Ausbil-

dungseinheit sowie nach B

eendigung der gesamten E

inarbeitungsphase erfolgen

und dokumentiert sow

ie von dem M

itarbeiter bestätigt werden.

Das m

it dem Z

ertifikat der Thüringer Landesapothekerkam

mer “Z

ytostatikazube-

Pe

rs

on

al

Sämtliche durchgeführten M

aßnahmen sollen dokum

entiert und von dem M

itar-beiter bestätigt w

erden (1).

Die K

enntnisse und Fertigkeiten können auf vielfältige Weise

vermittelt w

erden:

Theoretische K

enntnisse:•

im G

espräch mit dem

“Paten“ oder Kollegen

•durch Selbststudium

mit geeignetem

Material: Skripte, C

omputerprogram

me

1

•e-learning als Tendenz für die Z

ukunft•

durch Teilnahme an Vorträgen/ W

orkshops/ Seminarbesuche/ Einsteiger-K

ursen2

Kenntnisse der H

erstellungspraxis (einschließlich aseptischer Arbeitsw

eise):

•Schriftliche A

rbeitsanweisungen

•V

ideovorführung

•D

emonstration durch K

ollegen

Praktische Fertigkeiten:D

ie beschriebenen bzw. gezeigten T

ätigkeiten werden m

it Übungsm

aterial, das so

realitätsnah wie m

öglich beschaffen sein soll, durchgeführt und z.B. nach oben

genannter Methodik beurteilt.

Zu B

eginn der praktischen Phase sollte festgelegt werden, w

ie viele Probeherstel-

lungen der einzelnen Applikationsform

en mindestens durchzuführen sind. D

ie

von jeder Person benötigte Anzahl an Ü

bungsherstellungen oder Übungszeit kann

jedoch individuell verschieden sein, so dass im E

inzelfall der Übungsum

fang ausge-

weitet w

erden muss.

Das E

rlernen der praktischen Fertigkeiten kann sowohl hausintern erfolgen, aber

auch extern im R

ahmen von K

ursen oder Seminaren, sow

ie in einer Apotheke m

it

bereits etablierter Zytostatika-H

erstellung.

Zur “Ü

berprüfung“ des Erlernten gibt es vielfältige M

öglichkeiten:

1: z.B. M

AR

K: Managem

ent and awareness of the risk of cytotoxics, IS

OPP

2: z.B. Crash-Kurs Zytostatika, D

GO

P

Pe

rs

on

al

4140

Personal

1.6.2. Fort- und Weiterbildung der Mitarbeiter

Durch Fort- und Weiterbildung ist zu gewährleisten, dass der Kennt-nisstand der Mitarbeiter laufend dem aktuellen Stand von Wissen-schaft und Technik angepasst wird.Personen in der Herstellung sollen zusätzlich zur jährlichen Unter-weisung gemäß Gefahrstoffverordnung ausreichend Gelegenheit er-halten, sowohl an apothekeninternen als auch an externen Fortbil-dungsveranstaltungen teilzunehmen.Ein Nachweis der Teilnahmen sollte erfolgen.Soweit angeboten, sollen auch Möglichkeiten der fachlichen Weiter-bildung im onkologischen Umfeld wahrgenommen werden.

Ruth Hangen, Alheim

In Zeiten rasanten medizinischen und wissenschaftlichen Fortschritts wird eine

kontinuierliche Fort- und Weiterbildung von Beschäftigten in der Zytostatika-Herstellung unabdingbar.

Laut Gefahrstoffverordnung bzw. TRGS 525 (9) wird vor Beginn der Tätigkeitund jährlich wiederkehrend eine Unterweisung gefordert (siehe Kapitel 1.3. Ge-

fährdungsbeurteilung, Betriebsanweisung und Unterweisung). Inhalt und Um-

fang dieser Unterweisung orientieren sich am Gefahrenpotential der verwendeten

Substanzen und dem Umgang damit. Es sollen auch praktische Übungen durch-geführt werden.

Die BAK-Leitlinie(1) gibt vor, dass Mitarbeiter in regelmäßigen Abständen, abermindestens einmal jährlich geschult werden müssen und zwar durch interne und

gegebenenfalls externe Schulungen.

Interne Schulungen können als Praxistag oder bei der Vorstellung von Neuerungenin Form von Vorträgen und Demonstrationen durch die Mitarbeiter selbst gestaltet

werden.

reitung“ (2) erworbene Wissen stellt eine Basis-Einarbeitung dar, die z.B. vor demerstmaligen Einrichten einer Zytostatika-Abteilung durchlaufen werden kann.

Sollen Mitarbeiter aus Apotheken mit etablierter Zytostatika-Herstellung extern

eingearbeitet werden, müssen anschließend noch die hausinternen Besonderheitenvermittelt werden.

Auch das Wiedereinarbeiten von Mitarbeitern, z.B. nach Rotation oder anderweiti-ger längerer Abwesenheit muss zeitlich und inhaltlich geplant werden. Praktische

Übungen zu verschiedenen Applikationsformen geben dem Mitarbeiter wieder

ausreichende Sicherheit bei der Herstellung. Neuerungen müssen vorgestellt wer-den. Die Wiederauffrischung und Vermittlung neuer theoretischer Kenntnisse kann

im Rahmen der jährlichen Unterweisung (siehe Kapitel 1.3. Betriebsanweisung

und Unterweisung) oder durch betriebsinterne sowie externe Fortbildungsveran-

staltungen erfolgen.

Literatur

1. BAK Leitlinie zur Qualitätssicherung. Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit

toxischem Potential vom 28.11.2000 (wird z.Z., Anfang 2003, überarbeitet)

2. Richtlinie des Thüringer Ministeriums für Soziales, Familie und Gesundheit vom 9.April 2002, Maßnahmen zum

Gesundheitsschutz bei der Herstellung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken, Thüringer

Staatsanzeiger Nr. 18 vom 6.Mai 2002

3. Zytostatika- Richtlinie der AOLG, Herstellung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken, DAC 1999 /

NRF 16. Erg.-Lief. 1999 od. Bundesgesundheitsblatt 9/1998 od. Dtsch. Apoth. Ztg. 1998;138: 4176-82

4. Krämer I. Qualitätssicherung bei der Herstellung und Applikation von Zytostatikazubereitungen. PZ Prisma 1998; 5:

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6. Harrison BR, Godefroid RJ, Kavanaugh EA. Quality-assurance testing of staff pharmacists handling cytotoxic

agents. Am J Health-Syst Pharm 1996; 53: 402-7

7. Marshall JM, Adams JP, Janich JA. Practical, ongoing competency-assessment program for hospital pharmacists and

technicians. Am J Health-Syst Pharm 1997; 54: 1412-7

8. Diederich R. Selbstinspektion von zytostatikaherstellenden Apotheken. Fragebogen zur Zytostatikaherstellung. PZ

Prisma 2001; 8:197-210

Personal

43

42

Sämtliche durchgeführten Fortbildungsm

aßnahmen sollen dokum

entiert und dieTeilnahm

e daran von den Mitarbeitern bestätigt w

erden (1).

Es gibt bisher keine V

orgaben, wie häufig Fortbildungsveranstaltungen zum

The-

ma Z

ytostatika besucht werden sollen. D

a die Qualität der einzelnen V

eranstaltun-gen z.T. stark differiert, w

ird eine Festlegung zusätzlich erschwert.

Angebotene Fort- und W

eiterbildungsmöglichkeiten sollten angenom

men w

er-den, da nur so ein gleichbleibend hoher Q

ualitätsstandard in der Qualifikation der

Mitarbeiter gehalten w

erden kann. Im übrigen sind nach A

pothekenbetriebsord-

nung (15) Zytostatika-Lösungen nach anerkannten pharm

azeutischen Regeln und

dem neuestem

Stand der Wissenschaft und Technik herzustellen. So ergibt sich

automatisch die Pflicht zur kontinuierlichen Fort- und W

eiterbildung.

Literatur

1. BA

K Leitlinie zur Qualitätssicherung. A

septische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia m

it

toxischem Potential vom

28.11.2000 (wird z.Z., A

nfang 2003, überarbeitet)

2. Richtlinie des Thüringer M

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erstellung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken, Thüringer

Staatsanzeiger Nr. 18 vom

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3. Zytostatika- Richtlinie der A

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8. Diederich R

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potheken. Fragebogen zur Zytostatikaherstellung. PZ

Prisma 2001; 8:197-210

9. Ausschuß

für Gefahrstoffe: N

eue Technische Regeln für G

efahrstoffe (TRG

S). U

mgang m

it Gefahrstoffen in

Einrichtungen zur humanm

edizinischen Versorgung. D

tsch. Apoth. Ztg. 1998;138: 2654-61

10. Zertifikat Onkologische Pharm

azie, Empfehlungen verabschiedet von der M

itgliederversamm

lung der Bundesapo-

thekerkamm

er am 4. M

ai 2000. ww

w.abda.de

11. Staiger C. Zertifizierte Fortbildung O

nkologische Pharmazie. Pharm

Ztg. 2000, 145: 3897-8

12. Weiterbildungsordnung der A

pothekerkamm

er Ham

burg, 2. Änderung vom

16. Novem

ber 1999

13. IFAH

S/ D

GO

P: Inhaltskatalog Weiterbildung O

nkologische Pharmazie, c/o Conevent: Zum

Fürstenmoor 11, 21079

Ham

burg. ww

w.ifahs.org.

Pe

rs

on

al

Als externe Fortbildung gilt neben den u.g. V

eranstaltungen auch der Besuch

anderer Apotheken und das K

ennenlernen der dortigen Arbeitsw

eisen. Ebenso

kann man sich m

ittels Com

puterprogramm

en oder Literaturstudium fortbilden.

Besonderen W

ert sollte auf den Bereich des praktischen A

rbeitens sowie den A

us-tausch m

it Kollegen gelegt w

erden, da nur so Autom

atismen und B

etriebsblindheit

erkannt und bekämpft w

erden können, die sich überall im Lauf der R

outine ein-

schleichen. Dieser A

spekt trifft sowohl für A

potheker vielmehr jedoch für PT

A zu,

die meist die hauptsächlich H

erstellenden sind.

Bundesw

eit werden Fortbildungsveranstaltungen zu N

euerungen rund um die

Zytostatikatherapie von den A

pothekerkamm

ern, -verbänden, Fachgesellschaften

oder von der Pharmezeutischen Industrie organisiert und/oder unterstützt angebo-

ten.

Für Apotheker w

ird von der Bundesapothekerkam

mer in Z

usamm

enarbeit mit

allen Landesapothekerkamm

ern außer der LAK

Ham

burg eine “zertifizierte Fortbil-

dung Onkologische Pharm

azie“ angeboten, die die gesamte T

hematik intensiver

beleuchtet (10, 11). Inhaltlich ähnlich, aber im U

mfang der zu absolvierenden

praktischen Übungen w

eit darüber hinaus gehend sowie m

indestens 24 Monate

dauernd, ist die nur von der Apothekerkam

mer H

amburg angebotene “W

eiterbil-dung zum

Apotheker für O

nkologische Pharmazie“, nach deren A

bschluss der

entsprechende Titel als Z

usatzbezeichnung geführt werden kann.(12, 13). V

om

Curriculum

identisch zur Weiterbildung der A

K H

amburg bietet die D

eutsche

Gesellschaft für O

nkologische Pharmazie den “O

nkologischen Pharmazeuten

DG

OP“ für M

itglieder anderer Kam

merbereiche an. D

er Titel kann als eigenständi-

ge Gebietsbezeichnung geführt w

erden (13).

Für PTA

wird vom

IFAH

S im A

uftrag der DG

OP eine Fortbildung Z

ytostatika-

Herstellung angeboten (14). D

ie Möglichkeit zum

Erw

erb von Fortbildungspunk-

ten auch für PTA

wird derzeit diskutiert und w

urde von der LA

K T

hüringenbereits um

gesetzt. Zur kontinuierlichen Fortbildung anerkannteV

eranstaltung sind

überprüft und werden evaluiert.

Pe

rs

on

al

4544

2. Zentrale Zytostatika-Abteilung

Dem zentralen Zubereiten von CMR (krebserzeugende, erbgutver-ändernde und fortpflanzungsgefährdende) -Arzneimitteln ist derVorrang vor dem dezentralen Zubereiten zu geben.(TRGS 525, 5.3.1.(1))

2.1. Räume und Ausstattung

Die Herstellung erfolgt in einem abgetrennten, deutlich gekennzeich-neten Reinraum-Arbeitsbereich. Die allgemeinen Anforderungen anArbeitsräume müssen eingehalten werden. Des weiteren ist ein separa-ter Raum zur Aufbewahrung von Straßen- und Arbeitskleidung ein-zurichten, der idealerweise eine Schleuse sein sollte. Der Herstellungs-raum sollte nur durch die Schleuse zu betreten sein.

Die genutzten Räume müssen nicht in einer räumlichen Einheit mitden übrigen Apothekenräumen stehen.

Die Ausstattung des Arbeitsbereiches umfasst neben einer geeignetenSicherheitswerkbank (s. Kapitel Raumlufttechnische Ausstattung) Ein-richtungen und Mobiliar im Zusammenhang mit Vorbereitung, Her-stellung und Dokumentation. Die gesamte Ausstattung des Herstel-lungsraumes ist in einem Einrichtungsplan festzuhalten und auf dasnotwendige Minimum zu begrenzen.

Ruth Hangen, Alheim

ArbeitsbereichNeben einem Herstellungsraum sieht die Zytostatika-Richtlinie der Länder (Richt-linie) einen Raum zur Aufbewahrung von Straßen- und Arbeitsbekleidung vor,

Zentrale Zytostatika-Abteilung

14. IFAHS: PTA-Fortbildung Zytostatika-Herstellung. www.ifahs.org.

15. Verordnung über den Betrieb von Apotheken (Apothekenbetriebsordnung-ApBetrO) in der Bekanntmachung der

Neufassung v. 26. September 1995 (BGBl. I S. 1195), geändert durch Art. 6 des Gesetzes v. 30. Juli 1996 (BGBl. I S.

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Personal

47

46

net werden dürfen (R

ichtlinie, Behördlich und berufsgenossenschaftlich anerkann-

tes Verfahren – BuB

aV).

Aus Sicherheitsgründen (z.B

. Arbeitsunfall, A

usfall der Sprechanlage) soll im-

mer auch ein Sichtkontakt zw

ischen allen Räum

en des Arbeitsbereiches beste-

hen. Der Sichtkontakt kann realisiert w

erden über breite Fensterfronten oder

einfacher durch Fensterscheiben in Schleusen-/bzw. R

aumtüren.

Herstellungsraum

Der H

erstellungsraum ist laut R

ichtlinie ein abgetrennter Raum

, der durchgeeignete W

arn- und Sicherheitszeichen deutlich gekennzeichnet sein muss.

Die allgem

einen Anforderungen an A

rbeitsräume, z.B

. Belüftung entsprechend

Arbeitsstättenverordnung (A

rbStättVO

) müssen eingehalten w

erden (vgl. Ka-

pitel 2.2. Raum

lufttechnische Ausstattung).

Ebenso m

uss ein Zutritt von T

ageslicht gewährleistet w

erden (Arbeitnehm

er-schutzgesetz), eventuell vorhandene Fenster dürfen aber nicht zu öffnen sein.T

üren zum H

erstellungsraum dürfen w

ährend der Herstellung nicht geöffnet

werden. Personen und M

aterial sollten nur über eine Schleuse in den Herstel-

lungsraum gelangen.

Es existieren keine gesetzlichen V

orgaben zur Reinheitsklasse des R

aumes, doch

diverse Leit- und R

ichtlinien machen A

ngaben dazu.*

Idealerweise sollte ein G

MP-gerechter R

aum realisiert w

erden (diese Forderung

wurde auch in der T

hüringer Richtlinie von 11/96 gestellt):

Für aseptische Zubereitungen sieht die E

G-G

MP

-Leitlinie (Erg. Leitlinien,1.)

vor, diese unter Bedingungen der R

einheitsklasse A (entspricht z.B

. einer Si-cherheitsw

erkbank mit lam

inarer Strömung = kritischer B

ereich) in einem R

aum

der Reinheitsklasse B

(= kontrollierter Bereich) zuzubereiten, sofern die Z

ube-

reitungen nicht sterilfiltriert werden. O

b diese Bedingungen, die für die G

roß-herstellung von A

rzneimitteln in der Industrie gelten, uneingeschränkt auf die

aseptische Herstellung applikationsfertiger Parenteralia in der A

potheke anzu-

* Aktualisiert durch A

. Heiny und H

. Vaitiekunas, B

raunschweig.

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der die Funktion einer Schleuse haben sollte (Erläuterungen zur R

ichtlinie, EG

-G

MP

-Leitlinie-Erg. Leitlinien,1). E

s wird allerdings m

indestens ein weiterer

Raum

benötigt, in dem V

orbereitungs- und Dokum

entationseinheit unterge-

bracht werden können. B

ei ausreichendem R

aumangebot em

pfiehlt es sich,einen V

orbereitungsraum m

it Schleuse zum H

erstellungsraum sow

ie einen se-

paraten Dokum

entationsraum einzurichten. Som

it wird gew

ährleistet, dass die

im D

okumentationsraum

tätigen Personen zu keinem Z

eitpunkt mit C

MR

-A

rzneimitteln in K

ontakt geraten können.

Der A

rbeitsbereich sollte ausschließlich für die Herstellung applikationsfertiger

Zytostatika genutzt w

erden (EG

-GM

P-Leitlinie, 3.6.). In Ausnahm

efällen kann

der Arbeitsbereich auch für andere A

rzneimittelherstellungen genutzt w

erden.

In einem solchen Fall ist durch organisatorische M

aßnahmen sicherzustellen,

dass eine strikte zeitliche Trennung der verschiedenen Arzneim

ittelherstellun-gen inklusive vorbereitender T

ätigkeiten vorgenomm

en wird.

Zudem

werden ausreichend große A

rbeits- und Lagerflächen gefordert (E

G-

GM

P-Leitlinie, 3.8.). D

urch strikte Trennung der Produktionen und Bereit-

stellung ausreichend großer Flächen werden die V

oraussetzungen zur Verm

ei-

dung von Verw

echslungen geschaffen. Die M

aßnahmen dienen der V

erhinde-

rung einer Kontam

inationsgefährdung für unterschiedliches Personal sowie der

Verm

eidung von Cross-K

ontamination und dam

it dem Produktschutz.

Für den Arbeitsbereich Z

ytostatikaherstellung werden A

usnahmen von der in

der ApB

etrO geforderten räum

lichen Einheit der A

pothekenräume zugelassen.

Die R

äume m

üssen sich jedoch auf demselben oder unm

ittelbar angrenzenden

Grundstück befinden.

Kom

munikation innerhalb des A

rbeitsbereichesM

ittels einer Gegensprechanlage kann jederzeit eine K

omm

unikation zwischen

Personen innerhalb und außerhalb des Herstellungsraum

es stattfinden. Die

Notw

endigkeit einer Gegensprechanlage w

ird unterstrichen durch die Forde-

rung, dass Türen zum

Herstellungsraum

während der H

erstellung nicht geöff-

49

48

Die niederländische L

eitlinie gibt für den kritischen Bereich einen R

einraumder K

lasse A, für den kontrollierten B

ereich einen Reinraum

der Klasse D

an,

während die Leitlinie in G

roßbritannien die EG

-GM

P-Forderungen nach Klasse

A in K

lasse B übernim

mt.

Tabelle 1: Reinheitsklassen

Klasse

ABCD

GM

Pw

eniger als 1

(5*) 101

00

200 (500*)

USP

XX

IIIw

eniger als 1

1888k. A.

(*) = EG

-GM

P-L

eitlinien-Erg. L

eitlinien 1, Neufassung Sept. 1996

Tabelle 2: Max. Z

ahl lebensfähiger Mikroorganism

en/m3

Die R

aumgröße m

uß so bemessen sein, daß eine unbeeinträchtigte Funktion

der Sicherheitswerkbank gew

ährleistet ist. Die P

lanung soll daher auf der Basis

GM

P Partikelzahl/m

³U

SP X

XIII

Partikelzahl/cubic foot*

Klasse

≥ 0,5µm≥ 5µm

Class

≥ 0,5µm≥ 5µm

110100 (LAF)

1.000

10.000

100.000

110100

1.000

10.000

100.000

000770700

0002.000

2.00020.000

20.000

k. A.

3.5003.500

3.500

350.000350.000

3.500.000

3.500.000k. A

.

A (LA

F)nicht opera.operationell

Bnicht opera.

operationellC

nicht opera.

operationell

Dnicht opera.operationell

* 1 am. foot

≈ 0,3 m, 1 cubic foot ≈ 0,027 m

³ Ze

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wenden sind, ist bisher nicht abschließend geklärt.

In einigen Ländern existieren bereits nationale G

MP

-Leitlinien für die asepti-

sche Herstellung von Parenteralia in A

potheken, so z.B. in den U

SA, den N

ie-

derlanden und Großbritannien, die die R

isikobereiche z. T. großzügiger ausle-gen als die E

G-G

MP

-Leitlinie.

In der derzeit gültigen amerikanischen P

harmakopoe U

SP X

XIII w

erden füraseptische Z

ubereitungen zur parenteralen Anw

endung für den ambulanten

Bedarf folgende K

riterien für eine ”low-risk”- Z

ubereitung aufgestellt: Die H

er-

stellung erfolgt in einer Lam

inar Airflow

-Bank der K

lasse 100, die für ”low-

risk”-Zubereitungen in einem

Raum

der Reinheitsklasse 100.000 aufgestellt

sein muss.

In den EU

-GM

P-Leitlinien w

erden der Klasse 100 (U

SP) die Klassen A

und B,

der Klasse 10.000 (U

SP) die K

lasse C und der K

lasse 100.000 (USP

) die Klasse

D zugeordnet (T

abelle 1). Die K

lassen A und B

(GM

P) unterscheiden sich in

der Zahl der m

aximal zulässigen lebensfähigen M

ikroorganismen (T

abelle 2).E

s fällt auf, dass in USP

23 für die Zubereitung von aseptischen Z

ubereitun-

gen zur parenteralen Anw

endung die Anforderungen an die R

einheitsklasse der

Räum

e großzügiger bemessen w

erden: Die E

inrichtung einer geeigneten Si-cherheitsw

erkbank (Klasse A

) in einem R

aum der K

lasse D genügt den A

nfor-

dernissen für eine aseptische Herstellung. E

ntscheidend ist, dass der genutzte

Raum

reiner ist als die übrigen Räum

e der Apotheke (vgl. K

omm

entar zur Zyto-

statika-Richtlinie).

Auch die B

AK

-Leitlinie lehnt sich an die U

SP23 an und erlaubt bei H

erstel-

lung im geschlossenen System

die Einrichtung einer Sicherheitsw

erkbank in

einem R

aum der K

lasse D. G

eht die Herstellung über die „low

-risk“ Bedingun-

gen hinaus (wie z.B

. beim V

erwenden von A

nbrüchen oder bei der Herstellung

auf Vorrat), w

ird im w

erkbankumgebenen R

aum die R

einraumklasse C

gefor-

dert.*


. Heiny und H

. Vaitiekunas, B

raunschweig.

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51

50

diesem Sinne auf ein M

inimum

zu begrenzen.

Für die Beschaffenheit von W

änden, Decken und Fußböden des H

erstellungs-

raumes w

ird gefordert, daß sie leicht zu reinigen und zu desinfizieren seinm

üssen. In einem G

MP

-gerechten Raum

schließt dies die Verw

endung von

Fliesen als Material aus, da diese aufgrund entstehender inhom

ogener Oberflä-

chen einen einfachen Reinigungsprozeß nicht erlauben (siehe K

apitel 3.3.1.V

alidierung). Für nachträglich einzurichtende Herstellungsräum

e empfiehlt es

sich, die Wände m

it einem scheuerfesten A

nstrich einer Latexfarbe nach D

IN

53778 SG oder SM

zu überziehen, deren Oberfläche den A

nforderungen ge-recht w

ird.

Neben der Sicherheitsw

erkbank umfaßt die A

usstattung des Herstellungrau-

mes Folgendes:

• Gegensprechanlage

• Geschlossene L

agerungseinrichtungen für Arzneim

ittel, Einm

alartikel und

Hilfsm

ittel in begrenztem U

mfang

• Ergonom

ische, leicht zu reinigende Sitzmöbel

• Abfallbehälter

• Eine ausreichend große A

rbeits- und Ablagefläche m

it Folienschweißgerät

• Eine M

öglichkeit zur unmittelbaren D

okumentation des H

erstellungsvor-

gangs

• Dekontam

inationsset für Zytostatika-U

nfälle (s. Kapitel 4.2. D

ekontami-

nation nach unbeabsichtigter Freisetzung)E

in Einrichtungsplan ist zu erstellen und bei Ä

nderungen zu aktualisieren.

SchleuseW

ährend die Richtlinie in A

nlehnung an die Gefahrstoffverordnung lediglich die

Einrichtung eines R

aumes für getrennte A

ufbewahrung von Straßen- und A

r-

beitsbekleidung vorsieht, wird in den E

rläuterungen der Richtlinie 3.1. die Funk-

tion dieses Raum

es präzisiert: Er sollte idealerw

eise die Funktion einer Schleuse

haben. Die Forderung nach einer Schleuse entspricht auch den E

G-G

MP-Leit-

linien (Erg. Leitlinien,1.).

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entsprechender raumlufttechnischer B

erechnungen durchgeführt werden (sie-

he Kapitel 2.2. R

aumlufttechnische A

usstattung). Vor Inbetriebnahm

e und

bei jeder Änderung innerhalb des R

aumes (z.B

. Veränderung der A

nzahl an

Mobiliar) ist ein eindeutiger Funktionsnachw

eis zu erbringen.E

s bestehen Mindestanforderungen an R

aumgröße, -höhe und B

ewegungs-

freiheit (Richtlinie, B

uBaV, A

rbStättVO

):

• Fläche des Arbeitsraum

es: mind. 10 m

2

• Höhe des A

rbeitsraumes: m

ind. 2,50 m

• freie Bew

egungsfläche am A

rbeitsplatz soll nicht kleiner als 1,5 m2 und an

keiner Stelle weniger als 1 m

breit sein• M

inimalabstände: 1,2 m

vor und 0,3 m seitlich der W

erkbank dürfen sich

keine Möbel, G

eräte oder Wände befinden.

Um

fangreichere Aussagen zu den M

inimalabständen ergeben sich aus dem

British Standard B

S 5726 Part 2, 1991:E

inrichtungsgegenstände sollten so angeordnet werden, daß die M

inimalab-

stände zur Werkbank eingehalten w

erden. Verkehrsrouten innerhalb des R

au-m

es sollten definiert werden, so daß keine B

eeinträchtigung der Personen- und

Produktschutzfunktion der Werkbank durch B

ewegungen der im

Raum

anwe-

senden Personen erfolgen kann. Die A

nzahl der anwesenden Personen ist in

Abstand

• vor der Werkbank (= störungsfreie Z

one):• zu seitlichen M

auern, Pfeilern:

• zu seitlichen Arbeitsflächen:

• zu einer seitlichen Tür:

• zu einer gegenüberliegenden Arbeitsfläche:

• zu einer gegenüberliegenden Mauer:

• zu einer gegenüberliegenden Werkbank:

• zu einer seitlich gegenüber liegenden Tür:

Eine störungsfreie Z

one von 1,0 m soll auch seitlich

der Werkbank eingehalten w

erden.

1,0 m

0,3 m1,0 m

1,0 m

1,5 m2,0 m

3,0 m

1,5 m

Ze

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53

52

VorbereitungsraumIm

Vorbereitungsraum

werden die zur H

erstellung benötigten Fertigarzneimit-

tel und Materialien sachgerecht gelagert und über eine Schleuse in den H

erstel-

lungsraum gebracht.

Abgabefertige L

ösungen werden hier für den Transport in bruchsichere, flüs-

sigkeitsdichte und verschließbare Behältnisse verpackt. D

ie Behältnisse sollen

mit einem

Hinw

eis auf Zytostatika gekennzeichnet sein (T

RG

S 525 5.6.).Für das Z

usamm

enstellen der Substanzen und Materialien m

uß eine ausrei-chend große A

rbeitsfläche vorhanden sein.

Mündliche und optische K

ontaktaufnahme zum

Herstellungsraum

muß ge-

währleistet sein.

Der K

ühlschrank zur Lagerung von Fertigarzneimitteln, R

esteflaschen und Sta-

tionsrückgaben befindet sich im V

orbereitungsraum (bei geeigneter L

ufttech-

nik (z. B. E

inzelabsaugung) kann er auch im R

einraum platziert w

erden).

Dokum

entationsraumD

ie Ausstattung des D

okumentationsraum

es umfaßt Schreibtisch, Telefon und

Gegensprechanlage, C

omputer, D

rucker und Regal- oder Schranksystem

zurA

ufnahme von L

iteratur und Dokum

entationsunterlagen.

Dokum

entationssysteme (vgl. K

apitel 3.6.2. Dokum

entation)D

ringend anzuraten ist eine computergestützte H

erstellung applikationsferti-

ger Zytostatika, da hierfür ausdrücklich eine um

fangreiche Protokollierung der

Herstellung gefordert w

ird, die über die in der ApB

etrO geforderte D

okumen-

tation von Individualrezepturen hinausgeht (Richtlinie 6.1.,6.2.).

Es w

erden derzeit zwei unterschiedlich arbeitende C

omputersystem

e angebo-

ten:

•m

asseorientiertes computergestütztes A

rbeiten (CY

PRO

, CA

TO

)•

volumenorientiertes com

putergestütztes Arbeiten (C

YT

OS;Z

EN

ZY,Z

YT

O...)

Bei der E

inrichtung eines Com

putersystems zur H

erstellung von Zytostatika

sollte eine Vernetzung zw

ischen Herstellungs-, V

orbereitungs- und Dokum

en-

tationseinheit angestrebt werden, um

eine schnelle Bearbeitung der vielfältigen

Ze

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Bei ausreichendem

Platzangebot werden eine getrennte M

aterial- und eine Per-sonenschleuse vor dem

Herstellungsraum

empfohlen. In der M

aterialschleuse

können alle einzubringenden Materialien desinfiziert (z.B

. durch Absprühen

unter einem dort eingerichteten A

bzug oder durch Wischdesinfektion) und für

die Übergabe in den H

erstellungsraum bereitgestellt w

erden. Sichtkontakt zum

Herstellungsraum

soll durch beide Schleusen möglich sein. D

a es sich hier um

zwei separate Schleusen handelt, kann im

Bedarfsfall auch nur die eine Schleuse

genutzt werden, ohne daß eine B

eeinflussung der anderen Schleuse erfolgt.

Diese erhöhte Sicherheit greift z.B

. auch im Fall von unbeabsichtigter Z

ytosta-

tika-Freisetzung in der Materialschleuse, die nicht kontam

inierte Personenschleu-

se kann weiterhin genutzt w

erden.D

ie Schleuse kann auch als kombinierte Personen- und M

aterialschleuse vor

dem H

erstellungsraum plaziert sein. Ü

ber in die Türen integrierte Fensterfron-

ten könnte der Sichtkontakt in beide Richtungen gew

ahrt werden. Für das

Anreichen von A

rbeitsmaterial m

üßte die Fensterfront zum H

erstellungsraum

durch einen Schiebemechanism

us geöffnet werden. Im

Bereich der Fenster-

front müßte sicherheitshalber eine A

blagefläche vorhanden sein, die allerdingsdie G

efahr unbeabsichtigter Zw

ischenfälle birgt, wenn sich z.B

. einzubringen-

de Materialien noch auf der A

blage befinden, eine Person aber den Herstel-

lungsraum betritt.

Wird auf eine A

blagemöglichkeit ganz verzichtet, können beim

Durchreichen

Materialien zu B

oden fallen.

Entgegen früherer A

ngaben sollten Waschbecken und A

bflüsse im kontrollier-

ten Bereich nicht vorhanden sein (B

AK

-Leitlinie).*

In der Schleuse sind vor Betreten des H

erstellungsraumes B

ereichs- bzw. Schutz-

kleidung anzulegen sowie bereichseigene, vorzugsw

eise sterilisier-/ desinfizier-bare Schuhe anzuziehen.

Die Schleusentür zum

Herstellungsraum

darf während der H

erstellung nicht

geöffnet werden. W

eiterhin muß darauf geachtet w

erden, daß niemals beide

Schleusentüren gleichzeitig geöffnet werden.


. Heiny und H

. Vaitiekunas, B

raunschweig.

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po

th Verlag 1997, 12. Erg. – Lfg.,

Kom

mentar: B

27-36

Kräm

er I. GM

P in d

er aseptisch

en Herstellu

ng app

likationsfertiger P

arenteralia in der A

po

theke. Ein V

orsch

lag

für eine sp

ezifische, natio

nale Rich

tlinie. Krankenh

ausp

harm

azie 1999; 20: 129-37

Ze

nt

ra

le

Z

yto

sta

tik

a-A

bt

eilu

ng

Aufgaben zu gew

ährleisten:Im

Dokum

entationsbereich werden T

herapieschemata erfaßt und V

erordnun-

gen gegebenenfalls korrigiert. Nach A

bschluß des Herstellungsvorgangs w

ird

dieser dokumentiert. Im

Herstellungsbereich können alle V

erordnungen und Sche-m

ata abgerufen und bearbeitet werden. Für eine genaue K

alkulation der einzuset-

zenden Materialien em

pfiehlt sich auch eine Vernetzung m

it dem V

orbereitungs-

raum, sofern dieser räum

lich vom D

okumentationsbereich getrennt ist.

Ideal wäre eine V

ernetzung mit C

omputern der verordnenden A

bteilungen:

Verordnungen, T

herapieänderungen oder –abbrüche können unmittelbar ab-

gerufen werden. W

eitere Möglichkeiten zur T

herapiekontrolle können sich durchden Z

ugang zu Patientendaten ergeben (siehe Kapitel 3.5. A

nforderung appli-

kationsfertiger Zytostatikalösungen).

Befugte Personen (siehe K

apitel 1. Personal)D

er Zutritt zum

Arbeitsbereich der Z

entralen Zytostatikaherstellung ist nur

befugten Personen gestattet, deren Anzahl auf das notw

endige Minim

um zu

beschränken ist. Als befugte Personen sind zu betrachten:

1. Im U

mgang m

it Zytostatika ausgebildetes oder in der A

usbildung befindli-

ches Pharmazeutisches Personal (Personengruppe 1: A

potheker, PTA

s, Pharma-

ziepraktikanten usw.)

2. Reinigungskräfte (Personengruppe 2)

3. Für Materialversorgung und Transport zuständiges Personal (Personengrup-

pe 3)

Personen der Gruppen 1 und 2 haben Z

utritt zum gesam

ten Arbeitsbereich,

während Personen der G

ruppe 3 nur der Zutritt zum

Vorbereitungsbereich

gestattet ist

Literatur:

I. Gesetzlich

e Reg

elun

gen

un

d V

erord

nu

ng

en:

TRG

S 525 U

mgang m

it Gefah

rstoffen in Einrich

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edizinisch

en Verso

rgung. B

und

esarbeitsb

latt

5/1998. Dtsch

Ap

oth

Ztg 1998; 138: 2654-61

Rich

tlinie: Zytostatika R

ichtlinie d

er AO

LG, H

erstellung ap

plikatio


sungen in A

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theken.

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5756

2.2. Raumlufttechnische Ausstattung

• Es ist eine Zytostatika-Werkbank vom Typ H typgeprüft nachDIN 12980 als Laminarairflow (LAF) zu verwenden. Zytostati-ka-Werkbänke mit zusätzlicher HEPA-Kassetten-Filterstufe un-ter der Arbeitsfläche sind zu bevorzugen.

• Eine Fortluftanlage für die Werkbank sollte als weitere Sicher-heitsmaßnahme installiert werden.

• Sollte eine Fortluftanlage aus technischen Gründen nicht reali-sierbar sein, ist zwingend eine Zytostatika-Werkbank mit zweiHEPA-Filterstufen vor der Luftrückführung in den Herstellungs-raum zu verwenden. Für den Fall des Umluftbetriebs einer Werk-bank darf die Luftwechselzahl die Zahl 8 nicht übersteigen; eben-falls müssen alle anderen Bedingungen der BuBaV erfüllt werden.

• In jedem Fall muss eine Belüftungsanlage installiert sein, die nachTRGS 560 und ArbStättV bzw. für den Ausgleich des Fortluft-stroms ausreichend klimatisierte und gereinigte Frischluft nachDIN 1946 in den Raum führt, ohne dabei die Schutzfunktionder Zytostatika-Werkbank zu beeinträchtigen. Die Luftgeschwin-digkeit des Zuluftstromes darf nicht größer als 0,2 m/s sein.

Dr. Luzian Baumann, Wetzlar

1. Im August 2002 wurde nach exakt sechs Jahren die DIN12980 “Zytostati-ka-Werkbänke“ komplett überarbeitet. Das Manuskript liegt zur Veröffentli-

chung vor, die allerdings noch aussteht, aber für Ende 2003 erwartet wird. Der

Typ V (zur Vorbereitung zur Anwendung) wurde gestrichen. Ebenfalls die“anderen Bauformen“. Die DIN 12980 gilt nun ausschließlich für Werkbänke

des Typs H (zur Herstellung applikationsfertiger Zubereitungen) mit einer oder

mehreren Arbeitsöffnungen unterhalb der Sichtscheibe. Zukünftig sollen alleWerkbänke nach DIN 12980 auf Ihre Fähigkeit zur Verhinderung von Kreuz-

kontaminationen geprüft werden. Im wesentlichen entspricht dies einer Klasse

II Werkbank nach DIN-EN 12469:2000 “Leistungskriterien für mikrobiologi-


Ohem N. GMP in der Krankenhausapotheke. Bericht vom 4. Symposium “Sterilherstellung in der Krankenhausapo-

theke”, Heidelberg, 12. November 1998. Krankenhauspharmazie 1999; 20: 138-44

Seyfarth H, Häusler H. Umgebungskontrollen in Produktionsräumen. Pharm Ind 1996; 58: 1135-46

Seyfarth H. Mikrobiologisches Monitoring zur Überwachung der Hygieneanforderungen des EG-Leitfadens einer

Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel, Teil 1: Anforderungen. Pharm Ind 1993; 55: 503-8

Steinlen S. Herstellung von Arzneimitteln nach GMP-Richtlinien. Krankenhauspharmazie 1998; 19: 521-5


59

58

August 2001 nur noch D

IN12980-typgeprüft W

erkbänke in Betrieb zu las-

sen, wurde (leider) durch die B

ekanntmachung des B

undesarbeitsministerium

s

vom 15.01.2000 aufgehoben.

Mit dem

Wegfall der „anderen B

auformen“ nach D

IN 12980 ist eine W

erk-bank m

it isoliertem A

rbeitsraum zukünftig nicht m

ehr DIN

-konform. Für m

i-

krobiologische Sicherheitswerkbank der K

lasse III (Isolatoren) ist nach DIN

EN

12469 keine Prüfung auf Produktschutz oder Kreuzkontam

ination vorgeschrie-ben. E

s fehlen Anforderung an eine lam

inare Verdrängungsström

ung. Die

scheinbar größere Sicherheit eines Isolators muss bekanntlich m

it erheblichen

Handhabungsschw

ierigkeiten während des B

etriebs erkauft werden. A

ußer demgelösten „Sicherheitsproblem

Arbeitsöffnung“ sind alle anderen Sicherheits-

aspekte wie R

ückhaltevermögen am

Abluftfilter, Fortluftführung sow

ie Filter-

wechsel und E

ntsorgung genauso zu beurteilen wie bei einer B

ank vom T

yp H.

Ist ein Zytostatika-L

abor mit kontrollierten Ström

ungs- und Druckverhältnis-

sen vorhanden, sind Typ-H-W

erkbänke bei ordnungsgemäßer B

edienung durch

den Sicherheitsluftstrom auch an ihrer A

rbeitsöffnung vor Gefahrstoffaustritt

sicher. Die H

andhabung sowie das E

in- und Ausbringen von M

aterialien istaber bei T

yp H - B

änken viel einfacher. Vor diesem

Hintergrund w

erden sich

kaum noch N

utzer für einen Isolator entscheiden. Das T

hema Isolator scheint

somit vom

Tisch.

Zytostatika-W

erkbänke mit A

rbeitsöffnung sollten aus Sicherheitsgründen ent-

weder ohne U

nterbrechung (im stand-by-m

odus) laufen oder die Arbeitsöff-

nung bei längeren Betriebspausen dicht verschlossen w

erden. Auf diese W

eise

kann verhindert werden, dass abgelagerte Partikel durch L

uftbewegungen in

der Nähe der A

rbeitsöffnung der Bank herausgelangen und zu einer K

ontami-

nation des Arbeitslabors führen.

2. In der DIN

12980 wurde nicht zuletzt durch den E

insatz der beteiligten

Krankenhausapotheker festgeschrieben, dass eine Fortluftanlage und eine zu-

sätzlich vorgeschaltete HE

PA-Filterstufe als zusätzliche Sicherheitsm

aßnahme

sinnvoll sind. Letzteres gilt insbesondere dann, w

enn dadurch die erste Filter-

stufe (Kassettenfilter) kontam

inationsarm gew

echselt und entsorgt werden kann.

Die Forderung nach einer Fortluftanlage für die A

bluft der Werkbank w

ird

Ze

nt

ra

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Z

yto

sta

tik

a-A

bt

eilu

ng

sche Sicherheitswerkbänke“. O

bwohl in den letzten D

IN-K

omm

issionssitzun-gen über die A

bschaffung der eigenen Zytostatika-W

erkbank-Norm

heftig dis-

kutiert wurde, liegen die V

orteile einer eigenständigen Norm

für eine Zytosta-

tika-Sicherheitswerkbank auf der H

and. Zum

Beispiel w

urde in der DIN

12980als Forderung der kontam

inationsarme Filterw

echsel für kontaminierte Filter

festgeschrieben. Dem

Them

a Anschluss an eine Fortluftanlage als zusätzliche

Sicherheitsmaßnahm

e, wird nunm

ehr verstärkt Rechnung getragen. K

apitel 4heißt zukünftig “B

auformen und A

nschluss an Fortluftanlagen“. Die A

nmer-

kungen im A

nwendungsbereich w

eisen eindringlich darauf hin, dass eine Zy-

tostatika-Sicherheitswerkbank für die Z

urückhaltung luftgetragener partikulä-rer V

erunreinigungen nicht aber zur Abscheidung gasförm

iger Stoffe geeignet

ist.

Der kontam

inationsarme Filterw

echsel ist meist durch eine zusätzliche m

odula-

re HE

PA-Filterstufe unter der A

rbeitsfläche realisiert, die aus Kassettenfiltern

besteht und dadurch leicht und gefahrlos zu wechseln ist. D

ie Kassetten passen

in die normalen Z

ytostatika-Abfalltonnen, so dass auch die E

ntsorgung pro-

blemlos ist. G

leichzeitig wird durch diese erste H

EPA

-Filterstufe (ihre Integri-tät vorausgesetzt) das gesam

te Innere der Werkbank vor partikulärer K

ontami-

nation geschützt. Eingriffe im

Motorraum

sind damit kontam

inationsarm m

ög-

lich, ebenso an den Haupt- und A

bluftfilterstufen. Diese sind bei B

änken nachD

IN 12980 m

eist auch modular aufgebaut und dam

it ebenfalls leichter zu

entsorgen. In der TR

GS 525 „U

mgang m

it Gefahrstoffen in E

inrichtungen zur

humanm

edizinischen Versorgung“ und im

Merkblatt M

620 „Sichere Handha-

bung von Zytostatika“ von der B

GW

wird zw

ar nur eine Sicherheitswerkbank

gefordert, die eine gleichwertige Sicherheit w

ie Werkbänke nach D

IN 12980

bietet. Die Z

ytostatika-Richtlinie der A

rbeitsgruppe der Obersten L

andesge-

sundheitsbehörden (AO

LG

) fordert jedoch für Neueinrichtungen eindeutig

eine Werkbank, die nach D

IN 12980 typgeprüft sein m

uss. Diese behördliche

Forderung entspricht genau dem Standard, den w

ir bereits Anfang 1996 in der

Erstauflage der Q

uapoS vorgeschlagen haben. Bereits installierte W

erkbänkem

it gleichwertiger Sicherheitstechnik (z.B

. nach DIN

12950 Teil 10) sollten

mit einer Ü

bergangsfrist von fünf Jahren nach Inkrafttreten der DIN

12980,

also bis max. A

ugust 2001, weiter betrieben w

erden können. Die Forderung ab

Ze

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Z

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a-A

bt

eilu

ng

61

60

destens eine zusätzliche Sicherheitsstufe gefordert werden, entw

eder Fortluft-führung der A

bluft der Werkbank oder eine zusätzliche H

EPA

-Kassettenfilter-

stufe, die ohnehin bei keiner Zytostatika-W

erkbank fehlen sollte und deren

Vorteile beim

Filterwechsel und der E

ntsorgung offenkundig sind. Bei der

Verw

endung einer Bank m

it zusätzlicher HE

PA-Filterstufe ist darauf zu ach-

ten, dass bei Routinem

essungen alle Filterstufen getrennt voneinander bei Be-

aufschlagung auf ihr Rückhaltverm

ögen geprüft werden - bei m

odularem A

uf-bau auch jede einzelne Filterkassette. A

ndernfalls fällt ein Leck erst auf, w

enn

beide Filterstufen (jeweils vor der A

bluft bzw. vor dem

Dow

nFlow) defekt

wären. E

s reicht also nicht aus, eine Bank m

it zusätzlicher Filterstufe zu kaufen,die doppelte Sicherheit durch die zusätzliche Filterstufe m

uss wiederkehrend

getrennt überprüft werden.

4. Das offene L

üften z.B. durch ein Fenster verbietet sich in einem

Zytostatika-

Labor schon hinsichtlich der G

MP

-Bestim

mungen und beim

Betreiben einer

Sicherheitswerkbank m

it Arbeitsöffnung (T

yp H) w

äre es geradezu fahrlässig.

Somit gehört zu einer raum

lufttechnischen Anlage in jedem

Fall eine Zuluftan-

lage, die ausreichend klimatisierte und gereinigte Frischluft in den R

aum hin-

einbringt, ohne das Rückhalteverm

ögen der Sicherheitswerkbank negativ zu

beeinflussen. Die L

uftgeschwindigkeit darf dabei nicht größer als 0,2 m

/s sein.W

ird eine Fortluftanlage betrieben, muss etw

a die Luftm

enge in den Raum

gebracht werden, die durch diese entzogen w

ird. (Beispiel 1,80 m

Bank: 800

m³/h A

bluft der Bank + 20%

=960 m³/h). In der zugeführten L

uft muss nach

der Arbeitsstättenverordnung m

indestens 40 m³ pro Stunde und Person Frisch-

luft (Außenluft) enthalten sein.

An dieser Stelle m

uss dem Irrtum

entgegengetreten werden, dass m

an in ein

Labor in dem

eine Zytostatika-W

erkbank im U

mluftverfahren betrieben w

ird,nur die 40 m

³ Frischluft pro Person und Stunde nach §5 ArbStättV

hinein-

bringen muss. D

ie TR

GS 560 „L

uftrückführung beim U

mgang m

it krebser-

zeugen

den G

efahrstoffen

“ lässt im E

inzelfall ein

e Au

snah

me von

der

Unzulässigkeit der L

uftrückführung nur dann zu, wenn die rückgeführte L

uft

einerseits von krebserzeugenden Stoffen gereinigt ist und die Luftrückführung

die Anforderungen in N

r. 5 der TR

GS 560 ständig erfüllt. H

ier heißt es in Abs.

Ze

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a-A

bt

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ng

unterstützt durch den Grundsatz , dass eine R

ückführung der Abluft beim

Um

gang mit krebserzeugenden G

efahrstoffen in der Regel nicht zulässig ist.

Eine funktionierende Fortluftanlage und entsprechend dim

ensionierte und

angepasste Zuluftversorgung, die keine negativen A

uswirkungen auf die Si-

cherheit der Zytostatika-W

erkbank hat, muss als Standard gelten. D

a eine rück-

wirkungs- und dam

it störungsfreie geschlossene Fortluftführung technisch kaum

zu realisieren ist, muss eine offene A

bsaugung der Abluft (z.B

. über eine Esse)

erfolgen. Bei offener A

bsaugung müssen zusätzlich zum

Abluftvolum

en der

Bank ca. 20 %

Raum

luft angesaugt werden, um

ein vollständiges Absaugen der

Abluft zu gew

ährleisten. Mit einer Fortluftführung ist m

an auch im H

inblickauf die D

iskussion gasförmiger V

erunreinigungen, die als Folge relevanter

Dam

pfdrücke von Zytostatika die H

EPA

-Filter passieren könnten, auf der si-

cheren Seite. Der E

inbau aktiver Filterstufen, die auch die Abscheidung gasför-

miger V

erunreinigungen gewährleisten, ist nur für den Fall des unausw

eichli-chen U

mluftbetriebs notw

endig bzw. sinnvoll.

3. Eine A

usnahme von der Fortluftführung ist nur m

öglich, wenn diese nicht

zumutbar oder besser technisch nicht durchführbar ist und die rückgeführte

Luft durch berufsgenossenschaftlich oder behördlich anerkannte Verfahren von

krebserzeugenden Stoffen gereinigt ist. Für den Fall der Luftrückführung in

den Herstellungsraum

(Um

luftbetrieb) ohne Fortluftanlage werden aber die

Anforderungen an die R

aumgröße bzw

. das -volumen des H

erstellungsraumes

größer. Für den Fall des Um

luftbetriebs einer Werkbank darf nach A

OL

G-

Zytostatika-R

ichtlinie eine Luftw

echselzahl (Quotient aus [A

bluftvolumen der

Bank/B

änke pro Stunde] / [Nettoraum

luftvolumen]) die Z

ahl 8 nicht überstei-

gen.

Eine B

ank mit 1,80 m

Breite und einem

Abluftvolum

en von ca. 800 m³/h darf

also nur in einem R

aum von m

indestens 100 m³ N

ettoraumluftvolum

en (6m x

7m x 2,5m

=105 m³ - 5 m

³ Mobiliar) im

Um

luftbetrieb verwendet w

erden.

Steht nur ein kleinerer Raum

zur Verfügung, m

uss mit einer entsprechend

kleineren Bank m

it weniger A

bluftvolumen gearbeitet w

erden (oder doch eine

Fortluftanlage installiert werden).

Aus V

erantwortung gegenüber unserem

pharmazeutischen Personal m

uss min-

Ze

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Z

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a-A

bt

eilu

ng

63

62

DIN

1946 Teil 7 schreibt für Labore, in denen m

it gefährlichen Stoffen gear-beitet w

ird, einen Unterdruck vor, um

die Um

gebung vor Kontam

inationen

aus dem L

abor zu schützen.

Idealerweise m

üsste man für ein Z

ytostatika-Labor beides fordern. T

atsächlichist dies sogar m

öglich durch eine sogenannte Luftschleuse. D

ie Schleuse zwi-

schen dem L

abor und den anderen Räum

en muss gegenüber dem

Herstel-

lungsraum einen w

esentlich höheren Druck aufw

eisen und gegenüber denübrigen R

äumen einen etw

as höheren. Somit w

ird verhindert, dass gefährliche

Stoffe aus dem Z

ytostatika-Labor in die Schleuse und insbesondere in die ande-

ren Räum

e gelangen. Gleichzeitig w

ird durch den höheren Druck in der Schleuse

verhindert, dass pathogene Keim

e aus den anliegenden Räum

en eindringen

können.

Zu- und A

b- bzw. Fortluftführung m

üssen genau aufeinander abgestimm

t

und so gestaltet sein, dass sie das Rückhalteverm

ögen der Sicherheitswerkbank

selbst im ungünstigsten Fall nicht negativ beeinflussen. E

ine solche raumluft-

technische Anlage darf nur von erfahrenen L

üftungstechnikern geplant und

realisiert werden.

Nach Installation oder Ä

nderung an der Belüftungs- und/oder der Fortluftan-

lage muss das R

ückhaltevermögen (Personenschutz) der betriebenen W

erkbank

unter den veränderten Bedingungen vor O

rt neu geprüft werden.

Selbst das Um

stellen von Mobiliar bzw

. das Um

gestalten des Raum

es bedingt

eine Wiederholungsprüfung vor O

rt.

Literatur:

1. DIN

12980, Zytostatika-S

icherh

eitswerkb

änke, Au

gust 1996 u

nd

2. Manu

skript D

IN12980, S

icherh

eitswerkb

änke für Zyto

statika und

ho

chw

irksame S

ub

stanzen, Au

gust 2002

3. D

IN EN

124

69

, Leistungskriterien fü

r mikro

bio

logisch

e Sich

erheitsw

erkbänke D

eutsch

Fassung EN

124

69

:20

00

,

Sep

temb

er 2000

4. TRG

S 525 U

mgang m

it Gefah

rstoffen in Einrich

tungen zu

r hu

manm

edizinisch

en Verso

rgung, B

und

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blatt 5/1998; D

AZ, 138, 28, 2654-2661

5. M 620, S

ichere H

andh

abu

ng von Zyto

statika, Merkb

latt der B

GW

, Stand

Okto

ber 1998

6. Anfo

rderu

ngen an den B

etrieb vo

n Sich

erheitsw

erkbänken m

it Luftrü

ckfüh

rung fü

r Arb

eiten mit kreb

serzeu-

genden o

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gutveränd

ernden Zyto

statika – beh

örd

lich u

nd b

erufsgeno

ssenschaftlich

anerkanntes Verfah

ren

(Bu

BaV

) nach §

36 Ab

s. 2 GefS

toffV, B

und

esarbeitsb

latt 7-8/1998 S.69

7. Zytostatika- R

ichtlinie d

er AO

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sungen in A

po

theken, D

AC

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a-A

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ng

3: Der A

nteil der rückgeführten Luft an der Z

uluft darf 50 % nicht überschrei-

ten. Das heißt aber auch, dass m

indestens soviel Zuluftvolum

en in den Raum

hineingebracht werden m

uss wie die Sicherheitsw

erkbank als Abluftvolum

en

in den Raum

abgibt. Werkbänke dürfen also in R

äumen m

it niedrigerer Zuluft-

führung nicht betrieben werden. B

ei einer Bank im

Um

luftbetrieb mit einem

Abluftvolum

en von 800 m³/h m

üssen auch mind. 800 m

³/h Zuluft in den

Raum

eingebracht werden, verglichen m

it ca. 960 m³/h im

Fortluftbetrieb.D

er Aufw

and für die Volum

enströme im

Fortluft oder im U

mluftbetrieb ist

also annähernd gleich. Bei näherer B

etrachtung ist also der Verzicht auf eine

Fortluftführung kein großer finanzieller V

orteil, sondern nur ein großer Si-

cherheitsnachteil. Den U

mluftbetrieb sollte m

an unbedingt von der zuständi-

gen Behörde nach A

nhörung der Berufsgenossenschaften im

Einzelfall geneh-

migen lassen.

Die Ström

ungsverhältnisse der Belüftungseinrichtung und der Sicherheitsw

erk-bank m

üssen aufeinander abgestimm

t sein und bereits bei der Konzeption des

Raum

es berücksichtigt werden. D

ie Zuluft sollte nach D

IN 1946 „R

aumluft-

technische Anlagen in K

rankenhäusern“ gereinigt werden. E

in Vorfilter (m

ind.E

U4) an der A

ußenluftansaugung und ein Filter (mind. E

U 7) auf der D

ruck-

seite vor der Verteilung in das L

üftungsnetz sowie ein H

EPA

-Filter (Klasse S

oder R A

bscheidegrad mind. 99,9 %

) möglichst raum

nah, sollten für die Reini-

gung der Zuluft eines Z

ytostatika-Sterillabores vorhanden sein. Diese A

nforde-

rungen müssen für einen Sterilraum

einer Krankenhausapotheke (R

aumklasse

I) erhoben werden. Für L

abore in denen vergleichsweise w

enige Zytostatika-

Zubereitungen hergestellt w

erden, könnte auf die endständige Schwebstofffil-

terstufe verzichtet werden. D

ies entspricht den Anforderungen für die R

aum-

klasse II. Durch die höhere Partikelbelastung der L

uft in Räum

en der Klasse II

wird aber bei D

auerbetrieb die Standzeit der HE

PA-Filter der W

erkbank ver-hältnism

äßig kurz sein.

Die D

IN 1946 Teil 4 beschreibt auch genau die Ström

ungsverhältnisse für ein

Sterillabor. Hier sollte aus hygienischer Sicht die L

uft aus dem Sterilbereich zu

den weniger keim

armen B

ereichen strömen, um

Keim

e fernzuhalten. Praktisch

bedeutet das einen Überdruck im

Sterillabor, der durch eine höhere Zuluft-

menge verglichen m

it der Abluft erreicht w

ird.

Ze

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a-A

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ng

6564

3. Zytostatika-Herstellung

3.1. Arzneimittel-Annahme

Die Warenübernahme von Zytostatika darf nur durch geschultes Apo-thekenpersonal erfolgen.Das Öffnen der Pakete bzw. der eingeschweißten Zytostatika erfolgtan einem separaten Ort. Das Personal trägt entsprechende Schutzaus-rüstung.Auffälligkeiten wie z.B. Bruch, Kontamination etc. sind zu dokumen-tieren und dem Hersteller und der Fachkraft für Arbeitssicherheit zumelden. Die Ursache soll so schnell wie möglich ermittelt und abge-stellt werden.

Dr. Elisabeth Kretschmer, Eisenstadt

Außenkontaminationen von Zytostatika-Verpackungen können bei der industriel-

len Abfüllung bzw. bei Beschädigung während des Transportes oder der Lagerungentstehen. In Untersuchungen[1], die in europäischen Ländern mit vergleichbaren

Sicherheitsstandards zum Thema Außenkontaminationen von Zytostatika-Verpak-

kungen durchgeführt wurden, konnten diese in allen Fällen nachgewiesen werden.Durch Vernachlässigung von Sicherheitsrichtlinien im Umgang bei der Warenan-

nahme können Zytostatika als Reinsubstanz oder in hoch konzentrierter Form un-

kontrolliert verschleppt werden. Dies kann jedoch durch Einhaltung von Sicher-

heitsrichtlinien und einer obligatorischen Reinigung weitgehend vermieden wer-den.

WarenannahmeZytostatika-Lieferungen werden ungeöffnet zum Zytostatika-Auspackplatz trans-

portiert.

AuspackplatzEs handelt sich um einen speziell gekennzeichneten und gesicherten Platz. Das Öffnen der

Zytostatika-Lieferungen erfolgt nur durch entsprechend geschultes Personal.

Zytostatika-Herstellung

1999 / NRF 16. Erg.-Lief. 1999 od. Bundesgesundheitsblatt 9/1998 od. DAZ, 138, 43, 4176-4182

8. TRGS 560, Luftrückführung beim Umgang mit krebserzeugenden Gefahrstoffen, Bundesarbeitsblatt 5/1996

9. DIN 1946 Teil 2, Raumlufttechnik, Gesundheitstechnische Anforderungen, Januar 1983

10. DIN 1946 Teil 4, Raumlufttechnik, RTA in Krankenhäusern, Dezember 1989

11. DIN 1946 Teil 7, Raumlufttechnik, RTA in Laboratorien, Juni 1992

12.

Schema einer Sicherheits-werkbank nach DIN12980 mit segmentierterFilterstufe unter derArbeitsfläche.

Zeichnung einer idealen (Luft-)schleuse.


67

66

Literatur

1. Dr. Thekla K. Kiffm

eyer, Auß

enkontamination von M

edikamentenverpackungen; Krankenhauspharm

azie, 22. Jahrgang,

5/2001, 207-212

2. Dr.T.Kiffm

eyer: “Vorkomm

en und Beseitigung von A

ußenkontam

inationen bei Primärpackm

itteln“ 6. Fortbildungs-

veranstaltung “Sicherer U

mgang m

it Zytostatika”, IUTA

, Duisburg 2002

3. TRG

S 525 U

mgang m


anmedizinischen V

ersorgung

Warenannahm

e von Zytostatika in der A

potheke(A

nlage zum A

ushang)

Die W

arenannahme von Z

ytostatika in der Apotheke erfolgt ausschließlich durch

entsprechend geschultes Apothekenpersonal. Z

ytostatika-Anlieferungen w

erden an

einem gesicherten, speziell gekennzeichneten Platz geöffnet, gereinigt und gelagert.

1. Die als Z

ytostatika gekennzeichneten Warenanlieferungen w

erden ungeöff-

net zum Z

ytostatika - Auspackplatz transportiert.

2. Persönliche Schutzausrüstung (Schutzkittel, Zytostatika-H

andschuhe) anlegen.3. A

uf einer flüssigkeitsdichten Arbeitsunterlage Sekundärverpackungen entfer-

nen und fachgerecht entsorgen.

4. Primärverpackung sorgfältig auf Schädigungen und K

ontaminationen unter-

suchen*.

5.Reinigen der Prim

ärverpackung mittels 2-stufigem

Wischverfahren:

erst 0,01 M N

aOH

und dann 98% Isopropanol.

6. Transport zum Lagerort (Z

ytostatikaschrank, Kühlschrank)

7. Fachgerechte Entsorgung der A

rbeitsunterlage und der Packmittel.

8. Reinigung der A

rbeitsfläche mit N

aOH

und Isopropanol.

* Ist die Primärpackung sichtlich beschädigt (S

prung, Bruch, Kontam

ination), wird das Zytostatikum

fachgerechtunter Einhaltung der entsprechenden S

chutz- und Entsorgungsrichtlinien entsorgt. Dieser Zw

ischenfall wird

dokumentiert und in Kopie an den H

ersteller und der Sicherheitsfachkraft w

eitergeleitet.

Zy

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a-H

er

st

ellu

ng

1.Anlegen einer persönlichen Schutzkleidung (Z

ytostatika-Handschuhe, Z

ytosta-tika-K

ittel, siehe Kapitel 3.2 PSA

)

2.Bereitstellung einer flüssigkeitsdichten A

rbeitsunterlage und des Notfallsets

3.Öffnen der A

ußenverpackung, Entfernen der E

inschweißfolie

4.Öffnen der Sekundärverpackung (Faltschachtel)

5.Visuelle K

ontrolle der Primärverpackung auf B

ruch, Sprung, Außenkontam

i-

nationIst diese in O

rdnung:6.1.R

einigungsschritt der Primärverpackung m

it 0,01 M N

aOH

(Wischverfah-

ren) [2]2. R

einigungsschritt mit 98 %

Isopropanol (Wischverfahren)

7.Transfer des Zytostatikum

s in der Primärverpackung je nach Lagerbedingung

in den geschlossenen Zytostatikaschrank bzw

. in den Zytostatikakühlschrank

8.Fachgerechte Entsorgung der Packm

ittel9.R

einigung der Arbeitsfläche m

it 0,01 M N

aOH

und anschließend mit 98 %

Isopropanol

Ist diese nicht in Ordnung:

6.Anlegen der persönlichen Schutzausrüstung für besondere Fälle (zusätzlich

Atem

schutz, Schutzbrille, Überschuhe)

7.Fachgerechte Entsorgung gem

äß Technischer Regeln für G

efahrstoffe (TR

GS

525) und Gefahrstoffverordnung

8.Dokum

entation und Weiterleitung an die H

erstellerfirma und an die zustän-

dige Sicherheitsfachkraft

LagerortZ

ytostatika müssen separat von anderen Lagerartikeln an entsprechend gekenn-

zeichneten Lagerorten gelagert werden (geschlossener Z

ytostatika-Schrank, Kühl-

schrank). Durch das vorausgehende R

einigungsverfahren erfolgt die Lagerung in

der Primärverpackung.

Der innerbetriebliche Transport der Z

ytostatika muss in geeigneten, bruch- und

auslaufsicheren Behältnissen erfolgen.

Zy

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6968

Um eine Kontamination der Beschäftigten mit Zytostatika zu verhindern, kommtan dritter Stelle neben organisatorischen Maßnahmen und der technischen Aus-

stattung die persönliche Schutzausrüstung zum Einsatz.

Es ist zu betonen, dass organisatorische Maßnahmen und technische AusstattungVorrang gegenüber der persönlichen Schutzausrüstung haben. So ist die technische

Ausstattung dem aktuellen Stand der Wissenschaft anzugleichen, da Schwächen

einer überalterten technischen Ausstattung nicht durch eine noch so gute persönli-che Schutzausrüstung ausgeglichen werden können (siehe Kapitel 2.1 Räume und

Ausstattung).

Nach Untersuchungen verschiedener Autoren [1-3] kann jedoch auch trotz ord-nungsgemäßer technischer Ausstattung die Möglichkeit der Kontamination im

Bereich außerhalb der Werkbank gegeben sein. In diesem Zusammenhang sind

auch Arbeiten zu beachten, die sich mit der Außenkontamination von Zytostatika-

Primärverpackungen befassen [4-6].Wegen der genannten Gefahren (siehe Kapitel 1.3 Gefährdungsbeurteilung) stellt

die persönliche Schutzausrüstung eine zwingende Maßnahme in Bezug auf die

Minimierung des Kontaminationsrisikos dar.Dies betrifft selbstverständlich auch Mitarbeiter, die Fertigarzneimittel für die Her-

stellung zusammenstellen und applikationsfertige Lösungen verpacken, ebenso wie

Mitarbeiter aus den Arbeitsbereichen Reinigung, Entsorgung und Transport, so-weit sie Umgang mit Zytostatika haben. Dies ergibt sich aus der Definition des

Begriffes “Umgang” gemäß der TRGS 525: Umgang ist das Herstellen einschließ-

lich Gewinnen oder das Verwenden. Verwenden beinhaltet Gebrauchen, Verbrau-

chen, Lagern, Aufbewahren, Be- und Verarbeiten, Abfüllen, Umfüllen, Mischen,Entfernen, Vernichten und Befördern. Umgang mit Gefahrstoffen schließt alle

Tätigkeiten in deren Gefahrenbereich ein.

Bei Verlagerung von Aufgaben aus den Einrichtungen zur humanmedizinischenVersorgung (Krankenhäuser, Arztpraxen, Apotheken u.ä.) auf externe Unterneh-

men (out sourcing), besonders häufig in den Bereichen Transport und Reinigung

anzutreffen, behalten die Schutzvorschriften auch für die externen Leistungser-bringer Gültigkeit. Der Auftraggeber (z.B. Krankenhausträger, Arzt, Apothekenlei-

ter) hat den Auftragnehmer (Geschäftsführer des externen Unternehmens) über

die Tatsache des Umganges mit CMR-Arzneimitteln zu informieren, damit dieser


3.2. Persönliche Schutzausrüstung

Nach den geltenden Verordnungen, Regeln und Richtlinien (GefstoffV,TRGS 525, Zytostatika-Richtlinie der Länder, Regeln und Merkblät-ter der BGW/GUV) ist die Benutzung einer persönlichen Schutzaus-rüstung für jeden Mitarbeiter einer Zytostatika-Abteilung vorgeschrie-ben und ergibt sich aus der Gefährdungsbeurteilung. Die persönlicheSchutzausrüstung muß über das CE-Zeichen verfügen und ist in derGefährdungsbeurteilung schriftlich festzulegen.

Dies betrifft im Falle der Zytostatika-Herstellung auch diejenigenMitarbeiter, die die Fertigarzneimittel für die Herstellung zusamm-menstellen und die applikationsfertigen Lösungen verpacken.

Die persönliche Schutzausrüstung besteht u.a. aus:

• Overall oder Schutzkittel (evtl. in Kombination mit Stulpen)

• Schutzhandschuhe

und in besonderen Fällen

• Atemschutz

• Schutzbrille

• Überschuhe

Die besonderen Fälle sind u.a.:

• Reinigungsarbeiten in der Zytostatika-Werkbank, die über dasbloße Abwischen der Arbeitsfläche hinausgehen

• Beseitigen von Zytostatika-Verschüttungen

• Filterwechsel der Zytostatika-Werkbank

Die PSA ist den verschiedenen Anforderungen anzupassen und er-gibt sich aus der Gefährdungsbeurteilung.

Gerhard Carstens, Hannover


71

70

Geeignete A

usgangswerkstoffe

Die A

usgangswerkstoffe dürfen keine schädlichen A

uswirkungen auf die G

esund-

heit des Benutzers haben. D

ies könnte bei Latexhandschuhen relevant sein.

Angem

essener Oberflächenzustand

Teile einer PSA, die w

ährend der Tragedauer mit dem

Benutzer in B

erührung

komm

en können, dürfen keine scharfen Kanten oder Spitzen aufw

eisen, die über-m

äßige Reizungen oder V

erletzungen verursachen können. Dies könnten beispiels-

weise ungünstig plazierte K

lettverschlüsse an Einm

alkitteln sein.

Anpassung an die G

estalt des Benutzers

Die PSA

muß m

it geeigneten Verstell- und H

altesystemen oder durch eine ausrei-

chende Ausw

ahl an Größen und M

aßen der Gestalt des B

enutzers angepasst wer-

den können.

Informationsbroschüre des H

erstellersN

eben anderen Angaben m

uss die Broschüre A

nweisungen für Lagerung, G

e-brauch, R

einigung, Wartung, Ü

berprüfung und Desinfizierung enthalten. H

in-

weise zur Lagerung und zur D

esinfizierung oder ein Desinfizierungsverbot können

beispielsweise w

esentlichen Einfluß auf die Schutzw

irkung von Einm

alhandschu-hen haben.

PSA

, die die zu schützenden Körperteile ”um

hüllen””U

mhüllende” PSA

muss sow

eit wie m

öglich ausreichend belüftet sein oder mit

einer schweißabsorbierenden V

orrichtung versehen sein.

PSA

, die einer Alterung ausgesetzt sind

Kann die Leistung durch A

lterung spürbar beeinträchtigt werden, so sind auf

jedem E

xemplar der PSA

das Herstellungsdatum

und, wenn m

öglich, das Verfall-

datum anzugeben. K

ann der Hersteller keine präzisen A

ngaben machen, so hat er

alle zweckdienlichen Inform

ationen anzuführen, die den Benutzer in die Lage ver-

setzen können, aus der aktuellen Situation heraus eine plausible Verfallszeit zu

bestimm

en. Eine derartige A

lterung ist zum B

eispiel für Einm

alhandschuhe anzu-

Zy

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ng

die Unterw

eisung, gegebenenfalls mit U

nterstützung des Auftraggebers, sachge-

recht durchführen kann (siehe Kapitel 1.3 U

nterweisung).

Vor der A

uswahl und dem

Einsatz der persönlichen Schutzausrüstung ist eine

Gefährdungserm

ittlung durchzuführen, in der neben Art und U

mfang der R

isi-ken am

Arbeitsplatz auch die A

rbeitsbedingungen und die persönliche Konstituti-

on des Trägers ermittelt w

erden (TR

GS 440, Z

H 1/700).

Bei der B

eurteilung und Ausw

ahl der persönlichen Schutzausrüstung zur asepti-schen H

erstellung von applikationsfertigen Zytostatika ist unbedingt darauf zu

achten, dass neben den Aspekten des Personenschutzes und des Tragekom

forts

auch die Belange des Produktschutzes beachtet w

erden. Die G

rundsätze des asep-tischen A

rbeitens und die GM

P-Vorschriften stehen gleichberechtigt neben den

Anforderungen des Personenschutzes.

Für die Entw

icklung, Herstellung und den V

ertrieb von PSA hat der R

at der EG

grundlegende Anforderungen für G

esundheitsschutz und Sicherheit formuliert.

Die K

enntnis der für den onkologischen Bereich relevanten A

nforderungen kann

Hilfestellung bei der A

uswahl und N

utzung geben:

Ergonom

ieD

ie PSA m

uss dem B

enutzer erlauben, seine Tätigkeit norm

al auszuüben, und

möglichst hohen, dem

Risiko angem

essenen Schutz bieten.

Höchstm

ögliches SchutzniveauA

ls optimaler Schutzgrad ist derjenige anzusehen, dessen Steigerung zu Problem

en

bei der Anw

endung und/oder zur Ablehnung durch den B

enutzer führen würde.

Nur eine akzeptierte Schutzausrüstung w

ird benutzt und kann ihre Schutzwir-

kung entfalten.

Schutzklassen entsprechend dem R

isikogradSind unterschiedliche Intensitätsgrade desselben R

isikos zu erwarten, so sind ent-

sprechende Schutzklassen vorzusehen. Unterschiedliche Intensitätsgrade können

sowohl im

Hinblick auf die verw

endeten Zytostatika w

ie auch die Verfahrensw

ei-

sen oder Tätigkeiten und E

xpositionsdauer gesehen werden.

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7372

3.2.1. Overall / Schutzkittel

Die körperbedeckende persönliche Schutzausrüstung (Overall, Kittel)muss hochgeschlossen sein. Sie hat lange Ärmel mit enganliegendenBündchen. An besonders exponierten Stellen sollte sie flüssigkeitsab-weisend sein. Aus Gründen des Produktschutzes sollte sie mindestenskeimarm sein und möglichst keine Partikel abgeben.


Die ”Technische Regel für Gefahrstoffe” TRGS 525 empfiehlt für die Herstellung

von Zytostatika einen hochgeschlossenen Kittel mit langen Ärmeln und enganlie-

genden Armbündchen. Für Reinigungsarbeiten in der Sicherheitswerkbank, die

über das bloße Abwischen der Arbeitsfläche hinausgehen, wird ein flüssigkeitsdich-ter Schutzkittel mit langem Arm und enganliegendem Bündchen gefordert, ebenso

zur Beseitigung von unbeabsichtigten Verunreinigungen, die beim Zubereiten oder

der Applikation auftreten (siehe 4.2. Verhalten nach unbeabsichtigter Freisetzungvon Zytostatika). Beim Filterwechsel einer Sicherheitswerkbank ist der Einsatz von

Schutzkitteln vorgeschrieben, die nicht flüssigkeitsdicht sein müssen.

Die 1998 erschienene Zytostatika-Richtlinie der Länder, Bestandteil des NRF dort

unter Nummer I.7. Zytostatika, fordert – vorsichtig - als körperdeckenden Schutz

”geeignete Schutzkleidung”. Kommentierend wird ausgeführt, dass eine Kombina-

tion von vorne hochgeschlossenem, flüssigkeitsundurchlässigem Kittel mit langenÄrmeln und enganliegenden Armbündchen als geeignete Schutzkleidung für Per-

sonen- und Produktschutz angesehen wird.

Diskussion Kittel oder OverallDas Merkblatt M 620 (Sichere Handhabung von Zytostatika) der Berufsgenossen-

schaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege übernimmt wortgleich dieForderungen der TRGS 525 bezüglich des Kittels bei Herstellung, Reinigung und

Beseitigung von unbeabsichtigten Verunreinigungen.

Es ist naheliegend, als körperdeckende Schutzkleidung zunächst an einen Kittel zu


nehmen.Falls eine veränderte Leistungsfähigkeit auf einer Alterung beruht, die auf ein vom

Hersteller empfohlenes Reinigungsverfahren zurückzuführen ist, so hat dieser wenn

möglich auf jedem Exemplar anzugeben, wie oft die PSA höchstens gereinigt wer-den darf. Dies dürfte auf Kittel und Overalls zum Mehrfachgebrauch zutreffen.

Zur Umsetzung der EG-Richtlinie dient auf nationaler Ebene die Verordnungüber Sicherheit und Gesundheitsschutz bei der Benutzung persönlicher Schutz-

ausrüstungen bei der Arbeit (PSA-BV), die neben der Definition des Anwendungs-

bereiches grundsätzliche Regelungen für Bereitstellung, Benutzung und Unter-weisung enthält.

Literatur:

1. Sessink PJ, Van-de-Kerkhof MC, Anzion RB, Noordhoek J, Bos RP.:

2. Environmental contamination and assessment of exposure to antineoplastic agents by determination of

cyclophosphamide in urine of exposed pharmacy technicians: Is skin absorption an important exposure route?, Arch

Environ Health. 1994; 49:165-169.

3. Connor TH., Anderson RW., Sessink PJM., Broadfield L., Power LA.: Surface contamination with antineoplastic

agents in six cancer treatment centres in Canada and the United States. Am J Health-Syst Pharm 1999;56:1427-32.

4. Pethran A., Schierl R., Schmaus G.: Wischproben an Arbeitsplätzen mit Zytostatika-Exposition. Krankenhausphar-

mazie 2001;22(5):11-5.

5. Hepp R., Gentschew G.: Untersuchungen zur Außenkontamination der Primärverpackungen von Zytostatika.

Krankenhauspharmazie 1998; 19:22.

6. Delporte JP., Chenoix P., Hubert Ph.: Chemical contamination of the primary packaging of 5-Fluorouracil rtu solutions

commercially available on the Belgian market. European Hospital Pharmacy 1999;5:119-21.

7. Favier B., Gilles L., Ardiet C., Latour JF.: External contamination of vials containing cytotoxic agents supplied by

pharmaceutical manufacturers. J Oncol Pharm Practice 2003;9:15-20.

Allgemeine rechtliche Grundlagen:

• TRGS 525: Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung Mai 1998, BArBl. Nr. 5/

98: 99-105

• TRGS 440: Ermitteln und Beurteilung der Gefährdung durch Gefahrstoffe am Arbeitsplatz: Vorgehensweise

(Ermittlungspflichten) März 1999, BArBl. Nr. 3/99

• ZH 1/700: Regeln für den Einsatz von Schutzkleidung, Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften April

1994

• Richtlinie des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedsstaaten für persönliche Schutzausrü-

stung (9/686/EWG) September 1996

• Verordnung über Sicherheit und Gesundheitsschutz bei der Benutzung persönlicher Schutzausrüstungen bei der

Arbeit (PSA- Benutzungsverordnung – PSA-BV) Dezember 1996, BGBl. I 1996: 1841


75

74

Der Produktschutz kann unabhängig von der W

iederverwendbarkeit gew

ährleistetw

erden. In der EG

-GM

P-Leitlinie wird gefordert, dass der R

aum, in dem

die

Zytostatika-W

erkbank steht, ein Reinraum

der Klasse B

und verwendete Schutz-

und Bereichskleidung sterilisiert sein m

uss (siehe 2.1. Räum

e und Ausstattung).

Ungeachtet dessen w

erden in Deutschland Z

ytostatika-Herstellungsbereiche be-

trieben, die diesen Anforderungen nicht entsprechen. B

ei Raum

qualitäten der Klasse

C und schlechter kom

mt der Frage nach dem

Produktschutz durch die Schutzklei-dung eine geringere B

edeutung zu. In diesen Einrichtungen sollte aber zum

indest

darauf geachtet werden, dass die in die W

erkbank (Reinraum

Klasse A

) reichenden

Körperteile durch sterilisierte und partikelarm

e Schutzkleidung bedeckt sind. Dies

kann gegebenenfalls durch entsprechende Ärm

elstulpen gewährleistet w

erden.

Neben den A

spekten des Personen- und Produktschutzes sind Aspekte des Trage-

komforts, der W

irtschaftlichkeit und der Um

weltbelastung bei der A

uswahl zu

berücksichtigen.

Die B

edeutung des Tragekomforts bringen H

arrison und Kloos auf den Punkt:

”Die A

uswahl des besten Schutzkleidungsm

aterials aus dieser Gruppe” (untersuch-

ter Materialien) stellt keinen Schutz sicher, w

enn die Zubereiter die Schutzkleidung

nicht ordnungsgemäß tragen”[1]. W

irtschaftliche Betrachtungen m

üssen selbst-verständlich die G

esamtkosten berücksichtigen, w

as bei mehrfach nutzbarer Schutz-

kleidung möglicherw

eise auch Kontroll- und U

nterweisungsm

aßnahmen ein-

schließt. Schwieriger dürfte sich eine B

ewertung der U

mw

eltverträglichkeit gestal-

ten, die neben den Belastungen der H

erstellung auch die der Reinigung und E

nt-sorgung berücksichtigen m

uss. Die B

eurteilung setzt genaue Kenntnis der Prozesse

voraus. Der Preis ist w

enig hilfreich, da dieser eher die Marktsituation w

iedergibt als

den Um

weltkosten R

echnung trägt.

Diskussion Tragedauer

Für Schutzkleidung gibt es im G

egensatz zu Schutzhandschuhen nur sehr einge-schränkt E

mpfehlungen zur Tragedauer. D

ie TR

GS 525 legt fest, dass die beim

Zubereiten von C

MR

-Arzneim

itteln zu tragende Schutzausrüstung bei Verunrei-

nigung oder Beschädigung sofort zu w

echseln ist. Ergänzend führt die R

ichtlinie

Zy

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denken. Dies ist ein im

Gesundheitsw

esen gebräuchliches Kleidungsstück m

it un-terschiedlichen Schutzfunktionen, in vielfältigen Q

ualitäten verfügbar und ohne

großen Aufw

and anzulegen. Es gibt allerdings auch T

ätigkeits- und Gefahrenbe-

reiche, in denen über Alternativen nachgedacht w

erden muss. H

ier ist zunächst derH

erstellungsbereich zu nennen. Werden hier die A

nforderungen nach einem R

ein-

raum K

lasse A (W

erkbank) in einem R

einraum der K

lasse B (H

erstellungsraum)

erfüllt, so lässt sich dieser Standard leichter mit einer K

ombination von O

verall,Stiefel und K

apuze erhalten als mit K

ittel, Haube und R

einraumschuh.

Während im

Herstellungsbereich m

it beiden Varianten akzeptable E

rgebnisse zuerzielen sind, ist im

Gefahrenbereich bei der B

eseitigung unbeabsichtigter Verun-

reinigungen – zumindest w

enn es sich um größere Flüssigkeits- oder Feststoffm

en-

gen handelt – ein Kittel keine geeignete Schutzkleidung. E

in langer Kittel, der die

Beine eines stehenden M

enschen schützt, kann zum Staubw

edel oder Wischm

oppw

erden, wenn der Träger sich zur B

eseitigung von Bruch und K

ontamination in die

Hocke begibt oder nach vorn beugt. V

on daher ist zumindest für Spill-K

its ein

ausreichend großer Overall zu fordern und generell als Schutzanzug für den Z

yto-statikabereich überlegensw

ert (siehe 4.2. Verhalten nach unbeabsichtigter Freiset-

zung von Zytostatika).

Diskussion E

insatz von Einm

almaterial oder m

ehrfach zuverw

endende Produkte

Schutzkleidung wird sow

ohl für den Einm

algebrauch wie auch zur m

ehrfachen

Benutzung angeboten. B

ei der Entscheidung in dieser grundsätzlichen Frage sind

zunächst die Aspekte des Personenschutzes und des Produktschutzes zu betrach-

ten.

Wenn die Sam

mlung von potentiell kontam

inierter Mehrw

egkleidung sicher ge-

staltet ist, die Reinigungsverfahren eventuell vorhandene K

ontaminationen rück-

standslos entfernen, ohne die Schutzeigenschaften des Materials zu beeinträchti-

gen, und eine Gefährdung des W

äschereipersonals ausgeschlossen ist, so ist die

mehrfach nutzbare Schutzkleidung der E

inmalkleidung aus Sicht des Personal-

schutzes gleichwertig.

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76

ten, dass eine flüssigkeitsdichte, möglicherw

eise glatte Außenfläche der PSA

zumA

btropfen flüssiger Kontam

inationen führen kann, mit daraus folgender w

eiteren

Verschleppung. B

isher veröffentlichte Untersuchungen zeigen, dass m

arktübliche

Produkte in sehr unterschiedlichem M

aße vor Penetration und Permeation von

Zytostatikalösungen schützen [1, 2, 3]. B

edauerlicherweise scheinen sich Trage-

komfort und Schutzw

irkung umgekehrt proportional zu verhalten [1]. E

in ideales

Schutzkleidungsmaterial verfügt über eine saugfähige A

ußenseite mit flüssigkeits-

dichter Innenseite, die den Penetrations- und Permeationsschutz m

it einem hohem

Tragekomfort und guter A

tmungsaktivität kom

biniert. Die U

nmöglichkeit dieser

Kom

bination zwingt zu K

omprom

issen, die nach den Bedingungen vor O

rt ge-troffen w

erden müssen.

Textile Materialien

Verw

endet werden können langärm

elige, hochgeschlossene Kittel, die auch als O

P-K

ittel in einem K

rankenhaus eingesetzt werden, oder O

veralls aus entsprechendem

Material. B

ei diesen OP-K

itteln handelt es sich gemäß R

ichtlinie 93/42 EW

G um

Medizinprodukte [4], die den A

nforderungen gemäß E

N 13795 genügen m

üssen[5]. A

uch wenn die Z

ielrichtung dieses Standards auf die Verhinderung einer infek-

tiösen Keim

übertragung während einer O

P ausgerichtet ist, sollten die dadurch

gewährleisteten E

igenschaften auch im H

erstellungsbereich unter Aspekten des

Personen- und Produktschutzes zweckdienlich sein. In dieser N

orm w

erden unter

anderem A

nforderungen hinsichtlich Keim

penetration, Flüssigkeitsdurchtritt und

Partikelfreisetzung festgelegt.

Als textile B

arriere-Materialien stehen heute G

ewebe oder Lam

inate wie folgt zur

Verfügung:

Mischgew

ebe aus Polyester und Baum

wolle

Eine innige G

arnmischung aus Polyester und langstapeliger B

aumw

olle, die zu

einem dichten G

ewebe verarbeitet ist und zusätzlich eine Fluorcarbonausrüstung

erhält, kann eine Barrierew

irkung erzielen, die Standardanforderungen genügt.

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der AO

LG aus, dass die bereichsbezogene persönliche Schutzausrüstung beim

Ver-

lassen des Zytostatika-A

rbeitsbereiches abgelegt werden m

uss. Dies kann m

ögli-

cherweise m

ehrstündige Tragezeiten bedeuten.

Als potentielles R

isiko für Personen ist die unbemerkte K

ontamination der Schutz-

kleidung anzusehen, die bei Durchdringung der Schutzkleidung zu einer direkten

Gefährdung des Trägers führt. D

arüber hinaus sind durch Verschleppung der K

on-tam

ination auch andere Personen gefährdet. Die V

erschleppungsproblematik spielt

ebenfalls eine Rolle, w

enn die Arbeit im

Herstellungsbereich für eine kürzere (M

i-

nuten bis Stunden) oder längere Zeit (Stunden bis Tage) unterbrochen w

ird. Die

Kittel oder O

veralls - mit unerkannter K

ontamination behaftet - können sow

ohl

beim A

b- und Anlegen w

ie auch bei der Aufbew

ahrung zur direkten Kontam

ina-

tion der Personen wie auch zur V

erschleppung der Verunreinigung auf andere

Gegenstände und Flächen führen. U

nter Berücksichtigung des Produktschutzes

ist bei Beachtung der G

MP-R

ichtlinien eine Mehrfachverw

endung ohne Aufar-

beitungsprozess (Reinigung und Sterilisation) nicht vertretbar. B

ei der Beurteilung

der Kosten sollte nicht nur die Z

ahl der Kittel oder A

ufarbeitungsprozesse in Be-

tracht gezogen werden, sondern auch der A

ufwand, der durch V

erschleppung von

Kontam

inationen oder Mängel bei der A

sepsis entstehen kann. Abw

eichungen in

der Verfahrensw

eise vom Stand der Technik sind nur statthaft, w

enn die gleicheQ

ualität nachweislich gew

ährleistet werden kann (siehe 3.3.1. V

alidierung der asep-

tischen Arbeitstechnik). A

uch diese Nachw

eisführung stellt einen Kostenfaktor dar,

der nicht außer acht gelassen werden darf.

Eng verknüpft m

it der Tragedauer ist die Frage ”flüssigkeitsdicht oder nicht”. Auch

beim A

rbeiten in einer Werkbank sind K

ontaminationen m

it beispielsweise A

eroso-

len oder Tropfen im B

ereich der Arm

e, Brust, des B

auchs und der Oberschenkel

vorstellbar. Beim

Auspacken und A

nreichen von Zytostatika ist eine K

ontaminati-

on der Schutzkleidung durch Verunreinigungen auf der Prim

ärverpackung mög-

lich, die z.B. durch Spritzer beim

Händew

aschen gelöst oder suspendiert werden

können. Im Falle von B

ruchschäden sind Kontam

inationen in jeglichem A

usmaß

denkbar. Diese Ü

berlegungen machen den W

unsch verständlich, auch im H

erstel-

lungsbereich flüssigkeitsdichte Schutzkleidung zu tragen. Allerdings ist zu beach-

Zy

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78

statikaherstellung angeboten, die aus Polypropylen mit und ohne Polyethylenbe-

schichtung bestehen. Sie sind auch unsteril erhältlich. Der Tragekom

fort ist deut-

lich geringer als bei textilen Materialien.

Daten über m

ögliche Permeation von Z

ytostatika liegen bisher nur in begrenztem

Um

fang vor [1, 2, 3] und sind gegebenenfalls vom H

ersteller oder Lieferanten zu

erfragen.

Literatur:

1. Harrison, B

ruce R. M

S, R

ph, Kloos, Michael D

. Pharm D

. Penetration and splash protection of six disposable gown

materials against fifteen antineoplastic drugs. J O

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isposable Polypropylene-Based Protective G

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Cancer Chemotherapy D

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ates vom 14. Juni 1993 über M

edizinprodukte (93/42/EWG

) Septem

ber 1996

5. Entwurf Europäische N

orm prEN

13795 1 Operationsabdecktücher, -m

äntel und Clean air suits zur Verwendung als

Medizinprodukte, für Patienten, Klinikpersonal und G

eräte – Teil 1: Allgem

eine Anforderungen für H

ersteller,

Wiederaufbereiter und Produkte, Februar 2001

6. Richtlinie des R

ates zur Angleichung der R

echtsvorschriften der Mitgliedsstaaten für persönliche S

chutzausrü-

stung (89/686/EWG

) Septem

ber 1996

Zy

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Mikrofilam

entgewebe

Die G

arne der Mikrofilam

entgewebe w

erden aus sehr feinen endlosen Polyesterfila-

menten gesponnen. Sie sind praktisch partikelfrei und sehr langlebig. M

it Fluorcar-

bonausrüstung flüssigkeitsabweisend gem

acht genügen auch diese Gew

ebe denStandardanforderungen.

Textile Laminate

Bei einem

Trilaminat ist eine m

ikroporöse Mem

bran zwischen einer O

ber- und

Unterschicht eingebettet. D

ie Porengrösse der Mem

bran kann so ausgelegt werden,

dass eine wirksam

e Barriere gegen die Penetration von B

akterien und Viren in

Verbindung m

it Flüssigkeit vorhanden ist. Für Wasserdam

pf stellt diese mikroporö-

se Mem

bran kein Hindernis dar, so dass eine natürliche T

hermoregulation gew

ähr-

leistet ist. Im G

egensatz zu den Barriere-G

eweben m

it Fluorcarbonausrüstung ist

ein Trilaminat auch bei hoher D

ruckbelastung absolut dicht gegen mikrobiologi-

sche Keim

e. Da O

ber- und Unterschicht aus Polyesterfilam

enten bestehen, erfolgt

praktisch keine Partikelfreisetzung.

Steht die für die Zytostatikaherstellung genutzte Sicherheitsw

erkbank nicht in ei-

nem R

einraum der K

lasse B, kann von einer E

ndsterilisation der Kittel abgesehen

werden, da die K

ittel je nach Reinigung- und Trocknungsvorgang durch eine H

it-zebehandlung keim

arm sind. Sie sind durch sterile (sterilisierte) Stulpen aus flüssig-

keitsabweisendem

Material zu ergänzen. D

abei sollten die Handschuhstulpen über

die Bündchen der A

rmstulpen gezogen w

erden, um an dem

Übergang der H

and-

schuhe zu den Arm

stulpen optimalen Schutz zu gew

ährleisten.B

ei Verw

endung von Mehrw

egmaterialien sind die A

ngaben des Herstellers zur

Benutzung bezüglich R

einigungs- und Aufarbeitungsverfahren, D

esinfektion und

Imprägnierung zu beachten [6].

Für die textilen Barrierem

aterialien sind zur Zeit keine D

aten über mögliche Per-

meation von Z

ytostatika bekannt.

Einm

alkittel aus flüssigkeitsabweisendem

Material

Es w

erden sterile (sterilisierte) Kittel – und Stulpen - als E

inmalartikel für die Z

yto-

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

8180

ten Zytostatika (Handelspräparaten) sollte geprüft sein. Bei Wahl der Handschuhesollten die Qualitätsanforderungen der DIN EN 374 berücksichtigt werden [3].

Die Handschuhe sind so zu lagern, dass ihre Qualität nicht beeinträchtigt wird.

Handschuhe als Barriere gegen ZytostatikaSchutzziel und beeinträchtigende EinflüsseHandschuhe, die im Bereich der Zytostatika-Herstellung eingesetzt werden, sindein wichtiger Teil der persönlichen Schutzausrüstung (PSA) und dienen in den

überwiegenden Fällen auch dem Schutz des herzustellenden Produktes. Der ideale

Schutzhandschuh ist für Schadstoffe undurchlässig. In Wirklichkeit trifft dies nichtuneingeschränkt zu.

Ein Durchdringen des schädlichen Stoffes durch das Handschuhmaterial kann

durch Penetration oder Permeation erfolgen. Diese Vorgänge werden wie folgt defi-

niert (DIN EN 374-1):

Penetration: Die Bewegung einer Chemikalie und/oder eines Mikroorganismus

durch poröses Material, Säume, Nadellöcher oder andere Mängel im Schutzhand-schuhmaterial auf nicht molekularer Ebene.

Permeation: Der Vorgang, bei dem eine Chemikalie sich durch das Material eines

Schutzhandschuhes auf molekularer Ebene bewegt. Permeation schließt folgendePunkte ein:

1.Aufnahme der Moleküle der Chemikalie in die beaufschlagte (äußere) Ober-

fläche des Materials

2.Diffusion der aufgenommenen Moleküle im Material;3.Abgabe der Moleküle von der entgegengesetzten (inneren) Oberfläche des

Materials.

Wie ist das Rückhaltevermögen der eingesetzten Handschuhe geprüft?Beim Arbeiten mit Zytostatika finden üblicherweise Handschuhe zum einmaligen

Gebrauch Verwendung. Dies sind z.B. Operationshandschuhe, Untersuchungs-und Pflegehandschuhe, die nach der Norm “Medizinische Handschuhe zum ein-maligen Gebrauch“ DIN EN 455 geprüft sind. Die Zweckbestimmung dieser

Handschuhe ist die Verwendung im medizinischen Bereich, um den Patienten und


3.2.2. Einmalhandschuhe zum Schutz bei derHerstellung von Zytostatika-Lösungen

Es müssen geeignete Handschuhe bzw. Handschuhkombinationengetragen werden, die routinemäßig sowie bei Kontamination gewech-selt werden.

Dr. Renate Hepp, Gießen

Einmalhandschuhe zum Schutz bei der HerstellungEs werden zur Zytostatika-Herstellung sterile Einmalhandschuhe verwendet, die

dem Produktschutz im Sinne der aseptischen Herstellungsweise dienen, gleichzei-tig aber auch die Funktion einer persönlichen Schutzausrüstung (PSA) erfüllen.

Bei der Zytostatika-Herstellung müssen sterile, puderfreie Einmalhandschuhe ein-

gesetzt werden. Steril müssen sie sein, um die aseptische Herstellungsweise derZytostatikalösungen nicht zu gefährden und puderfrei, damit durch die Hand-

schuhe die Partikelbelastung im Herstellungsbereich nicht erhöht wird. Laut TRGS

540 müssen Latexhandschuhe puderfrei und allergenarm sein [1].Um dem Sicherheitsanspruch für Person und Produkt bei der Herstellung von

Zytostatika gerecht zu werden, müssen die Handschuhe reißfest sein sowie eine

gute Passform mit dicht abschließenden Bündchen und eine gute Griffigkeit besit-

zen.Des Weiteren wird die Erkennbarkeit von Läsionen (Fehler, Löcher, Einrisse) vor

und während des Gebrauches der Schutzhandschuhe gefordert. Die Erkennbar-

keit kann mittels gefärbter Handschuhe bzw. Handschuhkombinationen schnellerund sicherer ermöglicht werden [2, 3]. Handschuhe sollten Standards entsprechen,

die eine gewisse Dichtigkeit gewährleisten [4, 5, 6].

Der Anwender hat sich vor Gebrauch zu vergewissern, dass die makroskopischeBeschaffenheit der Handschuhe einen zuverlässigen Kontaminationsschutz für Per-

son und Produkt bietet.

Die Schutzfunktion der Handschuhe gegenüber den in der Herstellung verwende-


83

82

formation und G

ebrauchsanweisung“, m

uss der Handschuh-H

ersteller die vonihm

erreichte Leistungsstufe angeben [9].

Prüfung auf Permeation der Prüfchem

ikalie nach DIN

EN

374“Schutzhandschuhe gegen C

hemikalien und M

ikroorganismen“ (D

IN E

N 374)

werden außerdem

einem Perm

eationstest unterworfen.

Für jede Prüfchemikalie w

erden die Schutzhandschuh-/Prüfchemikalien-K

ombi-

nationen nach ihrer Durchbruchzeit eingeteilt, w

ährend derer der Handschuh eine

Permeation verhindert. D

er unten angegebene Schutzindex basiert auf der Durch-

bruchzeit (Tabelle 1), die während des konstanten K

ontaktes mit der Prüfchem

ika-lie unter üblichen Laborbedingungen, w

ie in der DIN

EN

374-3 beschrieben,

bestimm

t wird. D

ie tatsächliche Dauer des Schutzes am

Arbeitsplatz kann beträcht-

lich von diesem Schutzindex abw

eichen.

Tabelle 1: Schutzindex bezüglich der Permeation

Die D

urchbruchzeit ist definiert als die Zeit, die zw

ischen der ersten Anw

endungder Prüfchem

ikalie auf die Außenoberfläche des M

aterials eines Schutzhandschuh-

materials und dem

anschließenden Auftreten auf der anderen Seite des M

aterials

verstreicht, gemessen w

ie in der Norm

beschrieben (DIN

EN

374-3).W

ichtig zu erwähnen ist, dass der D

urchbruch als erreicht angesehen wird, sobald

die Permeationsrate der Prüfchem

ikalie durch das Handschuhm

aterial 1µg

min

-1 cm-2 beträgt. Solange die Perm

eationsrate hingegen niedriger liegt, wird der

Handschuh als sicher für den U

mgang m

it der (flüssigen) Prüfchemikalie angese-

hen. Die V

ersuche werden bei einer Standard-Prüftem

peratur (23 ± 1)°C durchge-

führt.

Gem

essene Durchbruchzeit

Schutzindex

> 10 min

> 30 min

> 60 min Tabelle

> 120 min

> 240 min

> 480 min

Klasse 1

Klasse 2

Klasse 3

Klasse 4

Klasse 5

Klasse 6 Z

yt

os

ta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

den Anw

ender vor Kontam

ination zu schützen [4].W

eiterhin werden für den U

mgang m

it Zytostatika nach D

IN E

N 374 geprüfte

Handschuhe eingesetzt. H

andschuhe, die dieser Norm

entsprechen, dienen dem

“Schutz vor Chem

ikalien und Mikroorganism

en“ und sollen allein den Träger vorden genannten E

inflüssen schützen.

Prüfung auf D

ichtheit nach DIN

EN

455“M

edizinische Handschuhe zum

einmaligen G

ebrauch“ werden auf U

ndichtigkei-

ten geprüft.

Als Prüfverfahren w

ird eine Wasserhalteprüfung zur Feststellung von U

ndichtig-keiten durchgeführt. N

ach Punkt 5.1 geprüfte Einm

alhandschuhe müssen das

einzuhaltende Niveau für die D

ichtigkeit mit einer A

QL von 1,5 erfüllen.

Die A

QL (= A

cceptable Quality Level = annehm

bare Qualitätsgrenzlage = akzep-

tierbares Qualitätsniveau) ist B

estandteil eines statistischen Kontrollsystem

s, das

von Norm

behörden, Herstellern und V

erbrauchern erarbeitet wurde, um

den

Qualitätsstandard eines Produktes zu prüfen. E

in wichtiger Faktor ist dabei die

Anzahl der zu prüfenden M

uster, die die Beurteilung der Produktqualität entschei-

dend beeinflusst. Das bedeutet: je kleiner der A

QL-W

ert, desto “besser“ das Pro-

dukt und je höher der Stichprobenumfang, desto “höher“ die W

ahrscheinlichkeit,nicht der N

orm entsprechende Losgrößen aus der Produktion zu entdecken [7].

Näheres zur A

QL (A

nwendung, V

erwendbarkeit, Festlegung von A

QL-W

erten)

siehe DIN

ISO 2859-1 [8].

Prüfung auf Penetration nach DIN

EN

374“Schutzhandschuhe gegen C

hemikalien und M

ikroorganismen“ (D

IN E

N 374)

werden zur Prüfung auf D

ichtheit einem Penetrationstest unterw

orfen.A

ls Prüfverfahren für den Widerstand gegen Penetration ist die Luft-Leck-Prüfung

Punkt 5.2 bzw. die W

asserleckprüfung Punkt 5.3 anzuwenden.

Bei dieser A

rt von Handschuhen w

erden in der DIN

EN

374-1 bezüglich desA

nspruches an den Widerstand gegen Penetration 3 Leistungsstufen unterschieden

(Stufe 1-3) mit entsprechender einzuhaltender A

QL (0,65/ 1,5/ 4,0).

Laut DIN

EN

420 “Allgem

eine Anforderungen für H

andschuhe“, Punkt 7.3 “In-

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

85

84

Latexhandschuhen permeierte T

hiotepa rascher als andere Zytostatika durch das

Handschuhm

aterial. Ein D

oppelhandschuh bot den besten Schutz [19].

In Untersuchungen m

it 5 Zytostatika erfüllten N

eoprenhandschuhe bei 3 Stun-

den Testzeit die Durchbruchskriterien der D

IN E

N 374-3, w

obei die Messung

von Cyclophospham

id anfällig für Interferenzen aus dem H

andschuhmaterial w

ar

[20, 21, 22]. Im V

ergleich zu ungepuderten, latexhaltigen OP-E

infach- und Dop-

pelhandschuhen schnitten Neoprenhandschuhe in ihrem

Rückhalteverm

ögen ge-genüber den getesteten Z

ytostatika gleich gut bzw. besser (bezogen auf T

hiotepa)

ab [19].

An N

itrilhandschuhen wurde m

it Hilfe einer konduktom

etrischen Methode keine

Permeation der 11 untersuchten Z

ytostatika unter den Versuchsbedingungen des

Am

erikanischen Standards der AST

M festgestellt. D

ie Prüfung von Carm

ustin

ergab den Nachw

eis von Alkohol im

Akzeptorm

edium, allerdings keine E

rhöhung

der Leitfähigkeit. Da es jedoch m

öglich ist, dass die in Ethanol gelöste Substanz

gemeinsam

mit dem

Ethanol perm

eiert, sollte dies laut Meinung der A

utoren weiter

untersucht werden [23, 24].

Kürzlich durchgeführte Studien erfolgten erneut in A

nlehnung an die Methode

der DIN

EN

374. In einer Untersuchung m

it 15 Zytostatika w

urde die Resistenz

ausgewählter H

andschuhe gegenüber den Zytostatikalösungen über 3h getestet.

Hierbei w

urden neue Zytostatika und auch bisher als kritisch bekannte Substanzen

getestet. Die m

eisten Zytostatika zeigten keine oder nur geringe Perm

eation. Die

gemittelte Perm

eationsrate über 3h lag bei = 0,2 nmol m

in-1 cm

–2. Für Carm

ustin

betrug diese Permeationsrate bei einlagigen Latexhandschuhen bis zum

11-fachen

dieses Wertes [15].

In einer zweiten U

ntersuchung wurden die Z

ytostatika-Handelspräparate eines

Arzneim

ittelherstellers in Kom

bination mit verschiedenen E

inmal-Schutzhandschu-

hen aus unterschiedlichen Materialien auf ihr Perm

eationsverhalten getestet. Auch

hier lagen die gemittelten Perm

eationsraten über einen Zeitraum

von 3h unterhalb

von 1µg min

-1 cm–2 [25].

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Untersuchungen zur Perm

eation von Zytostatika durch

Schutzhandschuhe

Handschuhe, die in der Z

ytostatika-Herstellung V

erwendung finden, sollten zu-

sätzlich auf ihren Widerstand gegen Perm

eation der verarbeiteten Zytostatika (H

an-delspräparate) getestet w

erden, sofern Prüfungen aufgrund ihrer eigentlichen Zw

eck-

bestimm

ung (z.B. O

P-Handschuhe) dies nicht beinhalten.

Die m

eisten Untersuchungen in diesem

Zusam

menhang w

urden von interessier-ten A

rbeitsgruppen nach nicht standardisierten Methoden durchgeführt.

Permeabilitätsuntersuchungen an O

P-Handschuhen aus Latex und Polyvinylchlo-

rid (PVC

) haben gezeigt, dass Latexhandschuhe vor den meisten Z

ytostatika einenbesseren Schutz bieten als PV

C-H

andschuhe [10]. Aufgrund dieser E

rgebnisse

und seines Tragekomforts sow

ie seinen Materialeigenschaften w

urde der Latex-

handschuh bevorzugt in der Zytostatikaherstellung eingesetzt. D

a im H

andschuh

enthaltene Latexproteine jedoch bei einigen Anw

endern zu Allergien führen kön-

nen, mussten auch H

andschuhe aus anderen Materialien auf ihre Tauglichkeit für

den Um

gang mit Z

ytostatika geprüft werden.

Zahlreiche Perm

eationsuntersuchungen wurden an handelsüblichen Latexhand-

schuhen (Materialstärke etw

a 0,2-0,4 mm

) oder auch an Handschuhkom

binatio-

nen (zwei dünnere Latex-O

P-Handschuhe übereinander getragen) durchgeführt

[2, 11, 12, 13, 14]. Bei einlagigen Schutzhandschuhen aus Latex w

ird häufig übereine rasche Perm

eation von Carm

ustin und/oder Thiotepa berichtet. In geringerem

Um

fang wird M

itoxantron in diesem Z

usamm

enhang erwähnt [2, 10, 11, 12, 13,

15]. Kom

binationen von zwei Latex-O

P-Handschuhen erw

iesen sich in Untersu-

chungen mit der M

odellsubstanz Carm

ustin und vier weiteren Z

ytostatika als bes-sere B

arriere oder sogar als zuverlässig in ihrem R

ückhaltevermögen [12, 14].

Latexhandschuhe mit einer geringen W

andstärke (ca. 0,24 mm

) zeigten in einer

Untersuchung m

it Ifosfamid einen besseren Schutzeffekt gegenüber dem

Zytosta-

tikum als Latexhandschuhe aus stärkerem

Material (0,33 m

m) [16]. E

in OP-D

op-

pelhandschuh-System (zw

ei dünne hydrogelpolymerinnenbeschichtete Latexhand-

schuhe übereinander getragen) bot, verglichen mit in D

eutschland handelsübli-chen Schutzhandschuhen, sogar einen sehr guten Schutz gegenüber C

armustin

und erwies sich im

Test mit w

eiteren Zytostatika einem

Einfachhandschuh dersel-

ben Art als überlegen [17, 18, 19]. A

uch bei hydrogelpolymerinnenbeschichteten

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

87

86

Sekundärprävention: Latexallergiker dürfen nur latexfreie Handschuhe verw

en-den. Sie m

üssen jeglichen Kontakt m

it latexhaltigen Produkten vermeiden.

Gesetzliche Vorschriften zum

Um

gang mit Latexhandschuhen

Der U

mgang m

it Latexhandschuhen fällt unter die Gefahrstoffverordnung [34],

die aufgrund des Chem

ikaliengesetzes [35] erlassen wurde, da sie zu den E

rzeugnis-

sen gehören, aus denen beim U

mgang gefährliche Stoffe freigesetzt w

erden können[36]. Latexproteine gehören aufgrund ihrer sensibilisierenden E

igenschaften zu

den gefährlichen Stoffen im Sinne des C

hemikaliengesetzes.

In den USA

besteht seit 1997 eine Kennzeichungspflicht für latexhaltige M

edizin-produkte [30]. Im

Zuge einer H

armonisierung der internationalen N

ormen, bezo-

gen auf die biologische Bew

ertung von Handschuhen aus N

aturkautschuklatex,

fand die Kennzeichnungspflicht auch E

inzug in die EN

455-3 [4]. Hier ist vorge-

schrieben, dass Latexhandschuhe mit dem

Hinw

eis “(Dieses Produkt) enthält N

a-turkautschuklatex, w

odurch Allergien ausgelöst w

erden können“ deklariert werden

müssen.

Aufgrund der U

mgangsvorschriften der G

efahrstoffverordnung hat der Arbeitge-

ber die Pflicht zu prüfen, ob in seinem U

nternehmen m

it Gefahrstoffen um

gegan-

gen wird (E

rmittlungspflicht [37]). D

er Hersteller oder Lieferant von H

andschu-

hen muss dem

Arbeitgeber auf V

erlangen Produktinformationen zur V

erfügungstellen [38] (z.B

. den Proteingehalt der Handschuhe). D

er Arbeitgeber hat die

sogenannte Substitutionspflicht [39]. Das heißt, er m

uss prüfen, ob Erzeugnisse

mit geringerem

Risiko erhältlich sind, ihm

die Verw

endung dieser Erzeugnisse zu-

mutbar ist, und die Substitution für Leben und G

esundheit der Arbeitnehm

ererforderlich ist. (Ist dies zutreffend, darf er nur entsprechende H

andschuhe bereit-

stellen) [30].

Da die V

erwendung von Latexhandschuhen einen U

mgang m

it Gefahrstoffen

darstellt, müssen sie in das vom

Arbeitgeber gem

äß Gefahrstoffverordnung geführ-

te Gefahrstoffverzeichnis aufgenom

men w

erden [40]. Ebenso m

üssen Latexhand-

schuhe bei der für den Herstellungsbereich erstellten B

etriebsanweisung berück-

sichtigt werden. E

ine Unterw

eisung der Mitarbeiter im

Um

gang mit diesen Pro-

dukten muß m

indestens einmal jährlich erfolgen [41]. Siehe auch K

apitel 1.3.

Gefährdungsbeurteilung, B

etriebsanweisung und U

nterweisung.

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Besondere H

inweise zu Latexhandschuhen

Latexallergie

In den Jahren zwischen 1980 und 1990 kam

es zu einer drastischen Zunahm

e vonSoforttyp-A

llergien gegen Naturlatexprodukte, vor allem

verursacht durch Hand-

schuhe. Beschäftigte im

Gesundheitsw

esen gehören zu den Risikogruppen [26].

Eine T

heorie für die Zunahm

e der Allergierate ist der rapide A

nstieg im H

and-schuhgebrauch seit 1987 [27]. Z

um anderen haben die verstärkte N

achfrage und

der Kostendruck in der V

ergangenheit zu kostengünstigeren Produktionsverfahren

und damit zu Produkten m

it höherem Proteinanteil auf dem

Markt geführt [27,

28]. Inzwischen beträgt die H

äufigkeit von Latexallergien bei Beschäftigten im

medizinischen B

ereich bis zu 17% [29]. D

ie überwiegend auftretenden Soforttyp-

oder Typ-I-Allergien w

erden durch Latexproteine ausgelöst. Daneben treten je-

doch auch Spättyp- oder Typ-IV-A

llergien (6 - 48 Stunden nach Allergenkontakt)

auf. Auslöser hierfür sind die im

Herstellungsprozeß als V

ulkanisationsbeschleuni-

ger eingesetzten Zusatzstoffe, insbesondere die G

ruppe der Thiuram

e [30].

Ein besonderes A

llergisierungsrisiko stellen gepuderte Handschuhe dar, da an das

Puder gebundene Latexproteine bereits beim A

ufreißen einer Verpackung in die

Raum

luft gelangen und zu Reizungen der A

ugen sowie der A

temw

ege führen

können. Dies kann B

indehautrötungen, Schnupfen, Husten und A

sthma bron-

chiale verursachen. Generell sind schw

ere Allgem

einsymptom

e bis hin zum ana-

phylaktischen Schock nach Allergenkontakt m

öglich. Erste Todesfälle sind bereits

bekannt geworden [30].

Vermeidung von Latexallergien

Prim

ärprävention: Als Schutzm

aßnahmen w

erden u.a. folgende Em

pfehlungen

ausgesprochen [30, 31, 32, 33]:•

Verw

endung ungepuderter Latexhandschuhe mit niedriger Proteinkonzentra-

tion (möglichst < 30 µg pro g H

andschuh)

•E

insatz thiuramfreier H

andschuhe, um die G

efahr allergischer Kontaktekze-

me zu reduzieren

•K

onsequentes Hautschutzprogram

m (E

in Hautschutzplan ist zu erstellen T

RG

S

525 3.6 (4), TR

GS 540 4.4 (3))

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

89

88

Aufnahm

e nicht sichtbarer Verunreinigungen oder unsichtbare B

eschädigungenzu verm

eiden [3].

Bei einlagigen Schutzhandschuhen aus Latex w

urde ein rascher Durchtritt von

Carm

ustin und Thiotepa festgestellt [2, 10, 11, 12, 13, 15]. E

in kurzfristigerW

echsel nach der Herstellung (z. B

. gegen Ende eines W

echselintervalls), die Be-

nutzung von geeigneteren Handschuhen oder D

oppelhandschuhsystemen ist zu

empfehlen. Für T

hiotepa eignen sich Neoprenhandschuhe besser als Latexhand-

schuhe [19]. Eine D

urchtrittszeit < 10 Minuten w

urde auch für Mitoxantron bei

Latexhandschuhen beschrieben [13], jedoch existieren neuere Befunde, dass über

einen Zeitraum

bis zu 3h keine Permeation an verschiedenen H

andschuhmateriali-

en beobachtet wurde [15, 46,].

Doppelhandschuhsystem

e sind aufgrund ihres überadditiven Schutzeffektes und

“ihres doppelten Bodens“ sehr zu em

pfehlen, wobei der äußere H

andschuh regel-

mäßig zu w

echseln ist (bei kritischen Substanzen die gesamte K

ombination).

Bezogen auf die K

reuzkontamination der A

rbeitsumgebung bedeutet ein W

echsel-

intervall von 30 Minuten auch die U

nterbrechung der Verteilung von Z

ytostatika

im A

rbeitsraum. U

ntersuchungen aus dem B

ereich der Arbeitsm

edizin zeigen, dassnoch im

mer Prim

ärverpackungen von Handelspräparaten kontam

iniert sein kön-

nen [45]. Leider werden im

Handel nicht flächendeckend Präparate m

it kontami-

nationsarmen oder kontam

inationsfreien Primärverpackungen angeboten.

Sofern sich diese Situation verbessert und dem A

nwender U

ntersuchungen mit

entsprechend empfindlicher N

achweisgrenze vorliegen, dass H

andschuhe für die

von ihm verarbeiteten H

andelspräparate einen sicheren Schutz gewährleisten, ist es

denkbar, längere Tragezeiten für Handschuhe zu definieren.

Lagerung von Handschuhen

Handschuhe sind nach den E

mpfehlungen des H

erstellers zu lagern. Im allgem

ei-nen lautet diese: kühl und trocken (zw

ischen 5° und 30°C). E

s sollte während der

Lagerung kein Gew

icht auf den Handschuhen lasten, da sonst an den Faltstellen

der Handschuhe R

isse auftreten können. Die V

orschriften der DIN

58 953 Teil 7(8.2 Lagerdauer von Sterilgut) sind zu berücksichtigen [47]

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Um

gang mit H

andschuhen in der Herstellung

Ist es sinnvoll, unsterile bzw. unsteril gew

ordene Handschuhe zu

desinfizieren ?

In Permeationstests w

iesen verschiedene Formulierungen des Z

ytostatikums V

in-

cristin sehr unterschiedliche Permeationseigenschaften auf. E

in Handelspräparat

enthielt Benzylalkohol, w

odurch das Zytostatikum

das Handschuhm

aterial raschdurchdrang. B

ei einer wässrigen Lösung gleicher K

onzentration wurde hingegen

keine Permeation beobachtet [19].

Die Sicherheit von Schutzhandschuhen ist unter den in Studien definierten R

ah-m

enbedingungen getestet. Die B

enutzung von Desinfektionsm

itteln wird dabei

nicht berücksichtigt.

Das D

esinfektionsmittel (z.B

. Alkohol, Tensid, A

ldehyd) kann sowohl m

it dem

Handschuhm

aterial als auch mit dem

Zytostatikum

interagieren. Dadurch kann es

zu nicht vorhersagbaren Einflüssen auf die Schutzw

irkung der Handschuhe kom

-

men.

Aus diesen G

ründen erscheint zur Zeit die A

nwendung von D

esinfektionsmitteln

zur Desinfektion von H

andschuhen in der Zytostatika-H

erstellung nicht sinnvoll.

Wann sind Schutzhandschuhe zu tragen ?

Schutzhandschuhe sind grundsätzlich bei allen Arbeiten zu tragen, bei denen eine

Kontam

ination mit den W

irksubstanzen nicht ausgeschlossen werden kann, z.B

.

bereits beim A

uspacken und Bereitstellen der Infusionsfläschchen m

it Trockensub-

stanzen und Zytostatika-Lösungen von Fertigpräparaten [42, 43, 44, 45]. D

abeiist es nicht in jedem

Fall erforderlich, sterile Einm

alhandschuhe zu verwenden.

In diesem Z

usamm

enhang ist zu bedenken, dass über Untersuchungshandschuhe,

die oft zum A

uspacken der Präparate getragen werden, w

eitaus weniger Perm

eati-onstests existieren als über O

P-Handschuhe. U

ntersuchungshandschuhe haben

jedoch eine meist geringere M

aterialstärke.

Wechselintervalle von H

andschuhenLaut M

erkblatt M 620 sollten Schutzhandschuhe unabhängig von sichtbarer V

er-

unreinigung oder Beschädigung alle 30 M

inuten gewechselt w

erden, um eine

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

91

90

Tatsächlich werden die m

eisten bisherigen Untersuchungen m

it nicht standardi-sierten M

ethoden durchgeführt, denen gemeinsam

ist, dass eine Probe des Hand-

schuhmaterials auf einer Seite (A

ußenseite) der Prüfchemikalie (zum

eist Stamm

lö-

sungen von Handelspräparaten) ausgesetzt ist, und auf der anderen Seite (Innensei-

te) des Handschuhm

aterials ein Akzeptorm

edium die perm

eierte Substanz

aufnimm

t. Die Z

ytostatika werden durch unterschiedliche A

nalysenmethoden quan-

tifiziert. Es w

ird meist die Z

eit angegeben, nach der die erste nachweisbare M

engedes Z

ytostatikums im

Akzeptorm

edium auftritt oder es w

erden Zeiträum

e bestimm

t,

in denen keine Substanz messbar ist. E

s werden in den letzten Jahren verm

ehrt

Untersuchungen in A

nlehnung an den Permeationstest der D

IN E

N 374 durchge-

führt [15, 19, 20, 25].

Die D

etektionsgrenze der bei der Prüfung angewandten analytischen M

ethode ist

von entscheidender Bedeutung für die B

eurteilung der Schutzwirkung von H

and-

schuhen. In allen bisherigen Veröffentlichungen können nur A

ussagen im R

ahmen

der gewählten U

ntersuchungsbedingungen und der erreichten Nachw

eisgrenzen

für die Zytostatika getroffen w

erden. Durch em

pfindlichere Analysenverfahren

könnten sich zukünftig kürzere Durchbruchszeiten für die Z

ytostatikalösungenergeben.

Aus den bisher durchgeführten U

ntersuchungen konnten wichtige E

rkenntnisse

zur Beurteilung von E

inmalhandschuhen für die Z

ytostatika-Herstellung gew

on-nen w

erden. Das R

ückhaltevermögen von H

andschuhen ist nicht allein von der

Materialstärke abhängig [16 ]. D

er Doppelhandschuh bietet einen besonders effek-

tiven Schutz [51]. An einem

Handschuhtyp erhaltene E

rgebnisse sind nicht auf

einen anderen Handschuhtyp gleichen M

aterials übertragbar. Dies gilt sow

ohl fürProdukte eines H

erstellers (z.B. U

ntersuchungs- und OP-H

andschuhe) als auch

für Produkte verschiedener Hersteller (O

P-Handschuhe unterschiedlicher Firm

en).

Dehnung hat nicht in allen Fällen einen E

influss auf den Widerstand eines H

and-schuhes gegen Perm

eation [52].

Von einer A

rbeitgruppe wurden in den letzten Jahren um

fangreiche Handschuh-

untersuchungen in methodisch gleicher W

eise durchgeführt, sodass direkt ver-gleichbare A

ussagen über die Permeation von Z

ytostatika-Handelspräparaten durch

Materialien verschiedener H

andschuhmarken vorliegen.

Diese w

urden in Anlehnung an die M

ethode der DIN

EN

374 erhalten und sind

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Diskussion:

An E

inmal-Schutzhandschuhe für die H

erstellung von Zytostatika-Lösungen w

er-

den zahlreiche Anforderungen gestellt, die nach H

erstellungsbetrieb und Anw

en-

der differieren können. Der A

rbeitgeber ist gesetzlich verpflichtet, “wirksam

e undhinsichtlich ihrer Trageeigenschaften geeignete Schutzkleidung“ bereitzustellen [1,

48, 49].

Folgende Kriterien sollten bei der H

andschuhauswahl berücksichtigt w

erden:•

Materialeigenschaften (R

eißfestigkeit, Stärke, einheitliche Stärke)

•G

röße und Paßform

•Sicherheit bei der H

andhabung (Griffigkeit)

•R

ückhaltevermögen für Z

ytostatika

•G

eprüfte Dichtigkeit (nach D

IN E

N 455 bzw

. DIN

EN

374)

•E

rkennbarkeit von Läsionen

•G

esundheitliche Ansprüche des Personals (u.a. niedriges A

llergiepotential beiLatexhandschuhen, im

Falle eines Allergikers alternatives M

aterial)

Zahlreiche auf dem

Markt erhältliche (E

inmal-)Schutzhandschuhe sind auf D

icht-heit (Penetration) nach D

IN E

N 455 bzw

. DIN

EN

374 geprüft und gewährlei-

sten eine hohe Qualität bezogen auf die U

nversehrtheit ihres Materials (Fehler,

Löcher). Handschuhe, die im

Rahm

en der DIN

EN

374-3 auf Permeation von

Zytostatika getestet sind, w

erden jedoch kaum angeboten [50].

Untersuchungen zur Perm

eation von Zytostatika durch H

andschuhmaterialien sind

überwiegend der E

igeninitiative verschiedener Arbeitsgruppen zu verdanken.

Bisher existiert keine N

orm zum

Zw

eck der Prüfung eines “Zytostatika-Schutz-

handschuhes“. Hierbei w

ären nämlich folgende A

spekte zu bedenken:

Zytostatika sind eine heterogene Stoffgruppe und sogar einzelne Form

ulierungen

desselben Stoffes können sehr unterschiedliche Permeationseigenschaften haben

[19]. Bereits ein Z

ytostatikum-M

olekül könnte in der Lage sein, eine Schädigung

des Genom

s eines Individuums zu bew

irken. Die H

aut als tatsächliches Akzeptor-

medium

hat lipophile Eigenschaften. B

esonders beim längeren Tragen von H

and-schuhen kom

mt es zu O

kklusion, Erw

ärmung und Schw

itzen, wodurch das A

uf-

nahmeverm

ögen der Haut für viele Stoffe erhöht w

ird. Die K

örpertemperatur be-

trägt ca. 37°C.

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

93

92

Serie von Losen anhand der A

nzahl fehlerhafter Einheiten oder Fehler; Identisch mit IS

O 2859-1:1989; S

tand:1993-04

9) DIN

EN 420, A

llgemeine A

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EN 374, S

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estimm

ung des Widerstandes

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KA

-Kongreß H

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eutsches Ärzteblatt 1997;

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28) Evers, H.-D

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29) Przybilla B. et al.: G

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eutsches Ärzteblatt 1997; 94:B

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30) Latexallergien im G

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ordrhein-Westfalen,

Ulenbergstraß

e 127-131, 40225 Düsseldorf

31) Unfallkasse H

essen, Hessische A

usführungsbehörde für Unfallversicherung, O

pernplatz 14, 60313 Frankfurt/M.:

Allergiegefahr durch Latex-Einm

alhandschuhe, GU

V 38.9; S

tand 1999-10

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

auch unter dem G

esichtspunkt der entsprechenden Durchbruchsdefinition zu

werten [15, 19, 20, 21, 25]. D

ie Permeationsrate der Z

ytostatika durch das Hand-

schuhmaterial lag in allen Fällen über einen Z

eitraum von 3h unter 1µg m

in-1 cm

–

2, sodass sie im Sinne dieser N

orm als sicher für den U

mgang m

it der (flüssigen)Prüfchem

ikalie gelten. In einigen Fällen wurden jedoch auch Z

ytostatika in unter-

schiedlichen Konzentrationen im

Akzeptorm

edium gefunden. D

er Anw

ender muss

die Studien genau interpretieren und solche Ergebnisse bei der A

uswahl des für

seine Zw

ecke “geeigneten“ Handschuhs berücksichtigen.

Sehr zu begrüßen ist die Initiative eines Herstellers, die E

ignung verschiedener

Einm

al-Schutzhandschuhe für den Um

gang mit seinen Z

ytostatika-Präparaten te-sten zu lassen [25]. A

uch andere Hersteller sollten diesem

Beispiel folgen und solche

Prüfdaten für ihre Produkte anbieten, damit dem

Anw

ender die Recherche über

die Eignung von E

inmal-Schutzhandschuhen für die Z

ytostatika-Herstellung er-

leichtert wird.

Wichtig bei der R

echerche ist es zu wissen, dass ein H

andschuhhersteller sein Pro-

dukt nur nach einer Norm

deklarieren darf, selbst wenn es nach zw

ei Norm

en (z.B.

nach DIN

EN

455 und DIN

EN

374) getestet ist. Es lohnt sich daher die N

achfra-ge, inw

ieweit über die deklarierte N

orm hinausgehende Prüfungen an den H

and-

schuhen durchgeführt wurden.

Literaturangaben:

1) TRG

S 540, 4.4 (2) – S

ensibilisierende Stoffe; S

tand (2000-02)

2) Kramm

er, B. et al.: O

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GW

Berufsgenossenschaft für G

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tand 2000-04. Handhabung von Zytostatika, M

erkblatt GU

V 28.3; S

tand 1999-01

4) DIN

EN 455, M

edizinische Handschuhe zum

einmaligen G

ebrauch; Stand 2001-01

5) DIN

EN 374, S

chutzhandschuhe gegen Chemikalien und M

ikroorganismen; S

tand 1994-04.

6) DIN

EN IS

O 6529, S

chutzkleidung - Schutz gegen Chem

ikalien - Bestim

mung des W

iderstands von Schutzkleidungs-

materialien gegen die Perm

eation von Flüssigkeiten und Gasen (IS

O 6529:2001); D

eutsche Fassung EN IS

O 6529;

Stand 2001

7) Kralj, N.: S

icherheitstechnische und imm

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-Virusinfektionen

(unter besonderer Berücksichtigung des Einsatzes persönlicher S

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Wuppertal 1999; ISB

N 3-9807531-0-7

8) DIN

ISO

2859-1, Annahm

estichprobenprüfung anhand der Anzahl fehlerhafter Einheiten oder Fehler (A

ttributprü-

fung); Nach der annehm

baren Qualitätsgrenzlage (A

QL) geordnete S

tichprobenanweisungen für die Prüfung einer

Zy

to

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tik

a-H

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ellu

ng

9594

3.2.3. Atemschutz, Schutzbrille, Überschuhe

In besonderen Fällen müssen zur Vermeidung einer Exposition undKontamination beim Umgang mit Zytostatika außer einem Overall/Schutzkittel und Schutzhandschuhen zusätzlich noch ein Atemschutz,Schutzbrille und Überschuhe getragen werden. Vorgeschrieben sinddiese zusätzlichen Maßnahmen u.a. beim Reinigen der Zytostatika-Werkbank, beim Beseitigen von Zytostatika-Verschüttungen und beimFilterwechsel der Zytostatika-Werkbank.Als Atemschutz muss eine partikelfiltrierende Halbmaske gemäß DINEN 149 eingesetzt werden.Die Schutzbrille muss einen Seitenschutz bieten und über der persön-lichen Sehbrille zu tragen sein.Überschuhe sollen flüssigkeitsabweisend sein und möglichst den ge-samten Fuß bedecken.


Atemschutz zur Vermeidung eines Inhalationsrisikos durch Zytostatika und das

Tragen von Schutzbrillen als Augenschutz spielen bei der Zytostatika-Herstellung

eine untergeordnete Rolle, da Zytostatika nach den geltenden Richtlinien in einerZytostatika-Werkbank (siehe 2.1. Räume und Ausstattung) hergestellt werden

müssen.

Bei Reinigungsarbeiten in der Sicherheitswerkbank, die über das bloße Abwischender Arbeitsfläche hinausgehen, beim Beseitigen von Zytostatika-Verunreinigungen

außerhalb der Werkbank und beim Filterwechsel der Werkbank müssen neben

einem flüssigkeitsabweisenden Kittel und Schutzhandschuhen eine Schutzbrillemit Seitenschutz und eine Atemschutzmaske mindestens der Klasse P2 [1] getragen

werden. Beim Beseitigen von unbeabsichtigten Verunreinigungen, die beim Zube-

reiten oder der Applikation von Zytostatika auftreten, ist zusätzlich das Tragen vonÜberschuhen vorgeschrieben (siehe 4.2. Verhalten nach unbeabsichtigter Freiset-

zung von Zytostatika)[2]. Der Arbeitgeber hat die Beschäftigten in der sicherheits-

gerechten Benutzung der persönlichen Schutzausrüstung zu unterweisen und er-


32) TRGS 525, 3.6 (4) Arbeitshygienische Schutzmaßnahmen; Stand 1998-05

33) TRGS 540, 4.4 (3) Sensibilisierende Stoffe, Stand 2000-02

34) Bekanntmachung der Neufassung der Verordnung zum Schutz vor gefährlichen Stoffen (Gefahrstoffverordnung -

GefStoffV); Stand 2003-05

35) Gesetz zum Schutz vor gefährlichen Stoffen (Chemikaliengesetz - ChemG) ; Stand 2002-06

36) § 19 (2) und § 3a Chemikaliengesetz

37) § 16 (1) Gefahrstoffverordnung



40) § 16 (3a) Gefahrstoffverordnung

41) § 20 Gefahrstoffverordnung

42) Tombrink, A., PTA 1994;8(3):253-254

43) Vaitiekunas, H., 2. Norddeutscher Zytostatika-Workshop 1994

44) Hepp, R. et al. : Untersuchung zur Außenkontamination der Primärverpackungen von Zytostatika. Krankenhaus-

pharmazie 1998; 19:22-27

45) Pethran, A. et al. : Wischproben an Arbeitsplätzen mit Zytostatika-Exposition. Krankenhauspharmazie 2001; 22:11-

15

46) Connor, T. H. : Permeability of nitrile rubber, latex, polyurethane, and neoprene gloves to 18 antineoplastic drugs.

Am J Health-Syst Pharm 1999; 59:2450-2453

47) DIN 58953-7, Sterilisation - Sterilgutversorgung - Teil 7: Anwendungstechnik von Papierbeuteln und heiß- und

selbstsiegelfähigen Klarsichtbeuteln und -schläuchen aus Papier und Kunststoff-Verbundfolie; Stand:1999-08

48) TRGS 525, 3.5 (5) – Persönliche Schutzausrüstung; Stand 1998-05

49) Zytostatikarichtlinie der Länder. Deutsche Apotheker Zeitung 1998;138:4122-4138

50) Berner International GmbH, Zytostatika-Schutzhandschuhe (steril/unsteril), Prüfung nach PSA-Richtlinie 89/686/

EWG, basierend u.a. auf DIN EN 374 Teil 1-3 geprüft und zertifiziert (letzte Prüfung 2000)

51) Klein, M. et al.: „The cumulative protection provided by a unique double-gloving system“, gezeigt auf dem „4th

Congress of the European Association of Hospital Pharmacists“ am 17.-19. März 1999 in Nizza, Frankreich

52) Colligan, S. A. et al.: Permeation of cancer chemotherapeutic drugs through glove materials under static and

flexed conditions. Appl Occup Environ Hyg 1990; 5(12):848-852


97

96

P2- und P3-Masken w

erden mit B

ändern am K

opf so befestigt, daß ein fester Sitzgew

ährleistet ist. Sind die Bänder verstellbar, m

uß konstruktionsbedingt sicherge-

stellt sein, daß sie sich während der B

enutzung nicht selbst verstellen können.

Für das Aufsetzen der M

aske ist die Benutzerinform

ation des Herstellers zu beach-

ten, um einen bestm

öglichen Dichtsitz zu gew

ährleisten. Mangelhafter D

ichtsitz

an der Nasenw

urzel kann bei Brillenträgern zu zusätzlichen B

eeinträchtigungendurch B

eschlagen der Brille führen. G

esichtsfeld und Sicht dürfen durch das Tra-

gen einer Schutzmaske nicht eingeschränkt sein [4].

Allgem

ein gilt, dass die Maske zu w

echseln ist, wenn der A

temw

iderstand zu groß

wird. D

ies gilt auch für auswechselbare Partikelfilter in H

albmasken.

Für partikelfiltrierende Halbm

asken ohne auswechselbaren Filter ist eine R

einigung

beziehungsweise D

esinfektion nicht vorgesehen [1]. Solche Masken dürfen nicht

von mehreren Personen und in der R

egel nicht länger als acht Stunden benutzt

werden. Z

eitweise abgelegte H

albmasken m

üssen gegen Verschm

utzung, Feuch-

tigkeit und andere Beeinträchtigungen geschützt w

erden.

SchutzbrillenSchutzbrillen m

üssen den Anforderungen gem

äß DIN

EN

166 - Persönlicher Au-

genschutz; Anforderungen - gerecht w

erden. Sehr hohe Sicherheit bieten soge-

nannte Korbschutzbrillen. N

ach den Regeln für den E

insatz von Augen- und

Gesichtsschutz w

erden Korbbrillen definiert als Schutzbrillen, bei denen der Trage-

körper korbartig ausgebildet ist und aus weichem

, elastischem M

aterial besteht, sodass der B

rillenkorb den Augenraum

umschließt und sich am

Gesicht anschm

iegt

[5].

Schutzbrillen müssen einen G

rad an optischer Neutralität aufw

eisen, der mehr oder

weniger feine Präzisionsarbeiten und/oder langw

ierige Arbeiten erlaubt. Sie m

üssen

gegen Beschlagen gesichert sein und B

enutzern mit Sehhilfen das gleichzeitige

Tragen von Brillen oder K

ontaktlinsen ermöglichen [4].

Zy

to

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a-H

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ng

forderlichenfalls Schulungen durchzuführen sowie Inform

ationsmaterial bereitzu-

halten [3].

Partikelfiltrierende Halbm

askenPartikelfiltrierende H

albmasken w

erden nach DIN

EN

149 in die Klassen FFP1,

FFP2 und FFP3 eingeteilt. Es handelt sich dabei um

ein vollständiges Atem

schutz-

gerät, das ganz oder teilweise aus dem

Filtermaterial besteht [1]. D

ie Filtermateriali-

en werden nach D

IN E

N 143 nach ihrem

Abscheideverm

ögen (entsprechend der

Porengröße) in 3 Klassen unterteilt: P1 geringes A

bscheidevermögen, P2 m

ittleres

Abscheideverm

ögen und P3 hohes Abscheideverm

ögen. Sie unterscheiden sich inder D

icke und in der Dichtigkeit. Im

Vergleich zu einer P3-M

aske ist eine P1-

Maske deutlich dünner bei konstruktionsbedingt lockerem

Sitz und entsprechend

weniger dicht. P1-M

asken dürfen im U

mgang m

it Zytostatika nicht verw

endet

werden. B

eim U

mgang m

it Zytostatika w

erden mindestens P2-M

asken gefordert.P2- M

asken können bis zur 10-fachen Überschreitung des M

AK

-Wertes (M

axima-

le Arbeitsplatz-K

onzentration) eingesetzt werden. D

a für Zytostatika keine M

AK

-

Werte existieren, ist die Z

uordnung von P2-Masken zum

Gefahrstoffbereich C

MR

-A

rzneimittel w

illkürlich getroffen worden. D

ie Leistungsfähigkeit der P3-Masken,

die für radioaktive Stoffe, Viren und E

nzyme zugelassen sind, beträgt das dreifache

der P2-Maske.

P2- und P3-Masken gibt es sow

ohl in der Ausführung “S” (nur für feste Stoffe)

und “SL” (für feste und flüssige Stoffe). Je höher das Abscheideverm

ögen einer

Partikelmaske ist, um

so höher ist der Atem

widerstand, w

as den Tragekomfort der

Maske einschränkt. D

ies stellt bei der Ausw

ahl der Maske ein m

itentscheidendes

Kriterium

dar, denn eine nicht oder nicht sachgerecht getragene Maske erhöht das

Risiko.

Partikelfiltrierende Halbm

asken bedecken Nase, M

und und Kinn und sind auf-

grund der weichen V

liesinnenseite angenehm zu tragen. D

urch das Verw

endenleistungsfähiger A

usatemventile w

ird ein Hitzestau verhindert und das A

tmen er-

leichtert.

Zy

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a-H

er

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ellu

ng

9998

3.3. Hilfsmittel für die Herstellung

3.3.1 Technische Hilfsmittel für die Herstellung vonZytostatika

Um einen Mindestsicherheitsstandard bei der Zytostatika-Herstellungzu gewährleisten, müssen nach dem Merkblatt M 620 geeignete tech-nische Hilfsmittel eingesetzt werden. Diese haben den Anforderun-gen des Medizin-Produkte-Gesetzes (MPG) zu entsprechen. Zusätz-lich ist die Eignung für spezielle Kriterien der Zytostatika-Herstellungzu berücksichtigen. Alle Hilfsmittel müssen steril sein oder vor derAnwendung einer Desinfektion unterworfen werden können. DieQualität der Produkte ist regelmäßig zu überprüfen.

Beate Predel, Tübingen

Applikationsfertige Zytostatika-Zubereitungen werden immer häufiger von phar-

mazeutischem Personal hergestellt, sei es in der Offizin für ambulante Chemothera-pien oder zentral in einer Krankenhausapotheke. Da die meisten Präparate zur

parenteralen Anwendung bestimmt sind und patientenindividuell aseptisch herge-

stellt werden, müssen geeignete technische Hilfsmittel verwendet werden. AllenMitarbeiter sollte die Funktionsweise der sterilen Produkte vertraut sein bzw. in

Praxisschulungen erklärt werden, um so den Personen- und Produktschutz zu er-

höhen (siehe Kapitel 3.6 Herstellung).

Technische HilfsmittelDie Zubereitung von Zytostatika erfordert folgende technische Hilfsmittel:

• 3-Schicht-Arbeitsunterlage• Kompressen und Tupfer

• Einmalspritzen

• Kanülen• Zyto-Set

• Kanülenabwurfgefäß

• Abfallsammelbehältnis


Korbschutzbrillen werden von den üblichen Herstellern von Laborausrüstung an-geboten.

ÜberschuheÜberschuhe werden als Teil der Schutzausrüstung dann gefordert, wenn Zytostati-

ka-Verunreinigungen beseitigt werden [2]. Sie müssen deshalb in dem “Reinigungs-

set”, auch “Spill Kit” genannt, das bei Verschüttungen zum Einsatz kommt, enthal-ten sein (siehe 4.2 Verhalten nach unbeabsichtigter Freisetzung von Zytostatika).

Einmal-Überschuhe sind aus flüssigkeitsdichtem, fusselfreien Material erhältlich.Es ist zu überlegen, ob einfache und preisgünstige Überziehschuhe, die lediglich

die Fußsohlen und einen Teil der Fußoberseite schützen, eingesetzt werden oder

Überstiefel, die zwar entsprechend teurer sind, aber auch einen wesentlich besseren

Schutz bieten.

Bei der Auswahl von Überschuhen für den Einsatz im Herstellungsbereich ist auch

der Aspekt des Produktschutzes zu beachten. Bei Herstellung nach GMP-Bedin-gungen sind Bereichsschuhe oder Überschuhe unverzichtbar. Auch hier bieten

Stiefel ein größeres Maß an Schutz als Überschuhe.

Literatur:

1. BGW ZH 1/701 bzw. GUV, Merkblatt 20.14

2. TRGS 525: Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen zur humanmedizinischen Versorgung Mai 1998, BArBl. Nr. 5/

98: 99-105

3. Verordnung über Sicherheit und Gesundheitsschutz bei der Benutzung persönlicher Schutzausrüstungen bei der

Arbeit (PSA- Benutzungsverordnung – PSA-BV) Dezember 1996, BGBl. I 1996: 1841

4. Richtlinie des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedsstaaten für persönliche Schutzausrü-

stung (89/686/EWG) September 1996

5. BGW ZH 1/703 bzw. GUV, Merkblatt 20.13


101100

Einm

alspritzenE

inmalspritzen entsprechen der E

N ISO

7886-1 “Sterile Einm

alspritzen für medi-

zinische Zw

ecke” Teil 1: Spritzen zum m

anuellen Gebrauch; Teil 2: Spritzen für

Druckinfusionsapparate (ehem

als DIN

13098-2).D

ie Qualität aller W

erkstoffe muss den A

nforderungen des Europäischen A

rznei-

buches bzw. ISO

10993-1 entsprechen. Die A

nforderungen an Spritzen, die bei

der Zubereitung von Z

ytostatika verwendet w

erden, sind:•

Eine klare, angem

essene Skalierung mit guter A

blesbarkeit. Die D

osiergenau-

igkeit hat der EN

ISO 7886 zu entsprechen. D

ie angegebenen Fehlergrenzen

betragen, abhängig vom gem

essenen Volum

en und Nennvolum

en, max. 5 %

.D

ie Luer-Lock-Spritzen werden in folgenden G

rößen angeboten: 1, 2, 36, 5,

10, 20, 30, 50, 60 und 1001 m

l. Die D

osiergenauigkeit gilt als ausreichend,

wenn diejenige Spritzengröße eingesetzt w

ird, die dem abzum

essenden Volu-

men am

nächsten komm

t. Nach den anerkannten pharm

azeutischen Regeln

soll der Wirkstoffgehalt unm

ittelbar nach der Herstellung nicht m

ehr als 5 %

vom deklarierten G

ehalt abweichen.

•Luer-Lock-A

nschluss•

Sicherer und spürbarer Kolbenstopp, um

eine plötzliche Diskonnektion zu

vermeiden

•G

ute Kolbenbew

eglichkeit für eine sichere Arbeit (eventuell silikonisiert)

•K

olbenstopfen möglichst m

it doppeltem D

ichtungsring, um das A

ustreten

von Lösung zu verhindern und ein problemloses A

ufziehen bis zum M

aximal-

volumen zu gew

ährleisten

Bei zw

eiteiligen Spritzen2 bestehen der Z

ylinder aus Polypropylen (PP) und dieK

olbenstange aus Polyethylen (PE). D

reiteilige Spritzen3 enthalten zusätzlich noch

einen Kolbenstopfen m

it doppeltem D

ichtungsring aus synthetischem K

autschuk

(Polyisopren). Seit Frühjahr 1999 gibt es Einm

alspritzen mit naturlatexfreien G

um-

mikolben

4 auf dem M

arkt. Bei der H

erstellung von Zytostatika ist darauf zu ach-

ten, dass Lösungsmittel oder Lösungsverm

ittler den Kautschuk nicht angreifen.

Einschränkungen für A

msacrin

5 gelten nur bei einer Kontaktzeit von m

ehr als10m

in zwischen PV

C und dem

Lösungsmittel (D

imethylacetam

id). Bei längerer

Kontaktzeit m

uss mit einer G

lasspritze gearbeitet werden. Für lichtem

pfindliche

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

• Verschlusskappe für E

inmalspritzen

• Filterkanüle oder Filterhalm

• Transfernadeln, Überleitungskanülen

• Adapter

• PhaSeal ®, Securmix

®

• Druckentlastungssystem

e, hydrophobe Filter, “Spikes”

3-Schicht-Arbeitsunterlage

Eine A

rbeitsunterlage verhindert beim V

erschütten von Zytostatika eine K

ontami-

nation der Werkbank. D

ie Arbeitsunterlage besteht aus drei Schichten. D

ie Ober-

schicht ist flüssigkeitsdurchlässig und nicht fusselnd, die Mittelschicht saugfähig

und flüssigkeitsaufnehmend (z.B

. Laminat) und die U

nterschicht flüssigkeitsun-

durchlässig (z.B. Polyethylen). E

ine farbige Kennzeichnung der Produkte erm

ög-

licht eine spezielle Verw

endung und Entsorgung. E

ine glatte Oberfläche der A

r-beitsunterlage bietet auch kleineren A

mpullen einen sicheren Stand. N

ach dem

Merkblatt M

620 “Sichere Handhabung von Z

ytostatika” der BG

W (04/2000)

und nach der Technischen Regel für G

efahrstoffe (TR

GS 525) “U

mgang m

it Ge-

fahrstoffen in Einrichtungen der hum

anmedizinischen V

ersorgung” ist “darauf zu

achten, dass die Strömungsverhältnisse der W

erkbank durch die Arbeitsunterlage

nicht beeinträchtigt werden, d.h. die vorderen Luftschlitze dürfen in der W

erkbankauf keinen Fall abgedeckt w

erden”. Die U

nterlage wird nach K

ontamination oder

Abschluss der A

rbeitsperiode ausgewechselt.

Sterile Kom

pressen und TupferU

m eine K

ontamination durch Tropfen- und A

erosolbildung zu vermeiden, sind

Kom

pressen oder Tupfer zu verwenden. A

pplikationsfertige Spritzen werden vor-

sichtig und langsam m

it einem sterilen Tupfer entlüftet. E

ventuell austretendeTropfen, die beim

Einstechen und H

erausziehen einer Kanüle aus einer D

urch-

stechflasche bzw. beim

Abschrauben einer K

anüle von der Spritze entstehen, kön-

nen mit einem

Tupfer aufgefangen werden. Z

um Ö

ffnen einer Brech- oder Säge-

ampulle w

ird unter mikrobiologischen A

spekten eine alkoholgetränkte Kom

presse

verwendet. A

ußerdem schützt die K

ompresse vor Schnittverletzungen (M

714

“Am

pullen öffnen ohne Schmerz”, B

GW

).

Zy

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tik

a-H

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st

ellu

ng

103102

entsorgt werden.

Eine sichere E

ntsorgung von allen kontaminierten M

aterialien ist erforderlich, umeine G

efährdung unbeteiligter Dritter in jedem

Fall auszuschließen. Die G

efahr

von Stichverletzungen kann vermindert w

erden durch die Verw

endung von Sprit-

zentabletts 7 (Abb. 3). D

ieses Tablett hat Vertiefungen, in die m

an die Kanülen-

schutzkappe (Köcher) hineinsteckt. D

amit kann ohne Z

uhilfenahme der zw

eiten

Hand die Spritze sam

t Kanüle von oben in den K

öcher zurückgeführt werden.

Zyto-Set

Im Z

yto-Set ist eine sterile Grundausstat-

tung für die tägliche Zubereitung enthal-

ten. In einer Rechteckschale sind säm

tli-che H

ilfsmittel enthalten, w

ie z. B. Tupfer

bzw. K

ompressen, V

erschlusskonen, Ka-

nülen, Arbeitsunterlagen usw

.. Es kann

Abb. 2 BD

Eclipse TM

Sicherheitskanüle

Abb. 3: Spritzentablett

1 ALA

RIS

Medical S

ystems, S

chützenstr. 62, 35398 Gieß

en2 Z.B

. Injekt Luer-Lock; B. B

raun Melsungen A

G, S

parteM

edical Postfach 1120, 34209 Melsungen

3 Z.B. O

mnifix®

Luer-Lock; B. B

raun Melsungen A

G, S

parteM

edical Postfach 1120, 34209 Melsungen

4 B. B

raun Melsungen A

G, S

parte Medical Postfach 1120,

34209 Melsungen

5 Auskunft vom

Fachreferat Med.-W

iss. Gödecke-A

G,

Moosw

aldallee 1, 79090 Freiburg

Zy

to

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tik

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st

ellu

ng

Substanzen wie D

acarbazin müssen dunkle (am

ber, opaque) Spritzen (Abb. 1) und

Infusionssysteme verw

endet werden.

Kanülen (ISO

7864/DIN

13097 Teil 1-3)

Kanülen aus nichtrostendem

V2A

-Stahl (Eisen-N

ickel-Chrom

), mit extrem

glatter

Oberfläche, m

it 3-fach Facettenschliff und feindosierter Silikonbeschichtung (z.B.

Polydimethylsiloxan) haben sich bew

ährt. Kanülendurchm

esser und Kanülenschliff

sind dafür entscheidend, ob sich beim E

instechen der Kanüle in das Septum

Gum

-

miteile ausstanzen. U

m Stichverletzungen zu verm

eiden, sollen Kanülenschutz-

kappen nicht wieder aufgesetzt w

erden (kein Recapping – gem

äß M 620, B

GW

).E

ine Alternative stellen B

D E

clipseT

M Sicherheitskanülen6 (A

bb. 2) dar, die aller-

dings bisher nur in Kom

bination mit 1 bzw

. 3 ml Spritzen angeboten w

erden. Es

handelt sich um eine Sicherheitskanüle m

it integriertem E

inhand-Aktivierungs-

schutzsystem (siehe safety.service.de@

europe.bd.com).

Um

eine mögliche K

ontaminationsquelle zu verm

eiden, sollen bei der Entsorgung

Einm

alspritzen und Kanülen konnektiert bleiben (§ 13 U

VV

“Gesundheitsdienst”

VB

G 103).

Wird eine K

onnektion aus arbeitstechnischen Gründen getrennt, m

üssen unge-

schützte Kanülen m

it Hilfe eines Tupfers abgedreht und in ein stichfestes B

ehältnis

Abb. 1: A

mber Spritze

(Mitte)

Zy

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tik

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st

ellu

ng

105104

Verschlusskappen für Einm

alspritzenK

ombistopfen

8 mit D

oppelfunktion sind beim V

erschließen der applikationsferti-

gen Zytostatikaspritzen zu verw

enden. Sie bestehen aus Polyethylen und haben

einem versenkten Luer-Lock-Innenansatz und –A

ußenansatz. Verschluss-kappen

sind nach DIN

58362-S-P gefertigt und bauartgeprüft.

Filternadel, Filterhalm m

it integriertem 5 µm

PartikelfilterB

ei partikelbelasteten Lösungen (z.B. Fluorouracil) und bei B

rechampullen ist der

Einsatz einer Filternadel (Sterifix

® Filternadel – A

bb. 5 unten) oder eines Filter-

halms

9 (Sterifix® Filterhalm

s – Abb. 5 oben) sinnvoll. D

er 5 µm Partikelfilter be-

steht aus Nylon, der Schlauch des Filterhalm

s aus PVC

und das Filtergehäuse aus

AB

S (Acrylnitril-B

utadien-Styrol)-Plastik.

Geschlossenes System

Mit H

ilfe eines geschlossenen Systems w

ird die Trockensubstanz oder das Lyophili-sat unter D

ruckausgleich ohne Gefahr einer A

erosolfreisetzung gelöst. Ein geschlos-

senes System setzt sich aus einer D

urchstechflasche mit Z

ytostatikum, A

dapter und

einem B

ehältnis mit Lösungsm

ittel bzw. Infusionslösung zusam

men.

“Ein geschlossenes System

ist ein System, bei dem

während des M

isch- und Herstel-

Abb. 5: Filterhalm

Abb. oben, unten Filternadel

8 Z. B. Com

bi-Stopper®

, B. B

raun Melsungen A

G, S

parte Medical, Postfach 1120, 34209 M

elsungen9 Z.B

. Sterifix®

Filterhalm (4,5 cm

, 10 cm S

chlauch); B. B

raun Medical A

G, Postfach 1120, 34209 M

elsungen

Zy

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ellu

ng

individuell zusamm

engestellt werden (z.B

. Zyto-Set A

rt. 66813137). D

er gesamte

Inhalt ist in eine Tüte eingeschw

eißt und mittels G

amm

astrahlen sterilisiert (Abb.

4).

Kanülenabw

urfgefäß

Da K

anülenabwurfgefäße m

eist länger als einen Tag in der Sicherheitswerkbank

stehen, müssen sie durchstichsicher, gut verschließbar und leicht desinfizierbar sein.

Abfallsam

melbehältnis

Die Luftström

ungsverhältnisse in der Werkbank dürfen durch das A

bfallsamm

el-behältnis nicht negativ verändert w

erden. Deshalb m

uss die Größe des Sam

melge-

fäßes sorgfältig ausgewählt w

erden. Leicht kontaminierte A

bfälle können unter der

Sicherheitswerkbank z. B

. in sterilen Einm

al-Nierenschalen

7 gesamm

elt werden.

Stark kontaminierte A

bfälle müssen unter B

eachtung der Sicherheitsmaßnahm

en

und nach den abfallrechtlichen Bestim

mungen des jew

eiligen Bundeslandes in

gekennzeichneten, ausreichend widerstandsfähigen, dicht schließenden B

ehältnis-sen gesam

melt und der E

ntsorgung zugeführt werden.

Abb. 4: Z

yto Set

6 Becton D

ickinson Gm

bH, Tullastraß

e 8-12, 69126 Heidelberg

7 Zyto-Set A

rt. Nr. 668 1313 oder Verband-S

et Nr. 726; M

SP S

chmeiser G

mbH

Siem

ensstr. 14, 72160 Horb

Zy

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tik

a-H

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ng

107106

erst durch eine Sicherheitsklemm

e entriegelt werden kann. D

er Konnektor (A

bb. 6m

ittig) dient einer geschlossenen Verbindung von Spritze/Injektor zum

i.v. Zugang

des Patienten.

Securmix

®

Ein w

eiteres geschlossenes System ist Securm

ix®

12. Es ist in zw

ei Ausführungen

erhältlich: Securmix

® Flasche (Abb. 7 rechts ). D

abei handelt es sich um einen Spike

mit K

unststoffdorn zur Anbringung an Flaschen m

it einer Bördelkappe von m

axi-

mal 33 m

m D

urchmesser; Securm

ix® B

eutel (Abb. 7 links) besteht aus einem

Spike

mit K

anüle zur Anbringung an einen Infusionsbeutel. Securm

ix®

verbindet gleich-zeitig den aufzubereitenden A

rzneistoff, das benötigte Lösungsmittel und eine Spritze.

Es erlaubt den Transfer von exakt bestim

mten Lösungsm

ittelmengen zum

Medika-

ment und um

gekehrt, sowie eine E

ntlüftung der Spritze, ohne diese zu diskonnek-tieren. Ferner ist eine E

ntnahme von Teilm

engen möglich, allerdings ist zu beach-

ten, dass das Gerät ein Totvolum

en von 0,13 ml zurückbehält. Z

wei 0,2 µm

Filter

entlüften getrennt den Kanal zum

Medikam

ent und zur Lösung. Der H

auptteildes System

s besteht aus Polycarbonat, das Ventil aus Polypropylen, die Filtergehäu-

Abb. 6: rechts Protektor m

it Expansi-onsm

embran, M

itte Konnektor,

oben Injektor

11 Carmel Pharm

a ab, Box 5352, S

E-40228 Göteborg, S

chweden

12 Hersteller: Eurospital S

.p.A., V

ia Flavia 122, I 34147 Trieste, Italia;

Zy

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st

ellu

ng

lungsvorganges zwischen kontam

iniertem Innenraum

und Um

gebung keine be-triebsm

äßig offene Verbindung besteht. E

s ist aus definierten Konnektoren, M

edi-

kamentengefäßen, Trennelem

enten und einem A

nwendungsteil zusam

mengesetzt.

Geschlossene System

e müssen für einen definierten A

nwendungszw

eck zum ein-

maligen G

ebrauch konzipiert sein. Eine M

ehrfachbenutzung und Diskonnektie-

rung muss technisch ausgeschlossen sein. B

edienungsfehler dürfen nicht zu einer

gefährlichen Situation führen. Ein geschlossenes System

ist imm

er nur für ein Me-

dikament zugelassen...” (M

620 BG

W, A

nhang II).

Ein geschlossenes System

wird durch die folgenden H

ilfsmittel erm

öglicht:

Mischadapter, PhaSeal ®, Securm

ix®, Transfernadeln, Ü

berleitungskanülen.

Mischadapter

Mit H

ilfe von passenden Adaptern erhält m

an zu den jeweiligen Trägerlösungssy-

stemen auch ein geschlossenes System

. Das Lösungsm

ittel ist in diesem Fall zugleich

die Trägerlösung. Es w

ird unter Druck aus dem

Beutel in die D

urchstechflache mit

dem Z

ytostatikum gedrückt und geschüttelt und gelangt durch D

ruckausgleich

zusamm

en mit dem

gelösten Zytostatikum

wieder in den B

eutel zurück Dafür sind

auch flexible Trägerlösungsbehältnisse10 geeignet. W

egen ungenauer Dosierung sind

Mischadapter für die E

ntnahme von Teilm

engen nur bedingt verwendbar.

PhaSeal ®

Ein aufw

endig hergestelltes geschlossenes System kom

mt aus Schw

eden mit der

Bezeichnung PhaSeal ®. E

s besteht aus Protektor, Injektor und Konnektor und eig-

net sich für Arzneim

ittelflaschen mit einem

Verschlussdurchm

esser von 14 bzw. 21

mm

.

Der D

ruckausgleich geschieht mit H

ilfe einer Expansionsm

embran, die aus einer

doppelschichtigen Poliamidfolie besteht und ein m

aximales V

olumen von 50 m

laufnehm

en kann. Dies ist der Protektor (A

bb. 6 rechts) von PhaSeal ®11, der eine

Aerosolfreisetzung w

irksam verhindert. D

er Luer-Injektor (Abb. 6 oben) enthält

eine verkapselte Kanüle m

it Spezialschliff, die auf der Spritze verschlossen wird und

10 Z.B. G

lucose 5 Plasco®, B

. Braun M

elsungen AG

, Postfach 1110, 34209 Melsungen

Zy

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ng

109108

Druckausgleich, so dass nach E

ntfernung des Systems keine D

ruckdifferenzen ent-stehen. Laut T

RG

S werden Ü

berleitsysteme als geeignete H

ilfsmittel bei der Z

ube-

reitung von Zytostatika angesehen, allerdings eignen sie sich nur für die Z

uberei-

tung und Entleerung ganzer A

rzneistoffgefäße. Zur E

ntnahme von Teilm

engen

muss das System

aus dem A

rzneistoffgefäß entfernt werden und zusätzlich ein

Spike mit geeignetem

Durchstichdorn aufgesetzt w

erden. Nachteilig kann sich der

Außendurchm

esser des Kunststoffdorns

13 von etwa 6 m

m ausw

irken, da ein siche-

res Wiederverschließen des Stopfens problem

atisch erscheint (Undichtigkeit des

Septums).

Druckentlastungssystem

e: Hydrophobe Filter, “Spikes”

Mit ihrer H

ilfe werden D

ruckdifferenzen, die beim Lösen entstehen, ausgeglichen.

Im einfachsten Fall bedient m

an sich einer Filterkanüle14 (A

bb. 8) mit hydropho-

bem 0,2 µm

Filter, die zusätzlich zur Zuspritzkanüle in das Septum

eingestochen

wird.

Eine w

eitere Möglichkeit zur D

ruckentlastung bieten die unterschiedlichen Spike-

Systeme, die sich in M

aterial, Porengröße des Filters sowie D

icke und Länge des

Dorns unterscheiden. D

ie einströmende Luft w

ird sterilfiltriert. Die potentiell ent-

stehenden Aerosole, die bei der Z

ubereitung von Zytostatika entstehen können,

Abb. 8: links M

illex Filterkanüle, mitte

hydrophober Filter mit separater

Kanüle, rechts Filterkanüle kurz

13 Z.B. PPS

Transfer-Set; PPS

Pharmapack S

tute, In der Brückenw

iese 4, 53639 Königswinter

14 Millex®® ®®®

_25 Millipore G

mbH

, Hauptstraß

e 87, 65760 Eschborn

Zy

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a-H

er

st

ellu

ng

se aus PVC

und AB

S und das Filtergewebe aus

Acryl-C

opolymer auf N

ylonvlies.

Transfer-Set mit K

unststoffdorn,Transfernadeln, Ü

berleitungskanülen

Überleitsystem

e dienen zum A

uflösen von Trok-

kensubstanzen, mit denen der Inhalt einer Lö-

sungsmittelflasche m

ittels Schwerkraft in eine

Durchstechflasche m

it Trockensubstanz über-

führt wird. E

s handelt sich um eine Z

weiw

eg-

Kanüle, bzw

. -Kunststoffdorn m

it internem

Abb. 7: links Securm

ix-Beutel,rechts Securm

ix-Flasche

Abb. 6a: PhaSeal Protector Lock

Abb. 6b: PhaSeal C

onnector Luer

Abb. 6c: PhaSeal Injector Lock

Abb. 6d: Schutzw

irkung vomPhaSeal-System

: Aerosol w

irdzurückgehalten

Mem

braneAir cannula

Filter

Expansion chamber

Mem

brane

Luer lock

Protection cap

Mem

brane

Washer

Luer, female

Safety latch

Speciallycut cannula

Zy

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ng

111110

wendet w

erden. Spikes werden einerseits m

it V2A

-Stahlkanülen Abb. 8b

15 in un-terschiedlichen Längen und D

urchmessern angeboten, andererseits m

it einem E

in-

stichdorn (Kunststoff) A

bb. 9d16, 9e

17, der bei großen Volum

ina eine schnellere

Befüllung erm

öglicht, für kleine Flaschen jedoch ungeeignet ist.Für kleine Flaschen steht zw

ischenzeitlich Chem

o-Mini-Spike Plus

®4 m

it Mikro-

spitze jedoch ohne Partikelfilter zur Verfügung. D

ie Mikrospitze gew

ährleistet ein

optimale R

estentleerung von Flaschen zwischen 3 – 1000 m

l. Bei einem

geeignetenSpike darf der D

urchmesser des E

instichdorns den Wiederverschluss des Septum

s

nicht beeinträchtigen, wobei das Totvolum

en des Spikes so gering wie m

öglich sein

sollte.

Bei der A

nwendung ist zu beachten, dass der Luer-Lock-N

egativanschluß (DIN

13090) des Spikes fest mit der Spritze verschraubt w

ird und so ein sicheres Arbeiten

erlaubt.

Durch einm

aliges Anstechen m

it einem Spike zur M

ehrfachentnahme w

ird dieG

efahr von ausgestanzten Gum

miteilen gegenüber dem

mehrm

aligen Einstechen

Abb. 8b:U

ltrasafe kurz links, lang rechts

15 Z.B. U

ltrasafe® kurz (lang) Luer-Lock; B

erner International Gm

bH, M

ühlenkamp 6, 25337 Elm

shorn16 Z.B

. medac S

pike Chemo oder U

ltrasafe® m

edac Chemo; V

ertrieb: Medac G

esellschaft für klinische Spezialgeräte

mbH

, Fehlandtstraße 3, 20354 H

amburg

17 Z.B. Taky-S

pike® Chem

o Luer-Lock; Berner International G

mbH

, Mühlenkam

p 6, 25337 Elmshorn

18 Z.B. Codan Filterspike; CO

DA

N M

edizinische Geräte G

mbH

& Co KG

, Postfach 1220, 23735 Lensahn

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

werden nur durch einen 0,2 µm

hydrophoben Be- und

Entlüftungsfilter zurückgehalten. Für die Z

ubereitung von

Zytostatikalösungen sind som

it nur Spikes geeignet, die eine

Filtermem

bran mit einem

Porendurchmesser von 0,2 µm

aufweisen.

Luftblasen sind bei der Zubereitung system

bedingt nie ganz

zu vermeiden. D

as direkte Zurückspritzen aus der Spritze in

die auf dem K

opf stehende Flasche führt bei herkömm

li-

chen Spikes oft zu einem A

ustritt von Flüssigkeit aus dem

Spritzenansatz, da Flüssigkeit in den Luftkanal gedrücktw

ird. Als V

orteil erweist sich der seit 2002 im

Handel be-

findliche Mini-Spike-V

-Chem

o4 (A

bb. 9b) mit einem

inte-

grierten Ventil, durch das die Luftblasen m

ühelos entfernt

werden können. Für den A

nwender bedeutet dies eine ein-

fache, schnelle und sichere Handhabung .

Bei den M

aterialien ist darauf zu achten, dass Etoposid nicht

mit A

BS-Plastik in V

erbindung komm

t. Filter bestehen ausA

cryl-Copolym

eren, die auf Nylonvlies aufgebracht sind oder aus PT

FE (Poly-

Tetra-Fluor-Ethylen = Teflon

®). Diese Filter sind in den Spike integriert oder seit-

lich angebracht. Für partikelbelastete Lösungen kann ein Spike mit einem

zusätzli-chen hydrophilen 5 µm

Partikelfilter, der sich im Flüssigkeitskanal befindet, ver-

Abb. 9b:VentilspikeC

hemo Braun

Abb. 9: C

hemospike B

raun, Abb. 9c: U

ltrasafe Medac, A

bb. 9d:Medac spike C

hemo

Zy

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er

st

ellu

ng

113112

deklariert. Es w

äre zu wünschen, dass zukünftig eine klare K

ennzeichnung fürjeden A

nwender auf dem

Produkt ersichtlich ist.

Literatur:

Baum

ann B. “S

chutzmaß

nahmen beim

Um

gang mit Zytostatika” PTA

heute, 1999; 11; Nr. 12; S

. 1210-1216

Herstellerangaben der entsprechenden Firm

en

Zy

to

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tik

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er

st

ellu

ng

mit einer K

anüle deutlich reduziert. Die anhängende Schutzkappe

18am Spike dient

zum V

erschließen der Aspirationskanüle und sichert gleichzeitig die Innensterilität.

Unter m

ikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die V

erwendungsdauer zeitlich

begrenzt sein. Nach T

RG

S 525 sind Druckentlastungssystem

e beim Z

ubereitenvon Z

ytostatika zu verwenden.

Aufbew

ahrung und LagerungE

inmalartikel m

üssen ein CE

-Kennzeichen tragen und som

it den Anforderungen

des Medizin-Produkte-G

esetzes entsprechen. Steril verpackte Einm

alartikel sind in

staubarmen und trockenen R

äumen zu lagern und sollen bis zur B

enutzung in

ihrem O

riginalkarton verbleiben. Die A

ufbewahrung erfolgt bei einer relativen

Luftfeuchtigkeit von 50-60 % und einer Tem

peratur zwischen 10 °C

und 25 °C,

geschützt vor Sonnenbestrahlung und Feuchtigkeit. Richtw

erte für Lagerdauer

von Sterilgut zum G

ebrauch unter normalen aseptischen B

edingungen (DIN

58953

Teil 7) müssen eingehalten und regelm

äßig überprüft werden. E

ine geringere Halt-

barkeitsdauer resultiert, wenn die Packungen angebrochen sind. B

ei der Lagerung

dürfen die Verbund-V

erpackung bzw. das Papier nicht beschädigt w

erden. Im

Sterilbereich sind keine Um

verpackungen zu lagern.

Wechselw

irkung zwischen A

rzneistoff und Hilfsm

ittelU

m W

echselwirkungen zw

ischen Arzneistoffen und technischen H

ilfsmitteln aus-

zuschließen, müssen die unterschiedlichen M

aterialien individuell auf ihre Eig-

nung überprüft werden. Leider sind die H

erstellerangaben nicht imm

er eindeutig

Abb. 9e:Taky-Spike

Zy

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tik

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er

st

ellu

ng

115114

lisiert werden.Produktbeispiele:• Easypump (B. Braun / Ribosepharm)

• Intermate / Infusor (Baxter)• Surefuser (Medac)

• Accufuser (DeltaSelect)

Federgetriebene InfusionspumpenFunktionsprinzip: Die wiederverwendbare Infusionspumpe besteht aus einem Gehäu-

se, in das ein Federantrieb integriert ist. In das Gehäuse wird der mit Zytostatika-Lösungbefüllte Infusionsbeutel (Einmalmaterial) eingelegt. Beim Schließen des Gehäuses übt

die Feder über eine Platte Druck auf den Infusionsbeutel aus. Ein Durchflussregler im

Schlauch regelt das Flussvolumen. Außerdem sind im Schlauch Lufteliminations- und

Partikelfilter integriert. Eine Füllstandsanzeige ist vorhanden. Das Flussvolumen wirddurch die Temperatur (Haut- oder Umgebungstemperatur), die Viskosität der Lösung

und die Höhendifferenz Pumpe -Zugang beeinflusst werden (Herstellerangaben be-

achten). Die Abweichung der Förderrate von der Norm kann bis zu +/- 10 % betragen.Eine breite Palette an Einmalartikeln mit demselben Füllvolumen aber unterschiedli-

chen Förderraten ermöglicht den breiten Einsatz. Jede Pumpe ist mit einer Seriennum-

mer und einem Verfallsdatum versehen. Bis zum Verfallsdatum kann die Pumpe war-tungsfrei und ohne sicherheitstechnische Kontrollen eingesetzt werden.

Produktbeispiele:• Onkoworker (Onkoworks)

• Ultraflow (Fresenius)

Peristaltische PumpenFunktionsprinzip: Ein Mikroprozessor im Pumpenkopf steuert die Infusion derZytostatika-Lösung, die in das zur Pumpe gehörende Einmalmaterial (Kassette oder

Beutel) eingefüllt wird und an die batteriebetriebene Pumpe angeschlossen wird.

Verschiedene Programmiermöglichkeiten sowie das Vorhandensein von bis zu 4Infusionskanälen ermöglichen eine kontinuierliche, intermittierende bzw. zirkadia-

ne Infusion oder die Bolusgabe einer oder mehrerer Lösungen. Im Einmalmaterial

sind je nach Hersteller verschiedene Filter integriert. Die Pumpen sind mit einer


3.3.1.1 Infusionspumpen zur Applikation vonZytostatika

Medizinprodukte dürfen nur ihrer Zweckbestimmung entsprechendnach den Vorschriften des Medizinproduktegesetzes und hierzu erlas-sener Rechtsverordnungen, den allgemein anerkannten Regeln derTechnik sowie den Arbeitschutz- und Unfallverhütungsvorschriftenerrichtet, betrieben und angewendet werden.

Thanke Mehrtens, Hannover

1) Arten von InfusionspumpenDie im folgenden beschriebenen tragbaren Infusionspumpen eignen sich für die

präzise Infusion von Zytostatika, die langsam und kontinuierlich bzw. zirkadianenRhythmen folgend über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis Tagen appli-

ziert werden sollen.

Elastomerische PumpenFunktionsprinzip: Das Pumpengehäuse enthält einen Ballon aus elastischem Mate-

rial, der durch Befüllen mit der Zytostatika-Lösung „aufgepumpt“ wird. Aufgrunddes so erzeugten Druckes wird die Arzneistofflösung aus dem Ballon in den Infusi-

onsschlauch gepresst. Ein Durchflussregler im Infusionsschlauch steuert das Fluss-

volumen. Je nach Modell sind Luft- und Partikelfilter in den Schlauch integriert.

Nicht jede Pumpe hat eine genaue Füllstandsanzeige, daher kann das Infusionsen-de oft nur über den Füllungszustand des Beutels abgeschätzt werden. Da jede

Pumpe eine fest vorgegebene Flussrate besitzt, die nach Herstellerangaben eine

Genauigkeit von +/- 10 - 15 % aufweist, wird die Infusionsdauer durch das Füllvo-lumen, die Arzneimitteldosis durch die Konzentration festgelegt. Weiterhin wird

die Flussrate durch die Temperatur (Haut- oder Umgebungstemperatur), die Vis-

kosität der Lösung und die Höhendifferenz Pumpe - Zugang beeinflusst (Herstell-erangaben beachten). Die einzelnen Hersteller bieten eine breite Palette an Pumpen

an, so dass für jede Therapie die geeignete Pumpe ausgewählt werden kann. Elasto-

merische Pumpen dürfen nur einmal benutzt und nicht erneut gefüllt oder resteri-


117116

Betreiben und A

nwenden (nach M

PB

etreibV § 2 und § 5)

Medizinprodukte der A

nlage 1 zur MPB

etreibV (z.B

. bestimm

te Arten von Infusi-

onspumpen) dürfen erst in B

etrieb genomm

en werden, w

enn der Hersteller oder

Lieferant das Gerät am

Betriebsort einer Funktionsprüfung unterzogen hat und

eine vom B

etreiber beauftragte Person in die Handhabung des G

erätes eingewiesen

hat (MPB

etreibV § 5). A

lle Anw

ender der Infusionspumpe m

üssen aufgrund ihrer

Ausbildung oder K

enntnisse und praktischer Erfahrungen die G

ewähr für eine

sachgerechte Handhabung bieten sow

ie durch die vom B

etreiber beauftragte Per-

son in die Handhabung eingew

iesen worden sein. D

iese Einw

eisungen sind zu

dokumentieren.

Vor jeder A

nwendung einer Infusionspum

pe muss sich der jew

eilige Anw

ender

von ihrer Funktionsfähigkeit und dem ordnungsgem

äßen Zustand überzeugen.

Gebrauchsinform

ationen, Sicherheitsinformationen und Instandhaltungshinw

eise

sind zu beachten (MPB

etreibV § 2 und § 5). D

em A

nwender m

üssen die Funkti-onsbeschreibung der Pum

pe und die Bedienungsanleitungen (§ 9 M

PBetreibV

)

zur Verfügung gestellt w

erden und zwar so, dass sie jederzeit zugänglich sind. A

uch

das Medizinproduktebuch m

uss dem A

nwender w

ährend der Arbeitszeit zugäng-

lich sein (§ 9 MPB

etreibV).

Betreiber sind z.B

. Träger von Krankenhäusern, Inhaber von A

rztpraxen oder ande-

ren stationären und ambulanten G

esundheitseinrichtungen, Krankenkassen oder

Sanitätshäuser. Der B

etreiber ist verantwortlich dafür, dass die entsprechenden V

or-

schriften des Medizinproduktegesetzes und der M

PBetreibV

richtig umgesetzt w

er-

den. Er schafft die organisatorischen V

oraussetzungen für die Einhaltung der V

or-

schriften und ist im R

ahmen seiner O

rganisationsverantwortung zuständig für den

Einsatz der M

edizinprodukte entsprechend ihrer Zw

eckbestimm

ung sowie die V

er-

anlassung, Durchführung und Ü

berwachung aller geforderten adm

inistrativen und

technischen Maßnahm

en wie z.B

. das Führen des Bestandsverzeichnisses, das A

n-legen der M

edizinproduktebücher und die Beauftragung der sicherheitstechni-

schen Kontrollen.

Die „vom

Betreiber beauftragte Person“ m

uss - bevor ein Medizinprodukt betrie-

ben werden darf - vom

Hersteller in die sachgerechte H

andhabung, Anw

endung

und den Betrieb des M

edizinproduktes eingewiesen w

erden. Nur diese Person darf

dann die Anw

ender in die sachgerechte Handhabung des M

edizinproduktes ein-

Zy

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tik

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er

st

ellu

ng

Alarm

funktion und oft mit einem

elektronischen Speicher zur Kontrolle und A

us-w

ertung der Therapiedaten ausgerüstet. Sicherheitstechnische K

ontrollen und

Wartungen sind nach H

erstellerangabe durchzuführen. Die Infusionsgenauigkeit

liegt bei ca. +/- 5 %.

Produktbeispiele:•

I-Pump (B

axter)

•M

ulti-Therapie-Infusionspum

pe 6060 (Baxter)

•C

AD

D Legacy Serie (Sm

iths Medical D

eutschland Gm

bH)

•G

raseby Serie 9000 (Smiths M

edical Deutschland G

mbH

)

•M

elodie Mehrkanalinfusionspum

pe (Logomed)

•M

ultifuse (B. B

raun)

•Pegasus Serie (Logom

ed)

•W

alkmed 350 (Logom

ed)

2) Gesetzliche Vorgaben

Die V

erordnung über das Errichten, B

etreiben, Anw

enden und Instandhalten von

Medizinprodukten (M

edizinprodukte-Betreiberverordnung - M

PBetreibV

) sichertab, dass die m

edizinische und technische Qualität der M

edizinprodukte auch nach

dem Inverkehrbringen m

öglichst lange gewährleistet bleibt. Sie besteht aus sechs

Abschnitten. Interessant sind im

Zusam

menhang m

it Infusionspumpen der erste

Abschnitt (A

nwendungsbereich und allgem

einen Vorschriften) und der zw

eite

Abschnitt (Spezielle V

orschriften für aktive Medizinprodukte). A

llerdings fallen

nicht alle der oben beschriebenen Pumpen unter die M

PBetreibV

. Im Folgenden

sollen bestimm

te Teile des Gesetzestextes etw

as transparenter gemacht w

erden.

Allgem

eine Anforderungen (nach M

PB

etreibV § 2)

Infusionspumpen dürfen nur ihrer Z

weckbestim

mung entsprechend nach den

Vorschriften der M

PBetreibV

errichtet, betrieben, angewendet und instandgehal-

ten werden. D

ies gilt auch für Kom

binationen von Medizinprodukten untereinan-

der (Pumpe und E

inmalm

aterial). Daher ist beim

Einkauf der Pum

pen zu prüfen,ob sie ihrer Z

weckbestim

mung nach zur A

pplikation von Zytostatika geeignet sind

und welches E

inmalm

aterial dafür eingesetzt werden kann.

Zy

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st

ellu

ng

119118

Unfallverhütungsvorschriften (sow

eit die Anforderungen nicht in den sicherheitstech-

nischen Kontrollen integriert sind) sow

ie die Fristen der eventuell anfallenden messtech-

nischen Kontrollen eingehalten w

erden.

Sicherheitstechnische Kontrollen sind nicht bei allen Infusionspum

pen vorgeschrie-ben. Trotzdem

sollte bei jeder Pumpe eine regelm

äßige Inspektion nach festgelegten

Kriterien durchgeführt w

erden, um M

ängel, die Patienten, Beschäftigte oder D

ritte

gefährden können, rechtzeitig zu entdecken. Die A

rt der Kontrolle und ihr E

rgeb-nis sollte dokum

entiert werden.

Medizinproduktebuch (nach M

PB

etreibV § 7) und

Bestandsverzeichnis (nach M

PB

etreibV § 8)

Für Infusionspumpen, die in die A

nlagen 1 der MPB

etreibV gehören, m

uss ein

Medizinproduktebuch geführt w

erden, in das Angaben zur Identifikation des M

e-

dizinproduktes, Einw

eisungen, sicherheitstechnische Kontrollen, Funktionsstörun-

gen und Meldungen an B

ehörden einzutragen sind. Außerdem

muss der B

etreiber

für alle aktiven nicht implantierbaren M

edizinprodukte der jeweiligen B

etriebsstät-

te ein Bestandsverzeichnis führen, in das A

ngaben zur Identifikation des Medizin-

produktes, betriebliche Zuordnungen und die Fristen für die sicherheitstechni-

schen Kontrollen einzutragen sind. D

ie zuständige Behörde kann B

etreiber von der

Pflicht der Führung eines Bestandsverzeichnisses oder von der A

ufnahme bestim

mter

Medizinprodukte in das B

estandsverzeichnis befreien, wenn der B

etreiber dies ein-

gehend begründet.

Das G

esetz schreibt nicht vor, welche A

bteilung diese Aufzeichnungen zu führen

hat. Zw

eckmäßigerw

eise erfolgt im K

rankenhaus eine Absprache m

it der Medizin-

technik.

Aufbew

ahrung der Gebrauchsanw

eisungen undM

edizinproduktebücher (nach MP

BetreibV

§ 9)

Die G

ebrauchsanweisungen und die dem

Medizinprodukt beigefügten H

inweise

sind so aufzubewahren, dass die für die A

nwendung des M

edizinproduktes erfor-derlichen A

ngaben dem A

nwender jederzeit zugänglich sind. D

as Medizinproduk-

tebuch ist so aufzubewahren, dass die A

ngaben dem A

nwender w

ährend der Ar-

beitszeit zugänglich sind. Nach der A

ußerbetriebnahme des M

edizinprodukts ist

Zy

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tik

a-H

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st

ellu

ng

weisen.

Anw

ender sind alle Personen, welche das M

edizinprodukt berufsmäßig nutzen.

Meldungen über Vorkom

mnisse (nach M

PB

etreibV § 3)

Der B

etreiber oder Anw

ender muss jede Funktionsstörung, jede Ä

nderung der Merk-

male oder Leistungen sow

ie jede Unsachgem

äßheit der Kennzeichnung oder der G

e-

brauchsanweisung eines M

edizinproduktes, die zum Tode oder zu einer schw

erwiegen-

den Verschlechterung des Gesundheitszustandes eines Patienten, eines B

eschäftigten

oder eines Dritten geführt hat oder hätte führen können, unverzüglich dem

Bundesin-

stitut für Arzneim

ittel und Medizinprodukte (B

fArM

) melden. D

ieses gibt die Mel-

dung unverzüglich an die für den Betreiber zuständige B

ehörde weiter und inform

iert

weiterhin den H

ersteller und die für den Hersteller verantw

ortliche Behörde.

Es sollte ein entsprechender Hinw

eis an alle Anw

ender gegeben werden, an w

en sie sich

im Falle derartiger Vorkom

mnisse w

enden können. Dort sollten auch die am

tlichen„Form

blätter zur Meldepflicht bei Vorkom

mnissen/B

einahe-Vorkomm

nissen“ vorlie-

gen. Formblätter sind zu beziehen über die H

ersteller, das BfA

rM (B

undesinstitut für

Arzneim

ittel und Medizinprodukte, G

eschäftsstelle Medizinprodukte, K

urt-Georg-

Kiesinger-A

llee 3, 53175 Bonn, Telefon 0228/207-5385 oder Telefax 0228-207-

5300, ww

w.bfarm

.de) und DIM

DI (D

eutsches Institut für medizinische D

okumenta-

tion und Information, W

aisenhausgasse 36-38a, 50676 Köln, Telefon 0221/4724-1

oder Telefax 0221/4724-444, ww

w.dim

di.de).

Instandhaltung und sicherheitstechnische Kontrollen (nach

MP

BetreibV

§ 4 und § 6)

Es m

üssen die gesetzlichen Bestim

mungen der Paragraphen 4 und 6 beachtet w

erden

(welche Person m

it welcher Q

ualifikation darf welche T

ätigkeiten wie ausführen).

Welche Instandhaltungsm

aßnahmen (W

artung, einschließlich Inspektion, Instandset-zung und A

ufbereitung) und welche sicherheitstechnischen K

ontrollen durchzufüh-

ren sind, ergibt sich aus der Gebrauchsanw

eisung zum M

edizinprodukt bzw. beigefüg-

ten sicherheitsbezogenen Informationen. H

ier lassen sich auch Angaben zu den Fristen

finden. Fehlen diese Angaben, so sind der H

ersteller bzw. entsprechend erfahrene Sach-

verständige zu kontaktieren. Neben den Fristen zur D

urchführung der sicherheitstech-

nischen Kontrollen m

üssen vom B

etreiber auch die Prüffristen der entsprechenden

Zy

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a-H

er

st

ellu

ng

121120

sen (siehe auch Kapitel 1.3 „B


nterweisungen“ sow

ie Kapi-

tel 1.6 „Qualifizierung des Personals“). W

er die Anw

ender und die Patienten ein-

weist sow

ie ihnen die nötigen Informationen schriftlich zur V

erfügung stellt, hängt

von der Aufgabenteilung im

Haus ab; sofern dies nicht durch die M

PBetreibV

geregelt ist.

Herstellungsanw

eisungFür das B

efüllen der Pumpen ist eine H

erstellungsanweisung zu erstellen. D

iese

muss alle im

Kapitel 3.6 „H

erstellung“ beschriebenen Punkte enthalten. Die jew

ei-

ligen Herstellerangaben zur B

efüllung und ggf. Programm

ierung sind zu beachten.B

ei der Befüllung der R

eservoire ist das jeweilige Totraum

volumen zu berücksichti-

gen. In der Herstellungsanw

eisung muss w

eiterhin festgelegt werden, ob bei der

computergestützten B

erechnung der Füllmenge die Ü

berfüllung bereits einge-

rechnet wird oder ob diese Ü

berfüllung noch vom H

erstellenden eingerechnetw

erden muss. A

uf streng aseptische Arbeitsw

eise ist zu achten.

Etikett

Ist aufgrund des Totraumvolum

ens eine Überfüllung vorgenom

men w

orden, so

darf auf dem E

tikett nur die tatsächlich applizierbare Menge des Z

ytostatikums

(also die verordnete Menge) stehen.

Auslieferung der P

umpen

Da an die B

ruchsicherheit von Medikam

entenreservoiren für tragbare Infusions-

pumpen hohe A

nforderungen gestellt werden, kann auf ein E

inschweißen in Folie

verzichtet werden. D

ies gilt auch für federgetriebene Pumpen, w

enn die Infusions-

beutel in der Pumpe ausgeliefert w

erden. Manche H

ersteller empfehlen die V

erpak-

kung der Pumpe in flüssigkeitsdichte B

eutel, bevor diese in die Taschen verpacktw

erden. Die A

uslieferung erfolgt wie in K

apitel 3.7 beschrieben.

Abfallentsorgung

Das E

inmalm

aterial wird w

ie im K

apitel 4.1 „Abfallentsorgung“ beschrieben ent-

Zy

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ng

das Medizinproduktebuch noch 5 Jahre aufzubew

ahren.M

edizinproduktebuch und Bestandsverzeichnis sind den zuständigen B

ehörden

auf Verlangen vorzuzeigen.

3) Praktische H

inweise

Sollen im stationären B

ereich Infusionspumpen beschafft w

erden, so erfolgt zweck-

mäßigerw

eise eine Absprache zw

ischen der Apotheke und der A

bteilung Medizin-

technik des Krankenhauses. Im

Regelfall w

erden die Vorschriften der M

PBetreibV

für alle medizinisch-technischen G

eräte des Krankenhauses zentral von der A

btei-

lung Medizintechnik um

gesetzt. Sollen aber die Pumpen (und nicht nur die Infu-

sionsbeutel) in der Apotheke gefüllt, ausgegeben, entleert, ggf. auf M

ängel hin

geprüft und gelagert werden und soll im

Sinne der patientenorientierten klinischen

Pharmazie auch der Patient vom

onkologisch tätigen Apotheker in die H

andha-

bung der Pumpe eingew

iesen werden, m

üssen Absprachen über die U

msetzung

der MPB

etreibV getroffen und dokum

entiert werden.

Kauf der P

umpen

Folgende Checkliste sollte beim

Kauf von Pum

pen geprüft werden:

•E

ntspricht das Produkt den Vorschriften des M

PG?

•Stim

mt die Z

weckbestim

mung des Produktes m

it der beabsichtigten Verw

en-dung überein?

•Ist das M

edizinprodukt unter Beachtung der Sicherheit von Patienten, A

n-

wendern und D

ritten für die beabsichtigte Anw

endung geeignet?

•Ist das Produkt für eine evtl. beabsichtigte K

ombination m

it einem anderen

Medizinprodukt (Z

ubehör) zugelassen?

•M

uss ein Medizinproduktebuch angelegt w

erden?

•Sind sicherheitstechnische oder m

esstechnische Kontrollen erforderlich? W

el-che Fristen und w

elcher Um

fang ist einzuhalten?

•W

er führt die Kontrollen durch (H

austechnik/Fremdfirm

a)?

•W

elche Folgekosten sind zu erwarten?

Einw

eisungenIn regelm

äßigen Abständen ist das Personal der Z

ytostatika-Herstellung einzuw

ei-

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123122

3.4. Aseptische Arbeitstechnik

Die aseptische Arbeitstechnik umfasst alle aufeinander abgestimmten,notwendigen Verfahrensschritte, die – unter Nutzung der optimalenMöglichkeiten zur Verminderung der Keimzahl und Vermeidung ei-ner Kontamination – zu einem sterilen Produkt führen.Die Vor- und Nachbereitung des gesamten aseptischen Herstellungs-prozesses hat entscheidenden Einfluss auf die Qualität des Produktes.

3.4.1 Validierung der aseptischen Arbeitstechnik

3.4.1.1 ValidierungDie Zytostatika-Herstellung in einer Zytostatika-Werkbank ist eineaseptische Arzneimittelherstellung, deren Herstellungsprozess validiertwerden muss. Die Anforderungen des Europäischen Arzneibuches anParenteralia sind zu gewährleisten.Eine Validierung ist nur unter Beachtung des gesamten Arbeitsprozes-ses und der Rahmenbedingungen der aseptischen Herstellungsweisemöglich, d.h. es sind

1. die Räumlichkeiten in Bezug auf Reinigung und Hygiene2. die Zytostatika-Werkbank3. die Arbeitsmittel4. die Ausgangsmaterialien und5. die aseptische Herstellungsweisezu betrachten.Die Validierung des Gesamtprozesses schließt alle wohl durchdachtenMaßnahmen mit ein, die bei Produktions- und Kontrollverfahrensicherstellen, dass das so hergestellte Produkt hinsichtlich Sicherheit,Identität, Gehalt, Qualität und Reinheit allen gestellten Anforderun-gen und dem festgelegten Qualitätsprofil entspricht.


sorgt. Ungewöhnlich hohe Restvolumina sollten dokumentiert werden und dieUrsache dafür (Funktionsstörung oder falsche Handhabung) festgestellt und be-

hoben werden.

Literatur:

1. Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz - MPG) vom 02.08.94

2. Erstes Gesetz zur Änderung des Medizinproduktegesetzes (1. MPG-ÄndG) vom 01.08.1998

3. Zweites Gesetz zur Änderung des Medizinproduktegesetzes (2. MPG-ÄndG) vom 13.12.2001

4. Verordnung über das Errichten, Betreiben und Anwenden von Medizinprodukten (Medizinprodukte-Betreiberverord-

nung - MPBetreibV) vom 29.06.1998

5. Änderung der MPBetreibV vom 13.12.2001

6. Produktbeschreibungen der Hersteller

7. AMD Medizintechnik (Hrsg): Anwender- und Betreiberpflichten für Medizinprodukte; MediVision GmbH, Berchtesga-

dener Str. 26, 10825 Berlin; ISSN 1433-3414

Herstellernachweis:

1. Baxter Deutschland GmbH, Bereich Therapiesysteme, Edisonstr. 3-4, 85716 München-Unterschleißheim,

Telefon: 089/31701-0, Fax: 089/31701-177, www.baxter.de

2. B. Braun Melsungen AG, Carl-Braun-Straße 1, 34212 Melsungen,

Telefon: 05661/71-0, Fax: 05661/71-4567, www.bbraun.de

3. Fresenius Kabi Deutschland GmbH, 61346 Bad Homburg

Telefon: 06172/686-8135, Fax: 06172/686-5546, www.fresenius.de

4. DeltaSelect GmbH, Hermann-Burkhardt-Straße 3, 72793 Pfullingen

Telefon: 07121-9921-0, Fax: 07121-9921-31, www.accufuser.de

5. Logomed GmbH, Klarenplatz 11, 53578 Windhagen

Telefon: 02645/9531-0, Fax: 02645/9531-31, www.logomed.de

6. medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel

Telefon: 04103/8006-0, Fax: 04103/8006-100, www.medac.de

7. Onkoworks, Schallbruch 5, 42781 Haan / Rhld.

Telefon: 02129-94270, Fax: 02129-942727, www.onkoworks.de

8. ribosepharm GmbH, Berg-am-Laim-Str.127, 81673 München

Telefon: 089-454404, Fax: 089-4544-1130, www.ribosepharm.de

9. Smiths Medical Deutschland GmbH, Hauptstr. 45-47, 85614 Kirchseeon

Telefon: 08091/551-0, Fax: 08091/551-100, www.sims-deutschland.com


125124

graphie 1206 “Sterile Products for Hom

e Use”. A

uch die Richtlinien der A

me-

rican Society of Hospital P

harmacists (A

SHP

) [9] teilt die Risiko-K

lasse einer

aseptischen Zubereitung nach m

öglichen Kontam

inationsrisiken im P

rodukti-

onsgang und bei der Aufbew

ahrung ein.G

roßbritannien, die Niederlande und die Schw

eiz haben ebenfalls auf die asep-

tische Herstellung zugeschnittene G

MP

-Richtlinien erarbeitet.

Zytostatika-L

ösungen zur parenteralen Anw

endung (intravenös, intrathekal,

intrapleural) müssen den M

onographien “Parenteralia” bzw. Injektions- und

Infusionszubereitungen entsprechen und damit steril, pyrogen- und partikel-

frei sein und den Anforderungen der “P

rüfung auf Sterilität” (2.6.1 Europäi-

sches Arzneibuch, 4. A

usgabe 2002) sowie der “P

rüfung auf Pyrogenfreiheit”

(2.6.8) entsprechen. Eine Schlusssterilisation der Z

ytostatika-Lösungen ist aus

Gründen der m

angelnden Stabilität bei einer Vielzahl von A

rzneistoffen undder D

ringlichkeit der Anforderung nicht m

öglich.

Da die “P

rüfung auf Sterilität“ und die “Prüfung auf Pyrogenfreiheit” als E

nd-

produktkontrolle zerstörende Prüfungen darstellen, die nur bei einer chargen-

bezogenen Herstellung m

öglich sind, muss der gesam

te aseptische Arbeitspro-

zess einer Einzelherstellung validiert w

erden.

In den Richtlinien der A

SHP “G

uidelines on Quality A

ssurance for Pharmacy-

Prepared Sterile Products” und der Leitlinie der B

undesapothekerkamm

er wird

die Prozess-Validierung als Prozess-Sim

ulation auf jeden einzelnen Mitarbeiter

und auf jeden Herstellungstyp bezogen. E

ine Revalidierung sollte m

indestens

einmal jährlich erfolgen. [3]. Im

Bereich der “L

ow-R

isk”-Zubereitungen w

irdvon der U

SP eine vierteljährliche Revalidierung gefordert, im

Bereich der “H

igh-

Risk”-Z

ubereitungen darüber hinaus eine jährliche anspruchsvollere Prozess-

Validierung.

Die V

alidierung des aseptischen Arbeitens m

uss eingebettet sein in ein Quali-

tätsmanagem

ent, das die geforderten Produkteingenschaften in ihrer G

esamt-

heit sicherstellt.

Die V

alidierung des aseptischen Herstellungsprozesses von Z

ytostatika-Lösun-

gen ist auf die Bedingungen der jew

eiligen Apotheke zu beziehen.

Zy

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tik

a-H

er

st

ellu

ng

3.4.1.2 Verfahren zur Überprüfung der aseptischen A

rbeitstechnikA

nstelle des Produktes hergestellte M

uster sind mit entsprechenden

mikrobiologischen Verfahren auf die A

bwesenheit von verm

ehrungs-fähigen K

eimen hin zu überprüfen. E

in Prüfplan ist zu erstellen. A

n-zahl und H

äufigkeit richten sich nach den Gegebenheiten der jew

eili-gen A

potheke.

Dr. G

abriele Gentschew

, Frankfurt

A) Validierung der M

ethodeV

alidierung bezeichnet das Erbringen und D

okumentieren des N

achweises,

dass eine Methode zuverlässig innerhalb festgelegter G

renzen zum erw

arteten

Ergebnis führt[1

]. Der N

achweis, dass die applikationsfertige Z

ytostatika-Lö-

sung steril ist, d.h. dass keine überlebensfähigen Mikroorganism

en in der Lö-

sung sind, kann zwar erbracht w

erden, jedoch stellt dieser Test auf Sterilität eine

mikrobiologische M

ethode dar, die keinesfalls als Validierung eines Prozesses

betrachtet werden kann. E

s ist weiterhin zu beachten, dass bestim

mte V

erhal-tensregeln des aseptischen A

rbeitens zur Herstellungsm

ethode gehören, so wie

die Anw

endung bestimm

ter Reinigungsprozeduren zu den geeigneten hygie-

nischen Maßnahm

en gehört.D

as Europäische A

rzneibuch stellt unter 5.1.1 “Methoden zur H

erstellung

steriler Zubereitungen” fest: „D

ie Sterilität einer Zubereitung kann nicht durch

eine Prüfung sichergestellt w

erden; Sterilität muss durch die A

nwendung eines

geeigneten und validierten Herstellungsverfahrens gew

ährleistet werden.” [2

]D

as Verfahren der aseptischen H

erstellung von applikationsfertigen Zytostati-

ka-Lösungen in A

potheken hat sich mittlerw

eile zwischen R

ezeptur und indu-

strieller Herstellung einen eigenen R

ang erarbeitet. Diese Produktionsm

ethodew

ird nicht mehr m

it der industriellen aseptischen Produktion in C

hargen hin-

sichtlich der Validierungsm

ethoden oder –parameter verglichen. N

ach der Leit-

linie der Bundesapothekerkam

mer [3

] handelt es sich um eine kontinuierliche

aseptische Einzelherstellung unter “low

risk-Bedingungen”. D

ie Herstellung

findet überwiegend im

geschlossenen System statt. D

ie Leitlinie der B

undes-

apothekerkamm

er orientierte sich hierbei an der amerikanischen U

SP-M

ono-

Zy

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a-H

er

st

ellu

ng

127126

Die Sicherheitsw

erkbank sollte in einem R

aum der R

einraumklasse B

stehen(E

G-G

MP

-Leitlinien, 4

). In der Praxis stehen die L

AF-B

änke aber nach wie

vor häufig in anderen Räum

en.

Die R

einraumklasse kann nur durch bauliche M

aßnahmen erzielt w

erden, die

die Luftzufuhr über Filter und die geeignete A

bfuhr dieser Luft regeln. K

on-

trollverfahren sind Partikelzählungen der Luft und L

uftkeimzahlbestim

mun-

gen mit verschiedenen M

ethoden [6].

Auf die gerätetechnische Seite der Partikelzählung in der L

uft soll hier nichteingegangen w

erden. Wichtig ist, dass in R

uhe und unter Arbeitsbedingungen

völlig unterschiedliche Partikelzahlen zu finden sind. Lim

itierter Zugang zum

Arbeitsbereich oder vollständige E

inkleidung mit R

einraum-O

veralls vermin-

dern die Partikelzahl der Luft.

Das V

erhältnis zwischen K

eimzahl und Partikelzahl schw

ankt zwischen 1:1000

und 1:5000 [6, S. 169]. Somit dürften im

LA

F-Bereich (m

ax. 3500 Partikel >=0,5 m

m) keine K

eime nachw

eisbar sein. Im L

AF-B

ereich wird daher nur die

Anzahl der Partikel kontrolliert. D

iese Prüfung fällt halbjährlich im R

ahmen der

Überprüfung des L

AF-G

erätes an.L

uftkeimzahlbestim

mungen w

erden sowohl zur V

alidierung von Anlagen als

auch zur Routineüberw

achung der Räum

lichkeiten eingesetzt. Im B

ereich der

Zytostatika-H

erstellung eignet sich die Luftkeim

zahlbestimm

ung für die

Routineüberw

achung der Räum

e. Die vorgefundenen K

eime sollen einer “zu-

ordnenden Differenzierung” unterw

orfen werden, um

atypische Muster in der

Flora zu entdecken [7].

Die B

estimm

ung der Luftkeim

zahl [6, S. 170 ff] mittels Sedim

entationsplatten

ist ein halbquantitatives Verfahren. H

ierfür werden A

gar-Platten mit abgenom

-

menen D

eckel 60 Minuten bis 4 Stunden offen stehen gelassen und anschlie-

ßend entsprechend bebrütet. Als A

gar finden Blutagar, Sabauroud-G

lucose

oder CSA

-Agarplatten V

erwendung. Partikel < 5 m

m w

erden nicht erfasst. Die-

se Methode ist einfach und liefert für die R

outinekontrolle in Räum

en der

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Zur H

erstellung unter aseptischen Bedingungen definiert das E

uropäische Arz-

neibuch unter 5.1.1: “Das Z

iel einer Herstellung unter aseptischen B

edingun-

gen ist, die Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusam

mengesetzten

Zubereitung zu bew

ahren.”Som

it ist es das vorrangige Ziel der aseptischen H

erstellung, in allen Phasen der

Herstellung M

aßnahmen zu treffen, die eine K

ontamination verhindern. D

a-

bei komm

t jedem einzelnen H

erstellungsschritt eine gleichrangige Bedeutung

zu. Um

gebungskontrollen und Personalkontrollen sind zur Sicherstellung eines

ordnungsgemäßen aseptischen H

erstellungsganges unverzichtbar.

Folgende Punkte sind in Bezug auf die aseptische A

rbeitsweise zu charakterisie-

ren:

1. die Räum

lichkeiten in Bezug auf R

einigung und Hygiene

2. die Sicherheitswerkbank (L

aminar A

ir Flow - L

AF)

3. die Arbeitsm

ittel

4. die Ausgangsm

aterialien

5. die aseptische Herstellungsw

eise (der Arbeitsgang)

In Deutschland sind Isolatoren zur H

erstellung von Zytostatika-L

ösungen die

Ausnahm

e. Bei der V

erwendung dieser G

eräte ergeben sich aufgrund der an-dersartigen E

rzeugung einer reinen Arbeitsum

gebung in Hinblick auf die R

ein-

raumklasse und die N

otwendigkeit anderer H

andhabungsschritte andere kriti-

sche Schnittstellen in dem A

rbeitsgang. Die hier vorgestellten P

unkte sind ent-

sprech

end

an

zuw

end

en

un

d

Isolato

r-typisch

e P

rob

leme

(z.B.

Handschuhw

echsel) sind zu lösen.

1. Räum

lichkeitenD

ie Räum

lichkeiten und deren Eigenschaften sind in dem

Kapitel 2.1. “R

äume

und Ausstattung“ bereits beschrieben. In R

äumlichkeiten, die nicht über eine

Schleuse verfügen, sollte ein Spender mit H

ändedesinfektionsmittel angebracht

sein. Die H

ände sind bei Betreten zu desinfizieren.

Die H

erstellung selbst ist in einem R

einraum der K

lasse A (Sicherheitsw

erk-

bank, siehe Kapitel 2.2. “R

aumlufttechnische A

usstattung”) durchzuführen.

Zy

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ng

129128

Oberflächen m

it Rodac-Platten.

Eine w

öchentliche Probennahme von O

berflächen ist als engmaschiger Z

eitab-

stand zu bezeichnen. Im R

outinebetrieb nach Einrichten einer neuen A

btei-

lung kann der Zeitabstand größer w

erden. Auf jeden Fall m

üssen bei einemK

eimnachw

eis im sterilen B

ereich unverzüglich Kontrollproben genom

men

werden. D

ie USP X

XIII (Sterile D

rug Products for Hom

e Use) lässt an verschie-

denen, vorher definierten Stellen die Ausgangslage hinsichtlich K

eimen/P

lattezu B

eginn eine Woche lang täglich, besser noch über einen Z

eitraum von zw

ei

Wochen bestim

men. D

ieser Test soll alle sechs Monate w

iederholt werden. In

der Zw

ischenzeit werden an w

enigen ausgewählten Stellen w

öchentlich Probengenom

men. A

uf Grundlage der A

usgangskeimzahl w

ird definiert, ab welcher

Veränderung der K

eimzahl geeignete M

aßnahmen ergriffen w

erden müssen.

Warn- und A

ktionsgrenzen müssen definiert w

erden. Die A

SHP

zählt die

Überprüfung der O

berflächen auch zu den Kontrollen von aus der L

uft stam-

menden m

ikrobiellen Kontam

inanten.

Beispiele für m

ikrobiologisches und partikuläres Monitoring in einer K

ranken-hausapotheke w

erden von Lange/K

rämer und Sem

enitz et al. [7, 8

] dargestellt.

Zum

aseptischen Arbeiten gehört ein R

einigungsplan [3], der das Personal, dasm

it der Reinigung beauftragt ist, die A

rt des verwendeten P

utzmittels und die

Häufigkeit der R

einigung beinhaltet. Es ist zu unterscheiden zw

ischen Fußbo-

den-, Wände- und O

berflächenreinigung von Schränken oder Geräten. F

ür

Oberflächen eignen sich im

Rahm

en der desinfizierenden Reinigung E

inmaltü-

cher, für den Fußboden das Zw

ei-Mopp-V

erfahren. Das R

einigungspersonal

muss die durchgeführten R

einigungsmaßnahm

en mit D

atum in einer geeigne-

ten Dokum

entationsform bestätigen.

Geeignete R

einigungs- und Desinfektionsm

ittel sowie deren A

nwendungskon-

zentrationen können der Liste der nach den “R

ichtlinien für die Prüfung che-

mischer D

esinfektionsmittel” geprüften und von der D

eutschen Gesellschaft

für Hygiene und M

ikrobiologie (DG

HM

) als wirksam

befundenen Desinfekti-

onsmittel entnom

men w

erden. Die A

merican Society of H

ospital Pharm

acists

Zy

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ng

Klassen B

, C und D

gute Vergleichsw

erte. Die U

SP X

XIII lässt die Sedim

enta-tionsplatten im

Bereich der K

lasse A 60 M

inuten, in den anderen Bereichen

drei Stunden lang offen stehen. Unter A

rbeitsbedingungen sind Sedimentati-

onsplatten auch im B

ereich des LA

Fs sinnvoll [7]. In der GM

P-E

G-R

ichtlinievon 1996 können m

it Sedimentationsplatten (4 Stunden offen gehalten) die

geforderten Anforderungen für R

einraumklassen überprüft w

erden.[5]

Filtrationsverfahren und Aufschleuderverfahren zur L

uftkeimzahlbestim

mung

sind gerätetechnisch aufwendige V

erfahren, deren Em

pfindlichkeit unterschied-

lich ist. Bei den Filtrationsverfahren w

ird eine bestimm

te Luftm

enge durcheinen G

elatinefilter filtriert. Anstelle des G

elatinefilters wird auch N

ährlösung

oder Pufferlösung in einem

sogenannten “Impinger” eingesetzt und die L

uft

durch diese Lösung geleitet. B

ei den Aufschleuderverfahren w

ird die Luft ange-

saugt und auf einen Nährboden aufgeschleudert. D

er Gelatinefilter, die L

ö-sung oder die N

ährböden werden nach entsprechender B

ebrütung mikrobiell

ausgewertet. Z

ur Bestim

mung der L

uftkeimzahl sollte m

an sich für eine Me-

thode entscheiden und diese dann auch konsequent anwenden.

Die Sauberkeit von O

berflächen kann mit A

bklatschtests oder der Abstrichm

e-

thode [6 S. 49 ff] kontrolliert w

erden. Die A

bklatschtests gehören zu denhalbquantitativen V

erfahren. Bei A

bklatschtesten werden z.B

. Rodac-A

garplat-

ten verwendet. H

ier wird im

direkten Verfahren der A

gar mit der zu untersu-

chenden Oberfläche in K

ontakt gebracht. Im indirekten V

erfahren kann auch

mit einer sterilen Folie oder K

lebestreifen (Tesafilm) die O

berfläche abgeklatschtw

erden und nach einigen Sekunden Kontaktzeit auf die A

garplatte abgeklatscht

werden. D

a sich die Abklatschm

ethode mit A

garplatten besser standardisieren

lässt und auch Vergleiche zu anderen A

potheken zulässt, ist dieser Methode der

Vorzug zu geben.

Die A

bschwem

methode arbeitet m

it Wattetupfern oder G

umm

iwischern, m

eist

unter zusätzlicher Verw

endung von Detergentien. M

it Wattetupfern erreicht

man E

cken und Winkel, die einem

Abklatschtest nicht zugänglich sind.

Für die Routineanw

endung und Validierung eignet sich die Ü

berprüfung der

Zy

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131130

3. Arbeitsm

ittelA

ls Arbeitsm

ittel werden hier alle sterilen E

inmalartikel bezeichnet, die zur

Herstellung der Z

ytostatika-Lösung erforderlich sind:

3.1D

irekt im Z

usamm

enhang mit der H

erstellung stehende Artikel w

ie

Spritzen, Kanülen, Spikes, B

ehältnisse (Leerbeutel)

3.2Indirekt im

Zusam

menhang stehende A

rtikel wie Tupfer, saugfähige

Unterlagen, H

andschuhe

3.1: Diese A

rbeitsmittel w

erden aus den Peel-Verpackungen in den L

AF einge-

bracht, ohne dass sie mit unsterilen H

änden oder anderen unsterilen Gegen-

ständen in Berührung kom

men. V

erpackungen der Einm

alartikel werden nicht

in den sterilen Bereich des L

AFs eingebracht. Sie erhöhen nur den Partikelein-

trag und damit die K

ontaminationsw

ahrscheinlichkeit.

Die genaue H

andhabung des “Einw

erfens” wird unterschiedlich beurteilt. E

ine

Methode ist es, die V

erpackung kurz vor dem L

uftvorhang aufzureißen undden Inhalt ohne anzufassen in den L

AF-R

aum auf ein sterile U

nterlage zu

“werfen”. A

ndere plädieren für ein Zureichen der geöffneten V

erpackung, aus

der die Herstellenden den Inhalt entnehm

en. In jedem Fall stellt das E

inbrin-gen von G

egenständen eine Störung des laminaren L

uftstroms dar, die so klein

wie m

öglich gehalten werden m

uss. Unklar ist zudem

, wann sich der lam

inare

Luftstrom

wieder einstellt.

3.2: Die H

ilfsmittel, w

ie Tupfer und saugfähige Unterlagen, w

erden wie oben

beschrieben in den LA

F eingebracht. Tupfer dürfen nur einmal verw

endet wer-

den, vor allem aus G

ründen der Arbeitssicherheit im

Rahm

en des Um

gangs mit

Gefahrstoffen. D

ie Arbeitsunterlage ist die am

häufigsten während der H

erstel-

lung benutzte Fläche, die daher auch kontaminiert w

erden kann. Bei V

erschüt-

tungen muss die U

nterlage unverzüglich gewechselt w

erden.

Handschuhe m

üssen aus Sicherheitsüberlegungen für das herstellende Personal

mehrfach gew

echselt werden (siehe K

apitel “3.2.2. Einm

alhandschuhe zum

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ng

fordert zudem einen periodischen, die U

SP einen vierteljährlichen, Wechsel der

Desinfektionsm

ittel, um die E

ntstehung von resistenten Mikroorganism

en zu

verhindern [9]. Desinfektionsm

ittel sollten nicht in der Gebrauchsverdünnung

vorrätig gehalten werden.

Kühlschränke, die in den H

erstellungsräumen stehen, dürfen keine A

btauauto-

matik besitzen. D

as Kondensw

asser, das beim A

btauen gesamm

elt und über dieH

eizstäbe an die Raum

luft abgegeben wird, ist ein m

öglicher Kontam

inations-

herd (siehe Kapitel 2.1. “R

äume und A

usstattung”).

Für Com

putertastaturen sind Schutzhüllen ratsam, durch die die Tastatur noch

bedient werden kann und die abw

ischbar und desinfizierbar sind.

2. Sicherheitswerkbank

Die E

igenschaften einer Sicherheitswerkbank sind im

Kapitel 2.2 “R

aumluft-

technische Ausstattung” beschrieben. D

ie Frage, ob ein LA

F durchgehend be-

trieben werden m

uss, um R

einraumbedingungen w

ährend der Herstellungs-

phase zu gewährleisten, w

ird kontrovers diskutiert. Zur konstanten A

ufrechter-

haltung der Reinraum

bedingungen wird einerseits gefordert, die G

eräte ohne

Unterbrechung laufen zu lassen. A

ndererseits sei es nicht erforderlich, einenkontinuierlichen L

uftstrom zu erzeugen, da durch die V

erdrängungsströmung

des LA

F die Standardbedingungen wieder hergestellt w

ürden. Die A

SHP

-Gui-

delines fordern 30 Minuten V

orlauf und anschließende Desinfektion der A

r-

beitsflächen vor Arbeitsbeginn [9]. D

ie Hersteller bieten m

ittlerweile G

eräte an,die im

stromsparenden Stand-by-B

etrieb über Nacht arbeiten. D

ie Arbeitsflä-

chen müssen vor A

rbeitsbeginn desinfiziert werden [D

AB

10 Kom

mentar V.2.1.1

Prüfung auf Sterilität].

Die A

nwendung von U

V-L

icht ist aufgrund fehlender Effizienz als obsoletes

Desinfektionsverfahren anzusehen. Z

udem ist es aus G

ründen des Personen-schutzes problem

atisch. Ebenso zeigen die Scheiben der L

AF-G

eräte unter UV

-

Einfluss eine vorzeitige P

lastikalterung.

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133132

bei niedrigen Keim

zahlen eine ausreichende Desinfektionsm

ethode ist [8]. Man-

che Kunststoffinfusionsflaschen sind nach A

uskunft des Herstellers unter der

Aufrisslasche steril und m

üssen nicht mehr sprühdesinfiziert w

erden [11].

Eine w

irksame D

esinfektionsmethode eines G

efäßes ist die Anw

endung eines

Tauchbades. Jedoch besteht bei der A

nwendung dieser M

ethode ein Kontam

i-

nationsrisiko durch Zytostatika-R

este, die an der Flaschenaußenseite anhaften,und das V

erfahren ist nicht nach anerkannten Grundsätzen festgelegt.

Weitere U

ntersuchungen sind erforderlich zur Abklärung, w

elche der obengenannten M

ethoden sinnvoll und geeignet sind. Zur Z

eit muss leider festge-

stellt werden, dass T

auch-, Absprüh- oder A

bwischverfahren gleicherm

aßen

ungeeignet sind. Zudem

stellt sich die Frage, ob überhaupt vor Einbringen der

Ausgangsm

aterialien desinfiziert werden m

uss.

Die V

erwendung der R

este von Zytostatika-L

ösungen und von Trägerlösungen

ist ein wesentlicher w

irtschaftlicher Faktor der zentralen Herstellung. A

llerdingsstellt die R

esteverwertung hohe A

nsprüche an die Validierung. D

ie Zytostatika-

Flaschen werden aus dem

sterilen Raum

des LA

Fs entnomm

en und in eine

Um

gebung mit geringerer R

einraumklasse gebracht. O

ft erfolgt ein Einschw

ei-ßen in haushaltsübliche G

efrierfolie vor der Lagerung im

Kühlschrank. D

ie

Frage eines geeigneten Verschlusses dieser Flaschen ist noch offen. Folgende

Lösungen w

erden praktiziert:

•K

anülen oder Spikes werden m

it steriler Klebefolie(O

P-Folie) verschlos-sen.

•K

anülen werden m

it Kom

bistopfen (Einm

alartikel) verschlossen.

•Spikes w

erden mit dem

beigefügten Stopfen verschlossen.•

Kanülen w

erden vor der Lagerung herausgezogen, bei W

iederverwendung

wird erneut angestochen.

•Spikes w

erden vor der Lagerung herausgezogen und bei W

iederverwen-

dung der Flasche ersetzt.

Aus Sicherheitsgründen im

Um

gang mit G

efahrstoffen verbietet sich wegen

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Schutz bei der Herstellung von Z

ytostatika-Lösungen“). Aus hygienischen G

rün-den em

pfiehlt sich ein Wechsel m

indestens nach 30 Minuten [ 7, 8]. E

ine

mikrobielle K

ontrolle ist mit A

bklatschtests möglich: D

ie Fingerkuppen wer-

den auf eine Agarplatte gedrückt, die dann entsprechend m

ikrobiell ausgewer-

tet wird. D

ie GM

P-EG

-Richtlinie fordert w

eniger als eine koloniebildende Ein-

heit (KB

E) pro 5 Finger. D

ie beiden genannten Publikationen erreichten dieses

Limit nicht. In der R

ichtlinie zur “Herstellung applikationsfertiger Z

ytostatika-Lösungen in A

potheken” wird aus A

rbeitsschutzgründen ein 20minütiger H

and-

schuhwechsel gefordert [10].

Das M

erkblatt M 620 der B

erufsgenossenschaft fordert unabhängig von sicht-barer V

erunreinigung oder Beschädigung einen H

andschuhwechsel alle 30

Minuten.

Die H

ände müssen als chirurgische H

ändedesinfektion gereinigt werden, bevor

die sterilen Handschuhe angezogen w

erden [3].

4. Ausgangsm

aterialienA

ls Ausgangsm

aterialien werden hier die B

estandteile der Zubereitung, Z

yto-statika-Flaschen, L

ösungsmittelflaschen und Trägerlösungen (G

lasflaschen oder

andere, nicht steril verpackte Behältnisse) verstanden, die in den L

AF einge-

bracht werden m

üssen. Trägerlösungen, soweit sie steril verpackt sind, w

erdenw

ie unter Punkt 3.1. “Arbeitsm

ittel” beschrieben in den LA

F eingebracht. Als

Desinfektionsm

ethoden für die Ausgangsm

aterialien stehen derzeit das Auf-

sprühen von, das Abw

ischen mit oder das E

intauchen in desinfizierende Lö-

sungen zur Verfügung. E

s ist fraglich, ob nach Aufsprühen oder A

bwischen

mit einer desinfizierenden L

ösung die notwendige E

inwirkzeit aufgrund der

raschen Verdunstung gew

ährleistet ist. Die L

uftbelastung für das Personal und

die Filterbelastung ist bei diesen Verfahren erheblich. L

anger et al. verwendet

als Trägerlösung gefüllte Infusionsbeutel, die nach der Einpeel-T

echnik in die

Werkbank eingebracht w

erden. Die Z

ytostatika-Durchstechflaschen und E

ti-

ketten werden nicht desinfiziert [7]. E

ine mikrobiologische K

ontrolle ist mög-

lich, indem die Flaschen m

it dem V

erschluss nach dem D

esinfizieren auf eine

Agarplatte gedrückt w

erden. Die A

garplatte wird dann entsprechend m

ikrobi-

ell ausgewertet. Sem

enitz zeigte, dass die Wischdesinfektion von Stopfen nur

Zy

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ng

135134

Im H

inblick auf die Minim

ierung des Um

gangs mit Z

ytostatika und im Sinne

der TR

GS 525 zur E

rsatzstoffprüfung und der Prüfung alternativer Verfahren

sollte die Überprüfung von Z

ytostatika-Lösungen verlassen und m

it Ersatzlö-

sungen gearbeitet werden. D

ie Ersatzlösungen m

üssen den gleichen Manipula-

tionen und Arbeitsgängen unterw

orfen werden w

ie die Verum

flaschen, um

anschließend mikrobiell untersucht zu w

erden. Es sollte nach einem

Prüfplan

gearbeitet werden.

5. Arbeitsgang der aseptische H

erstellungsweise

Erst eine geeignete V

erknüpfung der verschiedenen Arbeits- und O

rganisati-onsschritte kann aseptisches A

rbeiten sicherstellen. Diese V

erknüpfung gelingt

am besten im

Rahm

en eines Qualitätsm

anagements. D

azu sind der Arbeitsgang

und die Qualifizierung des Personals (s. K

apitel 1.6. “Aus- Fort- und W

eiterbil-

dung der Mitarbeiter“) zu betrachten.

Der A

rbeitsgang kann aus hygienischer Sicht in Vorbereitung, H

erstellung und

Nachbereitung unterteilt w

erden.

5.1 Die V

orbereitung umfasst m

ehrere Schritte, wie das E

inkleiden, das Festle-

gen des Arbeitsum

fanges und das Bereitstellen von E

inmalartikeln, Z

ytostati-ka-L

ösungen und Trägerlösungen.

Die E

inkleidung ist im W

esentlichen durch Maßnahm

en der Arbeitssicherheit

definiert. Als M

indestanforderung an die aseptische Herstellungsw

eise müssen

sterile Handschuhe m

it langen Stulpen getragen werden, die die Ä

rmelbünd-

chen des Kittels sicher verdecken. D

as Tragen von OP

-Hauben im

Herstel-

lungsraum kann den Partikeleintrag verm

indern helfen. Schuhe müssen eine

rutschfeste Sohle haben und sollten nur im A

pothekenbetrieb, besser noch nur

im B

ereich des aseptischen Arbeitens, getragen w

erden. Überschuhe erhöhen

den Partikeleintrag in die Zubereitungsräum

e. Ideal sind bereichseigene, sterili-sierbare Schuhe, w

ie sie im O

P-Bereich getragen w

erden. Vor dem

Hintergrund

einer Verm

inderung des Partikeleintrages sind partikelarme K

ittel oder ein Rein-

raum-O

verall in Erw

ägung zu ziehen.

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ng

möglicher A

erosolbildung das Herausziehen von K

anülen oder Spikes vor derL

agerung. Nach der T

RG

S 52512 ist eine A

erosolbildung zu vermeiden. D

ie

Gefahr einer m

öglichen bakteriellen Kontam

ination beim B

elassen der Kanüle

oder des Spikes wird von m

anchen größer angesehen als die Gefahr der verse-

hentlichen Freisetzung von Zytostatika. In einer A

rbeit, die die Hände- und

Arbeitsflächendesinfektion beschreibt, stellten die A

utoren fest, dass Injekti-

onsflaschen mit belassenen K

anülen, ob abgedeckt oder nicht, eher kontami-

niert waren als solche Flaschen, w

o die Entnahm

e mit A

ufziehkanülen oder mit

jeweils neu eingestochenen K

anülen erfolgte. Es w

urde jedoch nicht unter Rein-

raumbedingungen gearbeitet [13]. D

ie Dichtigkeit durchstochener Stopfen

aus Chlorbutyl- oder B

rombutylkautschuk w

ird kontrovers diskutiert. Im R

ah-

men der Ü

berprüfung des aseptischen Herstellungsgangs ist die Sim

ulation der

Verw

endung von Resteflaschen besonders schw

ierig. Von der D

ichtigkeit eines

geprüften Stopfens kann nicht ohne weiteres auf die D

ichtigkeit eines anderenStopfenm

aterials geschlossen werden.

Folien sind in der Handhabung unsicher. E

in Verschluss m

it Kom

bistopfen

oder dem Stopfen des Spikes ist derzeit w

ohl die beste Möglichkeit.

Die Frage der geeigneten D

esinfektion der Flaschen bei erneutem E

inbringen

in den LA

F ist ungeklärt, da nicht bekannt ist, welche M

enge des Desinfekti-

onsmittels durch den verletzten Stopfen oder den V

erschluss in die Flasche

gelangen kann.

Die W

iederverwendung von R

esteflaschen ist ein kritischer Punkt der asepti-

schen Herstellung. E

ine mikrobielle K

ontamination hat M

ultiplikatorfunkti-

on.

Die m

ikrobiologische Überprüfung von zytostatika-haltigen P

robelösungenw

irft Problem

e hinsichtlich des Um

gangs mit G

efahrstoffen in dem m

ikrobio-

logischen Labor auf. In jedem

Fall stellt die Untersuchung einer “übrig geblie-

benen” Stamm

lösung eine Einzelprüfung dar, die erst einm

al keine Aussage zur

Gesam

theit erlaubt. Auf die U

ntersuchung dieser “übrig gebliebenen” Stamm

lö-

sung sollte daher verzichtet werden.

Zy

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137136

Der A

rbeitsplatz ist vom herstellenden Personal selbst nach jedem

Arbeitsgang

zu reinigen. Für die Reinigung ist ein geeignetes V

erfahren sowie das R

eini-

gungsmittel im

Hygieneplan festzulegen.

Die R

einigung der Edelstahloberflächen des L

AFs kann m

it Mitteln der L

iste

der nach den “Richtlinien für die P

rüfung chemischer D

esinfektionsmittel”

geprüften und von der Deutschen G

esellschaft für Hygiene und M

ikrobiologie(D

GH

M) em

pfohlenen Desinfektionsm

ittel erfolgen. Es sollte einem

von Her-

steller der Werkbank em

pfohlenen Desinfektionsm

ittel der Vorzug gegeben

werden. V

orsicht ist bei klaren Kunststoffscheiben sow

ie Dichtungsm

aterialiengeboten, die durch einige M

ittel angegriffen werden können. W

ird Alkohol zur

Reinigung der Frontscheibe verw

endet, sollte dieser wegen m

öglicher Sporen-

bildner sterilfiltriert werden. E

thanol sollte in 80 %iger, Isopropanol in 70

%iger K

onzentration verwendet w

erden. Nach N

RF ist hier ein Z

usatz von 0,3%

H2 0

2 möglich.

Die zur Lagerung vorgesehenen R

esteflaschen (Verschlussm

öglichkeiten s. oben)sollten eingeschw

eißt und im K

ühlschrank aufbewahrt w

erden (wenn es die

chemisch-physikalische Stabilität erlaubt).

Die A

ufbrauchfrist für die Zytostatika-R

este ergibt sich aus der chemisch-phy-

sikalischen Stabilität und der Validierung der A

rbeitsschritte sowie der A

uswahl

der geeigneten Ausgangsm

aterialien.

6. Zusam

menfassung

Zusam

menfassung der w

ichtigsten in der Routine m

ikrobiologisch zu überwa-

chenden Punkte:

•einw

andfreie Gerätetechnik

•L

uftkeimzahlbestim

mung (Sedim

entationsplatten) an definierten Stellen

•A

bklatschproben von definierten Oberflächen

•A

bklatschproben von den Handschuhen der H

erstellenden vor dem H

and-

schuhwechsel.

•System

atische Überprüfung von m

ehrfach verwendeten Trägerlösungen

Zy

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ng

Der A

rbeitsumfang m

uss festgelegt sein, um einerseits genügend M

aterial vor-zubereiten und um

andererseits aus hygienischer Sicht den notwendigen W

echsel

von z.B. H

andschuhen oder Arbeitsunterlagen im

voraus zu planen.

Die benötigten E

inmalartikel, Z

ytostatika-Lösungen, Trägerlösungen etc. w

er-den in unm

ittelbarer Nähe der Sicherheitsw

erkbank zurecht gelegt. Die B

ehält-

nisse der Zytostatika- und Trägerlösungen w

erden ggf. mit einem

geeigneten

Verfahren desinfiziert (siehe oben).

5.2 Zur H

erstellung gehören das Einbringen der A

usgangsmaterialien und der

Arbeitsm

ittel in den LA

F und das Auflösen, A

ufziehen, Um

spritzen, Um

füllen(w

egen des Nachw

eises der korrekten stöchiometrischen H

erstellung und Er-

füllung der Anforderung s. dort).

Sterile Arbeitsm

aterialien werden so in den L

AF eingew

orfen, dass ein Kontakt

mit unsterilen H

änden oder Gegenständen ausgeschlossen ist. D

ie Ausgangs-

materialien w

erden noch tropfnass mit D

esinfektionslösung in den LA

F ge-

stellt.

Alle A

rbeitsgänge des Auflösens, A

ufziehens, Um

spritzens oder Um

füllens sol-

len schematisiert erfolgen. Jede unnötige K

onnektion sollte vermieden w

erden.D

er Spritzenansatz sollte imm

er direkt mit dem

anderen Ansatz, sei es an der

Kanüle, dem

Spike oder am L

eerbeutel, verbunden werden. B

erührungen mit

anderen Teilen oder Gegenständen sollten verm

ieden werden. M

ehrfachver-

wendung von sterilen E

inmalartikeln sind zu verm

eiden.

Die desinfizierten H

ände müssen w

ährend des Herstellungsgangs unter dem

LA

F verbleiben. Herausnehm

en der Hände kann zu unw

illkürlichen Bew

egun-gen an die N

ase oder ins Gesicht führen, die nicht selbst w

ahrgenomm

en wer-

den.

5.3 Zur N

achbereitung gehört die Reinigung des A

rbeitsplatzes und die Lage-

rung der Reste, die w

eiterverwendet w

erden sollen.

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

139138

dem A

rtikel von Kräm

er [15]diskutiert. Hier w

ird auch die Etablierung einer

eigenen Richtlinie für die H

erstellung der aseptischen applikationsfertigen Par-

enteralia empfohlen. D

ie Bundesapothekerkam

mer überarbeitet derzeit ihre

Leitlinie aus dem

Jahr 2000 zur aseptischen Herstellung.

Die U

SP XX

III unterscheidet im K

apitel “Sterile Products for Hom

e Use” zw

i-

schen industrieller Fertigung und der Herstellung in einer A

potheke. Bei der

Herstellung der sterilen Produkte w

ird zwischen “L

ow risk”- (w

enige Manipu-

lationen, sterile Ausgangsm

aterialien) und “High risk”-H

erstellungsgängen un-

terschieden. Im R

ahmen der hier üblichen zentralen Z

ytostatika-Herstellung ist

von einer Low

-Risk-H

erstellung auszugehen (außer mehrtägig laufende P

um-

pen). Im V

alidierungsplan sind auch Um

gebungskontrollen (s. auch oben) und

Media-fill-V

erfahren enthalten. Das M

edia-fill-Verfahren soll die A

rt und Wei-

se sowie die A

nzahl der Herstellungsgänge sim

ulieren und die Spitzenzeiten derM

üdigkeit, Stress und Anforderungshäufigkeit berücksichtigen. E

ntsprechend

den Gegebenheiten einer A

potheke wird eine A

usgangslage definiert und es

wird festgelegt, bei w

elchen Befunden H

andlungsbedarf besteht [16]. N

ach den ASH

P-R

ichtlinien bewegt sich die Z

ytostatika-Herstellung auf der

Risiko-Stufe 2 (bei L

agerung der Zubereitung bei R

aumtem

peratur länger als

28 Stunden). Bei R

isiko-Stufe 1 und 2 wird auf eine E

ndproduktkontrolleverzichtet. Sow

ohl ASH

P als auch U

SP prüfen erst bei der höchsten R

isiko-

Stufe, wo z.B

. unsterile Bestandteile verw

endet werden, die E

ndprodukte hin-

sichtlich Sterilität nach einem P

robenahmeplan. D

a es sich bei der aseptischen

Herstellung applikationsfertiger Z

ubereitungen um R

ezepturen handelt, kannnach §7(2) A

pothekenbetriebsordnung von einer Prüfung absehen, sofern die

Qualität des A

rzneimittels durch das H

erstellungsverfahren gewährleistet ist.

Eine erfolgreiche V

alidierung der aseptischen Herstellung stellt som

it die Qua-

lität einer Zubereitung sicher.

Im R

ahmen des erfolgreichen aseptischen H

erstellens von Zytostatika-L

ösun-gen in A

potheken hat sich die Diskussion um

Chargengröße und die sich dar-

aus ergebende Anzahl zu überprüfender B

ehältnisse erübrigt.

Diese B

egriffe passen nicht zur aseptischen Herstellung applikationsfertiger

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

•Prozess-V

alidierung der Mitarbeiter (und Schulung).

B) Ü

berprüfung des Produkts hinsichtlich des m

ikrobiellen StatusD

ie Untersuchung des E

ndproduktes auf Keim

freiheit hat einen wesentlich

geringeren Stellenwert als der gesam

te Vorgang des V

alidierens der aseptischen

Arbeitsw

eise14 . Trotzdem

verzichtet auch das Europäische A

rzneibuch 2002

nicht auf diese Prüfung.

Das A

rzneibuch lässt die Mem

branfiltermethode und die D

irektbeschickungs-

methode zu, w

obei der Mem

branfiltermethode der V

orzug zu geben ist.

Zur Testung m

ittels Mem

branfiltermethode w

ird die Lösung über sterile M

em-

branfilter (Porenweite <= 0,45 m

m) gegeben. D

ieser Mem

branfilter wird an-

schließend in Nährboden eingelegt und bebrütet. D

ie Firmen liefern E

inmalsy-

steme, die direkt unter dem

LA

F beschickt werden können.

Wird das zu untersuchende G

ut direkt in das Nährm

edium eingebracht, spricht

man von D

irektbeschickung. Das V

erhältnis von Produkt zu Medium

sollte1:10 betragen [6, S. 121]. E

ine Befüllung von L

eerbeuteln, die eine Nährlö-

sung enthalten, ist als Direktbeschickungsm

ethode anzusehen. Das E

uropäi-

sche Arzneibuch beschreibt die Probenm

enge in Bezug zur Füllm

enge der Behält-

nisse und bezogen auf die verwendete M

ethode (s. dort).

Die Frage, w

elche Anzahl P

roben untersucht werden sollen, beschreibt das

Europäische A

rzneibuch unter 2.6.1 als Mindestprobenzahl im

Verhältnis zur

Gesam

tstückzahl der Charge.

Kom

mentare und V

eröffentlichungen zur Überprüfung der Sterilität als T

eilder V

alidierung befassen sich hauptsächlich mit der Fertigung eines definierten

Produktes im Industriem

aßstab oder für den Krankenhausbereich in einer M

enge

bis zu hundert abgabefertigen Packungen pro Tag.

Die U

nterschiede in der aseptischen Herstellung applikationsfertiger Paren-

teralia zwischen Industrie und (K

rankenhaus-)Apotheke w

erden ausführlich in

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

141140

ges hergestellt werden [3]. D

iese Revalidierung soll m

indestens einmal jährlich

stattfinden [3,9].

Bei der N

eueinrichtung einer zentralen Zytostatika-H

erstellung sollte eine eng-m

aschige Kontrolle erfolgen, d.h. es sollten m

ehr Proben hergestellt werden als

im späteren R

outinebetrieb. Der G

rad der erreichten Sterilitätssicherheit ist

abhängig von allen Verfahrensschritten bei der H

erstellung. Im E

ndergebniskann die Sterilitätssicherheit nicht größer sein als die des V

erfahrensschrittes

mit der geringsten W

ahrscheinlichkeit zur Erzielung von Sterilität [17].

Literatur:1 B

auer, K

. H., K

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mm

ing, C. Fü

hrer: P

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azeutisch

e Techno

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ird z.Z., A

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erarbeitet)

4 Vaitiekunas, H

., L. Bau

mann, S

. Do

nislawski, I. K

rämer, H

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erheitsw

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r die zentrale

Zytostatika-H

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er Neu

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er 1.

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8, P

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4-6

3

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er Sterilisatio

n, Desinfektio

n - Konservieru

ng. 199

5, 5

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e Verlag

7 Langer U, K

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pringer V

erlag

Zy

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ng

Zytostatika-L

ösungen. Auch die von der B

undesapothekerkamm

er vorgeschla-gene B

eschreibung als “kontinuierlichen aseptischen Einzelherstellung” ist noch

nicht ganz befriedigend, müssen doch A

rbeitspausen eingelegt und unterschied-

liche Produkte von der kleinen intrathekalen Spritze bis zum

großvolumigen

Infusionsbeutel hergestellt werden.

Die P

roben für ein mikrobiologisches M

onitoring des Endproduktes sollten

nach einem festgelegten P

robenahmeverfahren hergestellt w

erden. Der P

robe-

nahmeplan m

it der Dum

my-H

erstellung sollte sich mit allen relevanten A

r-

beitsschritten befassen. Die hier gezogenen P

roben sind gleichzeitig Prozessva-

lidierung und Personalvalidierung! Die Probenzahl ist von vielen verschieden

Faktoren abhängig, die wohl abgew

ogen sein müssen:

•W

ie viele Zubereitungen w

erden in der betreffenden Apotheke hergestellt?

•W

ie viele unterschiedliche Arbeitsgänge m

üssen simuliert w

erden?•

Handelt es sich um

die Neueinrichtung einer zentralen Z

ytostatika-Ab-

teilung?

•W

ie groß ist die Routine des herstellenden Personals?

•W

ie sehen die Ergebnisse anderer U

mgebungskontrollen aus?

Als P

robenahmeverfahren kom

men in Frage:

•D

er Arbeitsgang w

ird simuliert und E

rsatzlösungen in ein Nährm

edium

gegeben.

•A

m E

nde eines Produktionstages (oder P

roduktionsabschnittes) werden

Reste der Infusionsträgerlösungen, die durch häufige H

andhabungen wäh-

rend des Arbeitsablaufs ein hohes K

ontaminationsrisiko haben, m

ikro-

biologisch untersucht [15].

Grundsätzlich sollen E

rsatzlösungen statt der Zytostatika-L

ösungen zur mikro-

biellen Überprüfung des E

ndproduktes verwendet w

erden (s.o.).

Nach der B

AK

Leitlinie soll zur E

ingangsvalidierung an drei aufeinander fol-genden V

alidierungsverfahren keine kontaminierte Probe nachgew

iesen wer-

den. Bei der R

evalidierung müssen m

indestens 10 Nährm

edienprodukte kon-

taminationsfrei zubereitet w

erden. Die P

roben sollen am E

nde eines Arbeitsta-

Zy

to

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st

ellu

ng

143142

In welchem Umfang eine Aufnahme in das Anforderungsformular erfolgt, hängtdavon ab, inwieweit dieses Formular auf der Station während der Therapie verwen-

det wird und in die Krankenakte des Patienten Eingang findet, sowie andererseits

davon, ob die Angaben im Rahmen der Pharmazeutischen Betreuung (siehe Kapi-tel 5.) benötigt werden.

Solche zusätzlichen Angaben sind:

• Diagnose-, krankheits- und therapiespezifische Daten• Laborparameter

• Weitere Therapierelevante Informationen

• Art und Bezeichnung des Therapie-Schemas• Dauer der Applikation der Zytostatika-Lösungen

• Geplanter Wiederholungstag

• Zyklusnummer

• Begleitmedikation (Art, Menge und Dauer der Applikation)• Zusatzmedikation

• Vor- und Nachwässerung (Art, Menge und Dauer der Applikation)

Diese Angaben ermöglichen eine Überprüfung der Chemotherapie-Schemata zudenen im allgmeinen auch einen standardisiert Begleitmedikation gehört.

Zu den Laborparameter gehören:

• Blutgruppe• Leukozytenzahl

• Thrombozytenzahl

• Hämoglobinwert

• Serumkreatinin• Alkalische Phosphatase

• Bilirubinwert

• GOTDiese Werte erfassen einen Teil der im Toxizitäts-Index nach WHO (1979) aufge-

führten Nebenwirkungen.


3.5. Anforderung applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen3.5.1. Anforderungsformular

Die Anforderung der Zytostatika erfolgt schriftlich durch den Arztauf einem Verordnungsformular.Die Verordnung wird in der Apotheke nach § 7 Apothekenbetriebs-ordnung geprüft und durch die/den verantwortliche/en Apotheker/in zur Herstellung freigegeben.Die Verschreibung muss eindeutig sein und mindestens folgende An-gaben umfassen:• Name und Geschlecht des Patienten• Geburtsdatum des Patienten und/oder Aufnahmenummer• Körpergewicht, Körpergröße und/oder Körperoberfläche• Station/Funktionseinheit/Therapierende Einrichtung oder ihre

Teileinheit• verordnetes Zytostatikum (INN-Name)• Regeldosis und die daraus resultierende Dosierung für den Pati-

enten• angepasste Dosierung nach laborchemischen und pharmakoki-

netischen Parametern als Zielgröße• Korrekturfaktor einer angezeigten Dosisreduktion bzw. Dosis-

steigerung• Applikationsform• Art der Trägerlösung• Volumen der applikationsfertigen Lösung• gewünschte Applikationszeit• Unterschrift des Arztes/Ärztin, Datum.

Dr. Birte Schlenzka, Kiel

Die Anforderung muss gemäß Apothekenbetriebsordnung schriftlich mit Unter-schrift des Arztes vor der Abgabe der Zytostatika-Lösung vorliegen.

Neben den „Mindestangaben“ für ein Anforderungsformular können noch eine

Vielzahl von anderen Angaben aufgenommen werden.


145144

Zustandes des Patienten w

ährend der Therapie und eröffnen dem

Apotheker die

Möglichkeit, frühzeitig H

inweise und A

nregungen für die Arzneim

itteltherapie zu

geben.

Literatur:

1. Huhn, D

. und Herrm

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edikamentöse Therapie m

aligner Erkrankungen, 3. Aufl. S

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Verlag (1995)

2. König, H.J. Leitfaden für den onkologisch tätigen A

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2. Senn, H

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laus, A., Jungi, W

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nkologie, 4. Aufl. Stuttgart: Thiem

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Verlag (1997)

3. Steinke, B. und W

aller, H.D

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atologie, 4. Aufl. M

ünchen: Urban und

Schw

arzenberg (1997)

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Tabelle 1: Korrelation von B

lutparametern und der D

osierung von Zytostatika (sieheK

apitel 3.5.5. Dosism

odifikation bei Blutbildveränderungen)

Tabelle 2 Dosism

odifikation bei hepatisch eliminierten Zytostatika (siehe K

apitel3.5.4. D

osismodifikation bei eingeschränkter Leberfunktion)

Bei eingeschränkter Leberfunktion w

erden die Parameter B

ilirubin, GO

T und al-

kalische Phosphatase herangezogen.

Zur D

osismodifikation bei renal elim

inierten Zytostatika siehe K

apitel 3.5.3 Dosis-

modifikation bei eingeschränkter N

ierenfunktion.

Die zu den oben genannten Laborparam

etern erhaltenen Daten geben H

inweise,

ob eine Dosisreduktion der C

hemotherapie oder sogar ein T

herapieabbruch not-

wendig sein könnte. E

ine Sensibilität des Apothekers für diese Fragestellungen

ermöglicht ein frühzeitiges H

interfragen der Therapie und kann dam

it dazu beitra-

gen, unnötige Arzneim

ittelherstellung zu vermeiden.

Diese A

ngaben bieten eine Möglichkeit zur B

eurteilung von Veränderungen des

LeukozytenzahlT

hrombozytenzahl

Häm

oglobinD

osispro m

m³

pro mm

³g/l

über 3500über 100000

über 110100%

3500-300070000-100000

95-11075%

3000-200050000-70000

80-9550%

unter 2000unter 50000

unter 800%

Bilirubin (m

g/dl)G

OT

(IU/l)

Dosis

< 1.5< 60

100%1.5 - 3.0

60 - 18075%

- 50%

3.1 - 5.0> 180

50% - 25%

> 5.025%

- 0%

Zy

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ng

147146

Wie wenig die digitale Signatur bisher Verbreitung gefunden hat, zeigt die Grün-dung des Bündnisses für Elektronische Signaturen am 03. April 2003 durch Staat

und Wirtschaft mit dem Ziel, die Vielzahl von Signaturanwendungen zu verein-

heitlichen und die Nutzung verschiedener Anwendungen mit einer Karte möglichzu machen.[1]

Insbesonders letzteres Ziel bringt eines der Probleme der elektronischen Signaturauf den Punkt: Mit welchem Medium (welcher Karte) identifiziert sich der Unter-

zeichnende bei den vielen verfügbaren Systemen, die vielleicht schon die Möglich-

keit der elektronischen Unterschrift vorsehen, dieses aber nur für die jeweilige sy-stemeigene Hardware und Software realisiert haben?

Den Durchbruch für den medizinischen Bereich könnte hier die Health Professio-

nal Card (HPC) bringen – eine Ausweiskarte für alle im Gesundheitswesen be-schäftigten Personen, die mit der Fähigkeit der elektronischen Signierung bereits

ausgestattet ist. [2]

Solange es jedoch einen solchen übergreifenden Standard nicht gibt, werden von-

einander unabhängige Pilotprojekte durchgeführt und Lösungen auf Messen vor-

gestellt – eine verbindliche organisatorische wie technische Richtlinie fehlt abernach wie vor.

Für den Bereich der Zytostatikaverordnung sind einige der z.Z. laufenden Projekte

durchaus interessant. So entwickelte eine Projektgruppe der Fachhochschule Frank-furt in Zusammenarbeit mit der Kinderklinik III (Hämatologie, Onkologie und

Hämostaseologie) des Klinikums der Universität Frankfurt das System DiSi-Med:

“Medikamentenverordnung mit Digitaler Signatur“, das auf der CeBIT 2003 vor-gestellt wurde und mit Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und For-

schung unterstützt wurde. Laut der Beschreibung auf Seiten des Hessischen Mini-

steriums für Wissenschaft und Kunst [3] sind jedoch wesentliche Teile des Systemsnoch nicht realisiert, so dass auch hier auf Ergebnisse eines Routineeinsatzes wahr-

scheinlich noch nicht zurückgegriffen werden kann.

Eine weiteres interessantes Projekt mit internationalem Aspekt ist die Anwendung


3.5.2. Übermittlung der Verordnung

Die Verordnung des Arztes liegt bei Abgabe der hergestellten Lösungvor. Eine Übertragung der Verordnung auf elektronischen Weg istmöglich, wenn die gesetzlichen Vorgaben eingehalten werden.

Daria Wiezorek, Gießen und Dr. Karla Domagk, Cottbus

Die bisherige konventionelle Verfahrensweise der Herstellung und Abgabe der ap-plikationsfertigen Zytostatika-Lösungen nach Vorliegen der ärztlichen Originalver-

ordnung wird in diesem Teilbereich der Arzneimittelherstellung zunehmend an die

technischen Möglichkeiten adaptiert. Ob im Krankenhaus im Interesse einer zeit-

nahen Versorgung der Patienten die Abgabe der Zytostatika-Lösung bereits nachdem Vorliegen eines Faxes möglich wird, ist im konkreten Einzelfall mit den Auf-

sichtsbehörden abzustimmen.

Bei der direkten Vernetzung von Zytostatika herstellender Apotheke mit dem ver-

ordnenden Arzt müssen zudem im niedergelassenen Bereich wettbewerbs- und

berufsrechtliche Aspekte berücksichtigt werden.

Die automatische Übermittlung von Daten in einem sensiblen Bereich wie der Arznei-

mittelverordnung erfordert besondere Maßnahmen zur Absicherung des Übertragungs-

weges. Da eine Arzneimittelverordnung erst mit einer Arztunterschrift versehen Gültig-keit erlangt, stellt sich in erster Linie das Problem der Authentifizierung der automatisch

übertragenen Verordnungs- bzw. Anforderungsdaten.

Nachdem das Signaturgesetz am 1. August 1997 in Kraft getreten ist, war die

Euphorie groß und viele Anwendungsbereiche – nicht zuletzt die Medizin - erwar-

teten einen großen Fortschritt durch das Ersetzen schriftbasierter Dokumente durchsichere und zuverlässige Online-Kommunikation. Doch die technische und organi-

satorische Umsetzung konnte mit den Zielsetzungen des Konzeptes nicht schritt-

halten.


149148

3.5.3. Zytostatikadosierung bei eingeschränkterNierenfunktion

Zytostatika sind Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite. Eineeingeschränkte Nierenfunktion kann die Toxizität von Zytostatika undaktiver Metabolite durch Kumulation erhöhen. Eine Dosisreduktionkann daher bei Substanzen mit einem bedeutenden Anteil renalerElimination notwendig werden. Grundlage der Entscheidung sollendie glomeruläre Filtrationsrate als Parameter der Nierenfunktion undaktuelle pharmakokinetische und pharmakologische/toxikologischeErkenntnisse über die verwendeten Zytostatika sein.

Dr. Andreas Wiegand, Dachau

Pharmakotherapie schließt immer die Kenntnis und Berücksichtigung von Phar-

makokinetik und Pharmakodynamik eines Arzneistoffs ein. Da es sich bei Zytosta-

tika um Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite handelt, kann eine vermin-derte Elimination verbunden mit höheren Plasmakonzentrationen zu erhöhter To-

xizität führen. Beträgt der Anteil der renalen Elimination 30% oder mehr kann eine

Dosisanpassung notwendig werden. Des Weiteren ist zu berücksichtigen, dass man-che Zytostatika selbst nierenschädigend sind, so dass sich für Patienten mit bereits

eingeschränkter Nierenfunktion ein um so höheres Risiko ergibt.

Sicherlich gibt es noch zu wenig pharmakokinetische Untersuchungen bei nieren-

insuffzienten Patienten. Dennoch kann basierend auf allgemeinen pharmakokine-tischen und pharmakologischen Prinzipien bei einer mittleren bis stark eingeschränk-

ten Nierenfunktion (30 - 60 ml/min Kreatinin-Clearance) davon ausgegangen

werden, dass diese bei einem Arzneistoff mit linearer Pharmakokinetik mit 35 -40% renaler Elimination zu einem signifikanten Anstieg der AUC (Fläche unter

Plasmakonzentrations-Zeitkurve) führt [1, 2]. Aus den bekannten pharmakokine-

tischen, pharmkodynamischen und Toxizitäts-Daten lassen sich folgende Empfeh-lungen ableiten:


der HPC zum Verschlüsseln und Versenden von Dokumentationsdaten am Klini-schen Tumorregister Magdeburg/Sachsen-Anhalt. Seit Ende 1999 können dort

Ärzte ihre Dokumentationen über den sicheren Weg der Signierung und Verschlüs-

selung sogar über das Internet austauschen.

Da beide Anwendungen sich jedoch auf unterschiedliche Karten stützen und selbst-

entwickelte Standards verwenden, sind die Erfahrungen aus diesen Projekten zwarinteressant, aber nicht einfach auf eine weitere Umgebung übertragbar.

Grundsätzliche Konzepte zur Umsetzung eines elektronischen Rezeptes (eRezept)

sind auch vom Aktionsforum Telematik im Gesundheitswesen (ATG) entwickeltworden [5] und mündeten in den “Gemeinsamen Entwicklungsvorgaben der Spit-

zenorganisationen im Gesundheitswesen zum Elektronischen Rezept“ [6].

Dies ist an sich erfreulich, doch angesichts der fehlenden Standards warten dieEntscheidungsträger in den Kliniken und Verbänden die weitere Entwicklung ab,

um nicht auf eine Insellösung mit mäßigen Zukunftsperspektiven zu setzen. So ist

auch für die zeitgemäße Übermittlung der Zytostatikaverordnungen zu hoffen,dass es mit dem Bündnis für Elektronische Signaturen bald gelingt die Umsetzung

von Standards zu beschleunigen.

Quellen

1. Notiz zum „Bündnis für elektronische Signaturen“

http://www.forum-dialog.de/forumdialog/buendnisfuerelektronischesignaturen.html

2. Was ist und was soll die HPC?

http://www.uni-mainz.de/~pommeren/DSVorlesung/KryptoInfra/HPC.html

3. DiSi-Med “Medikamentenverordnung mit Digitaler Signatur“

http://www.hmwk.hessen.de/h_messen/messen2003/c09.pdf

4. EU-Projekt Trust Health2

http://www.aeksa.de/40Aerzteblatt/Artikel/ElektronischerAA.html

5. Management-Papier “Elektronisches Rezept“

http://www.pkv.de/telematik/atg-managementpapier_el-rezept_stand_09-05-2001_print_copy.pdf

6. “Gemeinsame Entwicklungsvorgaben der Spitzenorganisationen im Gesundheitswesen zum Elektronischen Rezept“

http://www.pkv.de/telematik/KölnModell_21022002.pdf


151150

Ifosfamid

Ifosfamid scheint qualitativ ähnlich zu C

yclophosphamid. D

ie Pharmakokinetik

für hohe Bolusdosen kann annähernd m

it einem 2-K

ompartim

ent-, die fraktionier-

te Dosierung nach dem

1-Kom

partimentm

odell beschrieben werden. B

ei wieder-

holter Therapie m

it 2,4g/m2 w

urde eine Plasmahalbw

ertszeit von 7 Stunden mit

einer Wiederfindungsrate im

Urin von 73%

gefunden. Die Plasm

ahalbwertszeit

lag nach der Einzeldosis bei 15,2 Stunden. Im

Vergleich m

it Cyclophospham

id,w

elches zu 90% der D

osis metabolisiert w

ird, sind es bei Ifosfamid 50%

. Bei K

in-

dern wurden in pharm

akokinetischen Untersuchungen starke interindividuelle

Unterschiede beobachtet. D

ie renale Clearance bei Ifosfam

id ist im V

ergleich zuC

yclophosphamid ca. doppelt so hoch, 21,3 gegenüber 10,7 m

l/min bei B

olusap-

plikation, und 18,7 gegenüber 10,7 ml/m

in bei fraktionierter Gabe. B

ei Patienten

mit Ü

bergewicht (> 20%

vom Idealgew

icht) kann mit einer verlängerten H

alb-

wertszeit gerechnet w

erden. Dies kann in Z

usamm

enhang mit einem

Anstieg des

Verteilungsvolumens bei übergew

ichtigen Patienten stehen. Die G

esamtkörperclea-

rance bei diesen Patienten war aber unverändert m

it 74 ml/m

in. Häm

orrhagische

Cystitis ist die auffälligste N

ebenwirkung von Ifosfam

id. Ausreichende H

ydratati-on und die G

abe von Sulfhydrylverbindungen, wie z.B

. Mesna (U

romitexan

®),

vermindern diese Toxizität erheblich. R

elativ häufig, besonders bei Kindern, ist das

Fanconi-Syndrom zu beobachten. Patienten, die zuvor C

isplatin oder Carboplatin

bekomm

en haben, besitzen ein höheres Risiko bezüglich dieser N

ebenwirkung.

Dosisabhängige Leukopenie ist die w

ichtigste Nebenw

irkung von Ifosfamid. Z

u-

sätzlich kann es während der T

herapie zu toxischen Effekten auf das Z

NS kom

men.

Für Ifosfamid w

ird berichtet, dass bei Patienten mit eingeschränkter N

ierenfunkti-on ein höheres R

isiko für neurotoxische Schäden besteht. [7-11]

Melphalan

Melphalan w

eist eine zweiphasige E

limination m

it 6 - 8 Minuten (�

-Phase) und

40 - 60 Minuten (ß-Phase) auf. D

er Hauptanteil des W

irkstoffs wird nicht renal

eliminiert, und dennoch spielt die renale E

limination eine w

ichtige Rolle. D

er An-

teil unverändert ausgeschiedenen Melphalans lag bei 21 - 34%

. Die K

nochen-

marksuppression, die w

ichtigste Nebenw

irkung bei Melphalan, ist bei Patienten

mit renaler D

ysfunktion erhöht, weil die intravenöse V

erabreichung bei einge-

Zy

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tik

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ellu

ng

Alkylierende Z

ytostatika

N-N

itrosoharnstoffderivateN

-Nitrosoharnstoffderivate (z.B

. Carm

ustin, Lomustin, Sem

ustin, Fotemustin)

werden schnell enzym

atisch und nicht enzymatisch um

gesetzt. Die M

etabolite

besitzen zytotoxische Aktivität und w

erden zu 60 - 70 % renal elim

iniert. Verzöger-

te und möglicherw

eise kumulative K

nochenmarksuppression ist der häufigste do-

sislimitierende Faktor bei N

itrosoharnstoffderivaten. Diese Z

ytostatika können zu

progressiven und irreversiblen Nierenschäden führen. D

ie Ausscheidung der C

ar-

bomustinm

etabolite im U

rin liegt bei 30 % der C

armustindosis in 24 Stunden. 60

bis 70% w

erden im U

rin als Metabolite innerhalb von 96 Stunden gefunden.

Neben einer D

osisanpassung bei bestehender eingeschränkter Nierenfunktion soll-

te bei erheblicher Nierenfunktionseinschränkung an eine therapeutische A

lternati-

ve gedacht werden. [3-5]

Bendam

ustinB

endamustin w

ird in der Leber zum zytotoxischen H

ydroxyderivat metabolisiert.

Beide Substanzen w

erden zu ca. 50% renal elim

iniert. Vom

Hersteller (R

ibose-

pharm) gibt es E

mpfehlungen für eine G

FR < 50m

l/min.

Cyclophospham

idC

yclophosphamid w

ird über die Niere ausgeschieden, aber aufgrund der nicht

ionisierten Form des inaktiven M

oleküls spielt die tubuläre Rückresorption in der

Niere eine bedeutende R

olle. Ein großer Teil der C

yclophosphamiddosis w

ird inder Leber m

etabolisiert. Die renale E

limination des intakten M

oleküls liegt bei 15%

der Kreatinin-C

learance. In höherem M

aße werden die m

ehr polaren, weniger

fettlöslichen Metabolite über die N

iere ausgeschieden. Es könnte eine signifikant

verlängerte Retention aktiver, alkylierender M

etabolite bei Patienten mit schw

erer

Niereninsuffizienz bestehen. D

ennoch scheint es bisher nicht gelungen zu sein,

einen Zusam

menhang zw

ischen schwerer N

iereninsuffizienz und verstärkter Mye-

losuppression zu belegen. Em

pfohlen wird vom

Hersteller (B

axter Oncology) eine

Dosisreduktion um

50% bei einer G

FR < 10m

l/min. [6]

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ng

153152

vorbehandelt]Für die D

osierung nach AU

C gibt es die Form

el:

Dosis (absolut in m

g) = Ziel-A

UC

x (25 + GFR

)

Ziel-A

UC

: 3 - 5 bei Polychemotherapie, 5 - 7 bei M

onotherapie

Cisplatin

30% des C

isplatins werden in den ersten 24 Stunden nach A

pplikation als freiesPlatin renal elim

iniert und sezerniert. Es zeigt einen 3-phasischen E

liminationsver-

lauf mit einer H

albwertszeit von 20 M

inuten in der �-Phase, 48 - 70 M

inuten (ß-

Phase) und 24-Stunden (�). Die ersten beiden Phasen repräsentieren die C

learancedes freien C

isplatins, die dritte wahrscheinlich die des proteingebundenen A

nteils.

90% des A

rzneistoffs werden renal elim

iniert, weniger als 10%

werden biliär ausge-

schieden. Aufgrund seiner nierenschädigenden W

irkung sind Hydratation, Ü

ber-

wachung der N

ierenfunktion sowie gegebenenfalls D

osisreduktion unbedingt an-gezeigt. [26-28]

Oxaliplatin

Bei eingeschränkter N

ierenfunktion wurde eine A

bnahme der C

learance und Ein-

schränkung des Verteilungsvolum

ens beobachtet. In einer Untersuchung an Pati-

enten mit schw

acher, mittlerer und starker N

ierenfunktionsstörung wurde unter

Monotherapie m

it Oxaliplatin bei einer K

reatinin-Clearance unter 20 m

l/min eine

erhöhte Toxizität beobachtet [47]. Daher ist die A

nwendung bei schw

erer Nieren-

funktionsstörung (Kreatinin-C

learance < 30 ml/m

in) laut Fachinformation kontra-

indiziert [48].

Antim

etaboliten

Cytarabin

Serum-K

reatinin-Werte des C

ytarabins über 1,2 mg/dl w

aren in einer Untersu-

chung ein unabhängiger Risikofaktor für das A

uftreten neurotoxischer Erschei-

nungen während der T

herapie mit hohen D

osen von Cytarabin. Ä

hnliche Befun-

de wurden in retrospektive U

ntersuchungen bestätigt. Besonders bei Patienten m

it

einer Kreatinin-C

learance unter 60 ml/m

in traten in 60-76% der Fälle einer H

och-

Zy

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ng

schränkter Nierenfunktion zu einer A

kkumulation des W

irkstoffs führt. Daher

sollte eine Dosisanpassung bei gegebener N

ierenfunktionseinschränkung erfolgen.

[12-17]

Dacarbazin

Dacarbazin w

ird mikrosom

al zu 5-Am

inoimidazol-4-carboxam

id und einem M

e-

thylkation abgebaut. Von der unw

irksamen M

uttersubstanz werden nach 24 Stun-

den 41% unverändert, der übrige A

nteil als Metabolite, renal ausgeschieden. Le-

ber- und Nierenfunktionsstörungen führen zu einer verlängerten E

liminations-

halbwertszeit. E

ine Dosisreduktion bei eingeschränkter N

ierenfunktion wird

empfohlen. (siehe Tabelle) [18-20]

Platin-K

omplexe

Carboplatin

Carboplatin besitzt einen ähnlichen m

olekularen Wirkungsm

echanismus w

ie Cis-

platin. Aus C

arboplatin freigesetztes Platin hat eine Plasmahalbw

ertszeit von 90M

inuten. Der H

auptweg der E

limination von C

arboplatin ist die glomeruläre Fil-

tration und tubuläre Sekretion. Nur sehr w

enig des Wirkstoffs w

ird, wenn über-

haupt, metabolisiert. U

nter Häm

odialyse ergab sich eine Halbw

ertszeit von 4 Stun-den, w

ährend bei der Peritonealdialyse eine Halbw

ertszeit von 36 Stunden beob-

achtet wurde. D

ie Clearance des ungebundenen C

arboplatins, gemessen als

ungebundenes Plasmaplatin, korreliert m

it der glomerulären Filtration. In 24 Stun-

den werden 60 bis 80 %

der verabreichten Platindosis renal eliminiert. E

s bestehtein linearer Z

usamm

enhang zwischen der totalen C

learance von Carboplatin und

der AU

C und der K

reatinin-Clearance. D

es Weiteren korreliert die arzneistoffindu-

zierte Throm

bozytopenie in linearer Weise m

it der AU

C von C

arboplatin. Es sind

vor allem T

hrombozytopenie und N

eutropenie, die die Dosis von C

arboplatin

limitieren. Folgende Form

eln zur Dosisanpassung w

urden für die Berechnung der

Carboplatindosis in A

bhängigkeit von der GFR

(ml/m

in) abgeleitet: [21-25]%

der Soll-Dosis = (0,82 x G

FR) + 18 [Patienten nicht m

it nephrotoxischen Sub-

stanzen vorbehandelt]

% der Soll-D

osis = (0,65 x GFR

) + 18 [Patienten mit nephrotoxischen Substanzen

Zy

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ng

155154

PentostatinW

esentliche Mengen des intravenös verabreichten W

irkstoffs unterliegen der rena-

len Elim

ination und erscheinen unverändert im U

rin. Leider sind die Ergebnisse

der vorhandenen Untersuchungen etw

as widersprüchlich. D

ennoch sollte die Nie-

renfunktion bei der Dosierung berücksichtigt w

erden. Insbesondere bei ausgepräg-

ter Funktionseinschränkung sollte man auf A

lternativen zurückzugreifen. [39-41]

Raltitrexed

Raltitrexed (Tom

udex®) hem

mt die T

hymidilatsynthetase und w

ird bei Colo-R

ek-

tal-Karzinom

eingesetzt. In einer Untersuchung bei Patienten m

it normaler und

leichter bis mittelgradiger N

iereninsuffizienz (GFR

25-65ml/m

in) kam es zu einer

Verdoppelung der A

UC

und Elim

inationshalbwertszeit. D

ie Autoren em

pfehlen

eine Dosisreduktion um

50% und V

erlängerung des Dosisintervalls von 3 auf 4

Wochen bei einer G

FR zw

ischen 25 und 65 ml/m

in. Sinkt die GFR

unter 25ml/

min, sollte von R

altitrexed abgesehen werden. [42]

Zytostatisch w

irksame A

ntibiotika

Bleom

ycinE

twa die H

älfte der Elim

ination erfolgt bei Bleom

ycin renal. Zw

ischen der Clearance

von Bleom

ycin aus dem Plasm

a und der Kreatinin-C

learance besteht eine Korrelati-

on. Bei eingeschränkter N

ierenfunktion wurde beobachtet, dass sich die Plasm

a-

halbwertszeit von B

leomycin um

den Faktor 2,5 verlängert. Bei einer K

reatinin-

Clearance, die unter 25-35 m

l/min lag, stiegt sie sogar exponentiell an. E

ine Dosisre-

duktion ist bei einer Kreatinin-C

learance unter 40 ml/m

in angezeigt. [43-44]

Mitom

ycin CM

itomycin C

wird zu w

eniger als 20% renal elm

iniert. Jedoch sollte berücksichtigt

werden, dass M

itomycin C

selbst nephrotoxisch ist. Somit ist bei Patienten m

it

mittlerer bis schw

erer Nierenfunktionsstörung zu überlegen, ob diese Patienten m

iteinem

anderen Zytostatikum

behandelt werden sollten. G

rundsätzlich sollten Pati-

enten unter Mitom

ycin-C-B

ehandlung imm

er hinsichtlich ihrer Nierenfunktion

kontrolliert werden.

Zy

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dosisgabe von Cytarabin neurotoxische N

ebenwirkungen auf. D

ie Em

pfehlungenin der Tabelle 1 beziehen sich nur auf hohe D

osen, jedoch nicht auf konventionelle

Therapie. [29-33]

FludarabinD

er knochenmarkssuppressive E

ffekt von Fludarabin ist die dosis-limitierende

Nebenw

irkung für diesen Wirkstoff. E

s besteht eine signifikante inverse Korrelati-

on zwischen der G

ranulozytenkonzentration im N

adir und der AU

C der Fludara-

bin-Plasmakonzentration. E

s besteht ebenso eine Korrelation zw

ischen der Kreati-

nin-Clearance und der totalen C

learance für Fludarabin. Daher w

ird auch für dieseSubstanz bei eingeschränkter N

ierenfunktion eine Dosisanpassung em

pfohlen. [34]

Methotrexat

Der A

bfall der Plasmakonzentration von M

ethotrexat kann in zwei, w

ahrscheinlichsogar drei Phasen beschrieben w

erden. Diese unterschiedlichen U

ntersuchungs-

ergebnisse sind möglicherw

eise in den gewählten D

osierungen bzw. durch die un-

terschiedlichen Altersgruppen der Patienten zu erklären. Ü

ber 60% der M

etho-trexatdosis w

erden renal ausgeschieden. Knochenm

arkssuppression und Mukositis

gelten als wichtigste N

ebenwirkungen für M

ethotrexat. Wurde der Patient zuvor

mit C

isplatin behandelt, kann die Elim

ination von Methotrexat verändert sein.

Ebenso ist M

ethotrexat selbst nierenschädigend, besonders wenn D

osen von 50 mg/

m2 überschritten w

erden. Besonders unter H

ochdosistherapie kann es zum Ü

ber-

schreiten der Methotrexat- oder 7-H

ydroxymethotrexatkonzentration bezüglich

ihrer Löslichkeit insbesondere bei normalen U

rin-pH-W

erten komm

en. Diese H

y-pothese w

ird dadurch unterstützt, dass die Alkalisierung des U

rins zusamm

en mit

einer ausreichenden Hydratation die Inzidenz und Schw

ere dieser Nebenw

irkung

zurückdrängt. Daneben könnte eine direkte tubuläre Toxizität und eingeschränkte

glomeruläre Filtration eine R

olle spielen. Da signifikante M

engen von Methotrexat

renal eliminiert w

erden, sollte es bei eingeschränkter Nierenfunktion zur D

osisan-

passung komm

en, bzw. auf andere Z

ytostatika zurückgegriffen werden, w

enn diesüberhaupt m

öglich ist. [35-38]

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157156

auftretenden sekundären Hyperurikämie eingesetzt, kann sich die renal ausgeschie-dene Menge von 6-Mercaptopurin verdoppeln, begleitet von einer proportionalen

Verringerung der ausgeschiedenen Menge an Thioharnsäure. Der verringerte Ab-

bau von 6-Mercaptopurin bei der Komedikation mit Allopurinol wäre eine Grundfür eine Dosisreduktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei indizierter Chemotherapie

gegebenenfalls genau abzuwägen, welche zytotoxische Substanz zu verabreichenist. Will man auf einen bestimmten Arzneistoff mit hoher renaler Elimination nicht

verzichten, muss eine Dosisanpassung erfolgen.

Einige Patienten weisen neben ihrer Krebserkrankung andere Funktionseinschrän-kungen innerer Organe auf, oft ist davon auch die Niere betroffen. Dennoch will

man die maligne Tumorerkrankung mit zytostatisch wirksamen Substanzen behan-

deln. Die Kenntnis der Pharmakokinetik und der renalen Elimination der Zytosta-

tika ermöglicht es, Dosisanpassungen vorzunehmen. Die Behandlung des Tumor-leidens kann so erfolgen, dass die nahezu allen Substanzen anhaftende Toxizität auf

andere wichtige Organsysteme des Körpers kalkulierbar ist, und eine zu starke Schä-

digung gesunder oder bereits vorgeschädigter Organe in Grenzen zu halten ist. Diessetzt neben der Kenntnis der Pharmakokinetik der eingesetzten Substanzen auch

eine entsprechende klinische Überwachung und Betreuung des Patienten voraus.

(siehe auch Kapitel 3.5.1. Anforderungsformular und 5. Pharmazeutische Betreu-ung). Für den Patienten bietet es die Chance, nicht gänzlich auf eine angemessene

Chemotherapie verzichten zu müssen, auch wenn er bereits durch andere Organlei-

den gezeichnet ist.

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Topoisomerase Hemmstoffe

EtoposidBei diesem Epipodophyllotoxin steht die Knochenmarkssupression erneut im Vor-dergrund der Betrachtung der Nebenwirkungen. Wird die Substanz als kontinu-

ierliche Infusion verabreicht, besteht eine Korrelation zwischen der Knochenmarks-

suppression und der Plasmakonzentration im steady-state. Des Weiteren bestehteine Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der systemischen Clearance

von Etoposid. Unabhängig von der Art der Verabreichung liegt die Halbwertszeit

von Etoposid bei 7 Stunden. Ca. 30% der Dosis werden renal eliminiert. DiePlasmaproteinbindung ist mit 95% in normalen Patienten sehr hoch und bedeutet

bei Patienten mit vermindertem Serumalbumin eine verringerte Proteinbindung.

Die ungebundene Fraktion kann zwischen 6 und 37% schwanken. Aus Gründen

der oben erläuterten Zusammenhängen zwischen Knochenmarkstoxizität, Plasma-konzentration, systemischen und Kreatinin-Clearance sollte die Dosis entsprechend

angepasst werden. Neben den Empfehlungen von Dorr gibt Sauer eine Formel zur

Dosisberechnung an [45]:

TopotecanTopotecan soll eine renale Elimination zwischen 20 und 60% besitzen. Bei Patien-ten mit Nierenfunktionsstörungen wurde eine Abnahme der renalen Clearance

beobachtet. Daher sollte die Dosierung der GFR angepasst werden [46].

Für Zytostatika, die selbst als toxische Verbindung oder Metabolit zu 30% oder

weniger renal eliminiert werden, wird in der Regel keine Dosisanpassung vorge-

nommen. Davon ausgenommen sind Verbindungen, die nierentoxisch sind (sieheMitomycin C). Ein weithin bekanntes Beispiel ist Allopurinol, dessen Metabolite

Thioharnsäure und 6-Mercaptopurin bei Dosen über 750 mg/m2 im Urin auskri-

stallisieren können. Wird Allopurinol im Rahmen der unter Zytostatika-Therapie

Dosis =Standarddosis

2Clearance PatientClearance normal

+ 1][


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Zy

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sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

161160

3.5.4. Dosismodifikation bei eingeschränkterLeberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion kann erheblichen Einfluss auf diehepatische Clearance von Zytostatika haben. Einschränkungen dermetabolischen Clearance führen zu einer langsameren cytochromP450-abhängigen und -unabhängigen Biotransformation, währendeine reduzierte biliäre Clearance die natürliche Exkretion über dieGallenwege erschwert.Bei einigen Zytostatika ist bekannt, dass sie bei einer vermindertenhepatischen Clearance kumulieren, so dass die Bewertung von Labor-parametern und Dosismodifikationen eine wichtige klinisch-pharma-zeutische Dienstleistung darstellt.

Dr. H.-P. Lipp, Universitätsapotheke Tübingen

Weisen Patienten erhöhte Leberwerte oder veränderte Bilirubinwerte auf, so stelltsich die Frage, ob und in welchem Ausmaß im Rahmen der geplanten Chemothe-

rapie möglicherweise Dosismodifikationen erforderlich werden. Insbesondere beim

Einsatz von Zytostatika ist aufgrund ihrer geringen therapeutischen Breite damit zurechnen, dass bei einer Vernachlässigung einer entsprechenden Dosismodifikation

für den Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen die Folge sein können. Zwar

existieren eine Reihe von Empfehlungen zur Dosisanpassung von Zytostatika bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Tabelle 1), jedoch darf bei solchenTabellen nicht außer Acht gelassen werden, dass die wissenschaftliche Datenlage

hierzu deutlich geringer ausfällt als beispielsweise zu Empfehlungen bei einge-

schränkter Nierenfunktion. Entsprechende Angaben wie in Tabelle 1 müssen des-halb als Anhaltspunkte interpretiert werden. Im folgenden soll nicht nur das Prin-

zip der eingeschränkten Leberfunktion etwas näher beleuchtet, sondern zu ausge-

wählten Wirkstoffklassen eine kritische Stellungnahme vorgestellt werden.

Folgen einer eingeschränkten LeberfunktionFunktionsstörungen der Leber können zu vielfältigen Veränderungen der Wirk-


Empfehlungen zur Dosisanpassung bei niereninsuffizienten Patienten

Wirkstoff (INN) Reduktion auf % basierend auf derKreatinin-Clearance der Patienten

f 60 ml/min 45 ml/min 30 ml/minAlkylantienBendamustinCarmustinLomustinCisplatinCarboplatinOxaliplatinCyclophosphamid

IfosfamidMelphalan

AntimetaboliteCytarabin**FludarabinMethotrexatPentostatinRaltitrexedTopoisomerase-InhibitorenEtoposidTopotecan

andereBleomycinDacarbazinHydroxyurea

5043503066

15

4134

80447765

3039

624035

807575*

8085

6080657050

8580

708085

75757050*

7575

5075506050

8075

607580

50(<10 ml/min)nnn*n

50(<10 ml/min)

7070

n70nnn

7570

n7075

f = % der Dosis, die als aktiver Metabolit oder toxisches Produkt ausgeschieden wird.n = wenn möglich auf Alternative umstellen.* = Dosis kann berechnet werden, wenn auf erwünschte AUC dosiert wird.** = bei Hochdosistherapie.


163162

meter reguliert: den B

lutfluss durch die Leber (Q), die Plasm

aproteinbindung (P)und die intrinsische (m

etabolische) Clearance (C

)

Q x P x C

Hepatische C

learance =_________

Q + P x C

Bei W

irkstoffen, die einer hohen metabolischen C

learance unterliegen, wird die

Durchflussrate durch die Leber zum

eliminationslim

itierenden Schriftt (perfusi-

onslimitierende C

learance). Bei W

irkstoffen, bei denen die pro Zeiteinheit stattfin-

denden Wechselw

irkungen mit den frem

dstoffmetablisierenden E

nzymen der ge-

schwindigkeitsbestim

mende Schritt ist, verläuft die C

learance perfusionsunabhän-

gig. Bei W

irkstoffen mit hoher Plasm

aeiweißbindung kann im

Rahm

en einer Hy-

poproteinämie nach obiger Form

el der Anteil der Proteinbindung entscheidend für

die Elim

ination werden.

Oft w

ird die deutlich eingeschränkte Funktionsreserve der Leber erst messbar, w

ennnur noch etw

a 30 Prozent des Norm

werts erreicht sind. W

eltweit die größte B

edeu-

tung haben in diesem Z

usamm

enhang die Bestim

mung der hepatischen C

learance

mit H

ilfe des Farbstoffs Indocyaningrün (ICG

), mit der sich die Leberdurchblu-

tung quantitativ erfassen lässt, und die Bestim

mung der G

alactose-Elim

inationska-

pazität, mit der die zytoplasm

atische Leberzellmasse erfasst w

erden kann.

Dosisreduktion auf der B

asis erhöhter Leberwerte

Es w

äre zweifelsohne w

ünschenswert, w

enn an Hand der routinem

äßig gemesse-

nen Parameter, w

ie z. B. der Transam

inasen, der Bilirubinw

erte oder des Serumalbu-

mins direkte V

orgaben für eine Dosisreduktion bei Patienten m

it eingeschränkterLeberfunktion gem

acht werden könnten. A

llerdings erfordern entsprechend ver-

änderte Parameter eine genauere A

nalyse.

Transaminasen

Die Funktion der Transam

inasen AST

(SGO

T) oder A

LT (SG

PT) besteht in der

Übertragung einer A

minogruppe von A

minosäuren auf 2-K

etosäuren, wie z.B

. 2-

Zy

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tik

a-H

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st

ellu

ng

stoffelimination führen: K

omm

t es im R

ahmen einer C

holestase zu einer Stauungder biliären E

limination, so ist bei W

irkstoffen oder deren aktiven Metaboliten,

soweit sie vornehm

lich oder ausschließlich biliär eliminiert w

erden, mit einer kriti-

schen Kum

ulation zu rechnen. Wichtige H

inweise für eine A

bflussstörung sinderhöhte B

ilirubinwerte und ein N

achweis von erhöhten Serum

konzentrationen

von normalerw

eise im G

allengangsepithel lokalisierten Enzym

en, wie z.B

. der alka-

lischen Phosphatase oder der �-Glutam

yltransferase (�GT

).

Kom

mt es beispielsw

eise im R

ahmen nekrotischer V

eränderungen zu einem m

assi-

ven Verlust an Leberzellm

asse und damit verbunden zu einem

starken Abfall der

konstitutiven Cytochrom

-450-Aktivität, können sich W

irkstoffe, die über die fremd-

stoffmetabolisierenden E

nzyme verstoffw

echselt werden, im

Plasma in unverän-

derter Form anreichern.

Ist die hepatische Dysfunktion m

it einer Einschränkung der A

lbuminsynthese ver-

bunden, wird sich bei A

rzneistoffen mit hoher Plasm

aeiweißbindung (z.B

. Etopo-

sid) der frei bioverfügbare, pharmakologisch w

irksame A

nteil deutlich erhöhen.

Schließlich ist auch zu beachten, dass bei Arzneistoffen, die zw

ar nicht ausgiebig

hepatisch metabolisiert oder biliär elim

iniert werden, jedoch potentiell hepatoto-

xisch sind (z. B. M

ethotrexat), unter ihrem E

insatz mit einer kritischen V

erschlech-

terung der bestehenden Lebererkrankung zu rechnen ist.

Etwas unübersichtlich w

ird die Toxizitätsbeurteilung, wenn bei Patienten m

it starkeingeschränkter Leberfunktion und gleichzeitigem

Aszites Z

ytostatika (z.B. M

etho-

trexat, Fludarabin) eingesetzt werden, die sich in dem

speziellen Kom

partiment

anreichern können. In solchen Fällen ist es sinnvoll, Wassereinlagerungen in V

er-bindung m

it einem A

szites vor der eigentlichen Therapie zu entfernen.

Veränderte pharmakokinetische Param

eter bei Patienten mit Leberfunktionsstörun-

gen

Die hepatische W

irkstoff-Elim

ination (hepatische Clearance) w

ird durch drei Para-

Zy

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ellu

ng

165164

Da die H

albwertszeit des A

lbumins im

Plasma allerdings im

Mittel etw

a drei Wo-

chen beträgt, ist eine Hypoalbum

inämie nicht als früher Indikator für den N

ach-

weis einer hepatobiliären E

rkrankung aufzufassen. Geben andere Param

eter (z.B.

SGO

T) nicht einen zusätzlichen H

inweis auf eine H

epatitis, so kann auch einnephrotisches Syndrom

die Ursache für die H

ypoalbuminäm

ie sein.

Veränderung der Gerinnungsparam

eterE

ine schwere Leberfunktionsstörung hat m

eistens auch eine Beeinträchtigung der

Vitam

in-K-abhängigen B

iosyntheseleistung der Blutgerinnungsfaktoren II, V

II,

IX und X

zur Folge. Fallen die Gerinnungsfaktoren unter bestim

mte M

indestwerte,

so komm

t es zu einer Verlängerung der Prothrom

binzeit mit den potentiellen Fol-

gen kleinerer und größerer Blutungen. Sind allerdings andere Param

eter (z.B. A

lbu-

minw

erte), die auf eine Hepatitis schließen lassen, nicht erhöht, so kann die verlän-

gerte Prothrombinzeit auch die Folge einer m

angelhaften Vitam

in-K-Synthese über

die Darm

flora oder eines Malabsorptionssyndrom

s sein.

Beurteilung einzelner Param

eter im R

ahmen einer hepatobiliären

Erkrankung

Spricht man von einer leichten E

inschränkung der Leberfunktion, so liegen die

AST-W

erte noch im oberen N

ormbereich (z.B

. 28 bis 34 U/L) und das Serum

bili-rubin zw

ischen 2,1 bis 4 mg/dL. E

ine deutliche Einschränkung der Leberfunktion

liegt vor, wenn die A

ST-Werte über 200 U

/L und die Serumbilirubinw

erte über 4

mg/dL liegen (Tabelle 2).

Je nach Lebererkrankung können sich bei den veränderten Laborparametern ver-

schiedene Muster ausbilden, die erste H

inweise auf die jew

eils vorliegende Erkran-

kung erlauben (Tab. 3). Ein A

nstieg des Gesam

tbilirubin über 1 mg/dl kann bei-

spielsweise einen ersten H

inweis auf eine leichte O

bstruktion der Gallengänge durch

einen Gallenstein geben. Je nach G

rad der Obstruktion können die Serum

bilirubin-

werte auf 6 bis 15 m

g/d/L ansteigen. Bei der genaueren A

nalyse wird zw

ischen demdirekten B

ilirubin (vor allem B

ilirubindiglucuronid) und dem indirekten B

ilirubin(unkonjugierter, proteingebundener A

nteil) unterschieden. Üblicherw

eise liegen etwa

bis zu 20 Prozent des Gesam

tbilirubins als direktes Bilirubin vor.

Zy

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ng

Oxoglutarat oder O

xalacetat, wodurch die entsprechenden A

minosäuren w

ie Glut-

aminsäure und A

sparaginsäure entstehen. Die A

ST (SG

OT

) ist in verschiedenen

Gew

eben nachweisbar, w

ährend die Aktivität der A

LT (SG

PT) vor allem

auf die

Leber beschränkt ist (Tabelle 2). Folglich darf auf der Basis eines isoliert erhöhten

AST-W

erts nicht sofort auf das Vorliegen einer hepatobiliären E

rkrankung geschlos-

sen werden, da es sich in einem

solchen Fall auch um ein extrahepatisches E

reignis,

wie z. B

. einen Myokardinfarkt oder eine R

habdomyolyse handeln kann. Sind

allerdings beide Enzym

e (AST

und ALT

) erhöht, ist eine Erkrankung der Leber

eher wahrscheinlich.

Alkalische P

hosphatase und ãGT

Die alkalische Phosphatase (A

P) katalysiert die Hydrolyse verschiedener Phosphor-

säureester. Die höchsten A

ktivitäten dieses Enzym

s sind konstitutiv in der Leber

(Tabelle 2), der Dünndarm

schleimhaut, den K

nochen und in der Plazenta vonSchw

angeren nachweisbar. In der Leber w

ird das Enzym

vor allem in den G

allen-

gangsepithelzellen exprimiert. Folglich ist im

Rahm

en einer Obstruktion der G

al-

lenwege eine E

rhöhung der AP-W

erte auf 1000 U/L m

öglich. Sind allerdings dieSerum

bilirubinwerte gleichzeitig im

Norm

bereich, so könnte beispielsweise eine

völlig andere Erkrankung, w

ie z. B. eine Sarkoidose, eine hepatische C

andidiasis

oder ein Lymphom

als Ursache in Frage kom

men. B

ei parenchymatösen Leberer-

krankungen ohne Beteiligung der G

allenwege ist eher eine im

Vergleich zu den

Transaminasen nur m

äßige Erhöhung de A

P meßbar. D

a die Serum-A

P-Werte

natürlicherweise nach V

erzehr einer fetthaltigen Nahrung ansteigen, w

ird generell

empfohlen, die M

essung nur im N

üchternzustand vorzunehmen.

Die ã-G

lutamyltransferase (ãG

T) w

ird vor allem in den O

rganen Niere, Leber

(Tab.2) und Pankreas exprimiert. D

a die höchsten Aktivitäten dieses E

nzyms in

den intrahepatischen Gallengangsepithelzellen nachw

eisbar sind, erhöht sich der

Wert dieses E

nzyms im

Serum im

Rahm

en einer Cholestase.

Album

inÜ

blicherweise liegt der A

lbuminw

ert im Serum

bei mindestens 35 g/l (Tab.2).

Sinkt dieser Wert unter 35 g/L so kann eine Synthesestörung in der Leber vorliegen.

Zy

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ng

167166

verabreicht werden sollten. Liegen die W

erte zwischen 3,1-5 m

g/dL und über 180U

/L, so sind nur 25% der geplanten D

osis vorzusehen . Beim

Dauno- rubicin w

ird

der entsprechende Spielraum der D

osismodifikation m

it 75% und 50%

angege-

ben, da möglicherw

eise die Niere kom

pensatorisch etwas m

ehr Daunorubicin eli-

minieren kann (im

Gegensatz zu E

pirubicin und Doxorubicin). B

eim Idarubicin

ist es auch weiterhin sehr schw

er, klare Em

pfehlungen zu formulieren, da auch dem

aktiven Metaboliten eine w

ichtige antineoplastiche Wirkung zukom

mt. E

s wird

allerdings empfohlen, bei über 60jährigen A

ML-Patienten Idarubicin nicht m

it 12

mg/m

², sondern mit 8 m

g/m² i.v. zu verabreichen, da diese D

osismodifikation zu

annähernd gleichen Idarubicinol-AU

C-W

erten führt wie bei jüngeren Patienten.

Die liposom

alen Verbindungen (z.B. D

aunoXom

e, Caelyx, M

yocet) unterscheiden

sich teilweise erheblich in ihrem

pharmakokinetischen V

erhalten von dem der kon-

ventionellen Anthrazykline. B

ezogen auf den Einsatz bei hepatischer D

ysfunktionverabreichten H

ong et al. 30 mg/m

² i.v. pegyliertes liposomales D

oxorubicin bei

einem Patienten m

it fortgeschrittenem hepatozellulärem

Karzinom

. Das G

esamtbi-

lirubin des Patienten lag vor Behandlungsbeginn bei etw

a 3,6 mg/

dL, das direkte Bilirubin w

ar deutlich erhöht. Die A

ST-Werte w

aren um das etw

a

20fache erhöht, während die A

LT kaum

erhöht war. B

ereits nach der ersten Appli-

kation gelang es, die krankheitsbedingten, erhöhten Leberwerte zu senken. D

ieA

pplikationsintervalle wurden auf alle 4 W

ochen ausgedehnt, um die K

nochen-

markstoxizität so gering w

ie möglich zu halten. D

ie Autoren beschrieben die T

hera-

pie als tolerabel und sehr effektiv. Weitergehende U

ntersuchungen zum E

insatz

von liposomalen A

nthrazyklinen bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Leber-

funktion sind deshalb wünschensw

ert.

Vinca-A

lkaloideD

ie Vinca-A

lkaloide Vincristin, V

indesin, Vinblastin und V

inorelbin unterliegen

einer ausgedehnten hepatischen Metabolisierung . Sow

ohl die Metaboliten als auch

die unveränderten Ausgangssubstanzen w

erden über die Galle ausgeschieden. A

lsFolge dieses pharm

akokinetischen Verhaltens w

ird bei erhöhten Serumbilirubin-

werten für alle V

ertreter eine entsprechende Dosisreduktion em

pfohlen.

Zy

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ng

Der B

egriffe „direktes“ und „indirektes Bilirubin“ hängen m

it der Reaktionsfähig-

keit gegenüber den eingesetzten Reagenzien zusam

men, die zum

quantitativen

Nachw

eis verwendet w

erden. Fällt der direkte Anteil unter 20 %

(„unkonjugierteH

yperbilirubinämie“), so kann ein erblicher D

efekt der Bilirubinglucuronidie-

rung (z.B. G

ilbert-Syndrom) oder eine Ü

bersättigung der metabolischen K

apazität

(z.B. im

Rahm

en einer Häm

olyse) vorliegen. In beiden Fällen können die Gesam

t-

bilirubinwerte auf (2-)6 m

g/dL ansteigen. In solchen Fällen kann es beispielsweise

beim E

insatz von Irinotecan zu schwerw

iegenden Toxizitäten komm

en, wenn keine

Dosism

odifikation vorgenomm

en wurde.

Besonders schw

ere Fälle einer Hyperbilirubinäm

ie mit W

erten über 15mg/dL sind

von Patienten bekannt, die an einer akuten oder chronischen Graft-versus-H

ost-

Disease (G

vHD

) nach allogener Transplantation erkrankt sind oder eine Sepsis erlei-

den.

Em

pfehlung zur Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberfunktion

am B

eispiel einiger ausgewählter Z

ytostatika

Anthrazykline

Die A

nthrazykline Doxorubicin, D

aunorubicin, Epirubicin und Idarubicin w

er-

den vornehmlich über die Leber verstoffw

echselt. Die M

uttersubstanzen und dieM

etaboliten werden überw

iegend biliär eliminiert. M

it Ausnahm

e des Ida-rubici-

nol geht von den gebildeten Metaboliten keine klinisch relevante, antineoplastische

Wirkung m

ehr aus.

Bei Patienten m

it 6-fach erhöhten Bilirubinw

erten war eine etw

a 3fach erhöhteD

oxorubicin-AU

C zu beobachten. D

ie besten pharmakokinetischen K

orrelatio-

nen ergaben sich zwischen dem

Anstieg der A

ST-Werte in V

erbindung mit ernied-

rigten ICG

-Clearance-W

erten und der Abnahm

e der Doxorubicin-C

learance. Auch

beim strukturverw

andten Epirubicin kam

es zu einer langsameren hepatischen

Clearance, w

enn die Bilirubinw

erte um das 2- bis 10-fache erhöht w

aren.

Bisherige E

mpfehlungen sehen vor, dass bei Patienten m

it erhöhten Bilirubinw

er-

ten (1,5-3,0 mg/dl) und erhöhten Transam

inasen (60-180 U/L) nur 50%

der

ursprünglich geplanten Dosis beim

Doxorubicin, E

pirubicin und Mitoxantron

Zy

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ellu

ng

169168

über die Carboxylesterase in den hochw

irksamen M

etaboliten SN-38 um

gewan-

delt. SN-38 selbst kann in der Leber zum

zytotoxisch unwirksam

n SN38-G

lucuro-

nid (SN-38G

) verstoffwechselt w

erden. Alle genannten V

erbindungen, CPT

-11,

SN-38 und SN

-38G unterliegen einer ausgeprägten biliären E

limination. Sind die

Bilirubinw

erte- und AP-W

erte erhöht, so komm

t es ohne entsprechende Dosism

o-

difikation zu einer exponentiellen Abnahm

e der CPT

-11-Clearance. N

ach den

pharmakokinetischen U

ntersuchungen von Raym

ond et al. erscheint es deshalbratsam

, bei Patienten, bei denen die Bilirubinw


g/dL liegen,

anstelle einer Dosis von 350 m

g/m² i.v. nur 200 m

g/m² i.v. alle 3 W

ochen vorzuse-

hen.

Wie schw

ierig entsprechende Entscheidungen zur C

PT-11-Dosism

odifikation sein

können, wurde eindrucksvoll von van G

roeningen et al. in einem Fallbericht darge-

stellt. Wurde bei einer Patientin m

it Serumbilirubinw

erten von 77 µmol/L (89%

konjugiert) und �GT

-Werten von 474 U

/L anstelle der geplanten 350 mg/m

² i.v.

nur 100 mg/m

² verabreicht, so waren die gem

essenen Plasmakonzentrationen an

CPT

-11, SN-38 und SN

-38G im

mer noch innerhalb von 24 Stunden nach C

PT-

11-Infusion viel zu hoch. Sie schlossen aus ihren Untersuchungen, dass alleine 30

mg/m

² i.v. wahrscheinlich ausreichend gew

esen wären. A

us den genannten Grün-

den muß bei Patienten m

it deutlichen Hinw

eisen für eine eingeschränkte biliäreE

liminationsleistung die N

otwendigkeit einer C

PT-11-A

nwendung sehr kritisch

überdacht werden. D

asselbe gilt für die Anw

endung von CPT

-11 bei Patienten

mit G

ilbert-Syndrom.

Etoposid und TeniposidD

ie Topoisomerase-II-H

emm

stoffe Etoposid und Teniposid sind zw

ar relativ eng

miteinander strukturverw

andt, jedoch weisen sie unterschiedliche pharm

akokineti-sche E

igenschaften auf. Etoposid w

ird nicht so ausgiebig metabolisiert, ist zu einem

geringeren Anteil an Plasm

aeiweiß gebunden und w

ird mit seinen M

etaboliten in

der gleichen Zeit rascher über die N

ieren und die Galle ausgeschieden.

Verschiedene U

ntersuchungen haben ergeben, dass konventionell dosiertes Etopo-

sid bei Serumbilirubinw

erten zwischen 2 bis 12 m

g/dL und 3- bis 6-fach erhöhten

Zy

to

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tik

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er

st

ellu

ng

So sehen aktuelle Dosierungsem

pfehlungen vor, nur 50% der ursprünglich geplan-

ten Dosis einzusetzen, w

enn die Bilirubinw

erte zwischen 1,5-3,0 m

g/dL und die

Transaminasen zw

ischen 60-180 U/L liegen. N

ur 25% der D

osis sollten verwendet

werden, w

enn die Bilirubinw


g/dL und die Transaminasen

über 180 U/L liegen.

Taxane

Ähnlich w

ie bei den Vinca-A

lkaloiden unterliegen auch die Taxane Paclitaxel und

Docetaxel einer ausgedehnten hepatischen M

etabolisierung und biliären Elim

ina-

tion. Paclitaxel sollte aufgrund fehlender Studiendaten grundsätzlich nicht bei Pa-tienten m

it schweren Leberfunktionsstörungen eingesetzt w

erden, jedoch ist sein

Einsatz bei Patienten m

it moderat erhöhten Serum

bilirubin- und Transaminase-

Werten durchaus m

öglich. Ähnliche B

eobachtungen wurden auch m

it dem struk-

turverwandten D

ocetaxel gemacht.

Noch bestehen keine klaren E

mpfehlungen zur D

osisreduktion von Paclitaxel bei

Patienten mit erhöhten B

ilirubinwerten oder A

ST-Werten. N

ach bisherigen Ergeb-

nissen scheint allerdings bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (z. B

.

Transaminasew

erte unter dem 2,6 bis 10-fachen des N

ormw

erts und Serumbiliru-

binwerten unter dem

1,25-fachen des Norm

werts) D

osen von 175 mg/m

² Paclita-xel noch relativ sicher einsetzbar zu sein. D

osierungsrichtlinien bei darüber hinaus-

gehenden Serumbilirubinw

erten werden derzeit in Studien untersucht. B

ei Doce-

taxel wurde beobachtet, dass bei Patienten m

it AST

-Werten über dem

1,5-fachen

des oberen Norm

werts und A

P-Werten über dem

2,5-fachen des oberen Norm

-w

erts eine Reduktion der D

ocetaxel-Clearance um

etwa 30%

aufgetreten war. B

is-

herige Em

pfehlungen sehen vor, nur 75 Prozent der berechneten Dosis zu geben,

wenn bis zu 3,5-fach erhöhte Transam

inase-Werte (z.B

. < 125 U/L) und bis zu

6fach erhöhte AP-W

erte (z.B. < 720 U

/L) vorliegen. Werden diese W

erte über-

schritten und sind gleichzeitig die Bilirubinw

erte erhöht, so wird vom

Einsatz des

Docetaxel aufgrund m

angelnder Erfahrungen abgeraten.

IrinotecanD

as Cam

ptothecin-Derivat Irinotecan (C

PT-11) w

ird vornehmlich in der Leber

Zy

to

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tik

a-H

er

st

ellu

ng

171170

tionsstörung zu einer eingeschränkten Kapazität der entsprechenden C

ytochromP450-Isoenzym

e, so ist in diesem Fall viel m

ehr von einer systemisch abgeschw

äch-

ten Oxazaphosphorin-W

irkung auszugehen. Eine em

pirische Dosisreduktion hät-

te somit w

ahrscheinlich eine Reduktion der system

ischen Wirkung zur Folge. W

ei-tergehende E

rfahrungen hierzu liegen bisher nicht vor.

Zusam

menfassung

Eine Leberfunktionsstörung kann in m

ehrfacher Hinsicht entscheidende K

onse-

quenzen auf die Pharmakotherapie haben:

•K

omm

t es über nekrotische Veränderungen zu einer m

engenmäßigen A

bnah-

me der hepatisch lokalisierten frem

dstoffmetabolisierenden E

nzyme, w

ie z. B.

der Cytochrom

-P450-Isoenzyme, der U

DP-G

lucuronosyltransferasen oder der

Glutathion-S-Transferasen, so w

ird der verabreichte Wirkstoff w

esentlich lang-sam

er metabolisch um

gesetzt, so dass es zu einer verstärkten und länger an-

dauernden Wirkung des verabreichten A

rzneistoffs komm

t.

•E

in ähnliches Phänomen ist auch dann zu beobachten, w

enn es im R

ahmen

der hepatobiliären Erkrankung zu einer A

bnahme der Leberdurchblutung

komm

t. Recht kom

plex wird der Sachverhalt dann, w

enn im R

ahmen einer

begleitenden portalen Hypertension die A

bsorption des Wirkstoffs aus dem

Gastrointestinaltrakt zusätzlich ungünstig beeinflusst w

ird.

•B

ei einer Cholestase kann es über den R

ückstau der Gallenflüssigkeit zu einer

eingeschränkten Elim

inationsleistung für Arzneistoffe kom

men, die streng biliär

eliminiert w

erden.

•Im

Rahm

en einer erhöhten Bilirubinkonzentration im

Serum ist bei bestim

m-

ten Wirkstoffen (z.B

. Methotrexat, E

toposid) mit hoher Plasm

aeiweißbindung

damit zu rechnen, dass es zu einer V

erdrängung dieses Wirkstoffs aus seiner

Eiw

eißbindung und damit zu einer deutlichen E

rhöhung des frei bioverfüg-

baren, eigentlich wirksam

en Anteils kom

mt.

Zy

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ng

AST-W

erten keine wesentliche V

eränderung der Pharmakokinetik im

Plasma zeig-

te. Wahrscheinlich kann bei einer eingeschränkten biliären C

learance kompensato-

risch seine Ausscheidung über die N

ieren gesteigert werden. R

echt gut korrelierte in

den Studien allerdings der Abfall des Serum

albumins m

it dem A

nteil des ungebun-denen E

toposid im Plasm

a und der damit einhergehenden N

eutropenie. Die A

uto-

ren kamen deshalb zu dem

Schluss, dass Dosisreduktionen vor allem

bei Album

in-

werten unter 35 g/L vorgenom

men w

erden sollten.

Antim

etabolitenV

erschiedene Enzym

e, die für die metabolische Inaktivierung der A

ntimetaboliten

5-Fluorouracil (5-FU), C

apecitabin oder Gem

citabin verantwortlich sind, sind so-

wohl hepatisch als auch extrahepatisch lokalisiert. D

ie daraus entstehenden Meta-

boliten sind nicht mehr zytotoxisch w

irksam. So ist beim

5-FU selbst bei einer

Hyperbilirubinäm

ie von 5 mg/dL bisher keine D

osismodifikation vorgesehen. B

eimC

apecitabin wird eine D

osisanpassung von der Höhe der Transam

inasen und AP

abhängig gemacht. B

eide oralen Vertreter, C

apecitabin und UFT, gelten bei Patien-

ten mit schw

eren Leberfunktionsstörungen als kontraindiziert.

Dasselbe galt relativ lange auch für das G

emcitabin. A

llerdings zeigten Untersu-

chungen von Venook et al., dass zw

ar bei Patienten mit isoliert erhöhten Transam

in-asen (und gleichzeitig erhöhten Serum

kreatininwerten) keine D

osismodifikationen

erforderlich sind, jedoch bei Patienten mit erhöhten Serum

bilirubinwerten ohne

entsprechende Gem

citabin-Dosism

odifikation mit einer deutlich E

rhöhung der

Bilirubinw

erte und Transaminasen zu rechnen ist. D

ie Autoren em

pfehlen deshalb,bei Patienten m

it erhöhten Bilirubinw

erten anfangs nur 800 mg/m

² i.v. (anstelle

von 1000 mg/m

² i.v.) zu verabreichen, die Entw

icklung der genannten Werte zu

beobachten und erst bei offensichtlich guter Verträglichkeit die übliche D

osis von1000 m

g/m² i.v. pro Z

yklus zu verabreichen.

Oxazaphosphorine

Bei den O

xazaphosphorinen Cyclophoospham

id und Ifosfamid handelt es sich um

Prodrugs, die über weitere Schritte zu den eigentlich w

irksamen D

NS-quervernet-

zenden Folgeprodukten führen. Kom

mt es im

Rahm

en einer schweren Leberfunk-

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173172

Serumbilirubin

(Gesam

tbilirubin)0,1-1 m

g/dL 2-18 µm

ol/L17,1

Direktes B

ilirubin0-0,2 m

g/dL 0-4 µm

ol/L17,1

ALT

(SGPT

)0-35 U

/L 0-0,58 µkat/L

0,01667

AST

(SGO

T)

0-35 U/L

0-0,58 µkat/L0,01667

ãGT

0-30 U/L

0-0,5 µkat/L0,01667

Alkalische Phosphatase

30-120 U/L

0,5-2 µmol/L

0,5872

Serumalbum

in>3,5 g/dL

>35 g/L10

Tab.2N

ormbereich verschiedener Param

eter bei uneingeschränkter Leberfunktion

Parameter

Einheiten in SI-E

inheiten Um

rechnungsfaktor

µg/L, g/L bzw. U/L

Abkürzungen: A

LT (Alaninam

inotransferase), AST (A

spartataminotransferase), ãG

T (Gam

ma-glutam

yl-Transferase)

Bilirubin E

rhöhungA

ST (G

OT

)-D

osierung ( % der

Ursprünglichen D

osis)

< 1,4-fach< 3-fach

100 %

1,5- bis 3-fach3-bis 9-fach

75 - 50 %3-bis 5-fach

>9-fach50 - 25 %

> 5-fachIndividuelle E

ntscheidung

Bei erhöhter

Alkalischer

Phosphatase

Tab.1A

llgemeine Em

pfehlungen zur empirischen D

osisreduktion vorwiegend

hepatisch eliminierte Zytostatika (w

eitere Erläuterungen finden sich im Text)

50 % D

osisreduktion

von Vinca-A

lkaloidenund Podophyllotoxinen

Zy

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ng

•D

asselbe Phänomen ist auch dann zu beobachten, w

enn im R

ahmen einer

hepatobiliären Erkrankung eine H

ypoalbuminäm

ie auftritt. Wird im

Rah-

men des T

herapeutischen Drug M

onitorings (TD

M) nur die Sum

me aus pro-

teingebundenem und nicht-proteingebundenem

Anteil gem

essen, so bestehtdurchaus die M

öglichkeit, dass man unerw

artet deutliche Arzneim

ittelneben-

wirkungen beobachtet, obw

ohl man sich im

vorgegebenen therapeutischen

Bereich befindet (z. B

. Etoposid). E

ine genauere Analyse des nicht-proteinge-

bundenen Anteils kann in solchen Fällen schnell genauen A

ufschluss über die

tatsächlich vorliegenden Verhältnisse liefern.

Bisher ist es zw

ar mit dem

ICG

-Test und dem G

alactose-Test möglich, die individu-

ell konstitutiv vorhandene Leberzellmasse bzw

. biliäre Eliminationsleistung zu quan-

tifizieren, jedoch steht bezüglich der genauen Bestim

mung der individuell vorhan-

denen metabolischen K

apazität noch eine Reihe von Fragen offen. D

eshalb wäre

die Gabe eines M

odellsubstrats für ein bestimm

tes Cytochrom

-P-450-Isoenzym in

einer Testdosis zur Erfassung der m

etabolischen Kapazität für einen A

rzneistoff, der

ebenfalls über dieses Isoenzym um

gesetzt wird, am

sinnvollsten. Solche Überlegun-

gen (wie z.B

. die Einführung eines A

temtests in V

erbindung mit radioaktiv m

ar-

kiertem E

rythromycin [E

RM

BT

]) werden in der Literatur im

mer w

ieder angesto-

ßen, jedoch kann bis heute kaum von einer praktischen U

msetzung dieser Ideen

gesprochen werden, obw

ohl es über den ER

MB

T m

öglich wäre, w

esentlich genau-

er die individuelle Um

setzungsgeschwindigkeit für die Z

ytostatika Ifosfamid, die

Vinca-A

lkaloide, die Podophyllotoxine, Irinotecan oder die Taxane vorauszusagen.

In der gängigen Praxis und in den gültigen Fachinformationen oder Packungsbeila-

gen legt man bisher üblicherw

eise Veränderungen der Transam

inasen, Bilirubin-

oder Album

inwerte einer E

ntscheidung für eine Dosism

odifikation zugrunde,w

ohlwissend dass diese E

ntscheidung kaum eine genaue Punktlandung in der

Pharmakokinetik und –dynam

ik bringen wird. E

s bleibt deshalb zu hoffen, dass in

den komm

enden Jahren noch intensiver an der Erarbeitung konkreter E

mpfehlun-

gen abhängig von entsprechenden Ausgangsparam

etern gearbeitet wird.

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ErkrankungSG

OT

ãGT

AP

Serumbilirubin

Quickw

ertN

ekrose+++++

++

= oder +erniedrigt

Fettleber+

+++= oder +

==

Anikterische

Cholestase

= oder ++++

+++=

=

IkterischeC

holestase+

++++++

++=

Toxische

Hepatits

+++++

+= oder +

leicht erniedrigt

Tab. 3Veränderung verschiedener Laborparam

eter je nach Art der Lebererkrankung

Anm

erkungen: Abkürzungen der Enzym

e: (s.Tab.2); = : unverändert; + bis ++++ =

leicht bis sehr stark erhöht

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177176

vallverkürzung dosisintensivierte Standardtherapie sind nur wachstumsfaktorge-stützt durchführbar.

Empfehlungen zur Dosismodifikation auf Grund von Myelosuppression könnendaher nur als Orientierungshilfen zu verstehen sein (siehe 3.5.1. Verordnungsfor-

mular). Insbesondere bei Bestehen einer Myelosuppression ist bei kurativer Thera-

pieintention die Fortführung der Chemotherapie in Verbindung mit den erwähn-ten Supportivmaßnahmen mit einer Intervallverlängerung abzuwägen.


3.5.5. Dosismodifikation bei Blutbildveränderungen

Die myelosuppressive Wirkung einer zytostatischen Therapie kanndosislimitierend für die Behandlung des Patienten sein. Die patienten-individuelle Verlaufsbeobachtung lässt eine auftretende Myelosuppres-sion erkennen. Da etablierte Parameter zur Abschätzung der indivi-duellen Regenerationsfähigkeit des Knochenmarks fehlen, lassen sichkeine Standardempfehlungen zur Dosismodifikation festlegen. DerEinsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren hat die therapeutischenMöglichkeiten erweitert.

Jürgen Barth, Essen

Einer von vielen, bei der Dosierung von antineoplastischen Substanzen zu beach-tender Organparameter ist das Blutbild bzw. die sog. Knochenmarkreserve. Hierfür

gibt es allerdings derzeit keine etablierten Parameter um eine patientenindividuelleAbschätzung, auch hinsichtlich der Regenerationsfähigkeit des von Zytostatikaangegriffenen Knochenmarks, vornehmen zu können (im Unterschied zur bei-

spielsweise Nieren- oder Leberfunktion, siehe 3.5.3. Dosismodifikation bei einge-

schränkter Nierenfunktion, 3.5.4. Dosismodifikation bei eingeschränkter Leber-funktion). Das liegt z.T. auch darin begründet, dass die Grunderkrankung in die-

sem Organ angesiedelt sein kann. Man ist auf eine mehr oder weniger engmaschige

(individuelle) Verlaufsbeobachtung angewiesen (2-3 mal/ Woche nach Chemothe-

rapie). Nur so kann die “wirklich“ vorliegende Myelosuppression erkannt werden.

Es wird zu unterscheiden sein zwischen einem kurativen und palliativen Therapie-

ansatz sowie dem (biologischen) Alter des Patienten. Danach werden vor dem näch-sten Therapiekurs Nadir-adaptierte Dosismodifikationen durchgeführt. Dabei ist

zu beachten, dass gerade bei kurativen Therapiekonzepten durch Gabe von häma-

topoetischen Wachstumsfaktoren wie G- oder GM-CSF eine Dosismodifikationvon Standardtherapien oftmals nicht mehr notwendig ist und somit die Dosisin-

tensität erhalten werden kann. Die Hochdosischemotherapie bzw. die durch Inter-


179178

lung reicht eine Kopie oder ein Fax, vor der Abgabe muß jedoch ein Originalvorliegen (siehe Kapitel 3.5.1 Anforderungsformular und Kapitel 3.5.2 Übermitt-

lung der Verordnung).

Ein bei der Herstellung von patientenbezogenen applikationsfertigen Zytostati-

kalösungen eingesetztes Computerprogramm gewährleistet sowohl gleichgerichte-

tes Arbeiten als auch eine kontinuierliche, objektive und eindeutige Dokumentati-on während der Herstellung. Durch die Verwendung einer Waage beim gesamten

Herstellungsprozess wird nicht nur die tatsächliche Menge exakt festgehalten, son-

dern auch die Bestimmung der Wirkstoffmenge bei Teilentnahmen ermöglicht.Wenn während der Herstellung keine Waage eingesetzt werden kann, dann muss

wenigstens das 4-Augen-Prinzip Anwendung finden.

Zur Herstellung sind entsprechend den Forderungen der TRGS 525 mindestensfolgende Hilfsmittel einzusetzen: Druckentlastungs- und Überleitsysteme (siehe

Kapitel 3.3.1. Technische Hilfsmittel für die Herstellung von Zytostatika). Zusätz-

lich wird das Arbeiten auf einer flüssigkeitsundurchlässigen Unterlage sowie dasEntlüften von Infusionsbestecken nur mit Trägerlösung gefordert.


3.6 Herstellung

Die Herstellung erfolgt auf der Grundlage der Betriebsanweisung (§20 GefStoffV) und nach Herstellungsvorschriften, in die die Ergeb-nisse der Gefährdungsbeurteilung eingeflossen sind.

Die in Betriebsanweisung und Herstellungsvorschriften festgelegtenArbeitstechniken sind bindend. Ihre Einhaltung muss regelmäßigüberprüft werden.

Dr. Karla Domagk, Cottbus

Für die Arzneimittelherstellung in deutschen Apotheken ist die Apothekenbetriebs-

ordnung rechtsverbindlich. Bei der Herstellung von applikationsfertigen Zytostati-kalösungen für einen bestimmten Patienten handelt es sich entsprechend §7 ApBe-

trO um eine rezepturmäßige Arzneimittelherstellung. In §6 Abs.1 ApBetrO ist

festgelegt, dass Arzneimittel in der Apotheke nach den anerkannten pharmazeuti-schen Regeln herzustellen und zu prüfen sind, und dass sie die nach den Regeln der

pharmazeutischen Wissenschaft erforderliche Qualität aufweisen müssen. Die Re-

gelung des §7 Abs. 2 ApBetrO eröffnet nur dann die Möglichkeit, von einer Prü-fung abzusehen, wenn die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsver-

fahren gewährleistet ist. Deshalb sind Herstellungsanweisungen für jedes Zytostati-

kum und jede Art der Applikation wesentliche Bestandteile der Validierung des

Herstellungsprozesses und des Qualitätsmanagementsystems in der Zytostatika-Herstellung.

Die von der Bundesapothekerkammer herausgegebene Leitlinie zur Qualitätssiche-rung “Aseptische Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia mit

toxischem Potential” sollte in diesem Zusammenhang Berücksichtigung finden.

Vor Beginn der Herstellung muss die schriftliche Anforderung mit Unterschrift des

Arztes vorliegen, denn sie bildet die Grundlage für eine Plausibilitätsprüfung der

Verordnung und die Freigabe zur Herstellung durch den Apotheker. Zur Herstel-


181180

bei den herstellenden Mitarbeitern führen kann.

Die maximal zulässigen Abweichungen vom Sollwert der Anforderung sind in den

Vorschriften der Arzneibücher und der Füllmengenverordung gesetzlich geregelt.Gewählt werden können engere Grenzen, die meist nur wirtschaftliche Vorteile

bringen und weniger für die Therapiesicherheit relevant sind.

Die Angaben zur Stabilität und Haltbarkeit der Stammlösungen, applikationsferti-

gen Zytostatika-Zubereitungen und Anbrüchen müssen als Teil der Herstellungs-

vorschrift festgelegt sein. Die in der Literatur zu findenden Daten sind zum Teilnicht direkt anwendbar. Die Bedingungen, unter denen entsprechende Untersu-

chungen durchgeführt wurden, können deutlich von denen in der eigenen Abtei-

lung abweichen (Konzentrationen und Zusammensetzung der Lösung, Material

des Behälters und der Medikalprodukte, Lichteinfluß, etc.)

Die chemisch-physikalische Stabilität kann dann nur aus der Literatur abgeleitet

werden und sollte durch chemische Untersuchungen am eigenen Produkt abgesi-chert werden, wenn dies möglich ist.


3.6.1 Herstellungsvorschriften

Eine Herstellungsvorschrift für Zytostatika-Zubereitungen enthält:

• die Bezeichnung des Zytostatikums• die Art der Applikationsform• die Art und Bezeichnung der zu verwendenden Fertigarzneimittel• die Art und Bezeichnung der zu verwendenden Medizinprodukte• die Bezeichnung des Verfahrens zur ordnungsgemäßen Herstel-

lung• die Bezeichnungen der zu verwendenden Geräte• die maximal zulässige prozentuale Abweichung vom Sollwert der

Anforderung• die Art der Verpackung und Kennzeichnung• die auf dem Etikett anzubringenden Angaben• die Angaben zur Haltbarkeit von Zubereitungen und angebro-

chener Stammlösung• die Angaben über Besonderheiten, die bei der Abgabe zu beach-

ten sind

Matthias Klein, Kiel

Bereits im Erlass des Niedersächsischen Sozialministeriums zur Herstellung applika-

tionsfertiger Zytostatikalösungen von 1995 wird die Forderung nach Herstellungs-

vorschriften erhoben.

Die Festlegung der zu verwendenden Fertigarzneimittel in der Herstellungsvor-

schrift schützt vor Verwechselungen bei der Flaschenauswahl bei der Vorbereitungder Herstellung. Bei einem Wechsel des Präparates muss die Vorschrift dann geän-

dert werden.

Die Festlegung der zu verwendenden Medizinprodukte, Geräte und die Beschrei-

bung des Verfahrens sollen eine möglichst einheitliche Herstellungsqualität sichern.

Es ist aber zu beachten, dass eine zu detaillierte Festlegung zu Akzeptanzproblemen


183182

tion des Herstellungsvorganges vorgenommen werden, oder eine Dokumentationder Einzelschritte durch eine zweite Person außerhalb des LAF zeitgleich zur Her-

stellung nach dem Prinzip der 4-Augen-Kontrolle durchgeführt werden.

Im Rahmen der Implementierung eines Qualitätsmanagementsystems in der Zyto-

statika-Herstellung wird empfohlen, zusätzlich die Chargenbezeichnungen der ein-

gesetzten sterilen Einmalprodukte zu dokumentieren.


3.6.2. Dokumentation

Während der Herstellung werden folgende Daten erfasst und miteiner geeigneten Methode dokumentiert:

• Zeitpunkt des Herstellungsbeginns

• Chargenbezeichnung der verwendeten Fertigarzneimittel undggf. Reste (Zytostatikum, Lösungsmittel, Trägerlösung)

• Mengen der eingesetzten Lösungsmittel und Trägerlösungen

• Bezeichnung und Menge des verwendeten Zytostatikums

• Besondere Vorkommnisse bei der Herstellung

• Name des Herstellenden


Während der Herstellung von Zytostika-Lösungen werden entsprechend den An-

forderungen einer GMP-gemäßen Herstellung die Mengen der verwendeten Aus-gangsstoffe zusammen mit den Chargenbezeichnungen dokumentiert und der Her-

stellungsbeginn mit Datum und Uhrzeit festgehalten.

Damit der verantwortliche Apotheker pharmazeutisches Personal mit der Herstel-lung beauftragen kann, ist eine objektive und eindeutige Dokumentation erforder-

lich. Bei den heute erkennbaren Entwicklungen im Arzneimittelhaftungsrecht ist

es vorauszusehen, dass in einzelnen Fällen der Apotheker im Sinne einer Beweislast-umkehr nachweisen muss, dass er ein bestimmtes Zytostatikum ordnungsgemäß

hergestellt hat. Die kontinuierlich während der Herstellung erfolgende Dokumen-

tation hilft ihm, diese Haftungsrisiken zu verringern.

Falls zu diesem Zweck kein Computer-Programm eingesetzt wird, muss unter asep-

tischen Kautelen durch den Herstellenden im Reinraum des LAF eine Dokumenta-


185184

Aufgrund der begrenzten Haltbarkeit applikationsfertiger Zytostatika-Lösungen istdie Angabe des Herstellungszeitpunktes verbunden mit der Haltbarkeit (Zeitraum)

und den Lagerungsbedingungen unverzichtbar. Alternativ können der Zeitpunkt

bis zu dem die Zubereitung haltbar ist (Verfallszeitpunkt) und Lagerbedingungenangegeben werden. Dies trifft sowohl auf Stammlösungen als auch auf patienten-

bezogen hergestellte Lösungen zu.

Die Angabe des gewünschten Applikationszeitpunktes unterstützt die Einhaltung

der korrekten zeitlichen Abfolge der Applikation nach den Schemata der Polyche-

motherapie und der dazugehörigen Begleitmedikation.

Weitere mögliche Angaben auf dem Etikett können sein:

• Telefonnummer des Herstellers, Ansprechpartner

• Art des Therapieschemas• Art der Anwendung, Geschwindigkeit bzw. Zeitdauer der Applikation

• Herstellungsnummer der Dokumentation

Die Angabe der Herstellungsnummer ermöglicht bei Rückfragen ein einfaches

Auffinden der Herstellungsdokumente.

Literatur:

EG-GMP-Leitlinie steriler Produkte C 6.1.1. Oeser/Sander, PharmBetrV-Kommentar (09/1990). Stuttgart: Wissen-

schaftliche Verlagsgesellschaft mbH


3.6.3. Etikett

Das auf Grund der Herstellungsdokumentation erstellte Etikett um-fasst mindestens folgende Angaben:

• Name und Anschrift der herstellenden Apotheke

• Name des Patienten

• Geburtsdatum oder Aufnahmenummer des Patienten

• Station, Funktionseinheit oder therapierende Einrichtung

• Name und Menge des enthaltenen Zytostatikums

• Trägerlösung nach Art und Menge

• Applikationsform

• gewünschter Zeitpunkt der Applikation

• Lagerbedingungen

• Herstellungszeitpunkt und Haltbarkeitszeitraum oder besser Ver-fallszeitpunkt

Matthias Klein, Kiel

Die Kennzeichnung der hergestellten Lösung hat sich primär nach §14 ApBetrO zurichten. Entsprechend § 6 Abs. 2 ApBetrO ist die Forderung des Etikettierens

unmittelbar nach der Herstellung eine wichtige Maßnahme zur Verhütung von

Verwechslungen. Die Kennzeichnung der Zytostatika-Lösung muss so erfolgen,dass die Lösung dem Patienten, für den sie bestimmt ist, in eindeutiger Weise

zugeordnet werden kann. Da es durchaus möglich ist, dass Patienten gleichen Na-

mens auf einer Station untergebracht sind, ist neben dem Namen auch das Ge-burtsdatum und/oder die Aufnahmenummer als identifizierendes Merkmal anzu-

geben.


187186

zur Kontamination der Transportverpackung und damit zur Gefährdung von aus-packendem Personal führen. Insofern sollte die Transportverpackung bestehen aus

a) einer flüssigkeitsdichten Umhüllung der Primärverpackung, b) einer Stoßsiche-

rung und c) einem äußeren Transportbehältnis. Ergänzend kommt aus Gründendes Produktschutzes eventuell noch eine Klimaverpackung hinzu. Zur flüssigkeits-

dichten Umhüllung von applikationsfertigen Packungen aus dem Zytostatika-La-

bor der Apotheke eignen sich Schlauchverpackungen zum Einschweißen oder Beu-tel mit MicroSnap-Verschluss. Von Seiten der Hersteller sollten Durchstechflaschen

unmittelbar im Anschluss an den Herstellungsprozess beziehungsweise dem sich

anschließenden Reinigungsgang mit einer flüssigkeitsdichten Umhüllung verse-hen werden. Vereinzelt werden bereits beispielhafte Lösungen von verschiedenen

Herstellern angeboten.

Die Vorgaben der Apothekenbetriebsordnung § 31 Absatz 2 zur Abgabe von Arz-neimitteln an Stationen und andere Teileinheiten eines Krankenhauses in geeigne-

ten, verschlossenen Behältern werden ergänzt durch die Richtlinien der TRGS

525. Dadurch ergibt sich die Notwendigkeit die applikationsfertig hergestelltenZytostatika-Lösungen in bruchsicheren, flüssigkeitsdichten und verschlossenen

Behältnissen getrennt von übrigen Waren zu liefern. Die Behältnisse müssen mit

der Aufschrift “Vorsicht Zytostatika“ gekennzeichnet werden. Das Verschließen derBehältnisse ist mittels Schlüssel oder Verplombung realisierbar. Sowohl in der Apo-

theke als auch in der onkologisch therapierenden Einrichtung muss der Aufbewah-

rungsort des Schlüssels zum Transportbehältnis sowie das Zugriffsrecht darauf klar

und eindeutig geregelt sein. Für thermolabile Produkte bzw. solche, bei denen dieGefahr des Auskristallisierens besteht, muss eine Isolierbox mit den gleichen Eigen-

schaften eingesetzt werden, wenn während des Transports bedenkliche Temperatu-

ren erreicht werden können.Die hergestellten Produkte werden vor dem Einbringen in das Transportbehältnis

unterverpackt. Die Lieferung von befüllten Pumpen wäre grundsätzlich ohne Beu-

tel möglich, sofern das System auslaufsicher ist (siehe Kapitel 3.3.1.1 Infusions-pumpen). Eine zusätzliche Verpackung stellt jedoch kein Problem dar und ist aus

formalen Gründen zu erwägen. Die Zytostatikarichtlinie der AOLG sieht vor, dass

die hergestellten Produkte in flüssigkeitsdichte Folie eingeschweißt werden. Beim


3.7. Lieferung der hergestellten Produkte an dieonkologische therapierende Einrichtung

Für den innerbetrieblichen Transport der applikationsfertig herge-stellten Zytostatika-Zubereitungen gelten die Technischen Regeln fürGefahrstoffe TRGS 525. Hier wird gefordert, dass der Transport derhergestellten Zubereitungen in bruchsicheren, flüssigkeitsdichten undverschließbaren Behältnissen erfolgen soll. Die Transportbehältnissesollen außerdem mit einem Hinweis, wie z. B. „Vorsicht Zytostatika“,gekennzeichnet sein.Für den außerbetrieblichen Transport gilt zusätzlich die Gefahrgut-verordnung Straße und Eisenbahn GGVSE.

Gerhard Carstens, Hannover und Hannelore Kreckel, Gießen

Die Forderung nach eindeutiger Kennzeichnung von Zytostatika-Lieferungen richtet

sich an jeden Absender, d.h. Arzneimittelhersteller, Großhändler, aber auch Apo-theken und für den Fall der Rücksendung auch an Krankenhausstationen, Ambu-

lanzen und Arztpraxen. Die Kennzeichnung sollte aus einem eindeutigen, prä-

gnanten Logo und einem umfassenden aber kurzen Text bestehen. Vorzugsweise istdas Logo in einer auffälligen Farbe, am besten einer Neonfarbe, zu setzen.

Bedauerlicherweise ist es bisher noch nicht möglich gewesen, die Hersteller von

Zytostatika zur Verwendung eines einheitlichen Logos zu bewegen. Die Forderung

nach Verwendung eines einheitlichen Logos durch Hersteller und Lieferanten,möglicherweise auch in den Einrichtungen des Gesundheitswesens, hat nichts von

ihrer Sinnhaltigkeit eingebüßt und ist es wert, weiter verfolgt zu werden.

Die Lieferung von Zytostatika sollte aus Sicherheitsgründen getrennt von anderenArzneimitteln erfolgen. Um dies zu erreichen, kann es im einzelnen erforderlich

sein, dass auch die Bestellung beim Hersteller oder Großhändler jeweils separat

erfolgt.Die Transportverpackung muss gewährleisten, dass es nicht zu Bruchschäden kommt,

die Primärverpackung nicht durch Keime oder andere Partikel verunreinigt wird

und der Primärverpackung möglicherweise anhaftende Zytostatika-Spuren nicht


189188

sind unterliegen nicht den Vorschriften des A

DR

.“ Somit m

üssen die applikations-fertig hergestellten Z

ytostatika bei der Lieferung keiner weiteren K

ennzeichnung

unterzogen werden.

Die V

orschriften über sichere Verpackungen und die Ladungssicherung sind unab-

hängig hiervon einzuhalten.

Die patientenbezogenen Z

ytostatika-Lösungen werden von einem

Mitarbeiter der

Apotheke oder des Transportdienstes der anfordernden A

bteilung überbracht undan Fachpersonal übergeben. G

egebenenfalls können die hergestellten Produkte

von einem unterw

iesenen Mitarbeiter der anfordernden A

bteilung in der Apotheke

nach Absprache abgeholt w

erden.R

ücksendungen von problematischen Lieferungen (V

erdacht auf Haarrisse, Verun-

reinigungen u.a.) sind nach vorheriger Abstim

mung m

it dem A

dressaten sicher

verpackt entsprechend den allgemeinen Transportkriterien und deutlich gekenn-

zeichnet vorzunehmen. E

indeutiger Bruch und Leckagen größeren U

mfanges sind

von der Rücksendung ausgeschlossen und nach R

ücksprache mit dem

Lieferanten

vor Ort zu entsorgen. B

ei Rücksendungen von der A

potheke an Hersteller oder

Großhändler em

pfiehlt sich die Verw

endung von Beuteln m

it Wickelverschluss-

technik (z.B. W

hirl-Pak®). D

ie Beutel, im

Idealfall von den Herstellern zur V

erfü-

gung gestellt, sollten mit einem

Beschriftungsfeld versehen sein, auf dem

das Pro-

blem des Inhalts beschrieben w

ird. Bei R

ückgaben durch Endverbraucher (Statio-

nen, Am

bulanzen, Arztpraxis) an die herstellende A

potheke ist aus Sicherheitsgrün-

den ein entsprechendes Vorgehen zu fordern. E

inzelheiten sind in Dienstanw

ei-

sungen beziehungsweise Lieferverträgen festzuhalten.

Bei R

ücksendungen der Apotheke z.B

. wegen Falschlieferung ist zu beachten, dass

derjenige das wirtschaftliche R

isiko des Transportes und die Verantw

ortung nach

der Gefahrstoffverordnung trägt, der den Transport veranlasst. H

ier bietet sich für

die Apotheke ein A

bholauftrag des Lieferanten an.

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

Einschw

eißen ist darauf zu achten, dass die Schweißnaht nicht durch vorzeitiges

Trennen der Folie undicht wird. Für lichtem

pflindliche Substanzen komm

en Licht-

schutzbeutel zur Anw

endung. Auch das E

inbringen in Klippverschluss-B

eutel

gewährleistet den Schutz vor A

uslaufen von Flüssigkeiten, wenn der M

icroSnap-V

erschluss sicher ineinander gepasst wurde.

Durch die U

mverpackung w

erden im B

eutel austretende Flüssigkeitsmengen auf-

gefangen ohne das Transportbehältnis zu kontaminieren.

Aus Sicherheitsgründen können die K

isten mit saugfähigem

Material ausgekleidet

werden, um

eventuell austretende Lösung zu binden.

Die Lieferung erfolgt auf direktem

Wege. D

ie hergestellten Produkte werden dem

Fachpersonal der anfordernden Abteilung zeitgerecht übergeben.

Ein Transport durch apothekenfrem

des Personal darf nur nach deren Unterrich-

tung über Maßnahm

en im G

efahrenfall erfolgen. Der Z

eitpunkt der Übergabe

muss m

it der transportierenden Person abgesprochen werden.

Als w

ichtiges Hilfsm

ittel beim Transport dient ein M

obiltelefon , da der Transpor-

teur auf diese Weise schnell fachkundige A

nweisungen und H

ilfe anfordern kann.

Das Tragen spezieller Schutzkleidung für den Transport ist nicht notw

endig. Bei

einem Transport, der ein Tragen des B

ehältnisses nicht ermöglicht, sollte die B

ox so

auf oder in einen Transportwagen gestellt w

erden, dass ein Herunterfallen verm

ie-

den wird. E

rfolgt der Transport über längere Strecken, kann es sinnvoll sein, einangepasstes D

ekontaminations-Set m

itzuführen. Mindestens jedoch sind zw

ei Paar

(unsteriler) Handschuhe notw

endig, die im Fahrzeug verw

ahrt und regelmäßig

überprüft und ausgetauscht werden. (siehe K

apitel 1.1. Personen mit U

mgang m

it

Zytostatika, 1.3. B


nterweisungen, 3.2 Schutzkleidung,

4.2 Dekontam

ination)

Für den Transport von CM

R-Substanzen auf Straßen ist die G

efahrgutverordnungStraße E

isenbahn (GG

VSE

) gültig.Hiernach w

äre eine Eingruppierung zur U

N-

Num

mer 1851 „M

edikament flüssig, giftig“, n.a.g. angezeigt. A

us Teil 3 des AD

R

(Accord européen elatif au transport international des m

archandises dangereusespar route) / der G

GV

SEergibt sich die Sondervorschrift 601: „G

ebrauchsfertige

pharmazeutische Produkte, z.B

. Kosm

etika und Medikam

ente, die für den persön-

lichen Verbrauch hergestellt und in H

nadels- oder Haushaltspackungen abgepackt

Zy

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ng

191190

3.7.2. PersonalkostenDie für eine applikationsfertige Zytostatika-Lösung in Rechnung zu stellenden

Personalkosten sind im wesentlichen bestimmt durch die Arbeitszeiten.

Die Arbeitszeiten können untergliedert werden ina) direkt zur Herstellung notwendige Zeiten, die

1. sowohl durch Substanzeigenschaften als auch

2. durch die Applikationsform bedingt sind undb) indirekt mit der Herstellung in Zusammenhang stehende Arbeitszeiten, die sich

durch die anfallenden Tätigkeiten auf Grundlage definierter Qualitätsstandards

ergeben. [1]Die Erfassung bzw. Klassifizierung der hierfür zu veranschlagenden Zeiten macht

weitere krankenhausübergreifende Zeitberechnungen notwendig, um zu allgemein-

verbindlichen Aussagen zu gelangen.[2]

3.7.3. AufschlägeHierbei handelt es sich vorwiegend um innerbetriebliche Verrechnungsgrößen des

Budgetabgleichs bzw. um steuerlich bedingte Verrechnungsgrößen wie die Mehr-wertsteuer. Die innerbetrieblichen Aufschläge, die auch in einer Vollkostenkalkula-

tion Berücksichtigung finden, sollen die anfallenden Verwaltungskosten (‘’Over-

headkosten’’) abdecken.Die verwendeten Zeiten sind unter zwei Gesichtspunkten zu korrelieren:

1. Die unterschiedliche Anzahl der Herstellungen pro Jahr hat Auswirkungen auf

die anfallenden Rüstzeiten, wenn immer nach den gleichen Kriterien produziert

wird.2. Ein Rationalisierungseffekt macht sich bei steigenden Produktionszahlen be-

merkbar. Jedoch stellen Faktoren wie Arbeitsbedingungen (z.B. Anzahl der Arbeits-

plätze) und eine endliche Flexibilität des Mitarbeitereinsatzes limitierende Einfluss-größen dar.

Folgende Faktoren lassen sich auf Arbeits- und Rüstzeiten anwenden. [3]


3.8. Taxierung

Die Kosten einer Herstellung gliedern sich in folgende Bereiche:1. Sachkosten

a) Arzneimittel

b) Trägerlösungen

c) Verbrauchsmaterialien

2. Personalkosten

3. Aufschläge

Für die Taxierung in öffentlichen deutschen Apotheken sind die gel-tenden Verträge zwischen den Spitzenverbänden der gesetzlichenKrankenkassen und den Apothekerverbänden zu berücksichtigen.

Klaus Meier, Hamburg und Klaus Ruberg, Bonn

3.7. 1. Sachkostena) Arzneimittel und b) Trägerlösungen:

Hierbei handelt es sich sowohl um die verwendeten Wirksubstanzen wie auch um

die eingesetzten Trägerlösungen. Eine besondere Beachtung verdient in diesem

Zusammenhang die Berechnung der anfallenden Restmengen. Diese Berechnungkann nach einem allgemeinen abteilungsbezogenen Umlageverfahren durchgeführt

werden, solange die direkte Zuordnung der Kosten auf den einzelnen Patienten

noch nicht nötig ist.c) Verbrauchsmaterialien:

Die Kosten der in der Herstellung verwendeten medizinischen Verbrauchsmateria-

lien sind ebenso zu berücksichtigen wie auch die Desinfektions- und Reinigungs-mittelkosten.


193192

Höhe von 13,04%

.[5]B

ezugsbasis für die Personalausfallquote ist also entweder

•die ‘’effektive’’ A

rbeitszeit (Zuschlagm

ethode) oder

•die ‘’tarifliche’’ oder ‘’B

ruttoarbeitszeit’’ (Abschlagm

ethode)

Heute ist die ‘’A

bschlagmethode’’ im

engeren Sinne gebräuchlich. Deshalb soll der

Begriff Personalausfallquote (PA

Q) gebraucht w

erden.In den E

mpfehlungen aus dem

Jahr 1974 legt die DK

G das V

erfahren der Ab-

schlagmethode zugrunde, behält jedoch den pauschalierten Satz von 15 %

bei, der

heute allgemein akzeptiert ist.

Da in der den D

KG

-Anhaltszahlen von 1969 zugrunde liegenden Personalausfall-

quote keine ‘’Wochenfeiertage’’ berücksichtigt sind, w

ird in der Praxis der Wirt-

schaftlichkeitsprüfungen die tarifliche Arbeitszeit je nach B

undesland um 10 bis

11 Wochenfeiertage gekürzt (B

rutto-Jahresarbeitszeit) und die Ausfallquote auf die

reduzierte Basis angew

andt.[6]

Dieser Effekt erhöht den Personalbedarf bei 11 W

ochenfeiertagen um rund 4,4%

.[7]

Die Jahresarbeitszeit selbst errechnet sich w

ie folgt:Tabelle 2

Zusam

menfassung

In der Vergangenheit w

urde bei Arbeitszeit- und K

ostenrechnungen hinsichtlich

der Herstellung von applikationsfertigen Z

ytostatika-Lösungen oftmals kein G

e-

samtarbeitszeitw

ert definiert, sondern Tätigkeiten, die regelm

äßig oder unregelmä-

365,25 Kalendertage p. a.

./. 104,3 Wochenendtage

./. 10,0 Wochenfeiertage

Zw

ischensumm

e = 251,0 Brutto-Jahresarbeitstage

x 7,7 Stunden/Tag (bei 38,3 Stunden/Woche)

= 1932,7 Bruttostunden p.a.

x 0,8225 bei 17,75% A

usfallzeit 8

Ergebnis = 1590,0 N

etto-Jahresarbeitszeit Zy

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Tabelle 1:

Grundsätzliches zur Personalbedarfsrechnung:

Um

die Arbeitszeiten der einzelnen H

erstellungen in Korrelation zu den anfallen-

den Kosten setzen zu können, stehen zur internen B

erechnung bzw. Personalbe-

darfsberechnung folgende Grundsätze zur V

erfügung:

Bei der Z

erlegung von Anhaltszahlen m

üssen die bei der Fixierung der Anhaltszah-

len geltenden tariflichen Arbeitszeiten und A

usfallquoten berücksichtigt werden.

Die Fortschreibung (K

orrektur) von Anhaltszahlen erfolgt nicht nur bei V

erkür-

zung der tariflichen Arbeitszeit, sondern nach dem

gleichen Prinzip auch bei einerA

npassung von Ausfallquoten, insbesondere bei B

erücksichtigung krankenhausin-

dividueller Ausfallquoten.

Während V

eränderungen der Arbeitszeit durch Fortschreibung von A

nhaltszahlenberücksichtigt w

erden, haben die den (anerkannten) Anhaltszahlen zugrunde lie-

genden ‘’Anhaltsw

erte’’ (Minutenfaktoren) ‘’norm

ativen’’ Charakter.[4]

Für das analytische Verfahren ist es deshalb zw

eckmäßig, A

nhaltszahlen in ihre

Kom

ponenten zu zerlegen, und die ‘’normativen’’ A

nhaltswerte m

it krankenhaus-individuellen A

rbeitszeiten zu verknüpfen.

Die prozentuale A

usgangsbasis zur Berechnung des Personalbedarfs ist grundsätz-

lich festgelegt durch die Anhaltszahlen der D

eutschen Krankenhausgesellschaft

(DK

G) aus dem

Jahr l969, fortgeschrieben auf die 40-Stunden-Woche.

Die pauschalisierte A

usfallquote in den Anhaltszahlen ergibt sich w

ie folgt. In den

Anhaltszahlen der D

KG

aus dem Jahr 1969 für den Pflegedienst w

ar eine Ausfall-

quote von l5 % als ‘’Z

uschlag zur effektiven Arbeitszeit für A

usfallzeiten’’ enthalten

(Zuschlagm

ethode, Personalzuschlagquote - PZQ

). Das entspricht einem

‘’Abschlag

von der tariflichen Arbeitszeit’’ (A

bschlagsmethode, Personalausfallquote - PA

Q) in

1.2.3.4.

unter 1000 pro Jahr1000 bis 5000

5000 bis 10.000

über 10.000

Faktor 1,1Faktor 1,0

Faktor 0,8

Faktor 0,6

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195194

ten ergibt sich:•

Bei einer durchschnittlichen Z

eit von 45 Minuten (bei Faktor 1) ergeben sich

Herstellungskosten von 20 E

uro pro Verabreichung im

Durchschnitt.

•H

inzuzurechnen sind Arzneim

ittel- und sonstige Sachkosten.•

Ein Pauschalpreis von 30 E

uro zuzüglich der Arzneim

ittelkosten hat sich kran-

kenhausintern als praktikable Rechengröße bew

ährt.

Für die Taxierung im am

bulanten Bereich und in öffentlichen A

potheken sind die

geltenden Verträge zw

ischen den Spitzenverbänden der gesetzlichen Krankenkas-

sen und dem D

AV zu berücksichtigen, die abw

eichend von den allgemeinen B

e-stim

mungen der A

rzneimittelpreisverordnung (A

MPreisV

O), aber w

ie dort in §5

Abs. 5 vorgesehen, gelten.

Zur Z

eit wird in der noch gültigen H

ilfstaxe 2002 mit den E

rgänzungen zum

01.07.2003 die Taxierung der Lösungen zur parenteralen Anw

endung geregelt. Jenach der D

ifferenzierung der Zubereitung nach der stofflichen E

igenschaft bzw.

der Indikation werden die Lösungen eingeteilt in die G

ruppen Zytostatika, Paren-

terale Ernährung, A

ntibiotika- Virustatika, Lösungen zur parenteralen Schm

erzthe-rapie sow

ie „Sonstige“. Abhängig von der Z

uordnung in diese Gruppen w

ird die

Berechnung der C

hargengröße und der Arbeitspreise vorgenom

men.

Bei generischer V

erordnung, d.h. Verordnungen ohne Fertigarzneim

ittelnamen

sind nach der aut-idem-R

egelung Arzneim

ittel aus dem unteren Preisdrittel heran-

zuziehen. Bündelpackungen m

üssen nach der Rechtsauffassung des D

AV nicht

berücksichtigt werden, da jede V

erordnung für sich alleine betrachtet wird.

Als Preisgrundlage gilt der E

inkaufspreis gemäß L

AU

ER

-TA

XE

. Zur B

erechnungsind die jew

eils wirtschaftlichsten Packungsgrößen für die insgesam

t verordnete

Wirkstoffm

enge heranzuziehen, also ggf. Wirkstoff pro applikationsfertiger E

inheit

mal A

nzahl Einheiten; dadurch entfällt die früher strittige Frage von A

nbrüchen.A

uf diesen EK

wird der A

ufschlag gemäß A

MPreisV

O, m

aximal aber 30%

, berech-

net. Trägerlösungen werden zum

EK

plus 30% berechnet, Pum

pen, Kassetten oder

sonstige Applikationshilfen, die exakt verordnet sein m

üssen, mit dem

EK

plus25%

. Der A

rbeitspreis, der Verw

altungskosten wie M

aske, Handschuhe, Spikes,

Unterlagen, K

ittel, Entsorgung, D

okumentation abdeckt, beträgt für Z

ytostatika

19 ¤, für sonstige Lösungen w

ie Folinsäure 15 ¤. A

uf die Summ

e dieser Einzelprei-

Zy

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ßig anfallen wurden ebenso einzeln aufgelistet w

ie die individuell angenomm

enenZ

eitwerte für die H

erstellung im engsten Sinne. D

ies hatte zur Folge, dass im B

e-

wusstsein aller V

erantwortlichen die m

eisten Tätigkeiten, die über die reine H

erstel-

lung hinausgingen, bei der Berechnung von A

rbeitzeiten nicht berücksichtigt wur-

den. Mit einer derartig isolierten B

etrachtungsweise ist dem

Anliegen, eine einheit-

liche Grundlage zur B

erechnung pharmazeutischer D

ienstleistungen bei der zentralen

Zytostatika-H

erstellung zu schaffen, nicht gedient. Es besteht vielm

ehr die Gefahr,

dass unter Um

gehung von Qualitätsgesichtspunkten bei zukünftigen V

erhand-

lungen zwischen K

ostenträgern und Krankenhäusern bzw

. Landesregierungen z.B.

hinsichtlich der Sonderentgelte und Fallpauschalen Preise ausgehandelt werden,

die sogar nicht teilkostendeckend sind.

Aufgrund der vorliegenden D

aten ist davon auszugehen:

•D

ie Masse der K

rankenhausapotheken, die zentral applikationsfertige Zyto-

statikalösungen herstellen, gehören zur Gruppe, die m

it dem Faktor 1 (siehe

Tabelle 1) versehen ist. Für sie gelten Folgende Werte:

Tabelle 3:

•In der A

rbeitszeit einer Vollzeitkraft (V

K) sind die A

rbeitszeitanteile der Be-

teiligten folgendermaßen enthalten; 20 %

Apotheker-, 70 %

PTA

und 10 %A

pothekenhelfer,

•D

ie Nettoarbeitszeit von 1590 Stunden lässt es zu, dass auf G

rundlage der in

den Qualitätsstandards dokum

entierten Tätigkeiten 2120 Z

ytostatikaherstel-lungen pro Jahr von einer V

ollkraft bearbeitet werden können

Was sich in M

inuten erfassen lässt, ist letztlich auch in Geld berechenbar. Für die

Kostenberechnungen sogenannter ‘’post-stationärer’’ bzw

‘’teilstationärer’’ Patien-

Tätigkeit

Rüstzeiten

Herstellung

SUM

ME

pro Herstellung

26 Minuten

19 Minuten

45 Minuten

Zy

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197196

6) Der A

bzug von Wochenfeiertagen zur B

erechnung der effektiven Jahresarbeitszeit ist unabhängig davon, ob der

jeweilige D

ienst an Wochenfeiertagen arbeitet.

7) Effektive Jahresarbeitszeit - tarifliche Jahresarbeitszeit * 250/261 * (100-PAQ

) / 100. Der Personalbedarf steigt um

261/250 = 1,044 (4,4 %

).

8) Dies ist die von W

irtschaftsprüfungsunternehmen veröffentlichte durchschnittliche A

usfallzeit im M

edizinisch

Technischen Bereich der Krankenhäuser, dem

die Apotheken durch B

udgetrecht zugeordnet werden.

Zy

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se wird die M

wSt aufgeschlagen.

Zur Z

eit sind noch viele Detailfragen zur praktischen U

msetzung und laufenden

Retaxtationsverfahren offen. Insbesondere der E

insatz von Reim

porten, die gene-relle A

nwendung der B

ündelpackungen, der grundsätzliche Einsatz des billigsten

Anbieters, egal ob verfügbar oder nicht, und die generelle Substitution sind G

egen-

stand vieler Einsprüche gegen R

etaxationen.D

urch die geplante Einführung des G

MG

´s sind Änderungen in alle R

ichtungen

bis hin zur Streichung der Hilfstaxe m

öglich, so dass damit zu rechnen ist, dass nach

Veröffentlichung der Q

UA

POS 2003 neue Taxierungsregelungen zum

Einsatz

komm

en.

Festzuhalten ist: Der vereinbarte A

rbeitspreis in der ambulanten V

ersorgung nähert

sich sehr dem von uns errechneten U

mfang, w

enn auch die Einbeziehung der

Hilfsm

ittel nicht völlig kostendeckend erscheint. Sicherlich lassen sich Einsparreser-

ven im B

ereich der Arbeitskosten erreichen, um

diese Lücke zu kompensieren.

Dennoch ist es w

ichtig Konsequenzen zu ziehen, dam

it in Zukunft die Q

ualität derH

erstellung nicht leidet und dem B

eschäftigtenschutz Rechnung getragen w

ird:

1.Eine begleitende Q

ualitätskontrolle durch Zertifizierung w

ie sie die DG

OP

seit 3 Jahren durchführt, ist ein wichtiges Instrum

ent zur eigenständigen Nor-

mierung der herstellenden A

potheken

2.Die kontinuierliche D

okumentation der notw

endigen Sachkosten muss dazu

beitragen, die vereinbarten Beträge auf das notw

endige Niveau anzuheben.

1) Die sogenannten R

üstzeiten gliedern sich in: 1. Unregelm

äßig anfallende A

rbeiten, 2. bei jeder Herstellung

anfallende Tätigkeiten, 3. täglich anfallende Rüstzeiten und 4. D

okumentations- und O

rganisationszeiten.

2) In einer über 4 Jahre laufenden Studie, die von den CYPR

O-A

nwendern gestartet w

urde, ergaben sich durchschnitt-

liche Rüstzeiten bei Faktor 1 von insgesam

t 26 Minuten (vorgestellt beim

6. Anw

ender-Treffen Nov. 1995, Flensburg).

3) Siehe u. a. hierzu: A

bschnitt 5.1 ‘sterile und aseptische Herstellung’ im

‘’ Katalog pharmazeutischer Leistungen im

Krankenhaus (KaphaLeiKh)’’, vom A

usschuß für Tarif und Vertragsfragen der A

DK

A; Februar 1996.

4) Richtlinien für die Prüfung der w

irtschaftlichen und sparsamen B

etriebsführung der Krankenhäuser (Baden-

Württem

berg 1984).

5) Effektive Arbeitszeit =

tarifliche Arbeitszeit * 100/115 =

tarifliche Arbeitszeit * (100-13,04)/ 100 (PA

Q =

13,04 %)

Zy

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199198

minder aktuell. Das Datum der letzten Bearbeitung sollte ersichtlich sein und imRahmen der Archivierung ebenfalls dokumentiert werden.

Bei neueren oder neuesten Informationen wird man dann auf entsprechende Ori-ginalarbeiten zurückgreifen müssen, zu diesem Zweck stehen Literaturdatenban-

ken zur Verfügung. Der Zugang über die jeweiligen Suchmasken zu den Daten-

banken (4) und den Kurzfassungen (abstacts) ist in den meisten Fällen kostenfrei.Die Beschaffung der zugehörigen Originalarbeit ist allerdings häufig kostenpflich-

tig (5). Der Apotheker hat dann die Möglichkeit mit einer Universitätsbibliothek

oder vergleichbar ausgestatteten Büchereien in der Nähe Verbindung aufzuneh-men und die benötigten Arbeiten zu bestellen. Darüber hinaus ist ein Abonnement

bei einem kommerziellen Anbieter (5) möglich und/ oder es erfolgt der Kontakt mit

der medizinisch wissenschaftlichen Abteilung einer pharmazeutischen Firma. Bei

klinisch relevanten Fragestellungen aus der Praxis können Informationsmaterialien(z.B. Manuale) von Tumorzentren (6) und die wissenschaftlich begründeten Leit-

linien für Diagnostik und Therapie (7) einen schnellen Überblick bieten und so

eine praxisnahe Beantwortung der Fragestellungen ermöglichen.

Zur Recherche bieten sich dem Informationssuchenden eine Vielzahl von Quellen,

und nicht zuletzt durch die Möglichkeiten des Internets, eine oftmals unüber-schaubare Datenflut. Daher sollte eine Auswahl von Medien im Team getroffen

werden, um Erfahrung in der Verwendung zu sammeln. Es sollte innerhalb der

Institution eine Person für die regelmäßige Aktualisierung der benötigten Print-

und Nonprintmedien zuständig sein.

Ein wichtiger Aspekt bei der Beantwortung von Anfragen, neben der Beschaffung

der Daten ist auch deren Bewertung. Die Bewertung von Informationen aus demInternet sollte anhand einer Checkliste vorgenommen werden. Einige Inhaber von

Informationsseiten prüfen ihre Information selbst unter Zuhilfenahme eines ge-

prüften Kriterienkatalogs und überwachen dadurch die Qualität und Seriositätihrer Web-Seiten. Ein Beispiel ist die Anerkennung bzw. Einhaltung des HON-

Codes (Health on the Net Foundation), als Qualitätsmerkmal durch das authori-

sierte HON-Logo auf der Web-Seite (8) erkennbar. Dieses Logo wird an Internetsei-


3.9. Informationsquellen

Grundlage eines onkologisch-pharmazeutischen Service sind der Be-deutung dieser interdisziplinären Abteilung entsprechende Möglich-keiten der Informationsbeschaffung und –weitergabe zu allen Fragenrund um die Tumortherapie. Neben einer vorzuhaltenden Handbi-bliothek mit den einschlägigen Printmedien sowie einer PC-Ausstat-tung mit Zugriff auf relevante Software und digitale Information istder Anschluß an das Internet zur Recherche in Datenbanken, zurNutzung von Suchmaschinen, der vielfältigen Links, der elektroni-schen Post und anderer Dienste unverzichtbar.Zu Schulungszwecken gehören auch Audio- und Videomaterial zueiner adäquaten Ausstattung.

Silke Braband, Michael Höckel

Bei der Beschaffung von Informationen auf dem Gebiet der Onkologie ist es rat-

sam, die jeweilige Fragestellung vor der Suche nach Informationen so exakt wiemöglich zu erfassen. Erst dann erfolgt die Entscheidung, welche Medien geeignet

sind, um in überschaubarer Zeit eine Recherche erfolgreich durchzuführen. Es hat

sich bewährt die Anfragen inklusive der Beantwortung und der in Anspruch ge-nommenen Medien zu dokumentieren und zu archivieren. Bei strukturierter Vor-

gehensweise ist es möglich bereits vorhandenes Wissen zeitnah abzufragen. Eine

Informationssuche wird erst bei systematischer Durchführung, nach vor Ort festge-

legtem Schema unter Berücksichtigung der Ausstattung, effektiv und zeitlich plan-bar. Die Archivierung erfolgt in Form von Datenbanken zum schnelleren Wieder-

auffinden, ist aber auch in Form von Karteikarten möglich.

Bei der Suche nach Inhalten zu Krankheitsbild und Diagnostik bieten sich zu aller

erst Lehrbücher der Onkologie und Hämatologie (1) an. Bei aktuellen Bezügen ist

darüber hinaus eine Internetrecherche (2) hilfreich und ermöglicht eine Antwortauf der Höhe der Zeit. Bei Fragen zu Wirkstoffen stehen die Fachinformationen

und Fakten-Datenbanken (3) mit Monographien (kostenfrei oder teilweise kosten-

pflichtig) zur Verfügung, diese Daten sind je nach Überarbeitungsstand mehr oder


201200

(4) ww

w.m

edscape.com u.a. zur m

edline-Recherche oder über w

ww

.nlm.nih.gov/ direkt zur N

ational Libary of

Medicine der U

SA

und ww

w.nci.nih.gov/ des N

ational Cancer Institutes; ww

w.dim

di.de -kostenpflichtiger Zugang zu

versch. Datenbanken.

(5) z.B. w

ww

.ovid.de; ww

w.subito.de – D

okumentenbestellungen; w

ww

.hbz-nrw.de/produkte_dienst/germ

lst/

index.html- deutsche B

ibliotheken online.

(6) http://ww

w.m

edizin.uni-tuebingen.de/itz/ - Interdisziplinäres Tumorzentrum

Tübingen (ITZ), u.a. Therapieempfeh-

lungen; http://ww

w.krebsinfo.de/ - Tum

orzentrum M

ünchen, u.a. Tumorm

anuale;

(7) http://leitlinien.net/ - wissenschaftlich begründete Leitlinien für D

iagnostik und Therapie

(8) ww

w.hon.ch, siehe dort die acht Prinzipien in m

ehreren Sprachen

(9) ww

w.discern.de, B

ewertungskatalog für Publikationen und Kriterien für die Erstellung und B

ewertung von

Patienteninformationen

(10) ww

w.patienten-inform

ation.de - Informationsseite des äqz; w

ww

.inkanet.de - Informationsnetz von B

etroffenen

für Patienten und Angehörige; w

ww

.krebs-kompass.de; w

ww

.meb.uni-bonn.de/cancernet/deutsch/index.htm

l -

Deutsche Ü

bersetzung der Informationen des am

erikanischen National Cancer Institut über einzelne Krebserkrankun-

gen für Patienten

Zy

to

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tik

a-H

er

st

ellu

ng

ten vergeben, deren Betreiber die acht H

ON

-Prinzipien anerkennen und erfüllen.D

iese Prinzipien beinhalten u.a. die Kennzeichnung von Seiten und A

rtikeln, die

von Nicht-Fachleuten erstellt w

urden, die Einhaltung des D

atenschutzes, die An-

gabe von Quellen, die D

arlegung von Sponsoren sowie die finanzielle U

nabhängig-keit der dargestellten E

rgebnisse bzw. Produkte. D

ie Seiten müssen grundsätzlich

von Fachpersonen inhaltlich betreut werden.

Das Projekt D

iscern (9) steht für erste Anfänge der U

msetzung von A

spekten der

Qualitätskontrolle im

medizinischen Internet und bietet H

andlungsanweisungen

zur Prüfung von, im R

ahmen der jew

eiligen Recherche gefundenen V

eröffentli-chungen. B

ezüglich Informationen für Patienten und Laien steht eine W

ebseite

(10) der Ärztlichen Z

entralstelle Qualitätssicherung (äzq) zur V

erfügung.

Allerdings können auch diese ”G

ütesiegel” nicht umfassend für die inhaltliche

Qualität der A

rtikel bürgen. Die abschließende B

ewertung und E

inordnung der

Ergebnisse in den G

esamtkontext der Problem

stellung oder Nachfrage bleibt dem

fachkundigen onkologischen Pharmazeuten überlassen. D

ie Prüfung sollte vor al-lem

bei Weitergabe von Inform

ationen an Ärzte und Patienten sehr sorgfältig erfol-

gen.

(1) Schm

oll et al. (1999): Kompendium

Internistische Onkologie. S

pringer, Berlin und Standards in D

iagnostik und

Therapie (2002) als CD-R

OM

; Berger D

.P., Engelhardt R., M

ertelsmann R

. (2002): Das R

ote Buch 2002: H

ämatologie

und Internistische Onkologie. Ecom

ed, Landsberg/ Lech; Bast R

.C. (2000): Cancer Medicine. e. 5. D

ecker, Ham

ilton,

Ontario; H

ämatologie und O

nkologie – Manual Tum

orzentrum M

ünchen. Zuckschwerdt, M

ünchen, auch als CD-R

OM

und

online unter http://ww

w.krebsinfo.de/ - Tum

orzentrum verfügbar.

(2) ww

w.oncolinks.de (S

uchmaske m

it Zugang zu Seiten aus dem

Bereich O

nkologie); ww

w.oncolink.upenn.edu

(Medical- und Cancer Center, U

niversity of Pennsylvania); ww

w.cancer.gov/cancer_inform

ation/ (neueste

Forschungsergebnisse zusamm

engestellt aus Physician Data Q

uery PDQ

; ww

w.nci.nih.gov/cancer_inform

ation/pdq/,

aus der National Cancer Institute Cancer D

atabases und Daten aus Cancerlit; w

ww

.cancer.gov/search/

cancer_literature; Review

s zu evidenzbasierter Medizin: http://cochrane.de/, auch O

nkologie siehe unter cochrane

groups (46 Review

gruppen) wie z.B

. Breast Cancer G

roup

(3) ww

w.fachinfo.de - Fachinform

ationsservice Deutschland, S

atz-Rechenzentrum

Berlin und B

PI-Service G

mbH

;

ww

w.docum

ed.ch - das Arzneim

ittelkompendium

der Schw

eiz; Microm

edexâ Thomson H

ealthcare, Drugdex D

rug

Evaluations als pharmakologische V

olltextdatenbank zu Arzneim

ittelinformation und M

artindale als pharmakologi-

sches Standardnachschlagw

erk auch die Microm

edex Datenbanken sind über http://w

ww

.microm

edex.com/

kostenpflichtig online verfügbar., Medizinisches Inform

ationssystem; w

ww

.pharmavista.ch- Inform

ationen zu aus-

aber auch inländischen Präparaten (Stoffliste &

AB

DA

-Datenbank hinterlegt).

Zy

to

sta

tik

a-H

er

st

ellu

ng

203202

sonals und der Patienten in allen Fachfragen rund um die Zytostatika-Therapie.Diesem Aufgabenbereich konnte und kann er wegen der ständigen Veränderungen

der Therapien nur durch kontinuierliche Weiterbildung und Qualifikation gerecht

werden. Damit wuchs auch die Erkenntnis, dass ein umfassendes Qualitätsmanage-ment in diesem Bereich angebracht sei.

Wenn alle Informationen zu Medikamenten und Therapien in der Apotheke zu-

sammenfließen, bietet es sich an, gleichermaßen als Kommunikationsplattform imSinne einer Serviceleistung zu fungieren.

Durch die gemeinsame Reflektion der Therapieschemata mit dem medizinischen

Fachpersonal werden nicht nur Kenntnisse über Zytostatika, sondern auch überBegleittherapien und Applikationsprobleme ausgetauscht und lokale Erkenntnisse

mit allgemeinen Forschungsergebnissen korreliert. Daraus ergeben sich Qualitäts-

verbesserungen sowohl für die Therapie des Patienten wie auch für die Arbeitssi-

cherheit des Personals.Durch das Angebot, alle medizinischen und pharmazeutischen, für die Zytostatika-

Therapie und Herstellungssicherheit relevanten Daten zusammenzufassen und sie

jedem Mitarbeiter des onkologischen Teams jederzeit zugänglich zu machen, wirddie interdisziplinäre Zusammenarbeit der Fachbereiche ermöglicht und optimiert.

Der Patient und die Dokumentation seiner Daten rückten in den Mittelpunkt des

Geschehens. Die Möglichkeit, vorliegende Informationen epidemiologisch zu bewer-ten, wird als hilfreich empfunden. Diese Informationen tragen nicht nur zur Transpa-

renz der Kostenentwicklung, sondern vor allem zur Relativierung des Therapieerfolges

bei und machen eine Diskussion des Therapiezieles möglich.

Voraussetzung für die Einrichtung einer Koordinationsstelle ist die Beschaffungund Bearbeitung aussagekräftiger Daten. Durch den Einsatz moderner Informati-

onstechniken, basierend auf der vollständigen Vernetzung der Apotheken mit den

verordnenden Ärzten und der gemeinsamen Nutzung entsprechender EDV-Pro-gramme, die die Verarbeitung und Veranschaulichung aller relevanten Daten er-

möglichen, wird eine effiziente und umfassende Beratung durch den Apotheker

möglich.Der Apotheker kann und soll die möglichen Leistungen erbringen können, um dem

Berufsbild des onkologischen Pharmazeuten zunehmend Inhalt zu verschaffen.

Zusammenarbeit mit den onkologisch-therapierenden Einrichtungen

4. Die Apotheke als Koordinationsstelle in derZytostatika-Therapie

Die Apotheke setzt als zentrale Einrichtung in der Zytostatika-Thera-pie das Qualitätsmanagement des onkologisch-pharmazeutischen Ser-vices um und übernimmt damit Mitverantwortung für Patienten undPersonal in allen Bereichen der Zytostatikatherapie.Die Apotheke erfasst und verarbeitet alle medizinisch und toxikolo-gisch relevanten Daten hinsichtlich der Zytostatika, sowie nach Mög-lichkeit auch die der Begleit- bzw. Supportivmaßnahmen.

Die vorliegenden Informationen werden epidemiologisch bewertet,unter klinischen, pharmakoökonomischen und ökologischen Gesichts-punkten betrachtet, dokumentiert, in der Beratung eingesetzt undzur Schulung des Personals genutzt.

Annette Heiny, Braunschweig

Als vor fast zwei Jahrzehnten in Deutschland damit begonnen wurde, sich der

Herstellung individueller Zytostatika-Lösungen für die Chemotherapie zuzuwen-

den, wurde sie zunächst zentral in Krankenhausapotheken etabliert. Zu diesem

Zeitpunkt dachten nur wenige darüber nach, dass die Pharmazie gerade auf diesemGebiet ihre Zukunftsorientiertheit und Innovationsfähigkeit in den nächsten Jah-

ren am stärksten unter Beweis stellen würde.

Spätestens mit der Ausweitung der Zytostatika-Herstellung auf öffentliche Apothe-ken und mit dem Anwachsen der ambulanten onkologischen Therapie öffnete sich

ein Bereich, zu dessen Bearbeitung ein großes Maß an zusätzlichen Kenntnissen

notwendig war. Es wurde ersichtlich, dass es mit dem Erlernen der Herstellungsfer-tigkeiten und –kenntnisse nicht getan war.

Schon für die Überprüfung der Zytostatika-Verschreibung sind Kenntnisse erfor-

derlich, die der Auseinandersetzung mit onkologisch-medizinischen Informations-

quellen bedürfen. Diese Auseinandersetzung öffnet gleichzeitig aber auch den Ho-rizont für weitere Fragestellungen.

Der Apotheker entwickelte sich immer mehr zum Berater des Arztes, des Pflegeper-


205204

in den Apotheken, das mit der Warenbeschaffung beschäftigt ist, medizinischesPersonal auf den Stationen und in den Praxen, das die Zytostatika appliziert, Reini-

gungspersonal und der Hol- und Bringedienst, die Zytostatika-Abfälle entsorgen,

sowie Patienten und deren Angehörige.Die Umwelt soll so wenig wie möglich belastet werden, zum einen direkt durch

Zytostatika, aber auch durch Abgase, die beim Transport oder bei der Verbrennung

entstehen. Ob zum Beispiel gering kontaminierte Abfälle mit dem Hausmüll ent-sorgt werden können oder ob lange Transportwege mit anschließender Verbren-

nung notwendig sind, muss für jedes Krankenhaus für sich entscheiden.

Die Einhaltung aller gesetzlichen Vorgaben gestaltet sich häufig schwierig, da ne-ben den Gesetzen des Bundes auch Gesetze und Verordnungen der Länder und

Kommunen beachtet werden müssen. Fallen größere Menge an, so ist bedingt

durch die Betriebsgröße in der Regel ein Abfallbeauftragter vorgeschrieben, der für

die Planung und Durchführung verantwortlich ist. Im Zweifelsfall muss bei denzuständigen Behörden nachgefragt werden.

1. Gesetzliche RegelungenDie Grundsätze der Abfallentsorgung sind laut Kreislaufwirtschafts- und Abfallge-

setz die

• Abfallvermeidung• Abfallverwertung und

• Abfallentsorgung.

Mit einer zentralen Zytostatika-Zubereitung wird dem Grundsatz der Abfallver-

meidung Rechnung getragen, da weniger Zytostatika (ca. 13%) verworfen werdenmüssen und in der Regel auch Einmalartikel eingespart werden können. Der Wie-

derverwertung sind aus Gründen der Arzneimittelsicherheit Grenzen gesetzt, aber

schon aus Kostengründen wird so gearbeitet, dass möglichst wenig Zytostatikaverworfen werden müssen. Nicht mehr verwendbare Zytostatika und mit Zytosta-

tika kontaminierte Materialien müssen einer geregelten Abfallentsorgung zugeführt

werden. Die geregelte Entsorgung umfasst das Sammeln, Verpacken, Bereitstellen,Lagern, Transportieren, Behandeln, Verwerten und Beseitigen des Abfalls bis zur

abschließenden Beseitigung. Verantwortlich ist der Erzeuger des Abfalls.

Neben dem Kreislaufwirtschafts- und Abfallrecht sind das Abfall-, Infektionsschutz-


4.1 Abfallentsorgung

Als Grundsätze in der Abfallentsorgung gelten (in der angegebenenReihenfolge):1. Abfallvermeidung2. Abfallverwertung3. Abfallentsorgung

Ihr Ziel ist:1. Personenschutz2. Umweltschutz

Gefährliche Abfälle sowie mit diesen kontaminierte Gegenstände wer-den• getrennt von anderen Abfällen• am Ort der Entstehung• in gekennzeichneten geeigneten Sammelbehälterngesammelt. Grundsätzlich sind Zytostatika-haltige Abfälle besondersüberwachungsbedürftiger Abfall (Sondermüll). Die Sammlung solltein speziellen Tonnen erfolgen, die nach dem Befüllen luftdicht ver-schlossen werden können. Zytostatika-haltige Abfälle unterliegender Gefahrgutverordnung Straße und Eisenbahn (GGVSE).

Die jeweiligen nationalen und regionalen Bestimmungen sind einzu-halten.

Anette Freidank, Fulda

Das Ziel einer geregelten Entsorgung ist Personen- und Umweltschutz unter Ein-haltung der gesetzlichen Vorgaben.

Personenschutz heißt, dass eine Kontamination mit Zytostatika vermieden wird,

also weder durch Resorption über die Haut, noch durch Inhalation von Stäubenoder Aerosolen über die Atemwege Zytostatika aufgenommen werden.

Betroffen sind alle Personen, die Umgang mit Zytostatika haben. Dazu gehört

neben pharmazeutischen Personal, das für die Zubereitung zuständig ist, Personal


207206

Bundesrichtlinie zur H

erstellung applikationsfertiger Zytostatika-

Lösungen in Apotheken

Arbeitsgem

einschaft leitender Medizinalbeam

ter (September 1998)

7 Entsorgung

7.1 Die Trennung der Z

ytostatika-Abfälle in A

bfälle, die vorzugsweise der Sonder-

abfallverbrennung zuzuführen sind, und andere Abfälle, die beim

Um

gang mit

Zytostatika anfallen und ggf. gem

einsam m

it Hausm

üll entsorgt werden können,

richtet sich nach den jeweiligen landesrechtlichen B

estimm

ungen (TR

GS 525).

7.2 Samm

lung kontaminierter A

bfälle (einschl. Reststoffe) in ausreichend w

ider-

standsfähigen, dichtschließenden Einm

albehältnissen (§ 36 Abs.6 N

r. 6 GefStoffV

).7.3 K

ennzeichnung von Abfallbehältnissen gem

. GefStoffV

(§36 Abs.6 N

r.7 Gef-

StoffV; T

RG

S 201)

7.4 Kontam

inationsarmer Filterw

echsel durch sachkundige sowie ordnungsgem

ä-

ße, kontrollierte und dokumentierte E

ntsorgung der Filterelemente. B

ei der Be-

schaffung neuer Wirkstoffe ist darauf zu achten, dass die Filter bei der E

ntsorgung

nicht zerteilt werden m

üssen (TR

GS 525).

7.5 Ordnungsgem

äße Dekontam

ination von Altgeräten vor der V

erschrottung.

Merkblatt M

620 - Sichere Handhabung von Z

ytostatikaB

erufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und W

ohlfahrtspflege(O

ktober 1998)5.5 Schutzm

aßnahmen bei E

ntsorgung

5.5.1 Schutzmaßnahm

en bei Entsorgung von R

estsubstanzen und Restlösungen

- TR

GS 525 5.7 A

bs. 1 und 2 zitiert –D

ie Kom

munen und G

emeinden regeln in ihren V

erordnungen die Abfallentsor-

gung. Bei der E

ntsorgung von mit Z

ytostatika verunreinigtem M

aterial sind daher

auch die örtlichen Vorschriften zu beachten. W

egen der schwierigen E

ntsorgungs-frage em

pfiehlt es sich, ggf. hiermit ein professionelles U

nternehmen in der R

egion

zu beauftragen.

Zytostatika-R

este sowie m

it Zytostatika verunreinigte M

aterialien können sowohl

bei der Zubereitung als auch bei der V

erabreichung entstehen:

Zubereitung

1.Reste konzentrierter Z

ytostatika-Lösungen (Injektionen)

Zu

sa

mm

en

ar

be

it

m

it

d

en

o

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ch

-t

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re

nd

en

E

in

ric

ht

un

ge

n

, Arbeitsschutz-, C

hemikalien- und G

efahrgutrecht, sowie die landesrechtlichen

Regelungen und kom

munale B

estimm

ungen zu beachten.

Im folgenden w

erden die aktuellen Bestim

mungen für die E

ntsorgung der Zytosta-

tika-Abfälle zitiert:

TR

GS 525 - Technische R

egeln für Gefahrstoffe - U

mgang m

itG

efahrstoffen in Einrichtungen zur hum

anmedizinischen

Versorgung (Mai 1998)

5.7. Entsorgung

Bei der E

ntsorgung von CM

R-A

rzneimitteln, von deren R

esten und von verunrei-nigten M

aterialien sind die abfallrechtlichen Bestim

mungen des jew

eiligen Bun-

deslandes einzuhalten.

Restsubstanzen und R

estlösungen sind als besonders überwachungsbedürftiger

Abfall im

Einklang m

it dem A

bfallrecht in gekennzeichneten, ausreichend wider-

standsfähigen, dichtschließenden Behältnissen zu sam

meln und der E

ntsorgung

zuzuführen.

Mehrw

egwäsche oder alternativ textile M

ehrwegm

aterialien ist/sind nach Verun-

reinigung unverzüglich zu wechseln, ohne w

eitere Manipulation zu sam

meln und

in der Wäscherei aufzubereiten.

Hinw

eise für die Kennzeichnung von A

bfallsamm

el- und Transportbehältern gibtdie T

RG

S 201 “Kennzeichnung von A

bfällen beim U

mgang“.

Weitere H

inweise auf den sachgerechten U

mgang m

it Abfällen im

Bereich des

Gesundheitsdienstes gibt das LA

GA

-Merkblatt “V

ermeidung und E

ntsorgung von

Abfällen aus öffentlichen und privaten E

inrichtungen des Gesundheitsdienstes“.

Da eine B

elastung der Filter nicht auszuschließen sind, sollten aus Vorsorgegrün-

den beim Filterw

echsel Schutzmaßnahm

en mindestens analog N

umm

er 5.4 Abs. 2

ergriffen werden. D

er Schutzkittel braucht nicht flüssigkeitsdicht sein.B

ei der Beschaffung neuer W

erkbänke ist darauf zu achten, dass die Filter bei der

Entsorgung nicht zerteilt w

erden müssen.

Zu

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mm

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m

it

d

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o

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re

nd

en

E

in

ric

ht

un

ge

n

209208

Die beiden G

ruppen, die für die Entsorgung w

ährend des Um

gangs mit Z

ytosta-tika eine R

olle spielen sind die Abfälle nach A

bfallschlüssel 18 01 04 und 18 0108,

sie werden im

Folgenden gegenübergestellt:

Abfallschlüssel (A

S)

AVV

(Abfallverzeichnis-Verordnung)

Abfalleinstufung (Ü

berwachungskategorie)

Abfalldefinition

18 01 0418 01 08*

Abfälle, an deren Sam

mlung und E

nt-

sorgung aus infektionspräventiver Sicht

keine besonderen Anforderungen ge-

stellt werden

Zytotoxische und zytostatische

Arzneim

ittel

überwachungsbedürftig bei B

eseitigung

mit B

lut, Sekreten bzw. E

xkreten be-haftete A

bfälle, wie W

undverbände,

Gipsverbände, E

inwegw

äsche, Stuhl-

windeln, E

inwegartikel etc.

CM

R-A

rzneimittel nach T

RG

S525; A

bfälle, dies aus Resten oder

Fehlchargen dieser Arzneim

ittel be-

stehen oder deutlich erkennbar mit

CM

R-A

rzneimitteln verunreinigt

sind (stark verunreinigt).

besonders überwachungsbedürftig

Zu

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en

E

in

ric

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ge

n

2.Reste verdünnter Lösungen (Infusionen, Instillationen)

3.Leergut (Originalbehältnisse, A

pplikationsbestecke)

4.Hilfsm

ittel der Zubereitung (Tupfer, U

nterlagen, Schutzhandschuhe etc.)

Applikation

5.Zytostatikareste von Injektionen, die beim

Patienten nicht vollständig ver-

braucht wurden

6.InfusionsresteU

m D

ritte nicht unnötig durch zytostatika-haltigen Abfall zu gefährden, sollte das

Abfallm

aterial bereits an der Entstehungsstelle (Z

ytostatika-Werkbank, A

pplikati-

onsvorbereitung, Applikation) w

ie Sonderabfall gesamm

elt und innerbetrieblichentsprechend transportiert w

erden.

5.5.2 Schutzmaßnahm

en bei Entsorgung von K

örperflüssigkeiten und Ausschei-

dungen

Der V

erordnungsgeber stuft Körperflüssigkeiten (und A

usscheidungsprodukte)von Z

ytostatikapatienten nicht als Gefahrstoffe im

Sinne der GefStoffV

ein. Zur

Begründung siehe K

apitel 4 “Gefährdungserm

ittlung“ Seite 11. Nur bei der B

esei-

tigung und Entsorgung von E

rbrochenem nach oraler G

abe und bei Ausschei-

dungsprodukten nach Hochdosistherapie sieht die T

RG

S eine Gefährdungsm

ög-

lichkeit, die Schutzmaßnahm

en erfordert (vgl. Norm

text TR

GS 525, K

apitel 5.2

Abs.2 im

o.g. Kapitel 4, Seite 11). Schon aus arbeitshygienischen G

ründen emp-

fiehlt es sich aber generell bei der Entsorgung von K

örperflüssigkeiten und Aus-

scheidungen mindestens Schutzhandschuhe zu tragen.

Richtlinie über die E

ntsorgung von Abfällen aus E

inrichtungen desG

esundheitsdienstes vom Januar 2002

Länderarbeitsgemeinschaft A

bfall (LAG

A) (Januar 2002)

Diese R

ichtlinie löst das Merkblatt der Länderarbeitsgem

einschaft (LAG

A) über die

Verm

eidung und die Entsorgung von A

bfällen aus öffentlichen und privaten Ein-

richtungen des Gesundheitsdienstes von 1991 ab. D

ie Richtlinie hat em

pfehlen-

den Charakter und gibt praktische R

atschläge zur Entsorgung von A

bfällen aus

allen Einrichtungen des G

esundheitsdienstes mit dem

Ziel, eine sichere und ord-

nungsgemäße A

bfallentsorgung zu gewährleisten. Sie ist europarechtskonform

.

Zu

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E

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n

211210

2. Entsorgung in der P

raxisZ

ytostatika-Abfälle w

erden in gering und stark kontaminierte A

bfälle eingeteilt.

Die Z

uordnung in eine der beiden Gruppen w

urde durch die neue LAG

A- R

icht-linie w

esentlich vereinfacht.

Für beide Gruppen ist eine Sam

mlung getrennt von anderen A

bfällen notwendig.

Das U

mfüllen oder Sortieren ist untersagt. Stark kontam

inierte Abfälle m

üssen inbauartgeprüften B

ehältnissen (Gefahrgutverordnung Straße und E

isenbahn GG

V-

SE) an die bestim

mte A

nforderungen gestellt werden (desinfizierbar, w

asserdicht,

durchdringfest gegenüber Kanülen, stichfest, m

it Hebevorrichtung, baum

usterge-

Samm

lung, Lagerung

Entsorgung

Samm

lung in reißfesten, feuchtigkeits-beständigen und dichten B

ehältnissen.

Transport nur in sorgfältig verschlosse-

nen Behältnissen.

Kein U

mfüllen (auch nicht im

zentra-

len Lager) Sortieren oder Vorbehandeln

(Ausnahm

e Aufgabe in Presscontainer)

Verbrennung in zugelassener Abfallver-

brennungsanlage (HM

V) oder D

eponie-rung, solange noch zulässig.

Behältnisse m

it größeren Mengen K

ör-

perflüssigkeiten können unter Beach-

tung von hygienischen und infektions-präventiven G

esichtspunkten in die Ka-

nalisation entleert werden (kom

munale

Abw

assersatzung beachten).

Entsorgung als besonders überw

a-

chungsbedürftiger Abfall m

it Entsor-

gungsnachweis in zugelassene A

bfall-

verbrennungsanlagen, z.B. Sonderab-

fallverbrennung (SAV)

In bauartgeprüften

, stich- un

d

bruchfestem E

inwegbehältnissen.

Kein U

mfüllen und Sortieren!

Kein V

orbehandeln.

Transport und Lagerung fest ver-

schlossen.

Zu

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E

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n

EA

KV

1996 (“alte“ Abfallschlüssel nach der Verordnung zur E

inführung desEuropäischen A

bfallkatalogs)

LAG

A G

ruppe (frühere Einteilung nach LA

GA

in A bis E

)

Anlaufstellen

Bestandteile

18 01 04 18 01 05 D

1*

BD

gesamter B

ereich der Patientenversorgung

Gering m

it Zytostatika kontam

inierte

Abfälle, w

ie

• Tupfer,• Ä

rmelstulpen, H

andschuhe,

• Atem

schutzmasken,

• Einm

alkittel,

• Plastik-/Papiermaterial,

• Aufw

ischtücher,

• leere Zytostatikabehältnisse nach be-

stimm

ungsmässer A

nwendung (A

m-

pullen, Spritzenkörper ohne Kanülen

etc.)

• Luftfilter und sonstiges gering konta-m

iniertes Material von Sicherheitsw

erk-

bänken

• nicht vollständig entleerte Originalbehäl-

ter (z.B. bei Therapieabbruch angefallene

oder nicht bestimm

ungsgemäß angew

and-te Z

ytostatika),• verfallene C

MR

-Arzneim

ittel in Origi-

nalpackungen,• R

este an Trockensubstanzen und zerbro-chene Tabletten,• Spritzenkörper und Infusionsflaschen/-beutel m

it deutlich erkennbaren Flüssig-keitsspiegeln/R

estinhalten (>20 ml),

• Infusionssysteme und sonstiges m

it Zy-

tostatika kontaminiertes M

aterial (>20 ml),

z.B. Druckentlastungs- und Ü

berleitungs-system

e,• nachw

eislich durch Freisetzung großerFlüssigkeitsm

engen oder Feststoffe bei derZ

ubereitung oder Anw

endung von Zy-

tostatika kontaminiertes M

aterial (z.B. Un-

terlagen, persönliche Schutzausrüstung).

Bereich der Patientenversorgung m

it

Anw

endung von Zytostatika und V

i-

rustatika (z.B. O

nkologie), Apotheken,

Arztpraxen, Laborbereich

Zu

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E

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n

213212

Sicherheitswerkbänke

Nicht m

ehr funktionsfähige Sicherheitswerkbänke, in denen Z

ytostatika zubereitet

wurden sind w

ie die Luftfilter in der Regel gering kontam

iniert. Ob sie aus prakti-

schen Erw

ägungen dem m

inder kontaminierten A

bfall zugeordnet werden sollen,

und nach einer Reinigung durch inform

iertes und geschultes Personal verschrottet

werden können, m

uss im E

inzelfall entschieden werden. E

inheitliche Konzepte

existieren noch nicht.

Ausscheidungen

Zytostatika können in hohen K

onzentrationen über längere Zeit ausgeschieden

werden, so dass A

usscheidungen in der Regel kontam

iniert sind. Einige Z

ytostatika

sind instabil und werden schnell inaktiviert, andere sind über längere Z

eit nach-

weisbar.

Es w

ird empfohlen A

usscheidungen über die Kanalisation m

it viel Wasser w

egzu-spülen. B

eachtet werden sollte, dass eine m

ögliche Kontam

ination vermieden w

ird.

Dies bedeutet, dass auch das R

einigungspersonal auf den Stationen, sowie Patien-

ten und eventuell Angehörige inform

iert werden und beim

Um

gang mit A

usschei-dungen H

andschuhe tragen.

Entsorgungsplan

Auch w

enn ein Entsorgungsplan erst ab einem

bestimm

ten Um

fang der überwa-

chungsbedürftigen Abfälle vorgeschrieben ist, sollte die E

ntsorgung aller Zytostati-

ka geregelt sein und schriftlich fixiert werden.

Folgende Punkte müssen beachtet w

erden:•

welche A

bfälle fallen an

•w

o fallen die Abfälle an (w

enige Zentren - verteilt auf viele Stationen)

•räum

liche Voraussetzungen (Transportw

ege, Hol- und B

ringedienst)•

zentrale oder dezentrale Entsorgung (Transport der A

bfälle bei einer zentralen

Entsorgung)

•E

inteilung der anfallenden Abfälle (je m

ehr Personen beteiligt sind, umso ein-

facher sollte die Klassifizierung sein)

•kom

munale R

egelungen

•Inform

ation und Schulung der beteiligten Personen (wie oft, w

er informiert)

Zu

sa

mm

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en

E

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ge

n

prüft) gesamm

elt und transportiert werden. M

inder kontaminierte A

bfälle könnenin reißfesten, feuchtigkeitsbeständigen und dichten B

ehältnissen gesamm

elt und

mit dem

Hausm

üll entsorgt werden.

Kennzeichnung der B

ehältnisseD

ie Behältnisse der Z

ytostatika-Abfälle 18 01 08* m

üssen wie folgt gekennzeich-

net werden:

Abfallschlüssel 18 01 08*

UN

-Bezeichnung der G

efahrgutverordnung Straße, also

UN

3249 (Medikam

ente, fest, giftig, n.a.g) oderU

N 3291 (K

linische Abfälle, unspezifiziert, n.a.g.)

Erzeuger des A

bfalls.

Für die Behältnisse m

it minder kontam

inierten Abfällen bestehen keine K

enn-

zeichnungsvorschriften, trotzdem em

pfiehlt sich für den innerbetrieblichen Trans-port eine entsprechende K

ennzeichnung.

Luftfilter

Luftfilter aus Sicherheitswerkbänken können laut der LA

GA

- Richtlinie den m

in-

der kontaminierten A

bfällen zugeordnet werden. Sie sind m

it Sicherheit kontami-

niert, bei einer sorgfältigen Arbeitsw

eise sollte diese Kontam

ination aber nur geringsein. D

ie Filter müssen deshalb nicht länger in bauartgeprüften Transportbehältnis-

sen zu einer Sondermüllverbrennungsanlage transportiert und dort verbrannt w

er-

den. Dam

it entfällt das umständliche Z

ersägen dieser Filter, da die Transportbehält-

nisse maxim

al 60 l fassen. Der Transport kann in dichten, reißfesten und ausrei-

chend großen Säcken erfolgen.

Die deutsche K

rankenhausgesellschaft empfiehlt w

eiterhin unter Arbeitsschutz-

aspekten krankenhausintern einen kontaminationsarm

en Filterwechsel unter ent-

sprechenden Vorsichtsmaßnahm

en, wie E

inhausung, geschultes Personal usw., vor-

nehmen zu lassen.

Bei neuen W

erkbänken nach DIN

12980 ist aufgrund der Bauw

eise ein konta-m

inationsarmer Filterw

echsel leichter möglich.

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215214

4.2. Dekontamination nach unbeabsichtigterFreisetzung

Ein Gefahrenabwehrplan zu Maßnahmen nach einer unbeabsichtig-ten Freisetzung, der nach einer Risikoanalyse erstellt wurde, sollte injeder Apotheke vorhanden sein. In diesem Plan sollen Anweisungenfestgelegt sein, um Schaden von Personen und Umwelt abzuhalten.Ein Bestandteil dieses Gefahrenabwehrplanes ist die Festlegung desVorhandenseins eines Reinigungssets, auch Spill-Kit genannt. DiesesSpill-Kit sollte in allen Bereichen vorhanden sein, in denen mit Zyto-statika umgegangen wird. Die Apotheke als zentrale Einrichtung solltedieses idealerweise sicherstellen.Das Spill-Kit enthält u.a.:• Gebrauchshinweise zur Durchführung der Primär-Dekontami-

nation• Markierungsmaterial• Einweg-Overall oder -Kittel• Überschuhe• Atemschutzmaske (P3)• Schutzhandschuhe• Zusätzliches Paar Schutzhandschuhe, die ausreichenden mecha-

nischen Schutz vor Glassplittern bieten• Schutzbrille, mit Seitenschutz und über persönlicher Sehbrille

tragbar• Einmaltücher bzw. Zellstoff• Wasser und Ethanol zum Anfeuchten• Hilfsmittel zum Aufnehmen von Glasbruch• ausreichend stabile Abfallbehältnisse• Formular zur Dokumentation eines UnfallsDas Beseitigen und die Entsorgung von verschütteten Zytostatika darfnur von unterwiesenem Personal durchgeführt werden.Die Vorgehensweise nach unbeabsichtigter Freisetzung ist Bestandteilder Betriebsanweisung und der jährlichen Unterweisung.

Simone Melzer, Hamburg und Ludwig Metz, München


Alle Beteiligten sollten von Anfang an einbezogen werden (z.B. Abfallbeauftragter,Apotheker, medizinisches Personal, Hygiene etc,)

Literatur:

1. Arbeitsgemeinschaft der leitenden Medizinalbeamtinnen und -beamten der Länder (AGLMB) Herstellung

applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken. Deutsche Apotheker Zeitung 1998;138:4176-4182

2. Berufsgenossenschaft für Gesundheits- und Wohlfahrtspflege. Sichere Handhabung von Zytostatika. (BGW), 1998

3. Carstens G. Handhabung von Zytostatikamüll. Krankenhauspharmazie 1992;13:105-106

4. Cass Y, MusgraveCCF. Guidelines for the safe handling of excreta contaminated by cytotoxic agents. Am J Hosp

Pharm 1992;49:1957-1958

5. Kaijser GP, Underberg WJM, Beijnen JH. The risks of cytotoxic drugs. II Recommendations for working with

cytotoxic drugs. Pharm Weekbl (Sci) 1990;12:228-235

6. Kraft U. Problematik der Abfallentsorgung in den Krankenhäusern. Das Krankenhaus 1998:683-686

7. LAGA-Richtlinie (http://www.laga-online.de)

8. Mehrtens T. Umgang mit Ausscheidungen nach Zytostatika-Therapie. Krankenhauspharmazie. 2000;21:148

9. Pilz T. Anwendung des europäischen Abfallkataloges. Das Krankenhaus 1998:678-682

10. Schaaf D. Entsorgung von Arzneimitteln und Zytostatika im Krankenhaus. Krankenhauspharmazie 1990;11:183-184

11. Schaaf D. Umgang mit Zytostatika. Krankenhauspharmazie 1994:15:588-591

12. Scherrer M, Daschner F, Strehl E, van Gemmern R. Zytostatika: Umgang und Entsorgung. Krankenhauspharmazie

1997;18:176-178


217216

unter (6) Punkt 87 generell zusamm

en, dass für Notfälle, bei denen A

rbeitnehmer

ungewöhnlich hohen K

onzentrationen an krebserzeugenden Gefahrstoffen ausge-

setzt sein können, geeignete Vorkehrungen zu treffen sind.

Reinigungsset – Spill-K

itSpill-K

its können vom A

nwender individuell zusam

mengestellt oder fertig bezo-

gen werden.

Die anzulegende Schutzkleidung beim

Beseitigen von K

ontaminationen auf Flä-

chen besteht aus einem flüssigkeitsdichten O

verall bzw. E

inwegkittel, Ü

berschu-

hen, Atem

schutzmaske (Feinstaub Filterm

aske P3 (siehe Kapitel 3.2.3.1. A

tem-

schutz ), Schutzhandschuhen (bei Glasbruch ein zw

eites Paar tragen, die dick

genug sind, um vor G

lassplittern zu schützen z.B. H

aushaltshandschuhe), Schutz-

brille (mit Seitenschutz und über persönlicher Sehbrille tragbar (siehe K

apitel 3.2.3.2.

Schutzbrille).K

ontaminierte Flächen sind unverzüglich zu sichern, dam

it durch Verschleppung

keine weiteren Personen gefährdet w

erden. Zur M

arkierung der Flächen eignet sich

z. B. K

reide. Das A

ufstellen eines Warnschildes ist insbesondere in B

ereichen erfor-derlich, die relativ frei zugängliche sind (z.B

. auf Stationen, in der Arztpraxis, in

Warenanlieferung der A

potheke etc.).

Außerdem

sollte insbesondere bei pulverförmigen K

ontaminationen dafür gesorgt

werden, daß kein Z

ug oder Sog (Lüftung, Tür) in diesem

Bereich auftritt.

Zum

Aufnehm

en der verschütteten Flüssigkeit werden E

inmaltücher m

it hoher

Flüssigkeitsbindekapazität benutzt. Um

einen weiteren V

erschleppungsschutz zu

gewährleisten, sind T

ücher mit einer flüssigkeitsdichten Seite zu bevorzugen.

Zum

Binden der Flüssigkeit w

ird auch Granulat angeboten, das beim

Benetzen m

it

der Flüssigkeit eine Gelstruktur ausbildet. D

ie Flüssigkeit wird so gebunden und

soll dann leichter aufgenomm

en werden. In der Praxis kann sich das A

ufnehmen

der entstehenden Gelm

asse durch Auseinanderfallen problem

atisch gestalten.

Bei der D

ekontamination von pulverförm

igen Zytostatika m

üssen die Aufnehm

-

Materialien vorher m

it Wasser angefeuchtet w

erden, um ein A

ufwirbeln der Sub-

stanz zu vermeiden.

Zum

Befeuchten kann jede A

rt von Wasser (z.B

. Leitungswasser) verw

endet wer-

den. Enthält das eingesetzte Spill-K

it kein Wasser, sollte für den B

ereich der schnelle

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Die Personendekontam

ination hat Vorrang und erfolgt stets zuerst.

Allen M

itarbeitern, die mit Z

ytostatika umgehen, m

üssen in den Unterw

eisungen

die theoretischen Kenntnisse und praktischen Fähigkeiten verm

ittelt werden, w

ie

man sich im

Falle einer Kontam

ination verhält (siehe Kapitel 1.3. B

etriebsanwei-

sung und Unterw

eisung). Für die Verm

ittlung der praktischen Fähigkeiten ist die

Durchführung der B

eseitung einer “Testverunreinigung“, einschließlich des Anle-

gens der Schutzkleidung, unbedingt erforderlich (siehe Kapitel 3.2.3 A

temschutz,

Schutzbrille, Überschuhe).

Eine schriftliche A

nweisung m

it kurzen, eindeutigen Angaben über die V

orgehens-

weise im

Schadensfall sollte in allen Bereichen, in denen m

it Zytostatika um

gegan-gen w

ird, als Aushang vorhanden sein. D

ie dort beschriebenen Maßnahm

en müs-

sen regelmäßig trainiert w

erden.

Die sofortigen M

aßnahmen und die sachgerechte E

ntsorgung, die beim V

erschüt-

ten von Zytostatika zu erfolgen haben, sind in der T

RG

S 525 (Technische Regeln

für Gefahrstoffe) und der G

efahrstoffverordnung §36 Abs.6 N

r.8 aufgeführt.

Die T

RG

S 525 gibt unter Punkt 5.5 “Maßnahm

en bei unbeabsichtigter Freiset-

zung von CM

R-(cancerogen-m

utagen-reproduktionstoxischen) Arzneim

itteln“folgende R

ichtlinien an:

(1)Verunreinigungen durch verschüttete C

MR

-Arzneim

ittel (Trockensubstanzen,

zerbrochene Tabletten, Zubereitungen) sind unverzüglich sachgerecht zu beseiti-

gen. Zur A

ufnahme der Substanzen eignen sich E

inmaltücher oder Z

ellstoff. Bei

Verschütten von Trockensubstanz m

üssen die aufnehmenden M

aterialien ange-

feuchtet werden.

(2)Bei V

erunreinigung der Haut m

it CM

R-A

rzneimitteln ist die betreffende Stelle

sofort unter reichlich fließendem, kalten W

asser zu spülen.

(3) Bei Spritzern in die A

ugen sind diese sofort mit reichlich W

asser oder isotoni-

scher Kochsalzlösung m

indestens 10 Minuten gründlich zu spülen. D

anach istum

gehend ein Augenarzt aufzusuchen.

(4) Zum

Aufnehm

en von verunreinigtem G

lasbruch sind geeignete Hilfsm

ittel zu

benutzen und ein zusätzliches Paar Schutzhandschuhe gegen mechanische R

isikenüberzuziehen.

(5) Die verunreinigten Flächen sind anschließend zu reinigen.

Die G

efahrstoffverordnung §36 macht w

eniger konkrete Aussagen, sondern fasst

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219218

Literatur:

1. Kiffmeyer, T. D

r.: “Vorkomm

en und Beseitigung von A

ußenkontam

inationen bei Primärpackm

itteln“ 6. Fortbildungs-

veranstaltung “Sicherer U

mgang m

it Zytostatika”, IUTA

, Duisburg 2002

2. Yodaiken R.E. &

Bennett D

.: OS

HA

work-practice guidelines for personnel dealing w

ith cytotoxic drugs. Am

J Hosp

Pharm 1986;43:1193-1204

3. Scherrer, M

., Daschner F. et al., Zytostatika: U

mgang und Entsorgung, Krankenhauspharm

azie 1997; 4:176-178

Gebrauchshinw

eis – Um

gang mit dem

Spill Kit

Grundsätze

Mit dem

Inhalt dieses Spill Kit ist es m

öglich, gefährliche Arzneim

ittel z.B. Z

ytosta-

tika in geringen Mengen zu beseitigen.

Die A

nwendung des Spill K

it ist nur erlaubt, wenn ein qualifiziertes, dokum

entier-

tes Training über den Um

gang mit G

efahrstoffen und dem Spill K

it vorausgegan-

gen ist.D

ie Atem

schutzmaske bietet nur optim

alen Schutz, wenn das Tragen durch einen

Sachkundigen unterwiesen und die M

aske angepasst wurde. E

benfalls ist das Tra-

gen der anderen Schutzkleidung zu unterweisen.

In allen Fällen bestimm

t der Vorgesetzte, ob der Inhalt des Spill K

it zur Beseitigung

der Verschüttung geeignet ist.

Vorgehensweise

Falls es zu einer Verschüttung von Z

ytostatika in geringen Mengen kom

mt, ist der

Bereich, in dem

Zytostatika oder andere gefährliche A

rzneimittel verschüttet w

ur-

den, sofort zu sichern, damit U

nbeteiligte diesen Bereich nicht betreten. Z

ur Kenn-

zeichnung kann der beigelegte Warnhinw

eis verwendet w

erden. Kontam

inierte

Personen sind sofort zu versorgen. Die V

erschüttung ist sofort dem V

orgesetzten zu

melden. D

er Vorgesetzte übernim

mt dann die E

insatzleitung vor Ort. B

ei der Rei-

nigung der kontaminierten Flächen w

ird dann das Spill Kit herangezogen, das in

jedem B

ereich vorhanden sein sollte, in dem m

it gefährlichen Stoffen umgegangen

wird. D

er/die Mitarbeiter, der/die ausgew

ählt wurde/n, den kontam

inierten Be-

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Zugriff auf W

asser sichergestellt sein.E

nthält das Spill-Kit W

asser, so sollte es aus hygienischen Gründen steril sein.

Um

Glassplitter gefahrlos aufzunehm

en, eignen sich Schaber und Aufnehm

schau-

fel. Auf keinen Fall darf ein H

andfeger verwendet w

erden, da die Gefahr von

Verw

irbelungen gegeben ist. Alle verw

endeten Hilfsm

ittel sind Einw

egartikel.

Alle kontam

inierten Artikel und B

ruchstücke müssen in einem

geeigneten Abfall-

behälter gesamm

elt werden. B

ei der Ausw

ahl der Abfallbehälter m

uß berücksich-tigt w

erden, daß eventuell Glasbruch entsorgt w

erden muß. B

ei Verw

endung eines

Abfallsacks ist eine ausreichende M

aterialstärke notwendig. D

iese Abfallbehältnisse

werden als Z

ytostatikaabfall entsorgt (Kapitel 4.1.).

Die verunreinigten Flächen sind gründlich zu reinigen. B

ei Untersuchungen zur

Dekontam

ination von Primärpackm

ittel wurden m

it folgender Vorgehensw

eise im

Zw

ei-Stufen-Verfahren die besten E

rgebnisse: Erstens R

einigung mit einer w

ässri-

gen 0,05 M N

aOH

-Lösung und zweitens m

it Isopropylalkohol 98% [1].

Um

Unsicherheiten bei der R

einigung zu vermeiden, kann es sinnvoll sein die

entsprechenden Reinigungslösungen in kleinen G

ebinden dem R

einigungsset bei-

zufügen. Auf jeden Fall sollten aber in der A

nweisung die einzusetzenden R

eini-gungsm

ittel unter Angabe des Produktnam

ens und der anzuwendenden K

onzen-

tration detailliert angegeben sein.

Ein Inaktivieren von Z

ytostatika mit C

hemikalien ist grundsätzlich bei vielen Sub-

stanzen möglich und beschrieben [2,3], erfordert aber ein detailliertes W

issen über

die Methode (w

omit, w

ieviel, wie lang). D

a das Risiko der entstehenden A

bbaupro-

dukte nicht vollständig eingeschätzt werden kann und die praktische D

urchfüh-

rung der Inaktivierung die Entsorgung sehr kom

pliziert, kann ein Chem

ikalienein-satz nicht em

pfohlen werden.

Der E

insatzbereich von Spill-Kits liegt in der sicheren B

eseitigung kleinerer Men-

gen ausgetretener Zytostatikasubstanzen oder Lösungen. B

ei größeren Mengen

freigesetzter CM

R Substanzen ist anhand der geltenden A

larm- bzw

. Katastro-

phenpläne zu verfahren.

Der im

Anhang folgende A

bdruck des Gebrauchshinw

eis des in Zusam

menarbeit

mit dem

ESO

P und der DG

OP entw

ickelten Spill-Kits soll ein B

eispiel für die

mögliche G

estaltung einer Gebrauchsanleitung darstellen.

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221220

Abfallentsorgung

Alle A

bfälle werden in die Plastikbeutel gegeben und m

it den Kabelbindern dicht

verschlossen. Die Plastikbeutel sind sofort in sogenannte Z

ytostatika Abfallbehälter

zu geben.In diese B

ehälter komm

t dann nach und nach die Kleidung. Z

uerst das äußere Paar

Handschuhe, K

opfhaube, falls Overall nicht m

it Haube versehen, die Ü

berschuhe,

dann wird der O

verall ausgezogen und zum Schluss w

erden dann noch die Hand-

schuhe in den Container gegeben. D

er Container m

uss luftdicht verschließbar sein

und nicht mehr geöffnet w

erden können. Dieser C

ontainer wird dann so zur A

b-

fallentsorgung gegeben und nach den üblichen Vorschriften gekennzeichnet.

Freigabe des Bereiches, R

einigung, Dokum

entation undN

eubeschaffung

Die Freigabe des B

ereiches erfolgt durch den Vorgesetzten.

Die M

itarbeiter, die die Reinigung des kontam

inierten Bereiches durchgeführt ha-

ben, müssen sich sofort gründlich reinigen. D

ie Verschüttung ist dann schriftlich

zu dokumentieren und M

aßnahmen festzulegen, die eine zukünftige V

erschüt-tung verhindern. Jedes K

rankenhaus kann dazu seine eigenen Formulare verw

en-

den.

In jedem Fall ist ein neues Spill K

it zu beschaffen.

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reich zu säubern, nimm

t/nehmen die Schutzkleidung aus dem

Spill Kit und zieht/

ziehen sie nacheinander an. Für jede Reinigung ist ein V

ollschutzanzug, zwei Paar

Nitril H

andschuhe (je Hand zw

ei Handschuhe), ein Paar dicke Ü

berhandschuhe

(je Hand 3 H

andschuhe), Schutzbrille, Atem

schutzmaske, Ü

berschuhe und Kopf-

haube vorgesehen. (Die A

nwendung der Schutzkleidung ist zu unterw

eisen).

Nachdem

die Schutzkleidung komplett angezogen w

urde und alles passend sitzt,

ist das Reinigungsm

aterial aus dem Spill K

it zu nehmen. E

in Stück Schaufel, einStück K

arton, Putztücher, Beutel, K

abelbinder, Kreide und W

arnhinweis zur A

bsi-

cherung.

Der oder die M

itarbeiter, der/die die Reinigung vornehm

en (die Reinigung m

ussvorab unterw

iesen und trainiert worden sein und darf nur durch sachkundiges

Personal durchgeführt werden), gehen nun vor O

rt und kennzeichnen soweit er-

forderlich, den Bereich m

it der Kreide, der kontam

iniert wurde.

Es ist in jedem

Fall auszuschließen, dass Teile der Schutzkleidung durch Zytostatika

kontaminiert w

erden. Dies gilt auch für die H

andschuhe. Darum

ist imm

er die

Schaufel und der Karton zum

Aufnehm

en irgendwelcher Teile zu benutzen.

Die m

it Flüssigkeit kontaminierten B

ereiche werden m

it den beigelegten saugfähi-gen Putztüchern gereinigt. E

s ist darauf zu achten, dass keine weiträum

ige Konta-

mination erzeugt w

ird, deshalb Wischrichtung im

mer von außen nach innen. G

las-

splitter sollen zuvor mit der Schaufel und dem

Karton aufgenom

men w

erden, umsie in die beigelegten B

eutel abzulegen. Die T

ücher sind dann ebenfalls in die

beigelegten Beutel zu geben, anschließend ist der B

eutel mit den K

abelbindern fest

zu verschließen, damit keine w

eitere Kontam

ination erfolgt.

Bei V

erschüttung von Pulver ist das angefeuchtete Papiertuch über das Pulver zulegen, um

Staubaufwirbelungen zu verm

eiden.

Der B

ereich wird dann nach und nach gereinigt. E

rst erfolgt eine Grobreinigung,

dann erfolgt eine Nachreinigung (E

inmalpapiertücher) m

it Tensiden z.B. H

aus-haltsreinigern. E

s ist in jedem Fall äußerste Sauberkeit gefordert, da auch geringste

Mengen von Z

ytostatika problematisch sein können.

Nachdem

die gezielte Reinigung beendet ist, sollte der ganze B

ereich nachgereinigtw

erden.

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enten, längere Zytostatika-Behandlung oder radiologische Vorbehandlungen steigt.Art und Umfang der lokalen Schädigung sind abhängig von den Substanzeigen-

schaften des Zytostatikums – hier kann zwischen ”nicht gewebsschädigend”,

”gewebsreizend”und ”gewebsnekrotisierend” unterschieden werden – den Hilfs-stoffen, sowie der ausgetretenen Substanzmenge.

Einteilung der Zytostatika nach ihrer nekrotisierenden Potenz

Nicht-gewebsschädigende Zytostatika

Dazu gehören alle in der Onkologie zum Einsatz kommenden Hormone, Proteine,fast alle Antimetaboliten und ein paar alkylierende Zytostatika.

L-AsparaginaseBleomycin

Carboplatin

CladribinCyclophosphamid

Cytarabin

Estramustin1

Etoposidphosphat1

Fludarabin

5-Fluorouracil

Goserelin

Ifosfamid

Interferone

Irinotecan1

Methotrexat

Nimustin1

PegaspargasePentostatin

Raltitrexed

Thiotepa

Topotecan


4.3. Paravasate

Ein unbeabsichtigtes Austreten von Zytostatika mit nekrotisierenderPotenz in umliegendes Gewebe stellt eine ernstzunehmende Kompli-kation der intravenösen Zytostatika-Therapie dar, die einer sofortigenBehandlung bedarf.Auf allen onkologischen Stationen und therapierenden Einrichtun-gen sollten Richtlinien zur Vorbeugung, ein Maßnahmenkatalog zurBehandlung sowie ein Dokumentationsbogen für die erfolgte Behand-lung eines Paravasats vorhanden sein.Ein Set zur Sofortbehandlung von Paravasaten sollte, angepasst an dieBehandlungsempfehlungen, alle benötigten Materialien und Medika-mente enthalten und an einem offen zugänglichen Platz auf der Stati-on bzw. der onkologisch therapierenden Einrichtung vorhanden sein.

Kathrin Simon, Auckland und Tilman Schöning, Heidelberg

Eine mögliche auftretende Komplikation bei der intravenösen Zytostatikatherapie,

an welche bei Therapiebeginn oft weniger gedacht wird, ist die Gefahr der Parava-

sation. Unter Paravasation versteht man eine unbeabsichtigte Instillation oder denAustritt einer Arzneistofflösung in perivaskuläre Räume und subkutanes Gewebe

während der Verabreichung.

Selbst aus geringsten Mengen paravenös gelaufenem, nekrotisierendem Arzneistoff

können schwerwiegende Folgen resultieren, wenn nicht sofort eine geeignete Be-handlung eingeleitet wird. Dabei können schwere Ulcerationen, Nekrosen und

Schmerzen der Haut auftreten, woraus Gewebeatrophien mit Schädigung von

Nerven und Gelenken, sowie ein Funktionsverlust der betroffenen Extremitätenresultieren können. Hauttransplantationen oder gar Amputationen können not-

wendig werden, wenn keine sofortige Behandlung eingeleitet wird oder die ergrif-

fenen Maßnahmen keine Wirkung zeigen.Aussagen über die Inzidenz des Auftretens einer Paravasation sind schwierig. Die

Daten in der Literatur sind inhomogen und variieren zwischen 1 bis 6%, wobei die

Häufigkeit durch patientenindividuelle Risikofaktoren z.B. erhöhtes Alter des Pati-


225224

lung von Paravasaten, die nicht als festgelegter Therapiestandard betrachtet w

erdensollte. D

urch neu gewonnene E

rkenntnisse können sich die Therapieem

pfehlun-

gen jederzeit aktualisieren.

Paravasat-Prävention

1.Injektionen sollten nur durch erfahrenes, qualifiziertes Personal erfolgen.

2.D

er Patient sollte mittels eines Patientenaufklärungsbogen dazu angehal-

ten werden, säm

tliche Symptom

e, wie Schm

erzen, Stechen, Brennen oder

Rötung zu m

elden.

3.D

ie Extrem

ität sollte während der A

pplikation imm

obilisiert werden.

4.N

ach Möglichkeit sollten zentrale Z

ugänge oder starke Venen in der U

nter-

armm

itte benutzt werden. Z

ugänge am H

andrücken, in der Nähe von G

e-

lenken und Gebieten m

it lokalen Durchblutungsstörungen m

eiden. Hand-

gelenke und Ellenbeuge sind w

egen der Gefahr irreversibler Funktionsstö-

rungen nach einer Paravasation nicht geeignet. Es sollten keine M

ehrfach-

punktionen stattfinden.

5.V

erwendung von venenschonenden, dünnen V

enflons wird em

pfohlen (kei-ne Stahlkanülen!)

6.D

er Sitz der Kanüle m

uss durch Gabe von G

lucose 5% oder N

aCl-Lsg. 0,9%

oder durch Aspiration von B

lut geprüft werden. E

s darf kein Widerstand

spürbar sein.

7.D

as Vesikanz sollte bei peripherer A

pplikation möglichst schnell nach dem

Legen der Kanüle appliziert w

erden, damit die V

ene sich noch in einem

nicht gereizten Zustand befindet.

8.D

as Arzneim

ittel mit dem

höchsten Nekrosepotential ist m

öglichst zuerst zu

applizieren.

9.E

ile bei der Applikation ist zu verm

eiden.10.U

m die A

rzneistoffkonzentration in der Vene zu verdünnen, soll zum

Ap-

plikationsende mit N

aCl 0,9%

oder Glucose 5%

nachgespült werden.

Mögliche Sym

ptome einer Paravasation

•Schm

erzen, Brennen (kein K

ältegefühl) im B

ereich der Injektionsstelle

•Schw

ellung

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n

Irritantien, gewebsreizende Z

ytostatika

Vesikanzien, gewebsnekrotisierende Z

ytostatika

1 eine vollständige Bew

ertung über die Einordnung der Substanz ist anhand der vorliegenden D

aten noch nichtm

öglich.

Die im

folgenden dargestellten Therapieem

pfehlungen sind empirischer N

atur undhaben ausschließlich em

pfehlenden Charakter. Sie beruhen auf tierexperim

entellen

Daten sow

ie gesamm

elten und ausgewerteten klinischen E

inzelfallberichten. Es

handelt sich um eine Z

usamm

enfassung der veröffentlichten Daten zur B

ehand-

Diese Z

ytostatika gehen nach paravenöser Injektion meist m

it einer Entzündungeinher, verursachen aber keine N

ekrosen. Es könnten eventuell Nekrosen auftreten,

wenn größere M

engen der genannten Stoffe in hohen Konzentrationen paravenös

laufen.

Bendam

ustin1

Busulfan

1

Carm

ustinC

isplatin (< 0,4 mg/m

l)

Dacarbazin

Daunorubicin liposom

al 1

Docetaxel

Doxorubicin liposom

al 1

Etoposid

Fotemustin

Gem

citabine

Melphalan

Oxaliplatin

1

Streptozocin1

Teniposid

Treosulfan1

Trimetrexate

1

Diese Z

ytostatika wirken nekrotisierend.

Am

sacrin

Cisplatin (> 0,4 m

g/ml)

Dactinom

ycin

Daunorubicin

Doxorubicin

Epirubicin

Idarubicin

Mitom

ycin C

Mitoxantron

Paclitaxel

Vinblastin

Vincristin

Vindesin

Vinorelbin

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227226

drocortisoncreme 1%

aufgetragen werden.

11.Das Paravasatgebiet m

it sterilen Kom

pressen abdecken und diese mit Leu-

kosilk fixieren

12.Ausgenom

men bei Paravasation m

it Vinca-A

lkaloiden, 4mal täglich für 15

Minuten m

indestens drei Tage lang Eispackungen auflegen

13.Bei Paravasation von V

inca-Alkaloiden, E

toposid und Teniposid wird hinge-

gen einmalig 60 M

inuten lang trockene, milde W

ärme angew

endet14.D

ie Paravasation und die getroffenen Maßnahm

en dokumentieren (siehe

Dokum

entationsbogen)

15.Das Paravasatgebiet sorgfältig beobachten und - im

Fall von gewebsnekroti-

sierenden Zytostatika – frühzeitig einen plastischen C

hirurgen zur operati-

ven Abtragung des nekrotischen G

ewebes kontaktieren

Substanzspezifische Maßnahm

en

1 Die betroffenen H

autpartie nicht mit D

MS

O ”tränken” sondern nur m

it dem W

atteträger bepinseln. Zuviel DM

SO

erhöht die Permeabilität der H

aut sodaß das Zytostatikum

verstärkt absorbiert werden kann.

Zytostatikum

Doxorubicin

Daunorubicin

Epirubicin

Idarubicin

Dactinom

ycinM

itomycin C

Mitoxantron

Am

sacrinC

isplatin

Vincristin

Vinblastin

Vindesin

Vinorelbin

Paclitaxel

Antidot

1. Dim

ethylsulfoxid (DM

SO) 99%

alle 3-4 Stunden

für mindestens 14 Tage m

it einem sterilen W

atteträger ohneD

ruckausübung im gesam

ten Paravasatgebiet auftragen und

an der Luft gut abtrocknen lassen. 1 Das behandelte Paravasat-

gebiet sollte doppelt so groß sein wie der Paravasatbereich.

2. Lokale Kühlung optional zur Schm

erzlinderung.

1. Hyaluronidase bis zu 1500 I.E

. in das Paravasatgebiet infil-

trieren.

2. Milde, trockene W

ärmetherapie, zunächst für 60 m

in., dannvierm

al täglich über 20 min.

Hyaluronidase bis zu 1500 I.E

. in das Paravasatgebiet infiltrie-

ren.

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E

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•R

ötung (Erythem

)•

Abnahm

e der Infusionsgeschwindigkeit, W

iderstand bei der Injektion

•geringe oder gar keine A

spiration von Blut m

öglich

Anleitung zur B

ehandlung von Zytostatika-Paravasaten

Bei der B

ehandlung von Paravasaten sollte man zw

ischen allgemeinen und und

spezifischen Maßnahm

en unterscheiden. Dabei sind die allgem

einen Maßnahm

enbei periphervenösem

Zugang im

mer angebracht, w

ährend die substanzspezifischen

Maßnahm

en bei bestimm

ten gewebsreizenden und gew

ebsnekrotisierenden Zyto-

statika zur Anw

endung komm

en:

1.Injektion/Infusion sofort stoppen, i.v. - Z

ugang belassen

2.V

erständigung einer Person mit E

rfahrung im U

mgang m

it Zytostatika

3.Sterile H

andschuhe anziehen4.

Infusionsleitung bzw. Spritze vom

i.v. - Zugang dekonnektieren

5.D

en Paravasatbereich mit einem

wasserfesten Stift m

arkieren

6.5-m

l-Spritze auf den i.v. - Zugang aufsetzen und soviel Paravasat als m

öglichaspirieren. D

abei keinen Druck auf den Paravasatbereich ausüben. Spritze

samt Inhalt als infektiösen M

üll entsorgen. Zugang m

it rotem K

ombistop-

fen verschließen7.

Den Inhalt eventuell im

Paravasatgebiet entstandener Blasen m

it Tuberku-

linspritzen und Kanüle G

26 aspirieren. Für jede Injektionsstelle eine neue

Kanüle verw

enden

8.D

ie betroffene Extrem

ität hochlagern und ruhig stellen9.

Substanzspezifische Maßnahm

en: in der beigefügten Tabelle überprüfen, ob

ein spezifisches Antidot für das betreffende Z

ytostatikum existiert. A

pplika-

tion des Antidots in den noch liegenden i.v. - Z

ugang. Wenn dieser nicht

mehr vorhanden oder w

enn in der Tabelle Infiltrieren angegeben ist, das

Antidot intra- und subkutan sternförm

ig von peripher nach zentral im Para-

vasatgebiet applizieren. Dafür G

26 Kanülen benutzen. Sind verschiedene

Antidota angegeben, w

erden diese nacheinander durch die gleiche Kanüle

appliziert. Danach i.v. - Z

ugang entfernen

10. Im Falle von leichten entzündlichen E

rythemen kann 1-2 m

al täglich Hy-

Zu

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E

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n

229228

Fortbildungsseminare zur E

inführung des Notfallsets

In Fortbildungsveranstaltungen für Ärzte und Pflegepersonal kann auf die im

Set

mitgegebenen E

mpfehlungen näher eingegangen w

erden und es können weitere

Informationen z.B

. über die Prävention und die Dokum

entation besprochen wer-

den. Innerhalb dieser Diskussionen treten zahlreiche Fragen aus der Praxis auf, die

geklärt werden können.

Veröffentlichung der empfohlenen R

ichtlinien zur Behandlung von

Paravasaten

Die Inform

ationen können auf vielfältige Weise w

eitergegeben werden. D

urch Ver-öffentlichung in der H

auszeitung, durch eine Informationsseite im

klinikinternen

Netz, durch A

nlage in der internen Hausliste oder die E

inführung eines Posters

über die wichtigsten V

erhaltensmaßnahm

en bei einer Paravasation. Mit H

ilfe des

Posters ist die Information für den N

otfall jederzeit auf der Station bzw. in der

therapierenden Einrichtung präsent und eventuelle V

erzögerungen bei der Thera-

pie durch langes Suchen der Informationen oder gar des Sets können verhindert

werden.

Dokum

entation und Weiterleitung der aufgetretenen Fälle

Auf nationaler w

ie internationaler Ebene gibt es B

emühungen um

eine Dokum

en-tation aufgetretener Paravasate und deren B

ehandlungserfolge. Auf diesem

Wege

können eventuell statistisch gesicherte Therapiem

aßnahmen entw

ickelt werden.

Daher sollte das Set einen D

okumentationsbogen enthalten, in dem

das Ereignis

der Paravasation mit A

ngaben zum Patienten, der Sym

ptomatik, der A

rt der Be-

handlung und des Therapieerfolges dargestellt w

ird.

Eine K

opie des Dokum

entationsbogens sollte von der Station bzw. der therapieren-

den Einrichtung an die A

potheke geschickt werden. D

ie Dokum

entation kannanonym

erfolgen. Sie ist keine Pflicht und dient dazu, auch in Zukunft die vorhan-

denen Em

pfehlungen weiterentw

ickeln und auf eine breitere Datenlage stellen zu

können.Für die A

uswertung der B

ögen und Weiterentw

icklung der Standards wird derzeit

versucht, ein Netzw

erk aufzubauen. Dokum

entationsbögen können gemeinsam

mit Listen für ein Paravasate-Set bei den A

utoren von Lit. (1.) im Internet abgerufen

Zu

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E

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Die exakten V

olumina der zu applizierenden A

ntidota müssen individuell in A

b-hängigkeit vom

Ausm

aß des Paravasats festgelegt werden!

Auf den onkologischen Stationen bzw

. in der onkologisch therapierenden Einrich-

tung ist die Kenntnis über diese N

ebenwirkung, die verursachenden Z

ytostatika,die Präventivm

aßnahmen sow

ie vor allem die B

ehandlungsweise einer erfolgten

Paravasation meist gering. D

ie Apotheke kann hier unterstützend eingreifen und

helfen, diese Therapieunsicherheit zu beheben.

Welche M

öglichkeiten hat der Klinische Pharm

azeut unterstützend einzugreifen?

Einführung eines Paravasate-Sets auf onkologischen Stationen bzw

.in den therapierenden E

inrichtungen

Die Einführung eines solchen N

otfallsets ermöglicht den behandelnden Ä

rzten und Pflegekräf-

ten ein schnelles Eingreifen und trägt dazu bei, schwerw

iegende Folgen zu verhindern.

Inhalt des Paravasate-Notfallsets:

•D

MSO

reinst Merck 16743

250 m

l

•H

yaluronidase 150 I. E. (H

ylase Dessau

®)10 A

mp.

•H

ydrocortisoncreme 1%

30g

•Physiologische K

ochsalzlsg. 0,9% 5m

l1 A

mp.

•Tuberkulinspritzen 1m

l3

•E

inmalspritze 2m

l1

•E

inmalspritze 5m

l2

•H

andschuhe, steril mittlere G

röße1 Paar

•K

ältepack/Wärm

epack (Cold/H

ot Pack)1 Stück

•E

inmalkanülen 26 G

10 Stück

•K

ugeltupfer, steril8 Stück

•K

ompressen steril

6 Stück•

Leukosilk1 R

olle

•W

atteträger5 Stück

•K

ombiverschluss rot

2 Stück•

Em

pfehlung für allgemeine und spezielle M

aßnahmen

•D

okumentationsbogen

2D

MS

O reinst 99,9 %

nur über MER

CK zu beziehen zum Laborbedarf

DM

SO

70% Kem

sol ®Horner, Kanada; D

MS

O 50%

Rim

so-Lsg. ®, UK

Zu

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231230

4.4. Chrono-Onkologie

Die Chrono-Onkologie ist eine Behandlungsmethode, bei der man dievorgegebenen biologischen Rhythmen des Menschen in Relation zumApplikationszeitpunkt der Zytostatika setzt, mit dem therapeutischenZiel einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit bzw. Wirksamkeit vonZytostatika bei gleichzeitiger Reduktion der Nebenwirkungsrate. DieErkenntnisse auf dem Gebiet der Chrono-Onkologie, soweit klinischeDaten vorhanden sind, sollen im Sinne einer optimierten Dosis –Wirkungs – Nebenwirkungsbeziehung zum Wohle des Patienten ge-nutzt werden.

Claus Roland, Flensburg

Die Chrono-Onkologie ist ein circadianes sheduling (Applikation zu bestimmten

Tageszeiten) von Zytostatika mit dem Ziel der Steigerung der Medikamentenwir-

kung und/oder der Reduktion der zytostatikabedingten Nebenwirkungen, unterEinbeziehung der biologischen Rhythmen. Die Wirksamkeit bzw. das Ausmaß der

Nebenwirkungsrate von Zytostatika sind auch vom Zeitpunkt der Applikation

abhängig. Dieses Phänomen beruht auf unterschiedlichen Empfindlichkeitsrhyth-men des Normalgewebes gegenüber dem Tumorgewebe.

Viele Körperfunktionen unterliegen rhythmischen Veränderungen. Dabei unter-

scheidet man zwischen einem circadianen (24-stündigem Rhythmus, z.B. bei Kor-tikosteroiden oder Wachstumsfaktoren), einem ultradianen (weniger als 21 Stun-

den langen), einem circaseptianen (über 1 Woche dauernden), circamensualen (mo-

natlichen, z.B. Menstruationszyklus) oder circaannulen (über 1 Jahr währenden)Rhythmus. Diese Rhythmen werden durch “biologische Uhren“, sogenannte Os-

zillatoren, gesteuert, die wiederum durch Umweltfaktoren (Zeitgeber) beeinflussbar

sind. Parameter wie pH- Wert des Urins, Elektrolyt-, Glucose-, Hormon- (Cortisol)und Enzymkonzentrationen besitzen eine tageszeitliche Varianz. Zirkadiane Rhyth-

men wurden außerdem für die Körpertemperatur, die Herzfrequenz, den Blut-

druck, die Organdurchblutung und die Nieren- und Leberfunktion nachgewie-


werden (www.paravasate.net; www.paravasate.at; www.springer.at).Die ausgefüllten Dokumentationsbögen können zur anonymisierten Erfassung und

Auswertung an folgende Adresse übermittelt werden:

Frau Mag. pharm. Patrizia Fürst-Weger, c/o Sozialmedizinisches Zentrum Florids-dorf, Krankenhaus und Geriatriezentrum, Apotheke, Hinaysgasse 1,

A-1210 Wien Tel.: 0043/1/27522-5501, Fax: 0043/1/27522-5509,

e-mail: [email protected]

Literatur:

1. Mader et al.: Paravasation von Zytostatika – Ein Kompendium für Prävention und Therapie, Springer-Verlag Wien,

1.Auflage, 2002

2. Dorr RT: Pharmacologic Managment of vesicant Chemotherapy, Cancer Chemotherapy Handbook 1994, 2nd edition,

109-118

3. Du Bois: Clinical course and managment of paclitaxel extravasation, Oncology Reports 1996; 3:973-974

4. R.v Gemmern: Gewebstoxizität und Paravasatbehandlung neuer Zytostatika, Krankenhauspharmazie 1996; 10:471-

473

5. I.Krämer: Zytostatika Paravasate-Set, Krankenhauspharmazie 1992; 4:154-160

6. S.M.Schneider, C.Distelhorst: Chemotherapy-Induced Emergencies, Seminars in Oncology 1989, 16:72-578

7. S.Madhaven: Lack of vesicant injury following Extravasation of liposomal Doxorubicin, Journal of the national

cancer Institute, Vol. 87, 20 : 1556-1557

8. A. Kraft et al.: Anthrazyklin-Extravasate, Behandlungsrichtlinien und Literaturübersicht, Onkologe 2000 6:674-686

9. Drugdex, Cytotoxic drug extravasation therapy, Medizinisches Informations-System, MICROMEDEX Inc. 03/00


233232

tostatika in Abhängigkeit von der D

urchblutung des Tumorgew

ebes•

Interaktionen von Zytostatika m

it körpereigenen Horm

onen (Corticostero-

ide, Interferone, Interleukine, TN

F) in Abhängigkeit von deren circadianen

Konzentrationen. Interaktionen dieser A

rt können sowohl zur W

irkungs- verstärkung als auch zur -abschw

ächung führen.(1)

2. Chrono-P

harmakokinetik

Kinetische Prozesse w

ie Adsorption, Plasm

akonzentration, Verteilungsvolum

en,

Metabolism

us und Exkretion und unterliegen tageszeitlichen Schw

ankungen. Die

Beeinflussung kinetischer Prozesse von der Tageszeit w

erden hervorgerufen durch:

• Die enzym

atische Aktivität vieler M

etabolisierungsenzymsystem

e ( PhaseI-Reak-

tionen), unter anderem das C

ytochrom P-450 E

nzymsystem

ist von der Tages-

zeit abhängig, die ihrerseits die Toxizität von Zytostatika positiv als auch negativ

beeinflussen. Gleiches gilt entsprechend für aktivierende E

nzyme sow

ie für Pha-

se II- Metabolisierungsprozesse w

ie Glucoronidierungs- und Sulfatierungsreak-

tionen. Das E

nzym D

ehydropyrimididehydrogenase D

HPD

) , verantwortlich

für den Abbau von 5-FU

, besitzt eine unterschiedliche Enzym

aktivität in Ab-

hängigkeit von der Tageszeit. Durch eine sinusoidale A

npassung der Dosis an die

Enzym

aktivität von DH

PD (niedrigere D

osen zu Zeiten geringer E

nzymaktivi-

tät bzw. um

gekehrt) ist es möglich den therapeutischen Index von 5-FU

zu

beeinflussen.

•U

nterschiedliche tageszeitliche Aktivität der Leber- und N

ierenfunktion, die ih

rerseits Adsorption, M

etabolismus, E

xkretion und Verteilungsvolum

en beein-flussen

•D

ie circadiane Veränderung der Plasm

a-Protein-Konzentration führt zu Schw

an-

kungen der Bioverfügbarkeit z.B

. beim E

insatz von Cisplatin

3. Chrono-Z

ytokinetikB

estimm

ung der Zellsyntheseaktivität sow

ohl des gesunden Gew

ebes als auch desTum

orgewebes in A

bhängigkeit von der Tageszeit. Nur w

enige Tumorarten diffe-

rieren hinsichtlich ihrer Zellsyntheseaktivität von der des gesunden G

ewebes. D

as

Ovarial- C

arcinom (2) und m

aligne Lymphom

e haben allerdings eine eigene

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sen. Ebenso ist eine tageszeitliche A

bhängigkeit der Zellsyntheseaktivität für be-

stimm

te Gew

ebesysteme w

ie den Darm

mukosazellen und den Z

ellen des hämato-

poetischen Systems bekannt. H

äufig begrenzen gerade die in diesen Gew

eben auf-

tretenden Nebenw

irkungen eine optimale Z

ytostatika-Therapie.

Ziel der C

hrono-Therapie m

it Zytostatika bzw

. der Chrono-O

nkologie ist es, Phä-

nomene der tageszeitabhängigen Z

ellteilungsaktivität zwischen Tum

orgewebe und

gesunden Gew

ebe zu nutzen, die von der Tageszeit abhängigen Zellteilungsaktivi-

tät bestimm

ter Zellsystem

e in die Zytostatikatherapie einzubinden, sow

ie die Ab-

hängigkeit der Wirksam

keit von Zytostatika als auch die A

bhängigkeit der kineti-schen E

igenschaften von Zytostatika in ein therapeutisches K

onzept mit der O

pti-

on einer Steigerung der Medikam

entenwirkung und/oder der R

eduktion der Ne-

benwirkungsrate einzubinden. R

esultat dieser verbesserten Verfahrenstechnik (A

p-

plikation zu bestimm

ten Zeiten) ist die E

rhöhung des therapeutischen Indexes.D

as heißt bei gleicher Nebenw

irkungsrate ist eine Wirksam

keitssteigerung mittels

höherer Zytostatikadosen m

öglich. Dies w

iederum führt zu einer E

rhöhung der

Wahrscheinlichkeit einer verbesserten Tum

orresponserate.

Die w

esentlichen Mechanism

en der Chrono-O

nkologie, die zu einer Effizienzstei-

gerung der Therapie führen, sind:

1. Chrono-P

harmakodynam

ikD

ie Wirkung von Z

ytostatika ist vom Z

eitpunkt der Applikation abhängig. D

ie

phasengerechte Anw

endung von Arzneim

itteln verbessert den therapeutischen Indexvon Z

ytostatika. Ursachen für die V

eränderungen pharmakologischer Prozesse sind

beispielweise:

•C

ircadiane Variation der R

ezeptoranzahl, -dichte und -affinität

•V

eränderung der Mem

branpermeabilität

•unterschiedliche A

usprägung zellulärer Abw

ehrmechanism

en, z.B. der G

luta-thion- Spiegel

•tageszeitliche Ä

nderungen des pH- W

ertes sowohl intra- als auch extrazellulär

•Intra- und extrazelluläre K

onzentrationsschwankungen von applizierten Z

y-

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235234

Die m

eisten Untersuchungen gibt es zu 5- FU

/ Ca- Folinat und O

xaliplatin insbe-

sondere beim m

etastasiertem C

olon- Carcinom

, durchgeführt von der Arbeitsgrup-

pe um Lévi, Paris. H

ierbei wird O

xaliplatin 25mg/m

2 Tag 1-4/5 in der Zeit von

10.00 – 22.00 Uhr m

it dem Peak um

16.00 Uhr, sow

ie 5- FU 600-1100m

g/m2

und Ca- Folinat 300m

g/m2 Tag 1-4/5 in der Z

eit von 22.00 -10.00 mit einem

Peak um 4.00 U

hr appliziert (8, 9, 10).D

ie wichtigsten E

rgebnisse einer randomisierten M

ulticenterstudie, die eine kon-

ventionelle Therapie gegenüber einer chrono-m

oduliertem T

herapie bei 186 Patien-

ten mit m

etastasiertem C

olon- Carcinom

verglich, sind im folgenden dargestellt (7):

SubstanzTum

or-Modell

optimale

Zeit

(HA

LO)

Parameter

für dieE

ffektivität

Effekt durchA

pplikationszeit

Cyclophospham

id

Cyclophospham

id

Cyclophospham

id

AR

A C

+

Cyclophospham

id

AR

A C

Melphalan +

Doxorubicin*

Cisplatin +

Doxorubicin*

Mam

ma-K

arzinom

T9, T

10-Sarkom

L1210-L

eukämie

L1210-L

eukämie

L1210-L

eukämie

13762-Mam

ma-

Karzinom

Plasm

ozytom

82121081018

Tumorrückbildung

Heilungsrate

Heilungsrate

Heilungsrate

Heilungsrate

Rate kom

pletter

Rem

issionen

Überleben

erheblich

13-14%

27%

20-50%

18%

38%

30%

alle Untersuchungen w

urden an Mäusen bzw

. Ratten durchgeführt

* In dieser Zytostatikakom

bination wurde die jew

eils zuletzt genannte Substanz zur optimalen

Zeit gegeben, die erstgenannte random

isiert zu verschiedenen Zeitpunkten

Tabelle:

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Biorhythm

ik entwickelt. D

ie Acrophase der D

NA

- Syntheseaktivität beim N

on-H

odgkin Lymphom

(3) tritt zur Nacht auf , w

ährend sie bei gesunden Probanden

im G

egensatz am Tage auftrat. A

llerdings ist die klinische Erfahrung der T

herapeu-

ten sehr gering, da aus praktischen und ethischen Gründen w

egen der serienmäßi-

gen Biopsie-E

ntnahme der klinische N

utzen für den Patienten zur Zeit lim

itiert ist.

Weiterhin ist belegt, dass langsam

wachsende Tum

orentitäten einen ähnlichen cir-

cadianen Rhythm

us besitzen wie das gesunde G

ewebe, schnell w

achsende Tumo-

ren dagegen haben ihr circadianes Ordnungsprinzip w

eitestgehend verloren. Der

Verlust dieses circadianen O

rdnungsprinzips ist häufig ein Zeichen der Progredi-

enz. Desw

eiteren findet man Tem

peraturschwankungen auf der H

autoberflächebei B

rustkrebserkrankungen mit einem

Maxim

um um

circa 6 Stunden früher ge-

genüber der nicht erkrankten Brust (4).

4. Chrono-T

oxizität bzw. C

hrono-Effektivität

Die V

erminderung der Toxizität bzw

. die Steigerung der Effektivität von Z

ytostati-

ka sind das Resultat der konsequenten A

usnutzung chrono-pharmakologischer,

chrono-zytokinetischer und chrono-pharmakokinetischer M

echanismen. M

it Hilfe

von Tierversuchen kann der optim

ale Zeitpunkt der A

pplikation der Therapeutika

ermittelt w

erden. Hierbei w

erden die Tiere unter standardisierten Licht- D

unkel

Verhältnissen gehalten ( H

ALO

= hours after ligth onset). Die D

atenerhebung er-folgt an H

and von Letalitätsstudien. Hierbei w

erden definierte Zytostatikadosen zu

unterschiedlichen Tageszeiten (im R

egelfall im 4- Stunden- R

hythmus) appliziert.

Der Z

eitpunkt, an dem der A

nteil der überlebenden Tiere am

größten war, spiegelt

den optimalen Z

eitpunkt der Applikation w

ieder. Die erm

ittelten Basisdaten sind

mit einem

ensprechenden Zeitkorrekturfaktor auf den M

enschen übertragbar. Mitt-

lerweile sind bei m

ehr als 30 Zytostatika der E

ffekt der Chrono-Toxizität bzw

. -

Effektivität nachgew

iesen.

So zeigte sich in einer nicht randomisierten Studie bei K

indern mit A

LL, dass bei

gleicher Dosierung und der V

erwendung der gleichen Substanzen (6-M

ercaptopu-rin und M

ethotrexat) die 5-Jahres-Überlebensrate bei der abendlichen A

pplikation

beider Substanzen bei 80% lag, w

ährend die 5-Jahres-Überlebensrate bei der m

or-

gendlichen Applikation nur 40%

betrug(5).

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237236

Fazit:D

urch den verbesserten therapeutischen Index von Zytostatika ergeben sich fol-

gende Vorteile für die C

hrono-Onkologie:

•R

eduktion zytostatikabedingter Nebenw

irkungen und/oder Steigerung derLebensqualität

•bestim

mte Z

ytostatika- Kom

binationen können zu einer verbesserten Tumor-

ansprechrate führen•

ökonomisch sinnvoll, da die K

osten behandlungsbedürftiger Nebenw

irkun-

gen reduziert werden

•die Schaffung neuer T

herapieotionen, da die Möglichkeit eröffnet w

ird, Sub-stanzen m

iteinander zu kombinieren, die ansonsten w

egen ihres Nebenw

ir-

kungsspektrums nicht ohne w

eiteres miteinander kom

binierbar sind.

Literatur:

1. Abraham

sen JF, Sm

aaland, R, S

andberg S et al. (1993) Circadian Variation of serum

cortisol and circulating

neutrophils are markers for circadian variation of bone m

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2. Klevecz R, S

hymko R

, Braly P.; circadian gating of S

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3. Sm

aaland R, Lote K, S

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, et al; DN

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Für die circadiane Applikation sind insbesondere Z

ytostatika mit folgendem

Wir-

kungsprofil geeignet:

Substanzen•

mit einer breiten A

ktivität gegen eine Vielzahl von Tum

oren

•die eine starke A

bhängigkeit zwischen Tum

orresponse und Dosisintensität

aufweisen

•die eine geringe therapeutische B

reite haben und

•die bei hohen bzw

. sehr hohen Dosen eine ausgesprochen gute Tum

oraktivität

besitzen, jedoch gleichzeitig mit einer hohen N

ebenwirkungsrate behaftet sind.

Die V

erbesserung des therapeutischen Indexes durch die Chrono-M

odulation von

Zytostatika und die dam

it verbesserte Lebensqualität sollten als therapeutische Option

bzw. als therapeutische A

lternative gesehen werden, insbesondere beim

Auftreten

von nicht tolerierbaren Nebenw

irkungen während der C

hemotherapie. H

ierzu hat

Herr Focan eine pharm

akoökonomische U

ntersuchung bei den Substanzen Ca-

Folinat/5- FU ( H

ochdosis) durchgeführt, die gezeigt hat, dass trotz der höherenK

osten im chrono-m

oduliertem A

rm w

egen der höheren Aufw

endungen für die

Applikation, insgesam

t jedoch die Kosten im

chrono-moduliertem

geringer ausfie-

len, da weniger K

osten zur Behandlung therapiebedingter N

ebenwirkungen auf-

gewendet w

erden mussten(6).

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EffektK

onventionellC

hronomoduliert

PH

ospitalisationw

egen Toxizität31*

100,001

Mucositis

7614

0,0001

Funktionseinschränkung(periphere N

europathie)

Tumor response >50%

2951

0,003

*Patienten in Prozent

from Lévi F,Zidani R M

isset JL for the international Organisation for cancer chronotherapy. Random

ized multicenter trial of

chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil, folinic acid in m

etastic colorectal cancer. Lancet 1997;350:681-686

239238

sungen sollten mit Blickrichtung hygienische Handhabung sowie dem Perso-nenschutz zusammengestellt werden.

Daneben ist eine Betriebsanweisung zum Umgang mit Zytostatika auf der Sta-

tion zu erstellen und die Unterweisungen müssen einmal jährlich mündlichund Arbeitsplatz bezogen durchgeführt werden. (siehe 1.3. Betriebsanweisung

und Unterweisungen). Die Betriebsanweisung kann durch Arbeitsanweisun-

gen ergänzt werden. Der Apotheker kann auf der Grundlage seiner Sachkennt-nis, auf die in der TRGS 525 ausdrücklich hingewiesen wird, behilflich sein bei

der Erstellung der Betriebsanweisung und bei der Durchführung von Unter-

weisungen. Die Zuständigkeit liegt selbstverständlich beim betrieblichen Vor-gesetzten.

Anlieferung der Zytostatika (siehe auch 3.7. Lieferung derhergestellten Produkte an die onkologische Station) undAufbewahrung bzw. Lagerung auf der Station

Die Anlieferung der applikationsfertigen Zytostatika erfolgt eingeschweißt in

Folie, in gesonderten gekennzeichneten Behältnissen, die bruchsicher, flüssig-keitsdicht und verschließbar sind. Diese Boxen erreichen die Station. Dort er-

folgt die Annahme bei Lieferung durch fachkundiges Personal. Zu den Aufga-

ben dieses Personal zählen zum einen die Kontrolle der Lieferung auf Vollstän-digkeit sowie das Verbringen der Produkte an den korrekten Aufbewahrungs-

bzw. Lagerort entsprechend der Kennzeichnung auf dem Etikett. Der Aufbe-

wahrungs- bzw. Lagerort sollte getrennt von anderen Arzneimitteln und Pro-

dukten gewählt werden. Bei Lagerung im Kühlschrank sollte ein separates Fachdafür vorgesehen werden, bevorzugt im unteren Fach, da so keine Kontamina-

tion anderer Produkte beim Auslaufen von Flüssigkeit stattfinden kann.

Da bekannt ist, dass die Behältnisse der Zytostatika gegebenenfalls mit einerAußenkontamination behaftet sind und es sich in der Apotheke trotz sorgfälti-

gen Arbeitens nicht sicher vermeiden lässt, dass es zu einer Cross-Kontaminati-

on der applikationsfertigen Produkte kommt, sollten bei der Entnahme aus derUmverpackung Handschuhe getragen werden.


4.5. Umgang mit Zytostatika auf der Station

Im stationären Bereich sind im wesentlichen Pflegende und Ärzte mitdem Umgang mit zytostatika-haltigen Arzneimitteln betraut. Dies be-trifft die Bereiche der Annahme, Lagerung, Vorbereitung zur Appli-kation, Applikation der Arzneimittel ebenso wie den Umgang mitAusscheidungen, der auch Angehörige der Patienten betreffen kann,und das Management von unbeabsichtigten Verschüttungen.

Der Apotheker für Onkologische Pharmazie unterstützt die Stationenund Funktionseinrichtungen des Krankenhauses bei der Erstellungvon Anweisungen zum Umgang für die entsprechenden Vorgänge umeine sichere Arbeitstechnik sowie die korrekte Handhabung der Schutz-ausrüstung zu erleichtern.


In stationären Bereich haben Pflegende und Ärzte Umgang mit Zytostatika.Der Personenkreis der Pflegenden ist betroffen bei der Annahme der applikati-

onsfertigen Zytostatika, bei Anlieferung sowie der anschließenden Lagerung

der Produkte, bei der Vorbereitung zur Applikation, während der Behandlungund Pflege des Patienten sowie bei der Entsorgung nicht mehr benötigter Ma-

terialien und im Falle unbeabsichtigter Verschüttungen.

Ärzte haben Umgang auf der Station im wesentlichen bei der Applikation der

parenteral anzuwendender Arzneiformen. Weiterhin könnten Angehörige be-troffen sein, die in der Pflege der Patienten mithelfen, wenn sie mit Ausschei-

dungen von Patienten in Berührung kommen. Ebenso kann Reinigungsperso-

nal mit Arbeiten betraut sein, falls es zu unbeabsichtigten Verschüttungenkommt. Fraglich ist die Relevanz der Gefährdung von Krankengymnasten, da

sie allenfalls mit über die Haut des Patienten ausgeschiedenen Substanzmengen

Kontakt bekommen können.Für all diese Personengruppen werden Arbeitsanweisungen zum Umgang für

die entsprechenden Tätigkeiten im Hinblick auf eine sichere Arbeitstechnik

sowie die korrekte Handhabung der Schutzausrüstung benötigt. Die Anwei-


241240

applikation vorzubereiten. Hier stehen verschiedene A

rbeitstechniken zur Aus-

wahl. A

n wenigsten aufw

endig, jeddoch nur für nicht überzogenen Tabletten

geeignet, ist das Einfüllen der T

ablette in eine Spritze, in die dann Flüssigkeit

aufgenomm

en und mit H

ilfe der Flüssigkeit die Tablette suspendiert w

ird.D

as Zerteilen fester Form

en zu einem gleichm

äßigen Pulver sollte nur in einer

geschlossenen Einheit erfolgen. H

ierzu eignen sich Tablettenzerteiler unter-

schiedlicher Hersteller, die gegebenenfalls noch in einen entsprechen großen

Klippverschlussbeutel eingebracht w

erden können. Das P

ulver wird aus den

Unterteilen der G

eräte mit Flüssigkeit in eine Spritze aufgenom

men. D

ieser

Schritt lässt sich nur mit einiger Ü

bung in dem geschossenen K

lippbeutel durch-führe. Sind die genannten M

öglichkeiten nicht realisierbar und es müssen trotz-

dem Tabletten zerteilt w

erden, so sollte nicht auf das Tragen einer Staubschutz-

maske verzichtet w

erden. Gleiches gilt für das Ö

ffnen von Kapseln, um

den

Inhalt zur Applikation zu bringen. H

ilfreich ist die Herstellung einer applikati-

onsfertigen Zubereitung in der A

potheke.

Oralia - flüssige Form

enIm

Erw

achsenenbereich ist der Einsatz flüssiger oraler D

arreichungsformen für

Zytostatika w

enig geläufig. Dagegen bedeutet die B

ehandlung von Kindern

mit festen oralen Form

en, insbesondere dann wenn es sich um

eine große An-

zahl von Tabletten handelt oder diese sehr groß sind, eine H

erausforderung. In

etlichen Fällen ist es nicht möglich diese G

abe zu gewährleisten. W

erden flüs-

sige Formen w

ie z.B. Säfte benötigt und nicht von einem

pharmazeutischen

Hersteller angeboten, so sollte die H

erstellung in der Apotheke erfolgen. D

ieA

bfüllung erfolgt in Behältnisse, die eine leichte, genaue E

ntnahme erm

ögli-

chen ohne das Behältnis zur verunreinigen. H

ierzu komm

en für Mehrdosisbe-

hältnisse Entnahm

ehilfen in Frage. Bevorzugt sollten jedoch E

inzeldosisbe-hältnisse verw

endet werden.

ParenteraliaD

ie Herstellung parenteral anzuw

endender Zytostatika liegt m

ittlerweile in den

meisten Fällen in den H

änden von Fachpersonal in den Apotheken. Z

ur Vorbe-

reitung zum V

erabreichen von Parenteralia gehört neben dem B

ereitstellen der

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Vorbereitung zur Applikation

Zytostatika kom

men in verschiedenen A

pplikationsformen zur A

nwendung.

Die m

eisten werden im

stationären Alltag parenteral als Infusionen oder Injek-

tionen appliziert. Diese Form

en sowie intraoperativ angew

andte Spüllösungenund L

ösungen zur Instillation werden von der A

potheke applikationsfertig ge-

liefert ebenso wie am

Augen anzuw

endende Arzneim

ittel, da es sich um sterile

Arzneiform

en handelt und die Herstellung in der A

potheke unter aseptischenB

edingungen erfolgt.

Dagegen erfolgt die V

orbereitung oral zu applizierender Medikam

ente in den

meisten K

rankenhäusern auf der Station. Kapseln, T

abletten und flüssige oraleForm

en wie Tropfen oder Säfte m

üssen für die Applikation vorbereitet w

erden.

Derm

atika in Form von Salben, K

rems oder L

ösungen werden in den m

eisten

Fällen von pharmazeutischen H

ersteller applikationsfertig geliefert.

Müssen noch V

orbereitungsschritte auf der Station durchgeführt werden, so

sollten diese an einem ruhigen O

rt erfolgen, so dass Störungen der zubereiten-

den Person vermieden w

erden. Die A

rbeitsfläche sollte aus leicht zu reinigen-

dem M

aterial bestehen. Die zubereitende Person trägt bei dieser T

ätigkeit ange-m

essene Schutzkleidung.

Oralia - feste Form

enIn der T

RG

S 525 ist vorgeschrieben, zum V

erteilen von festen oralen Darrei-

chungsformen eine P

inzette oder einen Löffel einzusetzen.

Überzogene A

rzneiformen w

ie Filmtabletten, K

apseln oder Dragees sollen be-

vorzugt zum E

insatz komm

en, da hier das Kontam

inationsrisiko durch die Hülle

minim

iert ist. Kapseln sollen nicht geöffnet w

erden, Tabletten nicht geteilt

oder zerteilt werden, um

den Inhalt nicht zu zerstäuben. Ist es aus Dosierungs-

gründen nicht möglich auf das Teilen zu verzichten, so sollte die entsprechende

Dosierung in einer geeigneten Form

in der Apotheke bestellt w

erden.

Kann auf das Teilen nicht verzichtet w

erden und muss es auf der Station durch-

geführt werden, so sollte dies m

ittels eines gesonderten Tablettenteilers, der nurdiesem

Zw

eck dient, geschehen. Er kann dazu in einen K

lippverschluss-Beutel

gegeben und das Teilen in dem geschlossenen B

eutel durchgeführt werden.

In seltenen Ausnahm

efällen ist es notwendig C

MR

-Arzneim

ittel zur Sonden-

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tel und trägt Handschuhe. D

er Luer-L

ock-Anschluss w

ird mit dem

Zugang des

Patienten verbunden.

Das D

ekonnektieren erfolgt, wenn das System

keine kontaminationsfreie A

b-

koppelung vom Patienten erlaubt, auf einer U

nterlage, wobei die A

nschluss-stelle m

it einem Tupfer um

fasst wird. Leicht kontam

inierte Materialien w

ie z.B.

Tupfer werden in einem

Behältnis z.B

. einem A

bfallbeutel gesamm

elt. Dieser

wird verschlossen und dem

Hausm

üll zugeführt (siehe 4.1. Abfallentsorgung).

Für den Fall, dass es zu einer Paravasation komm

t, müssen der A

ufbewahrungs-

ort und die Anw

endung des Inhaltes aus dem Paravasate-Set geläufig sein. (sie-

he 4.3. Paravasate)

Oralia – feste Form

enA

lle festen oralen Darreichungsform

en können dem Patienten in einem

Ein-

nahmebecher gereicht w

erden. Der Patient sollte darauf hingew

iesen werden,

dass er nach der Einnahm

e, d.h. nach dem B

erühren der Arzneim

ittel, seine

Hände w

äscht.

Oralia – flüssige Form

enW

erden flüssige Formen an die Station geliefert, dann ist nur noch das A

bmes-

sen eine Tätigkeit, die gegebenenfalls von den P

flegenden durchzuführen ist.D

ie Zubereitung sollte auf einer saugfähigen, nach unten flüssigkeitdichen

Unterlage erfolgen, das A

bmessen m

öglichst mittels einer Spritze erfolgen, die

verschlossen zum Patienten gebracht w

ird, Bevorzugt sollten Spritzen zum

Ein-

satz komm

en, die sich nicht zur parenteralen Applikation eignen, um

eine Ver-

wechslung sicher auszuschließen. E

ine Flüssigkeit kann auch in einen Einnah-

mebecher m

it Deckel abgefüllt und dem

Patienten gereicht werden. D

er Patient

erhält die Anw

eisung, den Einnahm

ebecher nach der Einnahm

e des Arzneim

it-tels m

it einem geeigneten G

etränk seiner Wahl zu befüllen und den Inhalt zu

sich zu nehmen, um

die Applikation des A

rzneimittels vollständig zu gew

ähr-

leisten. Liefert die A

potheke Einzeldosisbehältnisse, so kann die R

estmenge aus

diesen durch Ausspülen m

it einer von Patienten akzeptierten Flüssigkeit erfol-

gen und auf diese Weise die vollständige E

ntnahme gew

ährleistet werden. H

an-

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benötigten Materialien das B

efüllen von Infusionssystemen m

it wirkstofffreier

Trägerlösung, sofern dieser Schritt nicht schon in der Apotheke erfolgt ist.

Gehört das B

efüllen der Infusionssysteme zum

Aufgabenbereich der P

flegen-

den, so sollte diese Tätigkeit an einem

ruhigen Arbeitsplatz auf einer flüssig-

keitsdichten Unterlage erfolgen. A

lle Materialien w

erden vor Beginn der T

ätig-

keit bereitgestellt. Nach dem

Befüllen des Infusionssystem

s muss dieses m

it der

Spritze oder dem Infusionsbehältnis konnektiert w

erden. Aus Sicherheitsgrün-

den sollte das Einstechen bei Flaschen in die stehende Flasche und bei B

eutel-

systemen in den liegenden B

eutel geschehen, wobei die L

uer-Lock-A

nschluss-

stelle mit einem

Tupfer umfasst w

ird.(Z

u kontaminationsarm

em K

onnektieren und Dekonnektieren siehe auch 3.3.1.

Hilfsm

ittel: Braun, M

aco)

Virustatika w

erden in der TR

GS 525 unter C

MR

-Arzneim

itteln aufgeführt,

und es gelten hier die selben Vorschriften. D

amit verbleibt in einigen K

ranken-häusern die Z

ubereitung bestimm

ter CM

R-A

rzneimittel im

stationären Be-

reich und muss unter entsprechen Sicherheitsvorkehrungen erfolgen. Ist diese

Situation gegeben und lässt sich nicht verändern, so kann der Apotheker H

ilfe-stellung dazu anbieten w

ie ein Um

gang sicher auf der Grundlage der T

RG

S

durchgeführt werden kann. D

er Mindeststandard bei der Z

ubereitung mit

Unterlage, D

ruckentlastungseinrichtung zur Verm

eidung der Aerosolbildung

und zum V

ermeidung von Ü

berdruck ist einzuhalten. Geschlossene System

e

(siehe 3.3.1. Applikationshilfen) sind zu bevorzugen. E

ine endgültige Diskus-

sion was im

Sinne der TR

GS 525 und der M

erkblätter der Berufsgenossen-

schaften als geschlossenes System zu bew

erten ist, steht noch aus. Jedoch ist derSicherheitsstandard höher anzusiedeln beim

Arbeiten ohne entsprechende zu-

sätzliche Schutzeinrichtungen wie einer Sicherheitsw

erkbank nach DIN

.

Applikation von Z

ytostatika

ParenteraliaD

as Verabreichen der applikationsfertigen parenteral anzuw

endenden Zytosta-

tika-Lösungen liegt in den m

eisten Fällen in den Händen des A

rztes. Er benö-

tigt hierzu als Schutzkleidung eine Hose, geschlossene Schuhe sow

ie einen Kit-

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Lagerort des Dekontam

inationssets muss allen M

itarbeitern der Station bekanntsein. E

s empfiehlt sich Paravasateset und D

ekontaminationsset am

gleichen Ort

aufzubewahren.

Es gilt das Prinzip dass die Personendekontam

ination stets vor der Um

gebungs-kontam

ination erfolgt. Im V

ordergrund steht der sofortige Wechsel der konta-

minierten Schutzkleidung, die ausgiebige R

einigung der Haut, gegebenenfalls

das Spülen der Augen.

Die R

aumdekontam

ination nach Verschüttungen um

fasst Maßnahm

en die der

primären A

ufnahme der verschütteten Substanzen dienen und w

ird ergänzt

durch die anschließende Reinigung. R

einigungsarbeiten dürfen in diesem Falle

nur von unterwiesenem

Personal durchgeführt werden. H

ierbei ist eine persön-

liche Schutzausrüstung je nach Gefährdungslage zu tragen, m

indestens jedoch

Schutzkittel und Schutzhandschuhe. Dekontam

ination wie R

einigung erfol-

gen anhand eines entsprechenden Planes, dessen U

msetzung in der U

nterwei-

sung geschult wird (siehe 4.2. D

ekontamination nach unbeabsichtigter Freiset-

zung).

Entsorgung

Auch im

stationären Alltag gilt der G

rundsatz, dass vor der Abfallentsorgung

die Abfallverm

eidung steht. Dies lässt sich in eingeschränkter W

eise realisierendurch die R

ückgabe nicht verwendeter Z

ubereitungen. Je nach Art und M

enge

sowie H

altbarkeitsfristen ist eine weitere V

erwendung in der A

potheke für ei-

nen anderen Patienten möglich. D

er Rücktransport von der Station in die A

po-

theke sollte den gleichen Richtlinien unterliegen w

ie die Lieferung und nach

festgelegten Regeln erfolgen. Selbst w

enn ein Produkt, das nicht am Patienten

zum E

insatz kann, in der Herstellung der A

potheke keine weitere V

erwendung

finden kann, sollte es zurückgegeben werden, da im

allgemeinen E

ntsorgungs-behältnisse für größere Substanzm

engen nicht auf der Station jedoch in der

Apotheke vorhanden sind.

Ein E

ntsorgungsgerät zum E

inschweißen (siehe 4.1. A

bfallentsorgung) vongebrauchten M

aterialien auf der Station ist aus Kostengründen nur vertretbar

in Abteilungen m

it hohem A

nfall an Abfall. D

ie Entsorgungstonnen können,

da sie nur gering kontaminierten M

üll enthalten, dem H

ausmüll zugeführt

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delt es sich bei den Patienten um K

inder sollte das Nachfüllen der B

ehältnissedurch das P

flegepersonal erfolgen.

Topica – Derm

atica, Ophathalm

icaTopisch anzuw

endende Arzneiform

en bergen ein hohes Risiko der K

ontamina-

tion der Um

gebung des zu behandelnden Areals. D

er Gebrauch von Schutz-

handschuhen beim A

uf- oder Einbringen von halbfesten und fllüssigen For-

men ist obligatorisch. Im

Falle industriell hergestellter Produkte werden H

and-

schuhe mit dem

Produkt geliefert und die G

ebrauchsanleitung enthält einen

Hinw

eis auf das Handschuhm

aterial. Kom

men in der A

potheke hergestellteP

rodukte zur Anw

endung, so sollte sichergestellt werden, dass ein geeigneter

Schutzhandschuh eingesetzt wird.

Beim

Einbringen von A

ugentropfen sollten mit der Tränenflüssigkeit aus dem

Auge ausgeschw

emm

te Substanzmengen in Tupfern aufgenom

men w

erden unddie U

mgebung m

öglichst sorgfältig abgedeckt werden. E

in Abdecken der

Um

gebungsareale mit fettigen G

rundlagen oder mit Folien w

ie z.B. in der

Ulkusbehandlung üblich kann nicht generell em

pfohlen werden, da auf G

rundder L

öslichkeit ein verstärkter Übertritt in dieses M

edium gegeben sein kann.

Zur A

nwendung topisch anzuw

endender Arzneim

ittel gehört imm

er eine aus-

reichende Information des Patienten w

ie er sich verhalten soll, wenn die A

ppli-kation von ihm

selbst vorgenomm

en wird.

Um

gang mit A

usscheidungenD

er Um

gang mit A

usscheidungen des Patienten gehört zum T

ätigkeitsbereichder Pflegenden im

stationären Alltag und w

ird nur in seltenen Fällen von Ange-

hörigen der Patienten wahrgenom

men. Ist letzteres der Fall so sollten die A

nge-

hörigen über den korrekten Um

gang informiert w

erden. (Zu diesem

Them

asiehe 4.9. U

mgang m

it Auscheidungen)

Managem

ent unbeabsichtigter VerschüttungenIm

Vordergrund der M

aßnahmen bei unbeabsichtigten V

erschüttungen steht

die Personen- und Raum

dekontamination sow

ie das Verm

eiden einer Verschlep-

pung von Zytostatika und die R

einigung der kontaminierten Flächen. D

er

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4.6 Umgang mit Zytostatika in der Arztpraxis

Die Annahme der in der Apotheke hergestellten Arzneimittel erfolgtdurch unterwiesenes Fachpersonal der Arztpraxis.Die Lieferung ist auf Vollständigkeit, Unversehrtheit, Plausibilität undHaltbarkeit zu überprüfen.Die Lieferung der parenteral zu applizierenden Zubereitungen sollteals eine Einheit mit Infusionssystem erfolgen, das mit Trägerlösungbefüllt ist.Durch den versorgenden Apotheker ist darauf hinzuwirken, daß dieApplikation nur über geeignete Zugänge erfolgt.Das sogenannte „Umstecken“ von Infusionssystemen sollte vermie-den werden.Das Verabreichen der Zubereitungen erfolgt durch den behandeln-den Arzt in Zusammenarbeit mit dem pflegerischen Personal.Die Anwendung erfolgt unter wiederkehrendem Vitalmonitoring.Der Personenschutz des Personals unterliegt den geltenden Regelun-gen und sollte mindestens aus Kitteln, Handschuhen und einer saug-fähigen Unterlage bestehen.Nach Beenden der Applikation werden alle kontaminierten Materiali-en versiegelt und gemäß ihrer abfallrechtlichen Einstufung entsorgt.

Matthias Wriedt, Hamburg

Anlieferung in der PraxisDie Abgabe hat in der Praxis an das (durch die Apotheke) unterwiesene Fachperso-

nal zu erfolgen, welches umgehend dafür zu sorgen hat, dass eine Kontrolle der

gelieferten Zytostatikazubereitungen durchgeführt wird (siehe Kapitel 1.1, 1.3).

Kontrolle der gelieferten ZubereitungenOptisch wird die Unversehrtheit der Zubereitung (Leckage siehe Kapitel 4.2, Trü-bung, Ausfällung, Temperatur) überprüft. Die einzelnen Zubereitungen sollten

den Patienten zugewiesen werden, um den Abgleich von zubereiteten Arzneimit-

teln und bestellten Patienten vorzunehmen. Evtl. fehlende Zubereitungen können


werden. Entsorgungstonnen zum getrennten Sammeln geringgradig kontami-nierter Materialien sind empfehlenswert, da sie eine erhöhte Aufmerksamkeit

für den entsprechenden Abfall hervorrufen. Infusionsbestecke sollten konnek-

tiert d.h. zusammen mit dem entleerten Behältnis dem Abfall zugeführt wer-den. Bei dieser Tätigkeit ist nach TRGS 525 das Tragen von Handschuhen

nicht erforderlich, jedoch sollten immer dann unsterile Schutzhandschuhe zum

Einsatz kommen, wenn eine Kontamination nicht sicher auszuschließen ist.


249248

lung und Beurteilung von G

efährdungen GP 5.1 – A

rztpraxen“ herausgegeben.B

ezüglich des Tragens von Handschuhen m

uss man berücksichtigen, dass in vielen

Praxen das Personal schlecht sensibilisiert ist, ja die Aussage gem

acht wird, m

an

möchte den Patienten nicht “verschrecken“. B

ei dieser Situation hat der betreuendeA

potheker darauf hinzuwirken, das Personal und die Patienten in A

bsprache mit

dem T

herapeuten aufzuklären.

Das Z

erteilen, Auflösen oder V

erreiben von Zytostatikatabletten oder –dragees hat

in der Praxis zu unterbleiben, hier müssen die A

potheken die Fragestellung erörtern

und gegebenenfalls abgeteilte Arzneiform

en herstellen.

Beim

Diskonnektieren der Infusion ist eine flüssigkeitsdichte, saugfähige U

nterlagezu verw

enden.

Infusionsbeutel und –system nicht trennen, sondern gem

einsam entsorgen, also

kein “Um

stecken“ der Infusionssysteme (D

ie im Infusionssystem

verbleibende Zy-

tostatika-Restm

enge ist bei der Dosierung zu berücksichtigen oder im

geschlosse-nen System

durch geeignete Spülverfahren zu applizieren). Untrennbare System

e

wären hier von V

orteil.

Neben der G

efahr durch lavierte Inkompatibilitäten besteht hier die H

auptquelleder K

ontamination der A

rztpraxen durch die entstehende, unsichtbare Aerosolbil-

dung.

4.6.7. Hygiene bei der A

pplikationD

as Eine ist der Personenschutz des Personals, dies ist noch leicht verm

ittelbar,

zudem dienen H

andschuhe (auch unsterile) zum Schutz des im

munsupprim

ierten

Patienten vor nosokomalen Infektionen durch das Personal (Patientenschutz).

Das A

ndere ist die Aufklärung und Inform

ation des Patienten, dass er ein stark

wirksam

es (aber helfendes) Medikam

ent erhält, das nur für ihn bei seiner Krankheit

bestimm

t ist, für andere aber schädlich sein kann und sie sich deshalb schützen. Die

Em

pfindung, “vergiftet“ zu werden, m

uss den Patienten genomm

en werden, der

Hygienegedanke sollte m

it einfließen.

Dies ist auch der A

ugenblick, wo das pharm

azeutische Personal die geplante Thera-

pie unterstützen kann, z. B. bei der A

ufklärung der Begleitm

edikation, um der

Meinung, “ich nehm

e schon so viel zu mir, brauche ich dieses M

ittel auch noch?“

entgegenzuwirken.

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E

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dann noch zeitnah angefordert werden. D

ies sollte die vereinzelt auftretende Hek-

tik von sogenannten Cito-Z

ubereitungen minim

ieren.

Therapiebegleitbogen

Dafür m

uss in der Praxis eine genügend dimensionierte A

blagefläche vorhanden

sein, um die Z

ubereitungen übersichtlich zu lagern. Dabei bietet es sich an, die

verordnete Begleitm

edikation (v.a. Antiem

ese, Diurese, etc) der Z

ubereitungen bei-zustellen (siehe K

apitel 5.2.).

Zur D

okumentation eignen sich B

etreuungspläne, hier als Therapiebegleitbogen/

Medikationsplan, die von den m

eisten Zytostatika-Program

men generieren w

er-den können.

Plausibilitätskontrolle

Vor der A

pplikation ist die Zubereitung auf Plausibilität (V

erordnetes Schema,

richtiger Patient bei Nam

ensgleichheiten!) zu überprüfen. Insbesondere gilt dies für

die angegebene Haltbarkeit der Infusion, w

obei die maxim

ale Laufzeit der Infusion

zwingend m

it berücksichtigt werden m

uss!

4.6.5. InfusionssystemB

ei den angeforderten parenteral zu applizierenden Zytostatika-Infusionen ist dar-

auf hinzuwirken, diese m

it Trägerlösung gefluteten Infusionssystemen zu liefern.

Das “A

nhängen“ einer Infusion ist in der Regel nicht ohne das A

ustreten von

Infusionsmedium

zu bewerkstelligen, deshalb kann durch diese M

aßnahme die

Belastung des applizierenden Personals reduziert w

erden.

4.6.6. Personenschutz des applizierenden PersonalsD

er Personenschutz des Personals sollte aus Kitteln (dies können auch separat zu

waschende Praxiskittel sein, aber keine Privatkleidung) und Schutzhandschuhen

bestehen(4,10). Diese sind auch bei H

andhabung von zytostatischen Salben, Ta-

bletten und kontaminierten M

aterialien zu tragen. Die T

RG

S 525 fordert in 5.2beim

Um

gang mit C

MR

-Arzneim

itteln, und dazu zählt auch die Applikation von

Injektionen oder Infusionen, eine Gefährdungserm

ittlung und entsprechende

Schutzmaßnahm

en. Die B

GW

hat speziell für Arztpraxen einen R

atgeber „Erm

itt-

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251250

Reinigung

Infusionsständer, elektrische Pumpen, Liegen, Sessel oder B

etten regelmäßig reini-

gen, dabei Schutzhandschuhe tragen. Bettw

äsche bedarf keiner besonderen Be-

handlung, allerdings stellt sich die Frage der Ausscheidungen (U

rin etc., siehe Ka-

pitel 5.8).

Die enge und durch den A

potheker “mutig“ betriebene Z

usamm

enarbeit, denn

vieles ergibt sich erst im G

espräch oder durch ein Angebot für eine pharm

azeutischeLeistung, resultiert eine w

ichtige Facette des onkologisch tätigen Pharmazeuten

und dient der Profilierung des Berufstandes gerade in politisch schw

eren Zeiten, im

Sinne “Für unsere Patienten“.

Literatur:

1. Haam

ann, F., Nagel, S

., Pescke, M., Zier, B

. : Biological M

onitoring of Cyclophosphamide/Ifospham

ide as

Surveillance for Personnel H

andling Cytotoxic Drugs.XIV. W

eltkongress für Arbeitssicherheit, 1996 M

adrid.

2. Heese, B

., Mühlen, A

. zur : Um

gang mit Zytostatika, B

ayrisches Staatsm

inisterium für G

esundheit. 2002

3. Petrahn, A. et al: U

ntersuchung einer möglichen G

esundheitsgefährdung durch beruflich bedingte Exposition

gegenüber Zytostatika, München 1999

4. TRG

S 525, 3.5 (5), Persönliche S

chutzausrüstung Ausgabe 1998, B

arbBl. N

r. 5/1998

5. Sichere H

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620 Stand 2000

6. König, H.J., Leitfaden für den onkologisch tätigen A

rzt, Perimed, Erlangen 1991

7. Verm

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esundheitsdienstes, Merkblatt LA

GA

-AG

, krankenhauspharmazie

1992;13:398-407

8. Krämer, I.: O

nkologische Pharmazie. In: Jaehde et. al: Klinische Pharm

azie Stuttgart 1998

9. Goloni-B

ertello, E.M. et al: S

ister chromatid exchange and chrom

osome aberation in Lym

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handling cytotoxic drugs. Int J Canc 50: 341-344810.

10. Margulies et al: O

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Auch die H

andhabung im häuslichen U

mfeld kann angesprochen w

erden (sieheK

apitel 4.7).

Applikationszugang

Weiteren K

lärungsbedarf stellt der Applikationszugang dar. H

ierfür muss im

inter-

disziplinärem G

espräch eine Handlungsanw

eisung erstellt werden. Stichw

orte sind:

•K

eine Zugänge an z. B

. Handrücken

•N

ur Venen auf der Streckseite des U

nterarmes benutzen

•B

ei Ablatio m

amm

ae nur Arm

der Gegenseite (Lym

phabflussstörung)

•Z

ytostatika mit stark lokaler Toxizität nur über zentralen Z

ugang als Infusionapplizieren (Z

VK

; Port mit H

uber-Nadel)

•Ü

ber peripheren Zugang darf die G

abe von Zytostatika m

it lokaler Toxizität

nur als Bolus und nur durch einen erfahrenen A

rzt erfolgen (keine Delegation

an medizinisches H

ilfspersonal)•

Kein V

erbleib von Stahlkanülen in der Vene (B

utterfly), Perfusionsgefahr

•Lage überprüfen, im

Zw

eifel neu legen

Diese M

aßnahmen dienen gleichzeitig der Paravasat-Prophylaxe (siehe K

apitel 4.3).D

ie allgemeinen H

ygienerichtlinien entsprechen der Blutentnahm

e, siehe oben.

Vitalkontrolle

Die A

nwendung der M

edikamente am

Patienten erfolgt unter ständiger Vitalkon-

trolle, folgende Parameter w

erden geprüft:

•A

nsprechbarkeit (Cave, m

anche Patienten schlafen!)

•B

lutdruck (RR

) und Puls (P)•

Auscheidung (D

iurese), ggf. Samm

elurin, Bilanz, Pat.-Tagebuch

•A

tmung/D

yspnoe

•Lage des Z

uganges

Entsorgung

Bei der E

ntsorgung des Systems sollte ein Z

ytostatika-Abfallbehälter im

Behand-

lungszimm

er aufgestellt werden, um

das Verschütten bei Transport zu unterbin-

den. (Siehe Kapitel 4.1)

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Dienstleistungen notwendig, die über die reine Befüllung der Applikationssystemehinausgehen. Neben der Beratung der Patienten werden das Praxispersonal und die

zuständigen Pflegedienste unterwiesen. Eine schriftliche Information über die Be-

sonderheiten bei Anwendung des jeweiligen Systems ist im Rahmen der Sicherstel-lung der Arzneimittelsicherheit zu empfehlen. Es empfiehlt sich gesonderte Infor-

mationen für Patienten zu erstellen, um gezielt über die Handhabung und das

Verhalten bei Zwischenfällen zu informieren.Für Besonderheiten im Umgang mit Zytostatika finden sinngemäß die Punkte 1.3

Gefahrenbeurteilung, Betriebsanweisung und Unterweisung und 3.7 Lieferung

der hergestellten Produkte an die onkologisch therapierende Einrichtung Anwen-dung. Für weitere Details zu Infusionspumpen siehe auch 3.3.1.1. Zu Verhalten

bei Zwischenfällen sollten die Arztpraxis und der Patient konkrete, verständliche

Handlungsanweisungen durch die Apotheke gemäß 4.2 Dekontamination nach

unbeabsichtigter Freisetzung zur Verfügung gestellt bekommen. Die Nennungeiner Telefonummer für den Notfall gehört zur Dientleistung der Apotheke. Der

Patient wird vom Arzt und gegebenenfalls durch die Apotheke in die Lage versetzt

eine Paravasation zu erkennen, falls der seltene Fall vorliegt, das kein zentraler Zu-gang gegeben ist. Bei Auftreten einer Paravasation sollte 4.3 Paravasate Beachtung

finden. Beim Umgang mit Patientenausscheidungen wird analog 4.9 Umgang mit

Ausscheidungen eine einheitliche Weitergabe von Informationen durch Arztpraxisund Apotheke angestrebt. Die Abfallentsorgung wird durch die Apotheke in Ab-

sprache mit der onkologisch therapierenden Einheit und gegebenenfalls mit Pflege-

dienst und/ oder Hausarztpraxis verbindlich nach 4.1 Abfallentsorgung geregelt.

Zusammenfassend sollte die Schulung und Strukturierung der Versorgung im häus-lichen Umfeld folgende Bereiche erfassen, schriftliche Arbeitsanweisungen für Pati-

enten, Angehörige und Pflegedienste sollten beigefügt werden:

1. Grundlagen der angeordneten Zytostatikatherapie und des angewendetenSchemas

2. Grundlagen über die parenterale Zugangsart des Patienten, wie z.B.

• PORT-System• Hickman bzw. Broviac Katheter

• zentralvenöse Katheter

3. Art und Dauer der Verabreichung der Arzneimitteltherapie


4.7. Umgang mit Zytostatika im häuslichen Bereich

Immer mehr zytostatische Therapieregime verlangen die kontinuierli-che Applikation eines Wirkstoffes über einen Zeitraum von 24 h bishin zu mehreren Tagen, die auch zunehmend im ambulanten Bereichdurchgeführt werden.Patienten, Angehörige und die Mitarbeiter des ambulanten Pflege-dienstes müssen im Umgang mit Zytostatika im häuslichen Bereichgeschult sein.Die Schulung sollte besonders folgende Punkte berücksichtigen:• Besonderheiten im Umgang mit Zytostatika• Umgang mit Applikationshilfen• Verhalten bei Zwischenfällen und Verschüttungen• Vorgehen bei Paravasaten• Umgang mit Patientenausscheidungen• AbfallentsorgungEin individueller Betreuungsplan sollte in Zusammenarbeit mit demApotheker (siehe Kapitel 5.1) erstellt werden.

Klaus Ruberg, Bonn und Michael Höckel, Hamburg

Für den Einsatz in der häuslichen Umgebung kommen zytostatische Therapiere-

gime mit kontinuierlicher Infusion eines Wirkstoffes über einen Zeitraum von 24 h

bis hin zu mehreren Tagen in Betracht. Ziel ist das Erreichen wirksamer Plasmaspie-

gel und in Folge bessere Ansprechraten, des weiteren wird die simultane Radio- /Chemotherapie ermöglicht.

Um den Patienten einen stationären Aufenthalt zu ersparen, werden seit einigen

Jahren verschiedene Pumpensysteme zur Applikation eingesetzt, die eine kontinu-ierliche Infusion zu Hause gewährleisten. Diese Pumpen werden in der Arztpraxis

bzw. in der Ambulanz mit den entsprechenden Kathetersystemen konnektiert so-

wie am Ende des Infusionszeitraumes dekonnektiert. In der Zwischenzeit ist derPatient zu Hause und kann seinem gewohnten Tagesablauf nachgehen, wenn dies

sein Gesundheitszustand zuläßt.

Um eine sichere ambulante Betreuung zu gewährleisten, sind pharmazeutische


255254

b) Mechanische P

umpen

Infusionsbeutel, in der Regel aus E

thinyl-vinyl-acetat werden aseptisch befüllt und

in Kunstoffboxen gelegt. Ü

ber Federsysteme w

ird hier der benötigte Druck aufge-

baut und der Beutel entleert. D

urchflußbegrenzer sind im Infusionsschlauch inte-

griert.

Vorteil: Niedrige K

osten, da nur der Infusionsbeutel ein Einm

alartikel ist

Nachteil: K

eine Alarm

funktion, Ungenauigkeiten bei der Laufzeit, Schw

ankungenin der Flußrate, höheres G

ewicht, unzureichende visuelle K

ontrolle des Restvolu-

mens, bei m

anchen Systemen kann bei V

erletzung des Infusionsbeutels die Wirk-

stofflösung austreten.Produktbeispiele: O

nkoworker, Fresenius U

ltraflow

c) Elektronische P

umpen

Elektronische Pum

pen steuern die Flußrate über Peristaltik- oder Rotationsantrie-

be. Alle therapierelevanten D

aten wie Flußrate und -dauer sow

ie häufig auch Infu-

sionsprofile können programm

iert werden. N

eben circadianen Rhythm

en können

über Mehrkanalsystem

e sogar mehrere W

irkstoffe infundiert werden (Pegasus M

e-lody, 4 K

anäle). Die m

eisten Pumpen können auch für andere Infusionsregim

e wie

PCA

, TPE

, Antibiotika etc. verw

endet werden. D

ie Pumpenköpfe w

erden mit den

befüllten Einm

albeuteln über entsprechende Überleitsystem

e verbunden. Mit

hochwertigen B

atterien ausgestattet sind die Patienten genauso flexibel wie m

it den

anderen Systemen. D

ie Infusionsdrücke reichen auch für eine intraarterielle Infusi-

on aus.

Vorteil: Hohe Flexibilität in der T

herapie, hohe Genauigkeit, A

larmfunktionen

(Druck-, Luftalarm

etc.), dadurch hohe Therapiesicherheit, K

ostenersparnis beim

Dauereinsatz

Nachteil: H

äufig hohes Eigengew

icht, hohe Anschaffungskosten, je nach M

odellFehlalarm

e möglich, Sicherung gegen A

uslaufen der Infusionsbeutel meist nur

unzureichend

Produktbeispiele: Sabratek Hom

erun 6060 Baxter, B

raun Multifuse, Pegasus M

elody,Pegasus-Reihe, C

AD

D-Reihe, G

rasebyD

ie Ausw

ahl der Pumpensystem

e richtet sich nach folgenden Kriterien:

•A

usreichende Genauigkeit in der Flußrate

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4.K

urzeinweisung in die verw

endeten mobilen elektronischen Pum

psysteme,

Elastom

erenpumpen

5.H

ygienestandards beim U

mgang m

it Arzneim

itteln zur parenteralen Anw

en-

dung.6.

Hygienestandards beim

Um

gang mit dem

Kathetersystem

.

7.spezielle W

irkungen / Nebenw

irkungen / Wechselw

irkungen der Zytostati-

katherapie8.

Verhalten bei D

efekten und / oder Auslaufen der Z

ytostatikalösung, Ver-

wendung des Spillkits

9.V

erhalten bei Problemen unter der Z

ytostatikatherapie, Notfallnum

mern.

10.Übergabe der N

otruftelefonnumm

ern.

Die vorgenom

mene Schulung w

ird entsprechend dokumentiert.

Applikationssystem

e zur kontinuierlichen Infusion (siehe auch3.3.1.1 Infusionspum

pen zur Applikation von Z

ytostatika)

Grundsätzlich unterscheidet m

an elektronische und mechanische Pum

pensyste-m

e, die hier nur grob beschrieben werden sollen.

a) Elastom

erenpumpen

Diese Pum

pensysteme enthalten in einer starren oder flexiblen H

ülle einen Schlauch

aus einer elastomeren M

embran, die ähnlich w

ie ein Ballon m

it der Wirkstofflösung

befüllt werden. D

urch die Eigenelastizität w

ird ein Druck aufgebaut, der den In-

halt durch den Infusionsschlauch in das Kathetersystem

des Patienten abgibt. Die

Flußrate wird hier durch D

urchflußbegrenzer wie z. B

. Glaskapillaren geregelt. In

der Regel sind im

Infusionsschlauch Partikelfilter mit Luftabscheidern integriert.

Vorteil: Sehr leichte Pumpensystem

e, einfache Befüllung, visuelle K

ontrolle derInfusion durch A

bnahme des V

olumens des B

allons

Nachteil: E

inmalsystem

, dadurch hohe Kosten, keine A

larmfunktionen bei Z

wi-

schenfällen, je nach Pumpensystem

Ungenauigkeiten, da die G

laskapillaren abhän-gig von der Tem

peratur die Flußrate regeln, Schwankungen in der Flußrate, bei

flexibler Hülle G

efahr der Verletzung und dam

it Austritt der W

irkstofflösung

Produktbeispiele: Baxter LV, M

edac surefuser, Braun easypum

p

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höheren Durchflußw

iderstand und benötigen Pumpensystem

e. Unterschiedliche

Abschlussplatten erhöhen den Tragekom

fort, teilweise sind bereit K

leberinge inte-

griert, um die N

adel nach Punktion zu fixieren. Bei den m

eisten Systemen sind

Verschlußklem

men am

Schlauchsystem angebracht.

Zu beachten sind:

•A

uswahl der korrekten N

adellänge•

Ausw

ahl des geeigneten Innendurchmessers nach Infusionsform

•W

ahl einer möglich flachen A

bschlußplatte, wenn die V

erweildauer der N

adel

mehrere Tage beträgt

•V

orhandensein einer Klem

me

•V

isuelle Kontrollm

öglichkeit der Einstichstelle bei längerer V

erweildauer, nicht

bei intergriertem K

lebering möglich

Produktbeispiele: Gripper (Sm

iths Medical), C

ytocan ( B. B

raun), Intrastick ( Freseni-us)

Löffel-Schliff der Huber-N

adel(Bildm

aterial Fa. Logomed)

Flügel-Hubernadeln

(Bildmaterial Fa. Logom

ed)

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•T

herapieregime (C

ircadiane Rhythm

en notwendig?)

•Flexibilität des Patienten

•A

usreichende Auslaufsicherheit

•Fehlalarm

sicherheit bei elektronischen Pumpen

•K

osten

Kathetersystem

e

Standard ist die Implantation eines venösen oder auch arteriellen Portsystem

es.

Zentralvenöse V

enenkatheter und Hickm

an-Broviac-K

atheter sind pflegeaufwän-

diger. Zentralvenöse V

enenkatheter weisen eine höhere K

omplikationsrate auf. Für

eine ambulante C

hemotherapie w

erden diese Systeme in der R

egel nicht verwen-

det. Venenverw

eilkanülen dürfen aufgrund der Gefahr der Paravasation nicht ohne

ärztliche Aufsicht verw

endet werden.

Pharmazeutische D

ienstleistung findet hier auch im B

ereich der benötigten Medi-

zinprodukte statt:

a) PortnadelFür Portsystem

e dürfen nur Einm

alnadeln mit H

uberschliff verwendet w

erden.

Verschiedene N

adeltypen erlauben eine optimale Punktion des Ports. A

bhängig

von der Dicke der subcutanen Fettschicht w

erden in der Regel N

adellängen zwi-

schen 15mm

und 25mm

eingesetzt. Unterschiedliche Innendurchm

esser erlauben

auch die Schwerkraftinfusion in der Praxis, kleinere D

urchmesser erhöhen den

Tragekomfort und verringern die Infektionsgefahr. D

iese Nadeln haben aber einen

Port-Kathetersystem

e (Bildmaterial Fa. Logom

ed)

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c) Verschlußsysteme, Verlängerungssystem

e, Inline-FilterB

ei häufigen Wechseln von Infusionssystem

en am Schlauch der Portnadel em

p-

fiehlt sich der Einsatz von Sicherheitsverschlüssen, die statt der üblichen Verschluß-

koni auf den Portnadelschlauch geschraubt werden. Z

um A

nschluss eines neuenInfusionssystem

es muss nur der Luer-Lock-A

nsatz des Ventiles desinfiziert w

erden,

ein Abschrauben m

it der Gefahr eines K

eimeintrittes in den offenen K

atheter-

schlauch wird reduziert (z.B

. BD

Posiflo 2-Wege i.v. A

dapter).

Bei V

erwendung von V

erlängerungsleitungen sollten zusätzlich Rückschlagventile

(z.B. R

-Lock, Improm

ediform) eingesetzt w

erden, um den R

ückfluss bei einer un-bem

erkten Dekonnektierung zu verhindern. D

a sog. Heidelberger V

erlängerungen

nicht druckfest sind und der Patient nachts beim Liegen die Leitungen zudrücken

kann, müssen druckfeste Leitungen eingesetzt w

erden. Bei m

obilen Patienten sind

druckfeste Spiralleitungen das Mittel der W

ahl, da sie eine größtmögliche Flexibili-

tät bei gleichzeitiger Zugentlastung zentralvenösen K

athetersystemes verbinden.

(Spiralleitung, z.B. Im

promediform

)

Bei m

ehrtägigen Infusionen erhöht der patientennahe Einsatz von positiv gelade-

nen 0,22 µm, selbstentlüftenden Inlinefiltern die m

ikrobiologische Sicherheit, da

diese Standzeit von bis zu 96h aufweisen ( z.B

. 0,22 µm + B

akterienfilter, Impro-

mediform

). Beim

Filterhersteller ist aber vor dem E

insatz die Kom

patibilität desFilterm

aterials mit dem

Arzneim

ittel zu erfragen.

Zu beachten sind folgende Punkte:

•B

ei täglichen Konnektionen E

insatz von Sicherheitsventilen•

Rückschlagventile, w

enn nötig

•D

ruckfeste Verlängerungsleitungen

•B

ei mobilen Patienten E

insatz von druckfesten Spiralleitungen•

Bei m

ehrtägigen Infusionen ohne Systemw

echsel zusätztlicher 0,22 µm Inli-

nefilter nach Kom

patibilitätsfreigabe

Rufbereitschaft, Z

wischenfälle

Bei einem

Zw

ischenfall muß der Patient die M

öglichkeit haben, unverzüglich Hilfe

zu erhalten. Bei einem

Pumpendefekt besteht im

mer die G

efahr einer Verlegung

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Übliche Lage des im

plantierten Port-Systemes:

b) Verbandsysteme

Zum

Verbinden der Portnadeln w

erden sterile Schlitzkompressen, elastische Pfla-

sterverbände und sterile Polymerfolien verw

endet. Die A

uswahl ist hier abhängig

vom N

adeltyp und vor allem von der Liegedauer.

Folgende Punkte sollten beachtet werden:

•B

ei ungepolsterten Abschlußplatten im

mer U

nterfütterung mit sterilen Schlitz-

kompressen

•B

ei längerer Liegedauer Abschlußverband m

it sterilen Polymerfolien, m

axi-m

al 7 Tage ( z.B. Tegaderm

, Suprasorb)

•V

erbandwechsel bei V

erbänden ohne direkten Sichtkontakt zur Punktions-

stelle mindestens alle 3 Tage, bei Schm

erzen an der Einstichstelle sofort, ärzt-

liche Kontrolle

•A

kzeptable Hautverträglichkeit, W

echsel des Verbandsm

aterials bei allergi-

schen Reaktionen

•H

autfreundliche Desinfektionsm

ittel, z.B. Softasept ( B

. Braun)

•V

erklebung des Portnadelschlauches imm

er mit einer Z

ugsicherung ( z.B. 2

Streifen, 1cm breit, Fixom

ull stretch)

Schematische D

arstellung der Lage derPortnadel in der Portkam

mer nach

korrekter Punktion (Bildm

aterial Fa.Logom

ed)

Implantation der port-K

amm

er inder obereb H

älfte des rechtenBrustm

uskels(Bildm

aterial Fa. Logomed)

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•Eventuell zur V

erfügungstellung eines Dekontam

inationssets, falls der Arzt

auf ein auslaufgefährdetes Applikationssystem

besteht.

Literatur:S

chulungsmaterial B

axter Deutschland G

mbH

, Edisonstraße 3 – 4, 85716 U

nterschleißheim

Schulungsm

aterial LogoMed - Klarenplatz 11 - D

-53578 Windhagen

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des Portsystems. D

ies kann im E

rnstfall eine Explantation und erneute Im

plantati-on des Ports bedeuten. D

ie Medizingeräte-B

etreiberverordnung schreibt die Ein-

richtung einer Rufbereitschaft beim

Pumpenbetreiber vor. V

or allem bei elektroni-

schen Pumpen m

uß der Betreiber bei einem

Ausfall vor O

rt die Pumpe w

ieder inB

etrieb nehmen oder austauschen.

Paravasate sind bei einer korrekten Lage der Portnadel und optimaler V

erbandstech-

nik mit Z

ugsicherung praktisch ausgeschlossen. Trotzdem sollten für die häusliche

Anw

endung nur Zytostatika m

it einem niedrigen Paravasat-R

isiko eingesetzt wer-

den. Dam

it scheidet die Anw

endung von Antrazyklinen praktisch aus. Ü

bliche

24h bis mehrtägige am

bulante Infusionstherapien sind die kontinuierliche Infusi-on von 5-Fluorouracil, entw

eder nach Gabe von C

alciumfolinat oder m

it simulta-

ner Infusion von Natrium

-Folinat. Aber auch m

ehrtägige Infusionen von Ifosfamid

mit M

ESN

A w

erden in Schwerpunktpraxen m

it entsprechender Erfahrung zu

Hause durchgeführt.

In jedem Fall m

uß ein Plan zum V

orgehen bei Paravasaten vor Ort beim

Patienten

sein, je nach Gefährdungsgrad m

it den benötigten Arznei- und H

ilfsmitteln.

Da ein D

efekt im B

eutelsystem eine K

ontamination der häuslichen U

mgebung

verursachen würde sollte die A

potheke mit m

öglichen Fehlerquellen beim E

insatz

der jeweiligen A

pplikationssysteme vertraut sein. U

m diese B

edingung zu erfüllenund K

omplikationen zu verhindern m

uss die Apotheke sich einen M

arktüberblick

verschaffen und einzelne Systeme vorführen lassen und gegebenfalls eine Testung

durchführen, um das jew

eils für den konkreten Einsatz am

besten geeignete System

zum E

insatz zu bringen. Die B

erücksichtigung von Sicherheits-, neben Kosten-

Nutzen-A

spekten ist für eine patientenorientierte Dienstleistungsapotheke selbst-

verständlich. Als w

ichtige Aufgabe der A

potheke scheint die Ausw

ahl der geeigne-

ten Applikationssystem

e und die zeitnahe Schulung der Patienten zur Verhinde-

rung von Gefahrensituationen sinnvoll. Sollten trotzdem

Probleme auftreten, m

uß

der Patient möglichst schnell H

ilfe erhalten können.

Aufgaben der A

potheke:•

Einrichtung einer R

ufbereitschaft, über Apotheke und / oder A

rztpraxis bzw.

Am

bulanz

•Schulung der Patienten im

Um

gang mit den A

pplikationssystemen

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263262

An großen Krankenhäusern, z. B. Universitätskliniken, etablieren sich mehr und

mehr spezielle Studienzentren. Dies sind Einrichtungen, die mit der Durchfüh-

rung klinischer Studien betraut sind – z.B. als Teil großer onkologisch-hämatologi-

scher Abteilungen oder als fächerübergreifende Institutionen. Sie stehen oft unterLeitung Klinischer Pharmakologen und beschäftigen Study nurses, Dokumentare,

etc.. Study Nurses kommen häufig aus dem Pflegedienst und verfügen über eine

spezieller Ausbildung für den Einsatz in Klinischen Studien und die Betreuungvon Studienpatienten. Sie unterstützen den Prüfarzt sowohl bei der Anwendung

der Studienmedikamente, den diagnostischen Maßnahmen als auch bei der Doku-

mentation. Meist sind sie Mitarbeiter von Studienzentralen.Die Aufgaben und Funktionen von Sponsoren, Monitoren und Prüfärzten sind

vor allem in den ICH – Guidelines ausführlich beschrieben. Einige davon sind in

Tabelle 1 aufgeführt. (16-20)

Initiator einer Studie: kann der Arzneimittelher-

steller, aber auch ein Arzt sein, der aus wissen-

schaftlichem Interesse eine Studie initiiert

überwacht im Auftrag des Sponsors die kor-rekte Durchführung der Klinischen Studie,

vor allem die Dokumentation, angestellt beim

Sponsor oder AuftragsinstitutPrincipal Investigator = Leiter der Klinischen

Studie; Subinvestigator = nachgeordnet wir-

kender Prüfarztals Mitarbeiter einer Apotheke (z.B. im Kran-

kenhaus) zuständig für die Koordination kli-

nischer Studien in der Apotheke und im Zu-

sammenspiel mit Sponsoren, Monitoren undPrüfärzten

Tabl. 1. Partner bei der Abwick-lung klinischer Studien(Auswahl)

Aufgaben im Rahmen KlinischerPrüfungen

Sponsor

Monitor

Prüfarzt (Investigator)

Klinischer Pharmazeut


4.8. Management Klinischer Studien

Durch seine Mitwirkung an klinischen Arzneimittelprüfungen undTherapieoptimierungsstudien in der Onkologie leistet der Pharma-zeut einen Beitrag zur Qualitätssicherung in diesem Bereich.

Sein Augenmerk gilt dabei im Besonderen dem Prüfarzneimittel, fürdessen ordnungsgemäße Vereinnahme, Lagerung, Herstellung bzw.Zubereitung, Verteilung und Vernichtung er unter Berücksichtigungaller geltenden rechtlichen Vorschriften (GCP, GMP) Sorge trägt.

Robert van Gemmern, Wuppertal

Klinische Studien in der Onkologie werden zunehmend als interdisziplinäre Aufga-be verstanden, bei der neben Ärzten auch Pharmazeuten – sowohl im Dienste des

Krankenhauses als auch der pharmazeutischen Industrie – ihren speziellen Beitrag

zur Qualitätssicherung leisten können. Der Schutz des Patienten und die Ermitt-lung valider Daten zum untersuchten Arzneimittel durch eine standardisierte Vor-

gehensweise besitzen bei der Durchführung klinischer Studien höchste Priorität.

Klinische Arzneimittelprüfungen sind umfassend durch Gesetzeswerke, Richtlini-

en und Empfehlungen - national und international - geregelt. Eine Auswahl der

Regelwerke ist im Anhang aufgeführt. F.Feiden hat diese “Arzneimittelprüfrichtli-

nien“ im gleichnamigen Werk zusammengefasst und herausgegeben (1.).Im folgenden sei die Rolle des Klinischen Pharmazeuten (insbesondere des im Kran-

kenhaus tätigen) bei der Abwicklung klinischer Prüfungen von Arzneimitteln be-

handelt. Seine Partner und deren Aufgaben sind in Tabelle 1 aufgeführt:


265264

zwischen der beteiligten E

inrichtung (Klinik, onkologische Schw

erpunktpraxis etc,)und dem

Sponsor genau zu definieren. Da Studien durch D

rittmittel finanziert

werden, m

uss das in der jeweiligen K

linik übliche Procedere für das Sponsoring

eingehalten werden, so z.B

. die Genehm

igung durch die Verw

altung. Wichtig ist

auch die Klärung, ob es sich bei der M

itarbeit in Klinischen Studien um

eine

Dienstaufgabe handelt. D

ies ist z.B. aus versicherungstechnischen G

ründen not-

wendig.

Die V

erantwortlichkeiten des A

pothekenleiters und der nachgeordneten Mitarbei-

ter im H

inblick auf die geforderten Dienstleistungen sind ebenfalls genau zu defi-

nieren. Je nach Anzahl und U

mfang der K

linischen Prüfungen ist die Benennung

eines Studienbeauftragten/Studienkoordinators in der Apotheke sinnvoll. M

itar-

beiter einer Apotheke, die an einer klinischen Prüfung in irgendeiner Form

mitw

ir-

ken, sind im V

orfeld zu benennen und zu erfassen. Meist sind U

nterschrift und

Vorlage eines Lebenslaufs erforderlich.

Tab. 4: Ablaufplanung

Zeitliche A

blaufplanungV

erfahrensabläufe zwischen A

potheke und Sponsor, Auftragsinstitut, M

onitorV

erfahrensabläufe in der Apotheke

Verfahrensabläufe zw

ischen Apotheke und Prüfarzt, Studienzentrale, Station

Bereitstellung und Vorbereitung aller notwendigen M

aterialien•

Informationsm

aterialien, z.B. Prüferbroschüre, Studienprotokoll, A

nweisun-

gen für den pharmazeutischen B

ereich•

Prüfarzneimittel

•H

ilfsmittel (M

edizinprodukte: spez. Spritzen, Infusionsbeutel, -leitungen,- geräte)

•E

tiketten•

Dokum

entationsmaterialien, z.B

. Vordrucke der B

estandsliste (Drug accoun-

tability form)

Räumliche Voraussetzungen

•Lagerräum

e, Schränke•

Zubereitungssräum

e: sterile oder aseptische oder nicht sterile Zubereitung

Schulung der Mitarbeiter

•U

nterrichtung über alle zu der geforderten Dienstleistungen notw

endigenInform

ationen

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Der K

linische Pharmazeut erbringt im

Rahm

en seiner Mitarbeit eine R

eihe vonD

ienstleistungen. Im A

llgemeinen sind dies die in Tabelle 2 aufgeführten A

ufga-

ben:

Art und U

mfang der genannten T

ätigkeiten sind abhängig von den in Tabelle 3aufgeführten C

harakteristika einer klinischen Prüfung.

Die durch den A

potheker zu erbringenden Dienstleistungen, R

echte und Pflichten

gegenüber Sponsor, Monitor, Investigator und K

linikleitung sind in den Verträgen

Tab. 2:D

ienstleistungen des Klinischen P

harmazeuten bei der A

bwicklung

klinischer Prüfungen

Annahm

e der Prüfarzneimittel

Lagerung der Prüfarzneimittel

Ggf. R

andomisierung

Ggf. V

erblindung

Ggf. Z

ubereitungA

bgabe an den Prüfarzt

Ggf. V

erwaltung verw

endeter Behältnisse

Vernichtung nicht verw

endeter Behältnisse

Dokum

entation sämtlicher genannter V

erfahrensschritte

Tab. 3: Besonderheiten klinischer Studien

Art der Studie

Prüfarzneimittel

Studiendesign

Klinische Prüfung Phase I – IV

Bei Z

ytostatika: Klinische Prüfung Phase II - IV

Therapieoptim

ierungsstudien: Vor allem im

onkologischen Be-

reich: Vergleich eines neuartigen Chem

otherapie-Schemas m

it

einer Standardtherapie – als Heilversuch anzusehen

Zy

to-

statika, Antikörper, Im

pfstoffe, gentherapeutische Arzneim

it-tel, z.B

. unter Verw

endung viraler Vektoren,

Antibiotika, A

ntiemetika, V

irustatika, u.a.

Offen, blind, doppelblind, cross over, etc.

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267266

Bei der A

bgabe des Studienmedikam

entes an den Prüfarzt ist eine genaue Vorge-

hensweise einzuhalten:

Tab. 8: Abgabe der Prüfarzneim

ittel•

genaues Procedere lt. Studienordner•

Absprache m

it dem jew

eiligen Prüfarzt bzw. dem

Pflegepersonal derStation oder der study nurse, vor allem

bei Arzneim

itteln, die aus Stabili-tätsgründen eine zeitnahe A

pplikation erfordern•

Absprache m

it dem Transportdienst

•E

inhaltung der Transportbedingungen, z.B. K

ühllagerung, Lichtschutz,Transportzeit•

Dokum

entation der Abgabe: Person, D

atum, Z

eitpunkt

Tab. 7: Z

ubereitung (falls gewünscht)

•Festlegung der berechtigten Personen

•E

s gelten die allgemeinen B

edingungen für die Herstellung von A

rznei-m

itteln: GM

P, PIC, G

CP, A

rzneibücher•

Herstellung entsprechend den V

orschriften, die vom Sponsor im

Studyfile bindend vorgeschrieben sind•

Eine A

bweichung von den V

orgaben des Sponsors ist auch bei Vorliegen

anderer Erkenntnisse der m

edizinischen und pharmazeutischen W

issen-schaft nicht gestattet (z.B

. in Bezug auf H

altbarkeitsdaten, einzelneSchritte des

Herstellungsprocederes)

•B

ei i.v.-Zubereitungen:

Für jeden Patienten imm

er genau definierte Anzahl von V

ials verwenden

•K

eine Weiterverw

endung angebrochener Vials für andere Patienten

(erschwert das Führen der D

rug-accountability list (Bestandsliste)

•K

ennzeichnen der zubereiteten Studienmedikam

ente mit dem

vomSponsor vorgesehenen E

tikett•

Auf jeden Fall K

ennzeichnen mit einem

Etikett “Z

ur Klinischen Prüfung

bestimm

t“•

Dokum

entation der Zubereitung im

Studienordner – z.B. m

it einem vom

Sponsor mitgelieferten Z

weitetikett, w

eiterhin Nam

e der herstellendenPerson, D

atum, U

hrzeit•

Aufbew

ahren der verwendeten V

ials (z.B. E

intüten und mit Studienetikett

versehen), Leerbehälter (z.B. bei Tabletten) oder B

lister

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Sind diese grundsätzliche Voraussetzungen erfüllt, m

üssen im V

orfeld einer konkre-ten Studie w

eitere Punkte geklärt werden. D

iese sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Nach V

orliegen des Votum

s der Ethikkom

mission und A

bschluss aller Vorberei-

tungen ist die Vorbereitungsphase der K

linischen Prüfung abgeschlossen. Mit der

sogenannten “Initiation visit“ wird der Startschuss für die H

auptphase der Klini-

schen Prüfung gegeben.

Für den korrekten Ablauf innerhalb der A

potheke sind folgende Punkte zu beach-ten (Tabelle 5 – 11):

Die Lagerung der Prüfarzneim

ittel muß ebenfalls vorgegebenen K

riterien entspre-chen:

Häufig ist bei K

linischen Arzneim

ittelprüfungen von Onkologika die Z

ubereitung

in der Apotheke zw

ingend geboten. Sie erfolgt dort unter den gleichen Qualitäts-

und Sicherheitsstandards wie bei der üblichen Z

ytostatika-Herstellung.

Tab. 5: E

intreffen der Studienmedikam

ente•

Festlegung des Em

pfangsberechtigten

•B

earbeitung ausschließlich durch vorher benannte und erfasste Berechtigte

•K

ontrolle auf Vollständigkeit und U

nversehrtheit, Einhaltung der Trans-

portbedingungen

•D

okumentation des W

areneingangs – Em

pfangsbestätigung•

Doppel der E

mpfangsbestätigung an Sponsor zurücksenden

•D

okumentation des Z

ugangs und Bestandes in der D

rug accountability

list (Bestandsliste)

Tab. 6: Lagerung; Zugangsberechtigung und E

ntnahme der Prüfarzneim

ittel•

Getrennt von zugelassenen A

rzneimitteln

•V

erschlossener Schrank, Kühlschrank, T

iefkühlschrank•

Regelung der Z

ugangs- und Entnahm

eberechtigung, möglichst nur w

enige

Personen

•Ü

berwachung der Lagerbedingungen (Luftfeuchtigkeit, Tem

peratur)

•sofortige D

okumentation in der B

estandsliste bei jeder Entnahm

e

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269268

Die T

ätigkeiten aller an der Studie beteiligten Partner wird durch den M

onitorregelm

äßig überwacht. Jeder seiner B

esuche sollte durch den zuständigen Pharma-

zeuten sorgfältig vorbereitet werden. In der R

egel sind folgende Besuche (V

isits)

vorgesehen (Tabelle 12):

Tab. 12: A

udits – Abfolge und Inhalt

Vor Studienbeginn: Start up visit•

Inspektion der Lagerräume

•Schränke zur A

ufnahme der Prüfarzneim

ittel•

Zubereitungsräum

e

•Inspektion der A

bläufe (z.B. der Z

ytostatika-Hherstellung)

•Inform

ation über die Studie•

Absprache des geforderten Procederes

Zwischenbesuche, nach Abrede (ca. alle 6 W

ochen)•

Kontrolle der ordnungsgem

äßen Verw

endung der Studienmedikam

ente

•K

ontrolle der ordnungsgemäßen Lagerung

•K

ontrolle der ordnungsgemäßen Z

ubereitung

•A

bgabe•

Retournierte B

ehältnisse und Prüfarzneimittel

•D

okumentation

Abschluss-A

udit•

Kontrollen w

ie oben

•Festlegung des Procedere für die R

ückführung oder Vernichtung nicht

verwendeter Studienarzneim

ittel

•Festlegung der A

ufbewahrung bzw

. Rückführung von Studienm

edika-

menten

•A

rchivierung der Studiendokumente:

•M

indestens 15 Jahre Aufbew

ahrung unter Wahrung der datenschutz-

rechtlichen Auflagen

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Bezüglich der R

ücksendung von Studienmaterial an die A

potheke seien die in

Tabelle 9 vermerkten Punkte genannt:

Neben diesen A

ufgaben werden des öfteren w

eitere Dienstleistungen vom

Sponsor

an den Klinischen Pharm

azeuten delegiert.

Tab. 11: U

nterstützung bei der Random

isierung•

bei Vergleich zw

eier unterschiedlicher Regim

e gleicher Indikation•

Vergleich V

erum/Placebo

•V

ergleich Prüfarzneimittel gegenüber Standardarzneim

ittelB

eispielhafte, einfachste Vorgehensweise:

•durch m

athematische V

erfahren wird von einem

Institut für Medizini-

sche Informatik eine R

andomisierungsliste erstellt

•entsprechende R

andomisierungs –E

nvelopes werden dem

zuständigenK

linischen Pharmazeuten zur V

erfügung gestellt•

dem Pharm

azeuten wird vom

Prüfarzt eine entsprechende Random

isie-rungsnum

mer m

itgeteilt oder•

der Pharmazeut erfragt die R

andominiserungsnum

mer bei der zuständigen Stelle

•nach dieser R

andomisierungsnum

mer w

ird dem Patienten eine R

an-dom

sierungs-Um

schlag zugeteilt•

in diesem R

andomisierungsum

schlag wird festgelegt, w

elches Therapie-

Regim

e der Studienpatient erhält

Tab. 9: Rücksendungen an die A

potheke•

Bei Z

ubereitung von Studienmedikam

enten auf Station: Rücksendung

von Leerbehältnissen an die Apotheke: A

nnahme, K

ennzeichnung undD

okumentation, Lagerung

•B

ei Rücksendung nicht verw

endeter Prüfarzneimittel: A

nnahme, K

enn-zeichnung, D

okumentation, Lagerung; auf keinen Fall W

eiterverwen-

dung für anderen Studienpatienten•

Ggf. nach A

bsprache mit dem

Monitor: R

ücksendung an Hersteller zur

Vernichtung, D

okumentation der R

ücksendung•

Ggf. nach A

bsprache mit dem

Monitor: Z

ählung, Vernichtung, D

oku-m

entation der Vernichtung

Tab. 10: U

nterstützung bei der Verblindung, z.B. bei einfach blinden oder

Doppelblind-Studien

Lösungsansätze abhängig von der Arzneiform

des Prüfarzneimittels, z.B

.V

erdeckung von Farbunterschieden durch Um

hüllung, Verkapslung, etc.

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271270

Stu

ttgart 2001

3. Bekanntm

achung der Neufassung der A

llgemeinen V

erwaltungsvorschrift zur A

nwendung der A

rzneiprüfrichtlinien

4. Grundsätze für die ordnungsgem

äße D

urchführung der klinischen Prüfung von Arzneim

itteln v. 9.12.1987, BA

nz. S.

16617

5. Empfehlung über die M

indestanforderungen an die pharmakologische – toxikologische Prüfung als V

oraussetzung

für den Beginn der onkologischer A

rzneimittel bei M

enschen v. 21.6.1988, BA

nz. S. 2965

6. Überw

achung der klinischen Prüfung – Beschluss der A

G der leitenden M

edizinalbeamten der B

undesländer v. 19./

20.5.1987, geändert am 9.11.1987


potheken, Bundesgesundheitsblatt 9/98, S

. 404

8. Richtlinie über die analytischen, toxikologisch-pharm

akologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und

Nachw

eise über Versuche m

it Arzneispezialitäten (/5/318/EW

G)

9. Developem

ent pharmaceutics (Ja. 1998), EG

-Dok. CPM

P/QW

P/155/96

10. Haltbarkeitsversuche an W

irkstoffen und Fertigerzeugnissen (Juli 1988)

11. Gene therapy products (D

ec. 1994), EG-D

ok. III/5863/93 Final

12. Good Clinical Pratice for Trials on m

edicinal products in the European Comm

unity (july 1990)

13. Pre-clinical evaluation of anticancer medicinal products (July 1998), EG

-Dok. CPM

P/SW

P/997/96

14. Clinical trials with haem

atopoietic growth factors (M

arch 1996), EG-D

ok. CPMP/EW

P/555/95

15. Manufacture of investigational m

edicinal products, EG-D

oc. L/comm

on/Insp/3004rev.

16. Good Clinical Pratice: G

uideline for Essential Docum

ents for the Conduct of a Clinical Trial, EG-D

ok. III/5085/94

17. Guideline for G

ood Clinical Pratice (June 1996), EG-D

ok. CPMP/ICH

/135/95

18. Explenatory note and comm

ents to the ICH harm

onisited tripartite guideline EG: note for guidance on good clinical

pratice, EG-D

oc. CPMP/768/97

19. Structure and content of clinical study reports (July 1996), EG

-Dok. CPM

P/ICH/137/95

20. General considerations for clinical trials (S

ept. 1997), EG-D

ok. CPMP/ICH

/291/95

21. Übereinkom

men über M

enschenrechte und Biom

edizin (April 1997) Q

uelle???

22. Erläuterungen zum Ü

bereinkomm

en über Menschenrechte und B

iomedizin Q

uelle???

23. Leitfaden einer Guten H

erstellungspraxis für pharmazeutische Produkte (S

ept. 1989), PIC-Dok. PH

5/89

24. Good m

anufacturing pratices for pharmaceutical products (1992), W

HO

Technical Report S

eries, No 823, 1992

25. GM

P: Supplem

entary Guidelines for the m

anufacture of pharmaceutical excipients (1999)

26. Empfehlung für Ä

rzte, die in der biomedizinischen Forschung am

Menschen tätig sind (D

eklaration von Helsinki,

1996) Quelle???

27. Richtlinien für eine sachgerechte Lagerhaltung (G

ood Storage Pratice , FIP 1980)

28. Meng., G

. et al. , GCP: S

tandard-Arbeitsanw

eisungen, Pharm Ind, 1995; 57: 808-17

29. Deutsche Krebsgesellschaft e.V., H

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rzneimittelprüfung in der

Onkologie, Checkliste G

ood Clinical Pratice, Basel: Karger 1993

30. Strehl, E., Fuchs, J., D

ie klinische Arzneim

ittelprüfung – Stationen und Ziele unter B

erücksichtigung organisatori-

scher und rechtlicher Aspekte, PZ Prism

a 1996; 4: 250-6

31. Hoppe-Tichy, T., Klinische Studie – D

ie Krankenhausapotheke ist involviert, Krankenhauspharmazie, 1997, 8:36165

32. Feiden, K. Klinische Prüfung von Arzneim

itteln, die Rolle des Krankenhausapothekers Krankenhauspharm

azie, 1997,

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33. Möller, H

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ute klinische Praxis für die klinische Prüfung, Krankenhauspharmazie, 1997, 8:369-73

34. van Gem

mern, R

. et al., Zentrale Studienzubereitung und GCP, Krankenhauspharm

azie 1997, 8: 374-81

Zu

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Die vorangegangenen B

edingungen gelten imm

er dann, wenn die R

ollen der ein-zelnen Partner eindeutig zugeordnet sind und die arzneim

ittelrechtlichen Voraus-

setzungen unzweifelhaft erfüllt w

erden.

Etw

as kritischer muß m

an Studien betrachten, in der die Risiken für den beteiligten

Pharmazeuten w

eniger bekannt sind, weil bisher diese A

ufgaben noch gar nicht

oder nur in wenigen Fälle von K

linischen Pharmazeuten übernom

men w

urden.

Siehe dazu Tab. 13.

Literaturverzeichnis:

1. Arzneiprüfrichtlinien, S

amm

lung nationaler und internationaler Richtlinien, H

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2. Wilson –B

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rzneimittelrecht, H

rsg. Gebler, H

., einschließlich 43. 139.) Ergänzungslieferung,

Bei neuartigen Substanzen und D

arreichungsfor-m

en übernimm

t der Apotheker besondere

Mitverantw

ortung für das Inverkehrbringen des

Arzneim

ittels.D

ie Abgabe kann von einer K

rankenhausapothe-

ke nur erfolgen, wenn die betroffenen K

ranken-

häuser zum V

ersorgungsbereich der Apotheke

gehören. Ansonsten m

uss eine Herstellungserlaub-

nis bei der zuständigen Behörde beantragt

werden. D

ies gilt auch, wenn nur ein reines

Um

packen oder Um

etikettieren von Arzneim

it-teln erfolgt.

Der H

erstellungsplatz muss z.B

. als gentechni-

scher Arbeitsplatz von der zuständigen B

ehördegenehm

igt werden. E

s gelten die besonderen

Um

gangsvoraussetzungen.

Tab. 13: Besonderheiten

bei klinischen Arznei-

mittelprüfungen

Lösungsansätze

Von Prüfärzten eigenver-

antwortete Studie –

Prüfarzt tritt hier als

Sponsor aufB

ei multizentrischen

Studien

Bei Studien m

it genthera-

peutischen Arzneim

ittel, indenen ein U

mgang,

Zubereiten, etc. m

it dem

Medikam

ent erfolgt

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n

273272

kums im Blut (ca. 5-7 l) und in den anderen Körperkompartimenten geht dieBerufsgenossenschaft BGW davon aus, dass der Massengehalt in Körperflüssigkei-

ten von Patienten unterhalb 0,1 % liegt [9].

Ausgenommen von dieser Regel sind die Ausscheidungen nach “Hochdosistherapi-en“ (s.u.) bzw. erbrochener Mageninhalt nach oraler Zytostatikagabe, da hier der

Massengehalt an krebserzeugenden Zytostatika 0,1% ggf. überschreiten kann.

Leider geht weder aus der TRGS 525 noch aus dem Merkblatt M 620 hervor, abwelcher Substanzmenge pro applizierter Dosis eine Therapie als Hochdosistherapie

gilt. Im Zuge neuerer Therapieschemata und verbesserter Supportivtherapie gelten

heute Regeldosen als normal, die vor einigen Jahren noch als “Hochdosis“ angese-hen wurden. Zum Beispiel findet man in der Literatur der 90er Jahre noch den

Hinweis auf eine 5 FU-Maximaldosis von 1,5 g / Tag – heute gilt eine Regeldosis

von 2600 mg/m² als normal. Gegebenenfalls sollte bei einzelnen Schemata daher

nachgerechnet werden, ob die Grenze von 0,1 % noch unterschritten bleibt.

Ausscheidungswege und -dauer zytostatischer SubstanzenEs existieren verschiedene Veröffentlichungen [2,3,4,5,6,7], in denen die Dauerder Ausscheidung relevanter Mengen sowie der Ausscheidungsweg und die emp-

fohlene Dauer der Schutzmaßnahmen diskutiert werden. Die Ergebnisse sind in

Tabelle 1 zusammengefasst.

Ausscheidung nach Instillationen in KörperhöhlenUntersuchungen über den Gehalt an Zytostatika in Körperflüssigkeiten liegen z.B.

für eine intraperitoneale Applikation von Mitoxantron bei fünf Personen mit mali-gnem Ascites vor [10]. Nach einer intraperitonealen Gabe von 20 – 50 mg/m²

betrug die Konzentration in der Peritonealflüssigkeit im Mittel 8700 ng/ml nach 4

h und 490 ng/ml nach 168 h. Eine systemische Absorption von Mitoxantron ausder Peritonealflüssigkeit ins Blut fand nur in sehr geringem Ausmaß statt. In der o.g.

Studie wurde die Peritonealflüssigkeit nach 4 h abgelassen. Dabei wurden zwischen

7 und 30 % der applizierten Dosis in der abgelassenen Flüssigkeit wiedergefunden.Eine Untersuchung zur intrapleuralen Mitoxantron-Therapie bei malignen Pleu-

raergüssen [11] ergab bei einer Dosis von 30 mg Konzentrationen von bis zu 10 �g Mitoxantron pro ml Pleuraflüssigkeit in den ersten 20 h nach Instillation, wobei


4.9. Umgang mit Ausscheidungen

Ausscheidungen von Patienten, die mit Zytostatika behandelt werden,können nennenswerte Mengen an zytotoxischen Substanzen enthal-ten.

Der Umgang mit Ausscheidungen erfolgt unter Berücksichtigung desGesundheitsschutzes aller involvierten Personengruppen und der je-weils gültigen Abfallvorschriften und Entsorgungsbestimmungen (siehe4.1 Entsorgung).

Thanke Mehrtens, Hannover

Untersuchungen zur Pharmakokinetik antineoplastischer Substanzen haben ge-zeigt, dass die davon ausgehende potentielle Gefährdung der Ärzte und des Pflege-

personals nicht mit der Applikation der Zytostatika endet. Die Ausscheidungen

von Patienten, die mit Zytostatika behandelt werden, können noch nennenswerteMengen an zytotoxisch wirksamen Substanzen enthalten. Dabei kann es sich um

das Zytostatikum oder dessen aktive Metaboliten handeln. In Untersuchungen litt

exponiertes Personal geringfügig, aber signifikant häufiger als Kontrollpersonenunter gastrointestinalen Symptomen wie Durchfall oder neurologischen Sympto-

men (Kopfschmerzen). Der Hautkontakt mit zytotoxischen Substanzen wurde als

Ursache identifiziert [1]. Im Zuge der Verlagerung der Zytostatikatherapien vom

stationären in den ambulanten Bereich sind auch Angehörige von Krebspatientenvon dieser Problematik betroffen.

Rechtliche GrundlagenLaut TRGS 525 [8], Kapitel 5.2.4 sind Körperflüssigkeiten von Patienten unter

CMR-Therapien nicht als Gefahrstoffe einzustufen. Diese Aussage bezieht sich auf

die Gefahrstoffverordnung, die krebserzeugende und erbgutverändernde Stoffeund Zubereitungen nur dann als Gefahrstoff einstuft, wenn der darin enthaltene

Stoff den Massengehalt von 0,1 vom Hundert erreicht oder überschreitet. Auf-

grund des Verdünnungseffektes des vom Patienten aufgenommenen Zytostati-


275274

3)Entsorgung der K

örperflüssigkeitenA

usscheidungen, bei denen mit einem

Gehalt an zytotoxischen Stoffen von w

eni-

ger als 0,1 % zu rechnen ist, w

erden über die Kanalisation entsorgt. E

rbrochener

Mageninhalt nach oraler G

abe von Zytostatika sow

ie die Ausscheidungen von

Patienten, die eine Hochdosistherapie erhalten, sind als Sonderm

üll zu entsorgen.

Liegt zwischen der E

innahme des Z

ytostatikums und dem

Erbrechen ein Z

eitinter-

vall von mindestens zw

ei Stunden, so dürfte der Massengehalt des Z

ytostatikums

unter 0,1 % liegen und dam

it die einfachere Entsorgung über die K

analisation

möglich sein.

4)Entsorgung kontam

inierter Materialien

Kontam

inierte Wäsche sollte feucht gehalten w

erden und wie Infektionsw

äsche

gesondert verpackt und gekennzeichnet in die Wäsche gegeben w

erden. Ist eine

mögliche G

efährdung für das Personal des Transportdienstes bzw. der W

äschereinicht auszuschließen, so sollte die W

äsche entsprechend den abfallrechtlichen Vor-

schriften entsorgt werden.

5)Reinigung kontam

inierter FlächenD

ie Flächen sind mit einem

für die Dekontam

ination der betreffenden Substanz

geeigneten Mittel, ggf. einem

handelsüblichen Flächendesinfektionsmittel, m

ehr-m

als abzuwischen. Siehe dazu auch K

apitel 4.2 “Dekontam

ination nach unbeab-

sichtigter Freisetzung“.

Um

gang mit A

usscheidungen von Patienten unterZ

ytostatikatherapie im am

bulanten Bereich

1)Information

Informationen sollten dem

Patienten oder dem A

ngehörigen in adäquater Formbeim

Beratungsgespräch m

ündlich und wenn m

öglich schriftlich mitgegeben w

er-

den. Sämtliche H

andlungsanweisungen bedürfen einer E

rläuterung. Weiterhin sollte

darauf hingewiesen w

erden, dass Kontam

inationen der Um

gebung unbedingt ver-m

ieden werden m

üssen (ein Teppichboden lässt sich kaum dekontam

inieren). Auch

praktische Hinw

eise, wie z.B

. das Benutzen einer ggf. vorhandenen G

ästetoilette

für 48 Stunden oder der Tipp, dass sich M

änner während des W

asserlassens hinset-

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E

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n

die Werte sehr stark interindividuell streuten. C

a. 15 % der intrapleural applizierten

Dosis gelangten in den system

ischen Kreislauf. A

uch hier zeigte sich eine hohe

interindividuelle Schwankungsbreite, so dass die Plasm

akonzentration an Mitoxan-

tron in Einzelfällen so hoch w

ar wie nach i.v. A

pplikation.

Bei B

laseninstillationen von Mitom

ycin wird ein geringer Teil des Z

ytostatikums

resorbiert. Es ist daher davon auszugehen, dass die applizierte D

osis fast quantitativüber den U

rin ausgeschieden wird (intensive B

laufärbung). Da für die B

laseninstil-

lation eine Dosis von 20 –40 m

g Mitom

ycin in 20 – 40 ml Flüssigkeit em

pfohlen

wird, d.h. bereits eine K

onzentration von 0,1 % vorliegt, enthält der U

rin zwar

quantitativ hohe Mengen eines Z

ytostatikums, dessen K

onzentration im R

egelfall

aber knapp unter der Höchstgrenze von 0,1 %

liegen wird und dam

it nach gelten-

der Rechtslage nicht als G

efahrstoff gilt.

Um

gang mit A

usscheidungen von Patienten unterZ

ytostatikatherapie im stationären B

ereich

1)Information

Pflegende und Ärzte sollten im

Rahm

en der jährlichen Unterw

eisungen zu Aus-

scheidungsweg und –dauer der Substanzen, die in ihrem

Arbeitsbereich eine R

olle

spielen, informiert w

erden. Samm

elurine bei zytostatisch behandelten Patientensollten w

ährend der ersten zwei Tage verm

ieden werden. Sow

eit möglich, sollten

auch Angehörige Inform

ationen erhalten, wobei dies besonders im

Bereich der

Kinderonkologie (W

indelwechsel!) von großer W

ichtigkeit ist. Informationen für

Angehörige sollten in verständlicher Form

gefasst und Em

pfehlungen unkompli-

ziert durchzuführen sein.

2)SchutzkleidungB

ei der Entsorgung von zytostatikahaltigen A

usscheidungen sind auf jeden Fall

Schutzhandschuhe (Zytostatikaschutzhandschuhe, ggf. zw

ei Paar normale U

nter-

suchungshandschuhe übereinander) zu tragen. Bei größeren V

erunreinigungen istSchutzkleidung entsprechend den E

mpfehlungen der B

GW

(Persönliche Schutz-

ausrüstung bei unbeabsichtigter Freisetzung von CM

R-A

rzneimitteln, siehe auch

Kapitel 3.2. “Persönliche Schutzausrüstung“) zu tragen.

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E

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ge

n

277276

ent innerhalb von zwei Stunden nach oraler G

abe eines Zytostatikum

s, so kann dasE

rbrochene entweder über die Toilette entsorgt w

erden (mehrm

als nachspülen,

mehrm

alige Reinigung kontam

inierter Flächen mit H

aushaltsreiniger oder einem

von der Apotheke em

pfohlenen Präparat). Alternativ kann das E

rbrochene auchgut verpackt in M

üllbeutel über den Müll entsorgt w

erden.

4)Entsorgung kontam

inierter Materialien

Im B

eratungsgespräch ist darauf hinzuweisen, dass eine K

ontamination von Pol-

stern und Teppichen, Kissen, D

ecken oder Matratzen unbedingt zu verm

eiden ist

(Matratzenschutzbezug em

pfehlen). Eine D

ekontamination w

ird schwierig, w

ennnicht gar unm

öglich sein. Kontam

inierte Kleidung, B

ettwäsche oder H

andtücher

sollten unverzüglich gewechselt w

erden und (wenn m

öglich bei erhöhtem W

asser-

stand / Intensivwäsche) in der W

aschmaschine gew

aschen werden.

5)Reinigung kontam

inierter FlächenD

ie Flächen sind mit einem

für die Dekontam

ination der betreffenden Substanz

geeigneten Mittel m

ehrmals abzuw

ischen. Im B

eratungsgespräch ist ein geeignetessubstanzbezogenes M

ittel, ggf. ein Haushaltsreiniger, zu em

pfehlen.

Literatur:

1. Valanis, B.G

., Vollmer, W

.M., Labuhn, K.T. and G

lass, A.G

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ith acute

adverse effects in pharmacy personnel; A

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2. Harris, J., D

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aceutical Journal,

Septem

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3. Cass, Y., Musgrave, C.F.: G

uidelines for the safe handling of excreta contaminated by cytotoxic agents, A

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5. Mehrtens, T.: U

mgang m

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azie, 21. Jahrgang, Nr. 4,

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S 525 “U

mgang m


anmedizinischen

Versorgung“, B

undesarbeitsblatt 5 / 1998

Zu

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E

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zen sollten, erleichtern den Patienten und Angehörigen die praktische U

msetzung

der gegebenen Informationen.

2)SchutzkleidungE

mpfehlungen zum

Minim

um an Schutzkleidung beinhalten das B

enutzen haus-

haltsüblicher Gegenstände bzw

. Kleidung. H

aushaltshandschuhe können zum

Entsorgen kontam

inierter Ausscheidungen benutzt w

erden, müssen aber sofort

nach dem B

enutzen nach innen gekrempelt ausgezogen und entsorgt w

erden.

Danach ist ein gründliches H

ändewaschen erforderlich. A

uf Schutzkleidung kann

im häuslichen B

ereich verzichtet werden, w

enn im B

eratungsgespräch darauf hin-gew

iesen wurde, dass m

öglicherweise kontam

inierte Kleidung sofort gew

echselt

und gereinigt wird.

Das B

ereithalten einer Art “Spill-Set“ kann im

Sinne der Pharmazeutischen B

etreu-

ung von Krebspatienten als Serviceleistung anzusehen sein. D

as Set sollte substanz-bezogen sein und eine ausreichende Z

ahl an Schutzhandschuhen, eine oder mehre-

re flüssigkeitsabweisende Schürzen, ggf. Schutzbrille und Ü

berschuhe sowie ein

auf die Substanz abgestimm

tes Dekontam

inationsmittel für Flächen enthalten. E

sem

pfiehlt sich, dieses Set für Therapien m

it Substanzen, die in kurzer Zeit und

überwiegend renal ausgeschieden w

erden (z.B. C

arboplatin), zusamm

enzustellen

und bereitzuhalten. Bei Substanzen, die über einen längeren Z

eitraum in geringe-

ren Mengen pro Tag ausgeschieden w

erden, ist mindestens eine Inform

ation zum

Minim

um an Schutzkleidung m

itzugeben.

Bei der A

bgabe oraler Zytostatika ist dam

it zu rechnen, dass bei Erbrechen inner-

halb von zwei Stunden nach E

innahme des A

rzneimittels Flächen kontam

iniertw

erden. Ein geeignetes M

ittel zur Dekontam

ination von Flächen ist daher im B

era-

tungsgespräch zu empfehlen. (siehe K

apitel 4.2. “Dekontam

ination nach unbeab-

sichtigter Freisetzung“)

3)Entsorgung

Im am

bulanten Bereich spielen H

ochdosistherapien in der Regel keine R

olle. Aus-

scheidungen von Patienten unter Zytostatikatherapie können daher über die K

ana-

lisation entsorgt werden, da davon ausgegangen w

ird, dass der Anteil an krebserzeu-

genden und erbgutverändernden Substanzen unter 0,1 % liegt. E

rbricht der Pati-

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n

279278

Urin: unverändert bis zu

25 % über 48 h; gesam

tbis zu 62 %

über 48 h(7)

Urin: 71-96 %

in 24 h inForm

von Metaboliten (1)

Urin: 20 %

unverändertin 24 h (1,2)U

rin: Ausscheidung v.a.

in den ersten 6 h nachInjektion (6) evt. R

ot-färbung des U

rins über48 h (1)

Urin: bis zu 15 %

*über 5 Tage, evt. R

ot-färbung des U

rins über48 h (7)evt. R

otfärbung desU

rins über 48 h (1)U

rin: 40-60 %, haupt-

sächlich unverändertinnerhalb von 48-72 h (1)U

rin : nach i.v. Bolusgabe

60 % in Form

vonM

etaboliten in 24 h;nach Infusion 40 %m

etabolisiert in 24 h und60 %

metabolisiert in 72

h (8)U

rin: nach i.v. Bolusga-

be 15 % unverändert in

24 h, nach Infusion 4 %unverändert über 24 h(7)

5Tage

(nachoralerA

ppli-kation)

7 Tage(4)7 Tage(4)

2 Tage(1)7 Tage(7)

5 Tage(4)7 Tage(7)

5-7Tage(beioralerG

abe!)(7)

Cyclophospha-

mid

Cytarabin

Dacarbacin

Dactinom

ycin

Daunorubicin

Docetaxel

Doxorubicin

Epirubicin

Etoposid

Fludarabin

Fluorouracil

3 Tage

1 Tag (2)

1 Tag (2)5 Tage(4)2 Tage(4)

1 Tag (6)

6 Tage(7)

7 Tage(4)4 Tage(7)

3 Tage

2 Tage(7)

Ausscheidung von bis zu

4 % der D

osis nach i.v.G

abe über die FaecesA

usscheidung auch überSchw

eiß und Speichel(enthält bis zu 77 %

derPlasm

akonzentration)>

Schutzmaßnahm

enüber 3 Tage

Ausscheidung über die

Galle in den ersten 24 h

ca. 20 % * (6)

Faeces aus Hauptaus-

scheidungsweg (1)

bis zu 85 % * w

erdenüber die Faeces ausge-schieden (7)

bis zu 15 % w

erden überdie Faeces ausgeschieden(7)

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n

9. Merkblatt M

620 “Sichere H

andhabung von Zytostatika“, Berufsgenossenschaft für G

esundheitsdienst und

Wohlfahrtpflege, S

tand Oktober 1998

10. Nagel, J.D

. et al.: Clinical pharmacokinetics of m

itoxantrone after peritoneal administration, Cancer Chem

other

Pharmacol (1992), 29, 480-484

11. Musch, E. et al.: Intrapleurale M

itoxanthron-Therapie zur Behandlung m

aligner Pleuraergüsse, Aktuelle onkologie,

Bd. 66, 1992, S

. 1-17

Tabelle 1:

weitere

Informationen

Arzneistoff

Ausscheidungsrate

nach der Anw

endungE

mpfohlene

Dauer für das

Tragen vonSchutzkleidung

Urin Faeces

Am

sacrin

Bendam

ustin

Bleom

ycin

Busulfan

Carboplatin

Carm

ustin

Chloram

bucil

Cisplatin

Urin: 20 %

* in 8h, bis42 %

* in 72 h (1)U

rin: fast vollständig*innerhalb von 4 h (3)U

rin: unverändert bis zu68 %

über 24 h (2,7)

Urin: 60 –80 %

* inner-halb der ersten 24 h (1)U

rin: 60-70 % inner-

halb von 96 h in Formvon M

etaboliten (1)

Urin: bis zu 67 %

* in24 h (7)U

rin: bis zu 75 % * in 5

Tagen (7)

48 h (2)

6 h

3 Tage(4,7)1 Tag (2)

1-2 Tage(5)4 Tage(1)

2 Tage(7)7 Tage(7)

nur geringfügige Elimi-

nation über die Galle (1)

Ausscheidung über die Fae-ces vernachlässigbar klein (6)

Ausscheidung von ca. 1 %

der Dosis über die Faeces,

10 % der D

osis werden als

CO

2 ausgeschieden (1)

biliäre Ausscheidung, be-

trägt weniger als 10 %

(1)

Zu

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E

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281280

Urin: 5-10 %

der Dosis

unverändert in 24 h (1)

Urin: ca. 10 %

derD

osis in 24 h (1)

Urin: 1,5 %

unverändertin 8 h, 4,2 %

metaboli-

siert in 12 h (1)U

rin: 20 – 60 % * (1)

Urin: 22 %

unverän-dert in 24 h (1), davon90 %

innerhalb derersten 6 h

Temozolom

id

Teniposid

Thioguanin

Thiotepa

TopotecanTreosulfan

3 Tage(2,8)

1 Tag (5)3 Tage(5)

2 Tage (8)1 Tag (8)

vollständige Resorption

(biliäre Ausscheidung

vernachlässigbar) (1)A

usscheidung von ca. 10%

der Dosis über die

Faeces (6)

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Urin: fast vollständige

Ausscheidung, haupt-

sächlich in Form von

Metaboliten in 24 h (1)

Urin: 50-80 %

in 24 h(7)

50-66 %* in 24 h (8,9)

Urin: nach oraler G

abe28 %

* in 24 h; nach i.v.G

abe 56 %* in 24 h (7)

Urin: 10–20 %

, unme-

tabolisiert, 10-40 %m

etabolisiert in 24 h (7)U

rin: bei niedrigerD

osierung 40-50 %*

in 48 h, bei hoherD

osierung bis zu 90 %* in 48 h (7)

Urin: unverändert bis

zu 6,5 % über 5 Tage,

metabolisiert bis zu 3,6

% über 5 Tage (7),

evt. Blaugrünfärbung

des Urins über 24 h

(7)

Urin: 40-50%

derD

osis* in 24 h (8)U

rin: bis zu 13 %unverändert (2)

Urin: 5 %

unverändert,25-70 %

als Metaboli-

ten in 24 h (7)

Gem

citabin

Hydroxycarb-

amid

Idarubicin

Ifosfamid

Lom

ustin

Melphalan

Mercaptopu-

rinMethotrexat

Mitom

ycinM

itoxantron

Nim

ustinO

xaliplatin

Paclitaxel

Procarbacin

1 Tag

2 Tage(7)4 Tage(3,8)2 Tage (5)4 Tage(8,9)2 Tage(7)

2-3 Tage(7)

3 Tage(7)

1 Tag (5)6 Tage(7)

4 Tage (8)3 Tage(8)

2 Tage(7)

7 Tage(3)

7 Tage(7) (beioralerG

abe)5 Tage(7)

7 Tage(7)

7 Tage(7)

Faeces: 20 – 50 % der

Dosis * über 6 Tage nach

oraler Gabe

Faeces: Ausscheidung vonbis zu 9 %

der Dosis nach

i.v. Gabe (7) N

ach Hoch-

dosistherapie kann dieK

onzentration * im U

rinbis zu 5 m

g/ml betragen. (7)

Faeces: bis zu 18 % *

über 5 Tage (7)

Ausscheidung von 40 %

der Dosis in unveränder-

ter Form über die G

alleinnerhalb 24 h (10)gute A

bsorption aus demG

I-Trakt (7), innerhalbvon 96 h w

erden 4-12 %der D

osis über die Faecesausgeschieden (1)

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283282

turierten Vorgehensweise der Mitarbeiter der Zytostatika-Abteilung. Eine Vor-aussetzung der Durchführung von therapiebegleitender Beratung und Betreu-

ung ist die Übermittlung relevanter Daten durch den Arzt (siehe hierzu Punkt

3.5.1. Anforderungsformular).Die direkte Beratung und Betreuung erfolgt, wenn persönliche Patientenkon-

takte möglich sind.

Die Reihenfolge der strukturierten Beratung:

a. Erster Kontakt mit dem ApothekerDer erste Kontakt sollte für eine Beratung zur aktuellen Chemotherapie und

der Begleitmedikation genutzt werden. Wichtige Beratungsinhalte bezüglich

der verordneten Zytostatika sind:

• Art der Infusionslösung und Kurzbeschreibung der qualitätsgesichertenZubereitung

• Aufbewahrungshinweise bei der Anwendung von Pumpen

• Einnahme-/ Anwendungshinweise• Art und Ort der Wirkung

• Unerwünschte Wirkungen, die auftreten können (Sinn der prophylakti-

schen und bedarfsgerechten Anwendung der Supportivmedikation erläu-tern und auf Hilfsmittel wie z.B. das Anpassen einer Perücke hinweisen)

• Hinweis auf Wechselwirkungen mit anderen bereits angewendeten Arz-

neimitteln, Nahrungsmitteln und unkonventionelle Mitteln (CAM), so-

weit der betreuenden Apotheke bekannt• Gesprächsnotiz oder Informationsbroschüre über die verordnete Chemo-

therapie mitgeben

• Möglichkeit und Nutzen einer kontinuierlichen Betreuung aufzeigen (z.B.Patientenkarte, telefonische Rückfragen)

• Dokumentation der Inhalte des ersten Gespräches

b. Erstes Folgegespräch zu Beginn des nächsten TherapiezyklusWenn vom Patienten nach dem ersten Gespräch der Wunsch für eine therapie-

begleitende Betreuung durch die Apotheke geäußert wird, ist ein erneutes Ge-

Pharmazeutische Betreuung des Patienten

5. Pharmazeutische Betreuung des Patienten

Die strukturierte, qualitätsorientierte Dienstleistung der Beratung undBetreuung onkologischer Patienten durch den zuständigen Apothe-ker sollte erstmalig unmittelbar vor oder während der ersten Chemo-therapie stattfinden.

Die Inhalte der Beratung zu den eingesetzten Zytostatika und Sup-portiva umfassen Wirkung, Wirkungsort, Art der Anwendung, pra-xisrelevante Nebenwirkungen und Wechselwirkungen. Das Aufzei-gen von Verhaltensweisen bei Auftreten von Nebenwirkungen unddie Darstellung von Möglichkeiten, Nebenwirkungen im Alltag zuvermeiden, sollten im Beratungsgespräch nicht fehlen.

Die Apotheke bietet darüber hinaus eine kontinuierliche, die ärztlicheTherapie begleitende Betreuung für das gesamte Therapie- intervallan. Der Einsatz von schriftlichen Informationsmaterial und Hand-lungsanweisungen für den Patienten ist sinnvoll. Es erfolgt die Doku-mentation der Gesprächsinhalte in der Apotheke. Eine enge fachlicheZusammenarbeit mit behandelnden Ärzten, Pflegekräften und ande-ren beteiligten Berufsgruppen ist anzustreben.

Michael Höckel, Hamburg

Die Apotheke arbeitet mit stetigem Bemühen, die pharmazeutische Beratung

und Betreuung als Bestandteil des onkologischen Services in die Praxis umzu-

setzen. Es gilt, den direkten Kontakt zu den mit Arzneimittel und Infusionslö-sung zu versorgenden Patienten zu suchen. Die Entfaltung der patientenorien-

tierten Dienstleistung geschieht unter Berücksichtigung der Besonderheiten

im stationären und ambulanten Bereich. Die Informationsvermittlung ist aufdem direkten Weg mit Patientenkontakt oder auf indirektem Weg über Erstel-

lung und Weitergabe von Informationsmaterial für die Patienten möglich. Da-

neben führt die Apotheke die fachliche Beratung der behandelnden Ärzte undzuständigen Pflegekräfte durch. Auch diese Tätigkeiten sind Bestandteil einer

patientenorientierten onkologischen Pharmazie für Krebspatienten.

Zur Umsetzung von Beratungs- und Betreuungsleistungen bedarf es einer struk-


285284

Indirekte pharmazeutische B

etreuungE

rstellung von schriftlichem Patienteninform

ationsmaterial (Inhalte angelehnt

an die o.g. Beratungsinhalte) über die eingesetzten A

rzneimittel und die ver-

ordnete Supportivmedikation. O

nkologische Patienten bekomm

en in den mei-

sten Fällen nicht die Packungsbeilagen der eingesetzten Arzneim

ittel im R

ah-

men einer onkologischen T

herapie zu sehen. Es erfolgt die m

ündliche Aufklä-

rung durch

den A

rzt, und der P

atient un

terschreibt ein

en P

atienten

-aufklärungsbogen zur C

hemotherapie m

it Schilderung der allgemeinen Proble-

me, die im

Rahm

en der Behandlung m

it Zytostatika auftreten können. D

ie

Apotheke sollte diese Inform

ation ergänzen durch patientenrelevante, schriftli-che Inform

ationen zu den im E

inzelfall angewandten A

rzneimitteln. D

ie Aus-

händigung erfolgt dann mit V

erabreichung der Arzneim

ittel. Es erfolgt der

Hinw

eis auf die Möglichkeit der persönlichen K

ontaktaufnahme m

it dem A

n-

sprechpartner der versorgenden Apotheke. D

iese Art der A

rzneimittelinform

a-tion sollte im

Rahm

en der Arzneim

ittelsicherheit als Mindestangebot um

ge-

setzt werden und ist streng genom

men durch die A

pothekenbetriebsordnung

vorgeschrieben.Z

iele des indirekten Services sind:•

Arzneim

ittelsicherheit im Sinne der sicheren A

rzneimittelanw

endung

•U

nterstützung der ärztlichen Therapie und pflegerischer T

ätigkeiten•

Verm

eiden von Nebenw

irkung und Kom

plikation

Dokum

entationIm

ambulanten B

ereich steht zu Beginn der D

okumentation die E

ntscheidungdes Patienten für die pharm

azeutische Betreuung. D

ie schriftliche Einverständ-

niserklärung durch den Patienten, dass Daten über ihn in der A

potheke zur

Betreuung gespeichert w

erden dürfen, folgt mit der E

ntscheidung für die Be-

treuung. Der Patient sollte m

öglichst im ersten B

eratungsgespräch über die

Möglichkeit der intensiven B

etreuung mit H

ilfe einer Patientenkartei infor-

miert w

erden. Die D

okumentation der Patientendatei sollte als H

ilfsmittel zur

Gew

ährleistung der intensiven, therapiebegleitenden, pharmazeutischen D

ienst-

leistung dargestellt werden.

Im stationären B

ereich der Arzneim

ittelversorgung herrscht eine hohe Informa-

Ph

ar

ma

ze

ut

is

ch

e B

et

re

uu

ng

d

es

P

at

ie

nt

en

spräch zu Beginn des nächsten Z

yklus sinnvoll.M

ögliche Inhalte von Folgegesprächen:

•K

urze Anknüpfung an das erste G

espräch

•B

esprechung offener Fragen aus dem ersten G

espräch•

Fragen nach dem B

efinden

•B

eratung über neue Arzneim

ittel, falls eine Änderung vorgenom

men w

urde

•Inform

ation über andere Medikam

ente aus dem nicht-onkologischen V

er-ordnungsbereich

•M

itgabe einer Gesprächsnotiz, falls erforderlich

•W

eiterer Gesprächsverm

erk für die Apotheke

Therapiebegleitende G

esprächeW

enn der Patient sich für eine Patientenkarte entschieden hat oder in einem

onkologischen Zentrum

oder einer Klinik über einen längeren Z

eitraum behan-

delt wird, ist eine kontinuierliche pharm

azeutische Betreuung anzustreben.

Gespräche und K

ontaktaufnahme finden bei folgenden A

nlässen statt:

a. Bei Ä

nderung der Verordnung•

es erfolgt in diesem Falle eine B

eratung über das Arzneim

ittel und ein

Inbeziehungsetzen zur bisherigen Therapie etc..

b. Bei erneutem

Aufsuchen des Z

entrums/der K

linik•

Kurze R

outinekontakte

•Im

Rahm

en der pharmazeutischen B

etreuung werden kurze G

espräche

telefonisch oder in der Apotheke durchgeführt.

Ziele der kontinuierlichen B

etreuung sind:•

Verbesserung der L

ebensqualität des betreuten Patienten

•C

omplianceförderung

•V

ermeidung von N

ebenwirkungen

•E

rkennung arzneimittelbezogener P

robleme

•M

otivation des Patienten zur Erfüllung seines T

herapieplans durch Auf-

klärung über Arzneim

ittelwirkungen und V

ermeidung oder R

eduzierungvon N

ebenwirkungen

Ph

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ch

e B

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P

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nt

en

287286

5.1. Erstellen eines Betreuungsplanes

Der Betreuungsplan ist ein fester Bestandteil des Konzepts der phar-mazeutischen Betreuung. Er dient dazu, die pharmazeutische Betreu-ung eines Patienten problembezogen und ergebnisorientiert durch-zuführen. In ihm werden alle Betreuungsinterventionen schriftlichfixiert. Der Erfolg dieser Interventionen wird in bestimmten Zeitab-ständen mit Hilfe vorher festgelegter Kontrollparameter überprüft.Der Betreuungsplan ist das Ergebnis einer systematischen Analyse al-ler arzneimittelbezogener Probleme eines Patienten nach dem so ge-nannten SOAP-Schema.Das aus dem Englischen stammende Akronym „SOAP“ bedeutet:

Subjective Es werden subjektive Beschwerden und Problemedes Patienten erfragt und dokumentiert.

Objective Hier werden messbare, objektive Parameter ermit-telt und dokumentiert.

Assessment Die genannten objektiven und subjektiven Proble-me werden systematisch analysiert und verschie-dene Lösungsmöglichkeiten mit ihren Vor- undNachteilen erörtert.

Plan Es erfolgt die Erstellung des Betreuungsplans aufgrund der vorangegangenen Analyse. In diesemPlan werden Therapieziele definiert und die zumErreichen dieser Ziele einzuleitenden Maßnahmengenau festgelegt. Nach einem geeigneten Zeitraumwird anhand von Kontrollparametern das Erreichender Ziele überprüft und die Ergebnisse schriftlichfestgehalten.

Barbara Eirmbter, Darmstadt


tionsdichte aufgrund des Führens der Patientenakten. Hier kann der onkolo-gisch tätige Pharmazeut, nach Absprache mit den ärztlichen und pflegerischen

Mitarbeitern, ebenfalls eigene Notizen dokumentieren. Das Abheften einer Kopie

des ausgehändigten Informationsmaterials zur Dokumentation in der Akte undzur Information der Ärzte und Pflegekräfte ist empfehlenswert.

Ziel der umfassenden pharmazeutischen Betreuung ist neben der Verbesserung

oder Erhaltung der Lebensqualität, der Complianceförderung und dem Angst-abbau durch Informationsvermittlung das Vermeiden von Medikationsirrtü-

mern. Der Apotheker arbeitet idealerweise in einem Team mit Ärzten, Pflege-

kräften und anderen in die Betreuung von Krebspatienten und deren Angehö-rigen eingebundenen Berufsgruppen. Mögliche Medikationsirrtümer können

über eine patientenorientierte Arbeitsweise der onkologisch tätigen Apotheke

im Team mit den anderen Leistungserbringern am nachhaltigsten zum Schutze

der Patienten verhindert werden.

Literatur:1. Apotheker, N.N.: Krebs erlebt, DAZ(25)1998, S.2344-2347

2. Cipolle, Robert J., Strand, Linda M., Morley, Peter C.: Pharmaceutical Care Practice, New York 1998.

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9. Wertheimer, Albert I, Smith, Mickey C.: Pharmacy Practice. Baltimore 1989.


289288

zu führen, sollte imm

er unternomm

en werden.

Im K

rankenhaus oder in Pflegeeinrichtungen stehen viele der benötigten Informa-

tionen in Form der Patientenakte und des Pflegeberichts zur V

erfügung. Ein Pati-

entengespäch ist aber trotzdem unverzichtbar.

Um

die Datenerhebung zu beschleunigen und die D

okumentation übersichtlich zu

gestalten empfiehlt es sich, ein standardisiertes Form

ular zu verwenden. D

ieses kann

selbst entwickelt oder aus einem

Softwareprogram

m zur pharm

azeutischen Betreu-

ung entnomm

en werden. E

in solches Formular hilft auch dabei, w

ichtige Fragenw

ie z. B. die nach A

llergien des Patienten nicht zu vergessen.

Das Form

ular sollte folgendermaßen aufgebaut sein:

1.Allgem

eine Patientendaten wie N

ame, A

dresse, Geburtsdatum

2.Sozialer Hintergrund w

ie Familienstand, K

inder, Lebens- und Wohnsituati-

on, Ernährungsgew

ohnheiten, Alkohol- und Z

igarettenkonsum

3.Kurze m

edizinische Anam

nese mit Fragen zu O

rganfunktionsstörungen undStoffw

echselerkrankungen, Größe und G

ewicht

4.Arzneim

ittelanamnese m

it aktuellem M

edikationsprofil inklusive OT

C-Prä-

paraten, Hom

öopathika, „Naturarzneien“ und „H

ausmitteln“

5.Platz für Notizen zu den subjektiven B

eschwerden des Patienten

6.Die objektiven D

aten wie z. B

. Gew

icht, kleines Blutbild, K

reatininwert und

Leberwerte w

erden am besten in Tabellen erfasst und/oder graphisch darge-

stellt, um Trends schnell erkennen zu können.

Analyse

Ziel der nun folgenden A

nalyse ist es, die Probleme einzeln in der R

eihenfolge ihrerW

ichtigkeit (für den Patienten!) von möglichst vielen Seiten zu untersuchen. D

abei

sollen alle das Problem verursachende oder beeinflussende Faktoren bedacht w

er-

den.

Wichtig ist es, keine vorgefassten M

einungen in Bezug auf U

rsache oder Verlauf

einer Krankheit zu übernehm

en oder aus Symptom

komplexen vorschnelle Schlüs-

Ph

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P

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nt

en

5.1.1. Vorteile der SOA

P-A

nalyseD

ie qualitativ hochwertige pharm

azeutische Betreuung onkologischer Patienten ist eine

sehr komplexe und zeitaufw

ändige Aufgabe. U

m diese A

ufgabe möglichst effizient

bewältigen zu können, em

pfiehlt sich die Erstellung eines B

etreuungsplans nach demSO

AP-Schem

a. Dafür sprechen unter anderem

folgende Gründe:

•D

as Arbeiten nach dem

SOA

P-Schema verlangt eine sehr präzise Form

ulie-rung der arzneim

ittelbezogenen Probleme und hilft dabei, m

edizinische Pro-

bleme (die der A

rzt lösen sollte) von pharmazeutischen zu unterscheiden.

•Im

Betreuungsplan w

erden konkrete Maßnahm

en zur Lösung dieser Proble-m

e festgelegt und deren Erfolg regelm

äßig kontrolliert, so dass unwirksam

e

Maßnahm

en schnell identifiziert und modifiziert w

erden können.

•E

in Betreuungsplan bezieht den Patienten in Form

von Schulungen, dem

Führen von Protokollen und der Bew

ertung von Interventionserfolgen aktivin die B

earbeitung seiner Probleme und B

eschwerden m

it ein. Dadurch w

ird

seine Eigenverantw

ortung gestärkt und er bekomm

t das Gefühl, selbst etw

as

zur Bekäm

pfung seiner Krankheit tun zu können. U

ntersuchungen der Klinik

für Tumorbiologie in Freiburg haben gezeigt, dass Patienten m

it größerer Ei-

genverantwortung m

it dem W

illen „ihr Schicksal selbst in die Hand“ neh-

men, länger leben.

•D

er Betreuungsplan kann gleichzeitig als D

okumentation der B

etreuungslei-

stung genutzt werden.

•E

in nach dem SO

AP-Schem

a schriftlich niedergelegter Plan erleichtert ver-

tretenden Kollegen die E

inarbeitung in den Fall und gibt ihnen so die Mög-

lichkeit, die Betreuung eines Patienten kontinuierlich w

eiterzuführen.

5.1.2. Die D

urchführung der SOA

P-A

nalyse:D

atenerhebungD

ie SOA

P-Analyse beginnt m

it der Erhebung der subjektiven und objektiven

Daten. Findet die B

etreuung in einer öffentlichen Apotheke statt, erhält m

an diem

eisten Informationen aus dem

Patientengespräch. Das M

edikationsprofil und die

Angaben aus den C

hemotherapieprotokollen liefern w

eitere wichtige Inform

atio-

nen. Der V

ersuch, ein Gespräch m

it dem behandelnden O

nkologen oder Hausarzt

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en

291290

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Ph

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se zu ziehen. Alle Schlussfolgerungen sollten (z. B

. anhand von Literaturstellen)belegt w

erden.

Die A

nalyse wird schriftlich festgehalten.

Erstellen des P

lansIm

Gespräch m

it dem Patienten, seinen pflegenden A

ngehörigen, anderen betreu-enden Personen und/oder dem

behandelnden Arzt w

erden nun auf Grund der

Analyse T

herapieziele festgelegt und in den Betreuungsplan aufgenom

men. D

abei

sollen die Ziele klar und für den Patienten verständlich form

uliert sein. Die zum

Erreichen dieser Z

iele notwendigen Schritte w

erden mit allen B

eteiligten bespro-

chen und ebenfalls schriftlich festgehalten. Diese Schritte sollten von allen verstan-

den und akzeptiert werden um

die Com

pliance zu sichern. Es kann sinnvoll sein, (z.

B. zur H

andhabung bestimm

ter Hilfsm

ittel) ein Informationsblatt für den Patien-

ten und seine Angehörigen zu erstellen. B

ei angestrebten Verhaltensänderungen (z.

B. E

rhöhung der Menge an getrunkener Z

usatznahrung pro Tag oder Woche)

kann es hilfreich sein, den Patienten mit der Führung eines Tagebuchs oder eines

Protokolls zu beauftragen.

Evaluation

Der E

rfolg oder Teilerfolg der eingeleiteten Maßnahm

e muss innerhalb eines im

Plan festgelegten Zeitraum

s messbar (z. B

. Gew

ichtserhöhung) oder beobachtbar

(Reduktion der vom

Patienten aufgezeichneten Schmerzattacken im

Schmerzpro-

tokoll – siehe 5.2.2 Managem

ent der Schmerztherapie) sein.

Nach dem

Kontrollzeitraum

wird jede M

aßnahme bew

ertet. Hat eine M

aßnahme

nicht den gewünschten E

rfolg gezeigt, ist es wichtig, dem

Patienten die möglichen

Gründe zu erklären, um

ihn für neue Maßnahm

en zu motivieren und seine C

om-

pliance zu erhalten.

Non-C

ompliance ist nicht die Schuld des Patienten, sondern w

eist darauf hin, dass

die Maßnahm

en nicht für diesen Patienten geeignet waren.

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nisten vor allem Nausea und Emesis, die von den Patienten besonders gefürchtetund unangenehm empfunden werden[1]. Mitunter können diese Nebenwirkun-

gen, wenn sie sehr stark ausgeprägt und schlecht behandelbar sind, zu einem vorzei-

tigen Therapieabbruch führen. Daher sollte eine effiziente antiemetische Suppor-tivtherapie gewährleistet sein.

Emetogenes Potenzial der TherapieDie Auswahl der geeigneten antiemetischen Supportivtherapie richtet sich vor al-

lem nach dem emetogenen Potenzial der verabreichten Substanzen. Hierbei spielen

nicht nur die Stoffe an sich, sondern auch die applizierten Dosen eine wichtigeRolle[2]. Einen Ausschnitt dieser Einteilung von Hesketh (1999) zeigt Tabelle 1.

Oftmals wird jedoch im Rahmen der Chemotherapie keine Monotherapie durch-

geführt, sondern es werden verschiedene Substanzen miteinander kombiniert. Da-her entwickelten Hesketh et al. (1997) einen Algorithmus, mit dem die Gesamt-

Emetogenität einer solchen Kombinationstherapie abgeschätzt werden kann[3]:

1. Man identifiziert die am höchsten emetogene Substanz der Kombination2. Man schätzt den Beitrag der anderen Substanzen zur Gesamt-Emetogenität

nach folgenden Regeln ab:

3. Substanzen der Stufe 1 tragen nichts zur Emetogenität einer Kombinationsthe-rapie bei.

4. Das Hinzufügen einer oder mehrerer Substanzen der Stufe 2 erhöht die Emeto-

genität der am höchsten emetogenen Substanz der Kombination insgesamt um 1

Stufe5. Das Hinzufügen von Substanzen der Stufen 3 und 4 erhöht die Emetogenität

der Kombination um je 1 Stufe pro Substanz.

Beispiele für die Anwendung dieses Algorithmus zeigt Tabelle 2.

Patientenindividuelle RisikofaktorenNeben dem emetogenen Potenzial der Chemotherapeutika lassen sich auch patien-tenindividuelle Risikofaktoren definieren (s. Tabelle 3)[4]. Diese sind zwar in klini-

schen Studien belegt, bleiben aber in der Praxis meistens unberücksichtigt. Sie


5.2. Supportivtherapie

5.2.1. Management von Übelkeit und Erbrechen

Nausea und Emesis werden von Patienten als gefürchtete und beson-ders unangenehm empfundene unerwünschte Wirkung einer anti-neoplastischen Therapie beschrieben. Stark ausgeprägt können dieseNebenwirkungen unter Umständen zum vorzeitigen Abbruch derTherapie führen. Aus diesen Gründen sollte eine effiziente antiemeti-sche Supportivtherapie gewährleistet werden.

Bei der Auswahl einer geeigneten Therapie sollen folgende Punkteberücksichtigt werden:• Emetogenes Potential der Therapie• Patientenindividuelle Risikofaktoren• Verschiedene Phasen der Nausea und Emesis• Therapierichtlinien ausgewiesener Fachgesellschaften auf Basis

der Regeln zu Evidenz basierter Medizin (EBM)• Pharmakoökonomische Aspekte

Die Umsetzung der ausgewählten Therapie sollte durch• Zusammenarbeit von Patient, Arzt, Apotheker und anderen Be-

teiligten• die Concordance fördernde Maßnahmen und• Hinweise auf zusätzliche prophylaktische Maßnahmen unter-

stützt werden.

Andrea Liekweg, Bonn und Martina Westfeld, Bonn

Der Krebspatient wird im Rahmen seiner antineoplastischen Therapie mit einer

Auswahl systemischer Behandlungskonzepte, wie zytostatische Chemotherapie,

Immuntherapie und Hormontherapie konfrontiert. Diese verschiedenen Ansätzewerden durch die Supportivtherapie unterstützt, mit dem Ziel, die Lebensqualität

zu erhalten bzw. zu verbessern.

Während einer Chemotherapie sind es auch nach Einführung der 5-HT3-Antago-


295294

Medizin (E

BM

) erarbeitet und aktualisiert. Eine A

uswahl solcher T

herapieleitlini-en zeigt Tabelle 4.

Fasst man den Inhalt der verschiedenen Leitlinien zusam

men, so haben bei hoch-

und mäßig-em

etogenen Schemata die 5-H

T3 -A

ntagonisten in Kom

bination mit

Dexam

ethason zur Prophylaxe des akuten Erbrechens die höchsten E

videnzgrade

und werden deshalb als “G

oldstandard“ empfohlen. Für die T

herapie der verzöger-

ten Em

esis wird vor allem

der Einsatz von D

examethason bei B

edarf in Kom

bina-tion m

it Metoclopram

id oder einem 5-H

T3 -A

ntagonisten empfohlen. B

ei antizipa-

torischem E

rbrechen hingegen ist aufgrund der psychischen Ursache die G

ruppe

der Benzodiazepine indiziert, hier vor allem

Lorazepam. D

ie genauen Dosierungen

sowie die T

herapie bei anderen Em

etogenitätsstufen können den in Tabelle 4 auf-

geführten Leitlinien entnomm

en werden.

Neben den etablierten Substanzgruppen gibt es aber auch im

mer w

ieder neue

Ansätze, die antiem

etische Supportivtherapie zu verbessern. Seit Juni 2003 ist inden U

SA die erste Substanz aus der G

ruppe der Neurokinin-1-R

ezeptorantagoni-

sten Aprepitant (E

mend®

) zugelassen. Diese G

ruppe hat in klinischen Studien vor

allem einen signifikanten V

orteil bei der Therapie des verzögerten E

rbrechens ge-zeigt. In einer m

ultizentrischen, randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Stu-

die konnte nach cisplatinhaltiger Chem

otherapie unter einer antiemetischen T

hera-

pie mit A

prepitant, Dexam

ethason und Ondansetron für die Phase der verzögerten

Em

esis ein komplettes A

nsprechen bei 75 % der Patienten erreicht w

erden. “Kom

-

plettes Ansprechen“ w

urde definiert als kein Ereignis von E

rbrechen und keine

Einnahm

e von Rescue-M

edikation in dieser Zeit. In der K

ontrollgruppe, die nur

Dexam

ethason und Ondansetron erhielt, lag diese bei 56 %

(p<0,001). Weitere

klinische Studien müssen den N

utzen dieser Substanz bei nicht-platinhaltiger The-

rapie zeigen.

Pharm

akoökonomische A

spekteB

edingt durch den Kostendruck im

Gesundheitsw

esen werden die T

herapieleitli-

nien nicht nur anhand von klinischen sondern auch unter Einbeziehung pharm

a-koökonom

ischer Studien erarbeitet. Hierbei w

ird vor allem der E

insatz der 5-HT

3 -

Antagonisten kritisch betrachtet. W

ährend die Gabe von 5-H

T3 -A

ntagonisten bei

akutem E

rbrechen unter pharmakoökonom

ischen Gesichtspunkten günstiger ist

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können jedoch dazu dienen, das Bild des Patienten zu kom

plettieren und Anhalts-

punkte für eine bessere oder schlechtere Toleranz der Chem

otherapie liefern.

Verschiedene Phasen von N

ausea und Em

esisD

ie verschiedenen Phasen der Chem

otherapie-induzierten Übelkeit und des E

r-

brechens müssen bei der antiem

etischen Supportivtherapie berücksichtigt werden-

ist, da ihnen unterschiedliche Mechanism

en der Entstehung zu G

runde liegen.M

an unterteilt die auftretenden Formen von Ü

belkeit und Erbrechen in akute,

verzögert auftretende und antizipatorische.

Akutes E

rbrechen tritt in den ersten 24 h nach der Chem

otherapie auf. Hierbei

wird durch die C

hemo- oder R

adiotherapie u.a. Serotonin aus den enterochromaf-

finen Zellen des D

ünndarms freigesetzt, das über spezifische R

ezeptoren (5-HT

3 -

Rezeptoren), die sich z.B

. an den Endigungen des N

ervus vagus finden, den Brech-

vorgang aktiviert. Weitere Serotonin-R

ezeptoren finden sich in der Chem

orezeptor-triggerzone in der A

rea postrema, w

elche wiederum

Informationen an das

Brechzentrum

in der Formatio reticularis w

eiterleitet. Neben Serotonin sind u.a.

auch Dopam

in (über D2-R

ezeptoren) und Neurokinin-1 (über N

K1-R

ezeptoren)an der Induktion von Ü

belkeit und Erbrechen beteiligt.

Verzögertes Erbrechen tritt am

1.-5. Tag nach der Therapie auf. D

ie Ursachen für

verzögertes Erbrechen sind noch nicht hinreichend geklärt. W

ahrscheinlich ist auchhier eine B

eteiligung verschiedener Neurotransm

itter wie D

opamin, Serotonin und

Neurokinin-1.

Antizipatorisches E

rbrechen tritt bereits vor Therapiebeginn auf und ist psychisch

bedingt. Es w

ird durch vorangegangenes Erleben von N

ausea und Em

esis kondi-tioniert und kann beispielsw

eise durch den Anblick der Infusionslösung oder das

Betreten des K

rankenhauses ausgelöst werden.

Diese unterschiedlichen M

echanismen m

üssen bei der Therapie berücksichtigt

werden und beeinflussen vor allem

die Wahl des A

rzneimittels (s.u.).

Therapieleitlinien ausgew

iesener Fachgesellschaften auf Basis der

Regeln E

videnz basierter Medizin (E

BM

)

Therapieleitlinien für die optim

ale antiemetische T

herapie existieren von den ver-

schiedenen Fachgesellschaften. Sie wurden auf B

asis der Regeln E

videnz basierter

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Prophylaktische M

aßnahmen

Auch das Selbstm

anagement des Patienten ist im

Rahm

en der Supportivtherapie

von großer Bedeutung und kann durch den A

potheker unterstützt werden. A

ls

Maßnahm

en zur Förderung des Selbstmanagem

ents dienen vor allem H

inweise auf

zusätzliche prophylaktische Maßnahm

en. Im R

ahmen der T

herapie von Übelkeit

und Erbrechen sind dies im

Wesentlichen E

rnährungshinweise. E

ine Übersicht

über prophylaktische Maßnahm

en zeigt Tabelle 6.Z

iel der supportiven Therapie ist es, therapiebedingte unerw

ünschte Arzneim

ittel-

wirkungen zu lindern und so die Lebensqualität des Patienten w

ährend der Thera-

pie zu erhalten. Im B

ereich der Antiem

ese kann dies durch die Einhaltung der

obenaufgeführten Punkte erreicht werden.

Literatur

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, de Wit R

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erlagsgesellschaft mbH

, Stuttgart, 2003, 241-253.

Ph

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als die Gabe von hochdosiertem

Metoclopram

id, sollte bei verzögertem E

rbrechenin der R

egel kein 5-HT

3 -Antagonist zum

Einsatz kom

men. D

er Einsatz der 5-H

T3 -

Antagonisten w

ürde verglichen mit hochdosiertem

Metoclopram

id erhebliche

Mehrkosten von bis zu 30 %

verursachen[5]. Auch die W

ahl des 5-HT

3 -Antagoni-

sten, die Darreichungsform

u.v.m. haben einen E

influss auf die Gesam

tkosten der

Therapie und sollten in T

herapieleitlinien berücksichtigt werden.

Interdisziplinäre Zusam

menarbeit

Neben der E

rarbeitung solcher Leitlinien ist vor allem die Im

plementierung in die

Praxis von zentraler Bedeutung. D

ie Um

setzung erfordert eine enge Zusam

menar-

beit von Arzt, Pflegepersonal, A

potheker und Patient, um eine m

öglichst optimale

Therapie gew

ährleisten zu können. Eine H

ilfestellung seitens der Apotheker könn-

te beispielsweise sein, dass die antiem

etische Supportivtherapie patientenbezogen

zusamm

en mit der C

hemotherapie an die Praxis oder Station geliefert w

ird und dieE

inhaltung der Leitlinien durch Dokum

entation des Arzneim

ittelverbrauchs kon-

trolliert wird. D

er Aufbau eines “K

omm

unikationsnetzwerkes“ aller B

eteiligten kann

dazu beitragen, den Informationsfluss zu verbessern und so eine optim

ale Therapie

des Patienten zu gewährleisten.

Neben den bisher aufgeführten A

spekten, die meist die Z

usamm

enarbeit zwischen

Arzt, Pflegepersonal und A

potheker beeinflussen, ist auch die Beratung und Infor-

mation des Patienten von großer B

edeutung. Sie dient vor allem der Förderung der

Com

pliance bzw. C

oncordance.

Concordance

Während der B

egriff “Com

pliance“ ein eher einseitiger Begriff ist (“D

er Fachmann

verordnet, der Patient befolgt“), schließt der Begriff “C

oncordance“ auch die Wün-

sche und Bedürfnisse des Patienten m

it ein. Der B

egriff ist definiert als eine Über-

einstimm

ung zwischen Patient und “Fachm

ann“ bezügl. der Arzneim

itteltherapie,

die die Wünsche und B

edürfnisse des Patienten respektiert. Maßnahm

en zur För-derung der C

oncordance zeigt Tabelle 5[6].

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Tabelle 2: Beispiele für das em

etogene Potenzial von Kom

binationstherapien (nachH

esketh et al. 1997)

Tabelle 3: Patientenindividuelle Risikofaktoren

Tabelle 4: Übersicht über die verschiedenen Leitlinien zur B

ehandlung von Nausea

und Emesis

Faktoren für hohes individuelles Risiko

•Schlechte K

ontrolle in vorangegangenenC

hemotherapiezyklen

•W

eibliches Geschlecht

•G

eringer Alkoholkonsum

•Junges A

lter

Emetogenes Potenzial

der Einzelsubstanzen

2 + 2=

32 + 2 + 2

=3

3 + 2=

43 + 2 + 2

=4

3 + 3 + 3=

5 Stufe derK

ombination

Fach-gesellschaftM

ASC

C

ASC

O

ASH

P

ESMO

Titel

Prevention of chemotherapy- and ra-

diotherapy-induced emesis: results of

the Perugia Consensus C

onference

Recom

mendations for the U

se of An-

tiemetics: E

vidence-Based, C

linicalPractice G

uidelinesA

SHP T

herapeutic Guidelines on

the Pharmacologic M

anagement of

Nausea and Vom

iting in Adult and

Pediatric Patients Receiving C

hemo-

therapy or Radiation T

herapy or Un-

dergoing SurgeryE

SMO

Recom

mendations for pro-

phylaxis of chemotherapy-induced

nausea and vomiting (N

V)

Jahr

1998

1999

1999

2001

Quelle

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Health-System

Phar-m

acists 1

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9;

56:729-764

Annals of O

ncology2

00

1;

12

:10

59

-1060

Ph

ar

ma

ze

ut

is

ch

e B

et

re

uu

ng

d

es

P

at

ie

nt

en

StufeSubstanz

5> 90

Carm

ustin > 250 mg/m

²C

isplatin = 50 mg/m

²C

yclophosphamid > 1500 m

g/m²

Dacarbazin

460 - 90

Carboplatin

Carm

ustin = 250 mg/m

²C

isplatin < 50 mg/m

²C

yclophosphamid > 750 = 1500 m

g/m²

Cytarabin > 1 g/m

²D

oxorubicin > 60 mg/m

²M

ethotrexat > 1000 mg/m

²3

30 - 60C

yclophosphamid = 750 m

g/m²

Cyclophospham

id (oral)D

oxorubicin 20 – 60 mg/m

²E

pirubicin = 90 mg/m

²M

ethotrexat 250 – 1000 mg/m

²2

10 - 30C

apecitabineD

ocetaxelE

toposidFluorouracil < 1000 m

g/m²

PaclitaxelG

emcitabin

TopotecanM

ethotrexat > 50 < 250 mg/m

²1

< 10B

leomycin

Busulfan

FludarabinM

ethotrexat = 50 mg/m

²V

inblastinV

inorelbinV

incristin

Häufigkeit von

Erbrechen [%

]

Tabelle 1: Emetogenes Potenzial der Zytostatika (nach H

esketh 1999)

Ph

ar

ma

ze

ut

is

ch

e B

et

re

uu

ng

d

es

P

at

ie

nt

en

301300

5.2.2. Management der Schmerztherapie

Die meisten Tumorpatienten leiden im Verlauf ihrer Erkrankung un-ter Schmerzen. Die Ursache, Art und Intensität der Schmerzen sindunterschiedlich. Der Schmerz muss frühzeitig erkannt sowie konse-quent und angemessen unter Einbeziehung aller Möglichkeiten be-handelt werden. In einem zu erstellenden Therapieplan ist dies zuberücksichtigen; seine pharmakotherapeutische Ansätze können mitanderen Behandlungsmöglichkeiten kombiniert werden.

Thanke Mehrtens, Hannover und Annette Junker, Remscheid

Einteilung der TumorschmerzenDer tumorbedingte Schmerz tritt bei 60 bis 90% der Patienten auf, da der unkon-

trolliert wachsende Tumor Weichteile infiltriert, in Knochen metastasiert sowie Ner-

ven-, Blut- und Lymphgefäße komprimiert und infiltriert.Unter therapiebedingten Schmerzen leiden 10 –25 % der Patienten. Die Schmer-

zen treten in Folge der Operation (durch Nervenläsionen und Vernarbungen), der

Strahlentherapie (durch Neuropathien und Mucositiden) oder der Chemotherapieauf.

Durch Begleiterkrankungen oder Komplikationen treten Zosterneuralgien, Deku-

biti, Venenthrombosen und Pilzinfektionen auf und führen bei 5-20 % der Patien-

ten zu sog, tumorassoziierten Schmerzen.Vorbestehende Schmerzsyndrome, also tumorunabhängige Schmerzen wie Migrä-

ne oder Arthritis bedürfen selbstverständlich weiterhin der Therapie.

SchmerztypenNozizeptorschmerz entsteht durch Gewebsschädigung. Die Stimulation von Nozi-

zeptoren in der Haut, im Bindegewebe, in Muskeln und in Knochen führt zuSchmerzen, die meistens gut lokalisierbar sind, als dumpf, bohrend, ziehend und

stechend beschrieben werden und durch Bewegung oder Druck verstärkt werden

(somatischer Schmerz). Werden die Nozizeptoren innerer Organe durch Kompres-


Tabelle 5: Maßnahmen zur Förderung der Concordance (modifiziert nach Reymondund Lennecke, 2003)

Maßnahmen zur Förderung der ConcordanceInformation und Motivation des Patienten bezüglich:

• Nutzen und Notwendigkeit der Therapie

• Therapiebeginn• Dosierung, Dosierungsintervall

• Zeitpunkt der Einnahme

• Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

• Dauer der Behandlung• Häufiger unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Ausgabe von Dosierungskarten und Anwendungsplänen

Tabelle 6: Vorbeugende Maßnahmen bei Nausea und Emesis

Hinweise zur Prophylaxe von Nausea und Emesis• Große Mahlzeiten vermeiden

• 5-6 kleinere Mahlzeiten pro Tag essen• Kalte Speisen werden häufig besser vertragen als warme, ebenso gekühlte

Getränke

• Appetit durch säuerliche Bonbons, Speisen oder Getränke anregen• Ausreichend frische Luft

• Schwierige Phasen mit Schlaf, entspannender Musik oder Spaziergängen

an der frischen Luft überbrücken

• Keine süßen, sehr fetten, stark gewürzten oder gebratenen Speisen essen• Starke Gerüche vermeiden


303302

rung auf:•

kein Schmerz

•leichte Schm

erzen

•m

äßige Schmerzen

•starke Schm

erzen

Die V

RS ist einfach zu verstehen und daher für die m

eisten Patienten anwendbar.

Ihr Nachteil ist, dass sie sehr grob abgestuft ist und leichte V

eränderungen schlecht

erfasst werden.

Die N

RS (num

erische Ratingskala) setzt bei den Patienten ein höheres A

bstrakti-onsverm

ögen voraus, bietet aber im Vergleich zu einer V

RS die M

öglichkeit, gering-

fügige Veränderungen im

Schmerzem

pfinden zu dokumentieren. D

ie Zahl ”0”

beschreibt dabei den schmerzfreien Z

ustand, die Zahl ”10” die stärksten vorstellba-

ren Schmerzen.

Auch die visuelle A

nalogskala (VA

S) setzt ein gewisses A

bstraktionsvermögen vor-

aus und kann daher nicht bei allen Patienten eingesetzt werden. Sie erm

öglicht abereine genaue Schm

erzerfassung und die Dokum

entation von Veränderungen.

Die M

essungen sollten mehrm

als täglich durchgeführt werden und in Form

von

Schmerztagebüchern dokum

entiert werden, um

ein differenziertes Bild zu erhal-

ten. Zur w

eiteren Schmerzerfassung eignen sich m

ehrdimensionale Instrum

ente,

die ausführlich in den im A

nhang genannten Leitlinien beschrieben werden. D

as

BPI (B

rief Pain Inventory) erfasst zum B

eispiel auch die schmerzbedingte B

eein-trächtigung der A

ktivitäten des täglichen Lebens, der Beziehung zu anderen, W

ohl-

befinden und Stimm

ung.

01

23

45

67

89

10

_____________________________________________________________

keine Schmerzen

stärkste vorstellbare Schmerzen

Ph

ar

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e B

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re

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ng

d

es

P

at

ie

nt

en

sion, Infiltration, Verlegung oder E

ntzündung aktiviert, spricht man von visceralen

Schmerzen, die häufig schlecht lokalisierbar sind und als kram

pfartig und tief be-

schrieben werden.

Neuropatische Schm

erzen entstehen durch Schädigung oder Irritation des Nerven-

systems (K

ompression, Infiltration). Sie w

erden von sensiblen (zum B

eispiel Paräs-

thesien und Dysästhesien) und m

otorischen Störungen (Lähmungen) begleitet.

Schädigungen der Nerven w

erden von den Patienten als brennende oder kribbeln-de D

auerschmerzen em

pfunden (Deafferenzierungsschm

erz).

Als D

urchbruchschmerz bezeichnet m

an Schmerzen, die aus einem

stabilen Ruhe-

schmerzniveau heraus auftreten. D

ies kann ohne erkennbaren Auslöser geschehen,

aber auch unter Belastung (B

ewegung, H

usten).

Schmerzerfassung

Eine strukturierte Schm

erzanamnese um

fasst folgende Fragen:• w

o?Lokalisation? A

usstrahlung?

• wie?

Qualität? Intensität?

• wann?

Zeitlicher V

erlauf? Entw

icklung?• w

odurch?A

uslösende, verstärkende, reduzierende Faktoren?

• warum

?K

ausalzusamm

enhänge?

• Begleitbeschw

erden?Übelkeit?

Weiterhin w

erden die zeitliche Dauer der E

rkrankung, die Ausdehnung und Loka-

lisation des Tumors, neurologische Störungen, H

autveränderungen und bisher

durchgeführte Maßnahm

en erfasst. Zu beachten sind auch die Lebensverhältnisse

des Patienten, seine psychische Situation und seine Versorgungsm

öglichkeiten, um

eine Therapiestrategie zu entw

ickeln.

Für die Anam

nese, den Verlauf der T

herapie und deren Evaluation sollten standar-disierte E

rhebungsbögen genutzt werden. A

uch bei der Beurteilung der Schm

erz-

intensität erleichtern eindimensionale Skalen (V

RS = V

erbal rating skale) oder VA

S

(visuelle Analogskala) oder N

RS (num

eric rating scale) die Erfassung. D

er Patientm

arkiert dabei auf der Skala, wie stark er seine Schm

erzen empfindet.

Nachfolgend w

erden die Skalen kurz beschrieben:

Verbale R

atingskalen (VR

S) weisen in der R

egel eine vier- bis fünfstufige Graduie-

Ph

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en

305304

NSA

IDs untereinander sollten verm

ieden werden, da sich die W

irkungen nichtaddieren, w

ohl aber die Toxizitäten. Problematisch ist das verzögerte E

rkennen von

Infekten durch die antipyretische Wirkkom

ponente der NSA

IDs. V

erordnet wer-

den auf Stufe 1 häufig Paracetamol, M

etamizol, Ibuprofen, D

iclofenac oder Napro-

xen.

Unter dem

Begriff C

o-Analgetika versteht m

an Arzneistoffe, die das E

mpfinden

der Schmerzsituation verändern, ohne dabei direkt analgetisch zu w

irken. Dies sind

im R

egelfall Psychopharmaka.

Stufe 2: Schwache O

pioide* und/oder Nicht-O

pioide und/oderC

o-Analgetika

Sind die Schmerzen m

it den Nicht-O

pioiden nicht beherrschbar oder liegen Kon-

traindikationen vor, so werden schw

ache Opioide verordnet. E

ine Kom

bination

beider Arzneistoffgruppen ist sinnvoll (additiver E

ffekt). Zu den schw

achen Opio-

iden zählen Codein und D

ihydrocodein, Tilidin/N

aloxon oder Tramadol.

Stufe 3: Starke Opioide* und/oder N

icht-Opioide und/oder C

o-A

nalgetika

Können die Schm

erzen auf Stufe 2 nicht mehr ausreichend beherrscht w

erden, so

werden starke O

pioide, häufig retardiertes Morphin, verordnet. E

ine Kom

binationm

it Nicht-O

pioidanalgetika und Psychopharmaka ist sinnvoll. Für D

urchbruch-

schmerzen eignen sich M

orphintropfen oder schnell freisetzende Tabletten. Alter-

nativ können orales Levomethadon, O

xycodon und Hydrom

orphon oder sublin-

guales Buprenorphin eingesetzt w

erden. Transdermale therapeutische System

e (TT

S)oder parenteral verabreichte O

pioide (Schmerzpum

pen) komm

en vor allem bei

Patienten mit Schluckstörungen oder schw

erem E

rbrechen zum E

insatz. Pethidin

wird nicht em

pfohlen, da der Arzneistoff nur eine kurze W

irkungsdauer besitztund zu einer gesteigerten E

rregbarkeit des ZN

S mit M

uskelzittern und/oder Kräm

p-

fen führen kann. Auch Pentazocin eignet sich nicht zur T

herapie von Tumor-

* Pharmakokinetik, D

osierungen, Neben- und W

echselwirkungen der genannten A

rzneistoffe lassen sich den imA

nhang aufgeführten Lehrbüchern, den genannten Leitlinien sowie den jew

eiligen Fachinformationen der Präparate

entnehmen, daher w

ird an dieser Stelle nicht ausführlich darauf eingegangen.

Ph

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In der Einstellungsphase m

uss der Patient häufig zur Therapieüberprüfung und -

anpassung zum A

rzt, später liegen meist längere Z

eiträume dazw

ischen.

Änderungen im

Schmerzm

pfindenD

a Schmerz subjektiv em

pfunden wird, w

ird er von psychischen Faktoren beein-

flusst. Sorgen und Angst, Traurigkeit und D

epressionen können das Schmerzem

p-

finden verstärken und müssen daher berücksichtigt und m

itbehandelt werden.

Psychopharmaka erhöhen zw

ar durchaus die Schmerzschw

elle, menschliche Z

u-

wendung spielt hier aber auch eine ganz große R

olle.

Therapie

Am

Anfang steht der V

ersuch, die Schmerzursache durch chirurgische, strahlenthe-

rapeutische und chemotherapeutische M

aßnahmen, w

enn möglich, auszuschalten

(kausale Therapie). G

leichzeitig beginnt man m

it der individuellen symptom

ati-schen Schm

erztherapie. Hierbei liegt der Schw

erpunkt auf der oralen Medikation.

Die M

edikation wird entsprechend dem

WH

O-Stufenschem

a aufgebaut und nach

einem festen, bedarfsorientierten Z

eitplan gegeben. Begleitsym

ptome und N

eben-w

irkungen müssen ebenfalls behandelt w

erden. Akute Schm

erzen werden m

it ora-

len Arzneiform

en, die einen schnellen Wirkungseintritt haben, behandelt, ggf. w

erden

auch intravenöse oder subcutane Injektionen nötig sein. Chronische Schm

erzenw

erden mit langw

irkenden Arzneistoffen oder R

etardpräparaten behandelt, die

nach individuellem festem

Plan gegeben werden. D

aneben komm

en auch trans-

dermale therapeutische System

e (TT

S) zum E

insatz. Zur B

ehandlung von Schmerz-

attacken werden dem

Patienten zusätzlich schnellfreisetzende Darreichungsform

enverordnet. E

ine regelmäßige K

ontrolle der Schmerzm

edikation ist notwendig, um

diese imm

er wieder den aktuellen B

edürfnissen anpassen zu können. Gegebenen-

falls müssen C

o-Analgetika als analgetisch ergänzende M

edikamente gegeben w

er-den.

Stufenschema der W

HO

Stufe 1: Nicht-O

pioide* und/oder Co-A

nalgetikaD

iese als Basism

edikation eingesetzten Medikam

ente hemm

en die Prostaglandin-

synthese und wirken so analgetisch und antiphlogistisch. K

ombinationen von

Ph

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en

307306

Arzneistoff zu w

echseln. Dies gilt nicht nur für das Schm

erzmittel, sondern ggf.

auch für die gleichzeitig verabreichten Co-A

nalgetika. Für die Opioide stehen

Um

rechnungstabellen zur Verfügung, die allerdings an Patienten erstellt w

urden,

die nicht unter einer Dauertherapie m

it Opioiden stehen. D

ie dort genanntenÄ

quivalenzdosierungen sind nur orientierend zu verstehen, so daß eine engmaschi-

ge Kontrolle der T

herapie stattfinden muss. B

ei der Um

stellung beginnt man m

it

der Hälfte der errechneten notw

endigen Tagesdosis des neuen Wirkstoffes und gibt

dazu schnellwirkende B

edarfsmedikation. D

ie Basism

edikation wird nun schritt-

weise erhöht, die B

edarfsmedikation angepaßt.

Therapie der unerw

ünschten Nebenw

irkungen derSchm

erzmedikation*

Nachfolgend w

ird die Therapie einiger w

ichtiger Nebenw

irkungen der Schmerz-

medikation besprochen.

Übelkeit/E

rbrechenE

s wird em

pfohlen, in den ersten 14 Tagen der Opioidtherapie ein A

ntiemetikum

zu geben. Mehrere A

ntiemetika können auch untereinander kom

biniert werden.

Tritt die Übelkeit w

ährend der Therapie spontan w

ieder auf, so ist die Ursache

abzuklären. Folgende Arzneistoffe stehen zur T

herapie zur Verfügung: M

etoclo-pram

id und Dom

peridon, Dim

enhydrinat und Haloperidol. B

ei nicht ausreichen-

der Wirkung, kann auch auf 5 H

T3 -A

ntagonisten und/oder Glucocorticoide zu-

rückgegriffen werden.

Obstipation

Häufig sind die B

asismaßnahm

en zur Prophylaxe einer Obstipation w

ie ballast-

stoffreiche Kost, erhöhte Flüssigkeitszufuhr und körperliche A

ktivität bei Tumor-

patienten nicht mehr m

öglich. Daher sollten Laxantien rechtzeitig den individuel-

len Bedürfnissen entsprechend verordnet w

erden. Zur V

erfügung stehen Arznei-

stoffe wie B

isacodyl oder Natrium

picosulfat, Lactulose und osmotisch w

irkendeSalze.

Ph

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en

schmerzen w

egen seiner kurzen Wirkungsdauer und seinen ausgeprägten psycho-

mim

etischen Wirkungen.

Parenterale Schmerztherapie

Die m

edikamentöse Schm

erztherapie sollte bevorzugt oral durchgeführt werden,

doch wenn infolge der Tum

orerkrankung eine orale Medikam

entenaufnahme nicht

mehr m

öglich ist (Ösophaguscarcinom

e) oder schweres E

rbrechen auftritt, muss

auf eine parenterale Therapie ausgew

ichen werden. W

eitere Indikationen sind Sto-

mapharyngitis oder M

alabsorption, Darm

verschluss oder die Notw

endigkeit der

Verabreichung sehr hoher D

osen. Tragbare PCA

-Pumpen (Patient controlled anal-

gesia) ermöglichen eine am

bulante Therapie. E

ine Dauerinfusion von A

nalgetika

bewirkt nicht nur das E

rreichen stabiler Blutspiegel sondern erm

öglicht auch eine

gute Titration der Schm

erzsituation durch die Möglichkeit des Patienten, an der

PCA

-Pumpe eine B

olusgabe bei Durchbruchschm

erzen auszulösen. Opioide und

Nicht-O

pioide lassen sich kombinieren (K

ompatibilitäten beachten!). Z

um E

insatz

komm

en Metam

izol, Tramadol oder Piritram

id. Die subkutane T

herapie gilt als

Applikationsart der W

ahl, da sie weniger invasiv und störanfällig, aber genauso

effektiv wie die intravenöse G

abe ist und sich daher besonders für ambulante Pati-

enten eignet. Das O

pioid wird subclavikulär, in der vorderen T

horaxwand oder im

Abdom

inalbereich kontinuierlich über eine subkutane Nadel m

it Hilfe einer trag-

baren Pumpe appliziert. E

in Wechsel des A

pplikationsortes erfolgt bei Schmerzen

am O

rt der Injektion, Rötung, Schw

ellung oder Leckage. Ist dem Patienten jedoch

ein intravenöser Zugang im

plantiert (Hickm

annkatheter, Portsystem), so kann die-

ser für die i.v. Therapie genutzt w

erden.D

ie meisten der im

Kapitel 3.3.1.1 ”Infusionspum

pen zur Applikation von Z

yto-

statika” beschriebenen Pumpen lassen sich auch zur Schm

erztherapie einsetzen.

Literatur zur Anw

endung, Befüllung und K

ompatibilität der M

ischinfusionen istbeim

jeweiligen H

ersteller erhältlich. Zu berücksichtigen ist bei der A

uswahl der

PCA

-Pumpen die M

öglichkeit der Bolusgabe.

Therapieanpassung

Oft ist es nötig, aufgrund schw

er beherrschbarer Nebenw

irkungen (Sedierung,

kognitive Beeinträchtigung, Ü

belkeit, Obstipation) den A

pplikationsweg oder den

Ph

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en

309308

(Pamidronsäure, Ibandronsäure, Z

oledronsäure) mit E

rfolg eingesetzt. Oft ist auch

eine Strahlentherapie bei Knochenschm

erzen indiziert.

Behandlung visceraler Schm

erzenN

eben den Schmerzen m

üssen begleitende vegetative Symptom

e (Übelkeit, Schw

it-

zen, Tachykardie, Obstipation) behandelt w

erden. Gegebenenfalls können die

Medikam

ente aufgrund starken Erbrechens oder Schluckstörungen nicht oral ver-

abreicht werden und es m

üssen andere Applikationsw

ege gewählt w

erden. Spas-

molytika w

ie N-B

utylscopolamin oder N

SAID

s mit spasm

olytischer Kom

ponente

(Metam

izol), sowie G

lucocorticoide komm

en in diesen Fällen zum E

insatz.

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erztherapie der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für S

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Ph

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ma

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Weitere N

ebenwirkungen

Häufig treten unter einer T

herapie mit O

pioiden folgende unerwünschte W

irkun-

gen auf, die ebenfalls behandelt werden m

üssen:

Spezielle Schmerzsyndrom

e*

Behandlung neuropathischer Schm

erzenD

auerschmerzen und brennende Schm

erzen sprechen auf eine Therapie m

it trizy-

clischen Antidepressiva (z.B

. Am

itryptilin, Doxepin, C

lomipram

in oder Imipra-

min) an. A

ntikonvulsiva (Carbam

azepin, Phenytoin, Gabapentin, C

lonazepam)

zeigen gute Wirkung bei einschießenden Schm

erzattacken. Baclofen ist angezeigt

bei Schmerzen m

it spastischer Kom

ponente, Dexam

ethason bei Nervenkom

pres-

sionen und erhöhten Hirndruck.

Behandlung von K

nochen-/Weichteilschm

erzenK

nochenschmerzen sind häufig belastungsabhängig, d.h. der R

uheschmerz ist gut

therapierbar, die Therapie deckt aber die B

elastungsintervalle nicht ab. Knochen-

schmerzen sprechen gut auf N

SAID

s und Opioide an, bei Spastiken kann auch

Baclofen eingesetzt w

erden. Häufig w

erden in diesen Fällen auch Bisphosphonate

Therapie

Dosisüberprüfung oder W

echsel des PräparatesA

nticholinergika, Salbeipräparat, Opioid w

echseln

Anihistam

inikum, H

autpflege, Opioid w

echseln

Ko-A

nalgetika (v.a. tricyclische Antidepressiva) und A

nti-cholinergika reduzieren, Parasym

pathomim

etika, Dosis-

überprüfung des Opioids/Präparatew

echsel

Mundpflege, B

onbons lutschen

Mögliche N

ebenwirkung

Sedierung, Verw

irrtheitSchw

itzen

Juckreiz

Harnverhalt

Mundtrockenheit

* Pharmakokinetik, D

osierungen, Neben- und W

echselwirkungen der genannten A

rzneistoffe lassen sich den imA

nhang aufgeführten Lehrbüchern, den genannnten Leitlinien sowie den jew

eiligen Fachinformationen der Präparate

entnehmen, daher w

ird an dieser Stelle nicht ausführlich darauf eingegangen.

Ph

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en

311310

hautdurchblutung scheint darüber hinaus nur bei Wirkstoffen mit kurzer Halb-wertzeit und der Verabreichung als Bolus oder Kurzinfusion sinnvoll zu sein.

Nach Aufklärung der Patienten sollte die Möglichkeit der Benutzung einer Perückeund der Handhabung von Tüchern aufgezeigt werden. Eine Perücke kann vom

Arzt verordnet werden. Die Information über die tatsächliche Wahrscheinlichkeit

des Haarausfalls bei Einsatz der jeweiligen Zytostatika ist eine zentrale Aufgabe derberatenden Apotheke. Es ist wichtig die hohe Regenerationsfähigkeit der Haarfolli-

kel zu betonen, denn ein bis zwei Monate nach Beendigung der Chemotherapie

sind bereits neue Haare zu sehen und es kommt zum gleichzeitigen Wachstum derKopfhaare. Allerdings kann die Beschaffenheit der Haare sich nach erneutem Wachs-

tum ändern, beispielsweise kann vorher glattes Haar wellig werden und umgekehrt.

Eine medikamentöse Förderung des Haarwachstums nach Chemotherapie ist wis-

senschaftlich nicht erwiesen.

Der Apotheker sollte über die Möglichkeiten der Kopfbedeckung bzw. des Schut-

zes der sonnenempfindlichen Kopfhaut informieren ebenso wie auf Fachgeschäftefür Perücken in der Umgebung hinwiesen und Patientenbroschüren erklären und

mitgeben. Bevorzugen Patienten das Tragen von Tüchern, so können Broschüren

zur Bindetechnik bereit gehalten werden. Bei Patienten die weder Perücken nochTücher verwenden wollen, muss in der Beratung ausdrücklich auf Sonnenschutz

hingewiesen werden, da die ungeschützte Kopfhaut sehr empfindlich gegen Son-

nenlicht ist. Die Pflege der Kopfhaut kann generell empfohlen werden. Eine Make-

up Beratung für Frauen ist wegen des Verlustes der Wimpern und Brauen hilfreichund sollte in der öffentlichen Apotheke angeboten werden.

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5.2.3. Management der Alopezie

Alopezie ist eine den Patenten belastende Nebenwirkung vieler Zyto-statika-Therapien.Obwohl die Möglichkeiten der Behandlung noch sehr beschränktsind, ist dieser Aspekt bei der Erstellung von Behandlungsplänen undin der Patientenbetreuung zu berücksichtigen.


Haarzellen sind sehr teilungsaktiv und werden bei Verabreichung von Zytostatika

geschädigt, dies hat folgende Auswirkungen:

Bei mäßiger Schädigung stellen ein Teil der Haarfollikel ihr Wachstum früher ein.Sie gehen nach kurzer Übergangsphase in die Ruhephase über und fallen nach zwei

bis vier Monaten mehr oder weniger gleichzeitig aus.

Bei sehr starker Schädigung werden die Haare schlecht gebildet, so dass sie vorzeitig

abbrechen. Der Haarausfall beginnt schon zwei Wochen nach Applikation der

Chemotherapie und es fallen alle Haare innerhalb weniger Wochen aus, mit Aus-nahme der in der Ruhephase befindlichen Haare.

Es sind nicht nur die Kopfhaare, sondern auch Wimpern, Brauen, Barthaare und

andere Körperhaare betroffen. Es haben nicht alle Zytostatika gleich starken Haar-ausfall zur Folge. Manche Wirkstoffe beeinträchtigen das Haarwachstum kaum;

Auskunft gibt die jeweilige Fachinformation. Nach Polychemotherapie tritt jedoch

sehr häufig Haarausfall in unterschiedlicher Stärke auf.

Vereinzelt werden auf Wunsch von Patienten Kältehauben eingesetzt. Es gibt aller-

dings wenig wissenschaftliche Bestätigung für die Wirksamkeit und Unbedenk-lichkeit der Maßnahme. Die herabgesetzte Durchblutung der Kopfhaut führt zu

lokal verminderter Konzentration der verabreichten Zytostatika. Dieser Effekt schützt

jedoch eventuell vorhandene Kopfhautmetastasen. Die Herabsetzung der Kopf-


313312

sowie einige andere Substanzen wie z.B. Bleomycin oder Actinomycin stellen weite-re Chemotherapeutika dar, die häufig eine Mukositis induzieren. Folgen der Muko-

sitis sind längere Krankenhausaufenthalte, die Notwendigkeit einer parenteralen

Ernährung, des vermehrten Einsatzes von (Opiat-)Analgetika bis hin zu einemTherapieabbruch. Die Gabe anderer oraler Arzneimittel wird von den Patienten in

vielen Fällen schlechter akzeptiert. Die Lebensqualität des Patienten ist deutlich

verschlechtert und die Kosten für die Versorgung steigen.

ErkennungIm Krankenhaus gehört das Erkennen Symptome und Probleme einer Mukositiszu den ärztlichen und pflegerischen Tätigkeiten. Der Apotheker wird tätig im Be-

reich der Beratung zur (medikamentösen) Prophylaxe und Therapie der Mukositis.

Er bringt seine Kenntnisse ein beim Erarbeiten von Informationsmaterialien für

Patienten sowie bei dem Erstellen von Leitlinien und Therapiehinweisen für Ärzteund Pflegende.

Im ambulanten Bereich gehört der Apotheker zu den primären Ansprechpartnern

von Patienten und Angehörigen. Er kann im Vorfeld auf mögliche Risikofaktorenund deren Erkennung aufmerksam machen, um den Patienten auf die zytostatische

Therapie vorzubereiten. Das Alter des Patienten, sein Ernährungszustand, der

Mund- und Zahnstatus (Xerostomie, Periodontalerkrankungen) vor der Chemo-therapie sowie die Mundpflege während der Behandlung beeinflussen das Entste-

hen einer Mukositis wesentlich.

Die Mukositis sollte in einem frühen Stadium erkannt werden, um geeignete Maß-

nahmen zu ihrer Behandlung treffen zu können. Hierzu eignet sich das Eintei-lungssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als einfaches Werkzeug (Ta-

belle 1). Um eine Einteilung vornehmen zu können, ist eine genaue Inspektion der

Mundhöhle notwendig. Die Patienten sollten während ihres Aufenthaltes in derKlinik eine Anleitung zur Selbstinspektion insbesondere des Mund- und Rachen-

raumes und zur Dokumentation der Läsionen erhalten. Um die Inspektionen durch-

zuführen benötigen sie eine ausreichende Lichtquelle und müssen angehalten wer-den auf die Farbe der Mundschleimhaut, den Feuchtigkeitsgrad, die Oberfläche

der Schleimhaut, Ödeme und ggf. Läsionen zu achten sowie das Ergebnis der

Inspektion zu dokumentieren.


5.2.4. Management der Mukositis

Die Entzündung der Schleimhäute – Mukositis - wird je nach Lokali-sation Stomatitis, Ösophagitis, Zystitis usw. genannt. Sie ist eine häufi-ge, unter Chemotherapie und Radiatio auftretende Nebenwirkungim Rahmen der Behandlung von Tumorpatienten. Die Schleimhaut-läsionen können äußerst schmerzhaft sein und die Lebensqualität vonTumorpatienten erheblich beeinträchtigen.Der Apotheker erarbeitet Vorschläge für die Prophylaxe und Thera-pie der Mukositis für einzelne Patienten und erstellt in Zusammenar-beit mit dem onkologischen Team Prophylaxe- und Therapieempfeh-lungen im Rahmen der Qualitätssicherung.


Entzündungen der Schleimhäute – je nach Lokalisation Konjunktivitis, Stomatitis,

Gingivitis, Periodontitis, Glossitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Gastritis, Enteritis,Colitis, Vaginitis genannt – stellen für den Patienten eine belastende Situation dar,

die sich unbehandelt über mehrere Wochen hinziehen kann. Typisch für die Sym-

ptomatik sind Zeichen einer Entzündung mit Rötung, Überwärmung, Schwel-lung, Schmerz, Ödembildung, Atrophie, Ulceration. 15 – 40 % der chemothera-

peutisch behandelten Patienten erleiden eine Mukositis, wobei sich zum Teil Beläge

unterschiedlichster Art (pseudomembranös, hyperkeratotisch, lichenoid) ausbilden,

aber auch Blutungen auftreten können. Patienten, die nach Hochdosis-Protokollenbehandelt werden, haben ein über 60 %iges Risiko eine Mukosits zu entwickeln(1).

Dieses Risiko erhöht sich bei einer kombinierten Radio-Chemo-Therapie.

Als Konsequenzen der Mukositis ergeben sich Geschmacksstörungen, Appetitlosig-keit, Sprechprobleme, Dysphagie, Schmerzen, Schlafstörungen, Anorexie, Gewichts-

verlust, Dehydratation, Unterernährung.

Die chemotherapie-induzierte Mukositis stellt einen Faktor dar, der das Befindendes Patienten negativ beeinflusst und für einige Substanzen aus der Gruppe der

Antimetabolite wie 5-Fluorouracil, Methotrexat, Cytarabin und Purinantagoni-

sten dosislimitierend sein kann. Anthracyline, Vinca-Alkaloide, Taxane, Alkylantien


315314

ständig zu verhindern oder entsprechend zu behandeln. Hat sich erst einm

al eineM

ukositis entwickelt, so liegt das H

auptaugenmerk auf der R

eduktion der Sympto-

me. D

er Einsatz von A

nalgetika sowie eine gute und ausreichende E

rnährung (siehe

5.2.6 Ernährungstherapie) stellen die G

rundlage der Behandlung einer aufgetrete-

nen Mukositis dar (3). M

anifeste Infektionen müssen ausreichend therapiert w

er-

den. Die orale A

nwendung von Lokalanästhetika zählt zu den Standardprogram

-

men onkologisch therapierender E

inrichtungen.

Einordnung der Substanzen

Die persönliche E

rfahrung und Neigung, Traditionen sow

ie ökologische und öko-nom

ische Gründe sind häufig ausschlaggebend für den E

insatz eines bestimm

ten

Mittels. E

s fehlt an aussagefähigen Studien. Dom

inierend sind kleinere Fallzahlen;

das Studiendesign ist selten vergleichbar und die Beurteilung w

ird erschwert durch

den Vergleich unterschiedlicher Methoden. B

ei Betrachtung gleicher B

ehandlungs-w

eisen finden sich zum Teil w

idersprüchliche Ergebnisse. A

utoren verschiedener

Übersichtsartikel kom

men daher auch zu unterschiedlichen B

ewertungen gleicher

Substanzen. Positive Effekte in kleineren Studien konnten teils im

größeren Rah-

men nicht bestätigt w

erden oder es zeigten sich sogar negative Ausw

irkungen.

Bedenkt m

an, dass generell eher Studien mit positiven E

rgebnissen zur Veröffent-

lichung komm

en, so mag es w

eitere Testreihen geben, die wegen ihres negativen

Ergebnisses nie veröffentlicht w

urden.

Physikalische M

aßnahmen:

•K

ryotherapie:M

ittels Eisstücken aus gefrorenem

Saft, die Patienten während einer B

olustherapie

mit 5-Fluorouracil über 30 m

in lutschen. Es w

ird der Schweregrad und das A

us-

maß einer M

ukositis vermindert. D

er Wirkm

echanismus besteht verm

utlich in derR

eduktion der lokalen Durchblutung(6, 7).

•Soft-Laser-T

herapie:D

urch die Anw

endung von Niedrig-E

nergie-Helium

-Neon-Laser w

ird das Auf-

treten einer Mukositis reduziert und das B

efinden der Patienten ohne größere Ne-

benwirkungen verbessert (2). Jedoch stehen entsprechende G

eräte nicht überall zu

Verfügung.

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Prophylaxe

Zur Z

eit ist kein Regim

e etabliert, dass das Auftreten einer M

ukositis verhindern

kann (3). Werden T

herapeutika im prophylaktischen B

ereich eingesetzt, so sollte

darauf geachtet werden, dass diese die Situation nicht zusätzlich verschlim

mern.

Die E

ffektivität der Anw

endung von Protokollen zur Mukositis-Prophylaxe konn-

te gezeigt werden (4, 5).

Allgem

eingültige Em

pfehlungen zur Vorbeugung sind

•Feuchthalten des M

undes – Em

pfehlung viel zu trinken

•T

ägliche Inspektion des Mund- und R

achenraumes, um

Veränderungen früh-

zeitig zu erkennen.•

Mindestens vierm

al tägliche Mundhygiene – nach jeder M

ahlzeit und vor dem

Schlafen gehen

•Z

ähneputzen mit w

eicher Zahnbürste und fluorierter Z

ahnpaste, ggf. Kugel-

tupfer oder Watteträger verw

enden•

Kein A

lkohol – auch nicht in Arzneim

itteln oder Mundspüllösungen

•V

ermeiden extrem

heißer, kalter, saurer oder stark gewürzter Speisen

Möglichst w

eiche Kost (siehe 5.2.6 E

rnährungstherapie)•

Verzicht auf R

auchen

Das E

inbeziehen des Patienten als eigenständigen und mündigen Partner bedeutet

für diesen ein höheres Maß an U

nabhängigkeit und Würde.

Behandlung

Es gibt derzeit keine M

öglichkeit eine chemotherapie-induzierte M

ukositis voll-

IK

eineII

Schmerzhafte U

lcera, Erythem

e oder leichte Rötung einzelner Stellen

IIISchm

erzhafte Erythem

e, Ödem

e oder Ulcera, Patient kann essen

IVSchm

erzhafte Erythem

e, Ödem

e oder Ulcera, Patient kann nicht essen

VPatient benötigt parenterale oder enterale U

nterstützung

Tabelle 1 Einteilung der Mukositis durch die W

eltgesundheitsorganisation [modifiziert

nach (2)]

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317316

ten. Myrrhe, R

habarber und Rathania w

erden als alkoholische Tinktur ange

boten und sollten deshalb nicht eingesetzt werden.

•E

ucalyptus- und Pfefferminz-Ö

l werden im

wesentlichen zur G

eschmacks-

korrektur verwendet.

•Z

um E

insatz von Teebaumöl konnten keine kontrollierten Studien gefunden

werden.

•A

nanas (Saft aus frischer Ananas, zu E

is gefroren zur Kryotherapie – siehe

dort)

Chem

ische Adjuvantien:

•Studien zum

Einsatz von A

llopurinol in Mundspüllösungen zur Prophylaxe

und Behandlung der 5-Fluorouracil induzierten Stom

atitis komm

en zu un-

terschiedlichen Ergebnissen.. W

ährend die ersten Studien noch positive Ef-

fekte erhoffen ließen, bestätigten sich diese Ergebnisse in neueren U

ntersu-chungen nicht (2, 12).

•B

enzydamin als A

ntiphlogistikum w

urde im V

ergleich zu Chlorhexidin von

Patienten schlechter toleriert (13), im V

ergleich zu Placebo aber in einerrandom

isierten Studie gut tolertiert und als sicher und wirksam

beurteilt

(14). Die Studienergebnisse sind insgesam

t uneinheitlich (2).

•K

ortikosteriode werden eingesetzt um

die lokale Entzündungsreaktionen zu

beeinflussen. Sie sind häufig Bestandteil von sog. M

ukositis-Cocktails (2).

•D

oxepin verbesserte die Schmerztoleranz in einer Studie, jedoch w

ird die

Substanz systemisch aufgenom

men (15).

•M

orphin-Mundspüllösung w

urde in einer kleinen Studie mit sog. m

agicm

outhwash (Lidocain, D

iphenhydramin und A

luminum

hydroxid) vergli-

chen und positiv beurteilt (16).

Zytoprotektiva:

•Sucralfat w

urde in zahlreichen Studien getestet. Die W

irkweise basiert auf

einer schützenden Schicht, die sich durch ionische Bindung bei K

ontakt mit

Proteinen ausbildet und der stimulierenden W

irkung auf die Prostaglandin

E2-B

ildung. Die Substanz scheint nicht das E

ntstehen einer Mukositis ver-

hindern zu können (17), jedoch war teilw

eise das Schmerzem

pfinden gerin-

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Lokalanästhetika•

wie B

enzocain, Lidocain, Tetracain aber auch Cocain, gehören zum

Standard-

programm

der Schmerztherapie. Sie w

erden meist in verdünnter Lösung ein-

gesetzt und insbesondere empfohlen zur A

nwendung vor der M

ahlzeit. Sienehm

en jedoch das Gefühl für den Schluckvorgang sow

ie das Geschm

acks-

empfinden und dam

it teilweise den G

enuss am E

ssen, falls dieser wegen ent-

sprechender Schmerzen überhaupt vorhanden ist. D

aneben sind sie regelmä-

ßiger Bestandteil von M

ukositis-Cocktails (sog. m

agic mouthw

ash).

Lokale Antiseptika

•Für C

hlorhexidin liegen widersprüchliche E

rgebnisse vor – von leichter Ver-

schlechterung über keine Unterschiede zu Placebo bis zu signifikanter V

erbes-

serung (2, 5). Die Substanz ruft zusätzliche G

eschmacksveränderungen her-

vor, die als unangenehm em

pfunden werden (8).

•Für PV

P-Jod in der alleinigen Anw

endung gibt es trotz des breiten antisepti-

schen Wirkspektrum

s keine kontrollierten Studien (2). Die A

kzeptanz der

Substanz ist generell gut.•

Kristallviolett und Silbernitrat haben zw

ar antiseptische Aktivitäten, w

irken

jedoch granulationshemm

end und sollten deshalb keine Verw

endung mehr

finden (2). Kontrollierte Studien gibt es zu diesen Substanzen nicht.

•W

asserstoffperoxidlösung (3,5 %) im

Vergleich m

it 0,9 % Salzlösung führte

zu einem höheren R

isiko eine Mukositis zu erleiden (9).

•E

s liegen noch keine Studienergebnisse zum E

insatz von Octenidin zur M

und-

spülung vor. Der G

eschmack der Lösung w

ird oft als unangenehm brennend

empfunden (10).

Pflanzliche M

ittel:•

Kam

ille hat schwach antiphlogistische E

igenschaften und wird deshalb em

pi-

risch verwendet. Für eine unkontrollierte Präventionsstudie sow

ie eine Place-

bo-kontrollierte Studie liegen aber widersprüchlichen Studienergebnisse vor

(2, 11). Es sollte auf jeden Fall darauf geachtet w

erden, dass keine alkoholi-

schen Extrakte zur A

nwendung kom

men.

•Salbei, R

habarber, Myrrhe und R

athania haben adstringierende Eigenschaf-

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Antibiotika, A

ntimykotika:

•B

eide Substanzgruppen werden häufig kom

biniert als Lutschpastillen zur

Anw

endung gebracht. Zielsetzung ist es, die potentiell pathogene Flora des

Mundes zu dekontam

inieren und Pilzinfektionen, insbesondere Candida-In-

fektionen, vorzubeugen (2). Mit PT

A-Lutschpastillen (Polym

yxin B, Tobra-

mycin, A

mphotericin B

) (in Deutschland nicht im

Handel) w

urden positive

Effekte im

Sinne eines verminderten A

uftretens einer Mukositis gefunden (26).

Es w

urde aber auch festgestellt, dass die Entw

icklung einer schweren M

ukosi-

tis nicht verhindert werden konnte (27).

•In der lokalen A

nwendung zeigten sich Im

idazol-Antim

ykotika den Polyenenüberlegen (2).

•H

äufig werden kom

plex zusamm

engesetzte Mukositis-C

ocktails mit A

ntimy-

kotika zur Mundspülung eingesetzt. E

in Beispiel ist die sog. D

üsseldorfer Lö-

sung (Dexpanthenol, A

mphothericin B

, Mepivacain). D

ie einzelnen Wirk-

stoffe sind in der Verdünnung nur noch eingeschränkt w

irksam.

•D

ie Stabilität von Nystatin w

urde für verschiedene Lösungen in einer Studie

getestet. Im E

rgebnis nahm der G

ehalt des Nystatins in A

bhängigkeit vompH

-Wert und der Lagertem

peratur in Fristen von 4 Tagen bis zu einer Woche

ab (28).

Virustatika:

•A

ciclovir wird m

it Erfolg zur B

ehandlung oraler Herpes Infektionen einge-

setzt. Beim

Einsatz der Substanz zur Prophylaxe zeigt sich im

Vergleich zu

Placebo keine Veränderung des A

uftretens oder des Schweregrades einer M

u-kositis (2, 29).

„Hausm

ittel“:•

Glutam

in als nicht-essentielle Am

inosäure zeigte in kleineren Studien positive

Effekte (2, 30). Z

ur abschließenden Beurteilung sind w

eitere Studien nötig.

•G

lycerol dient als Feuchtigkeit konservierendes Mittel m

it süßem G

eschmack,

ist jedoch für seine austrocknende Wirkung bekannt.

•Lem

on-Sticks dienen vornehmlich der E

rfrischung und enthalten meist G

lyce-

rol und Zitronenarom

en.

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ger ausgeprägt (18, 19). Anderseits konnte in einer neueren Studie im

Ver-

gleich zu einer Salz- und Soda-haltigen Mundspüllösung kein U

nterschied in

Bezug auf die H

eilungsrate und das Schmerzem

pfinden beim Schlucken fest-

gestellt werden (20). D

ie Substanz ist preisgünstig und ohne schwerw

iegendeN

ebenwirkungen.

•M

isoprostolist ein Prostaglandin E2-D

erivat, als Tablette, die im M

und zer-

fällt und dann geschluckt wird, scheint keine positiven E

ffekte zu haben. Es

wurde sogar eine R

eaktivierung von Herpes sim

plex Viren berichtet (21).

Wachstum

sfaktoren:•

G-C

SF sowie G

M-C

SF wurden in zahlreichen Studien untersucht. D

ie Da-

tenlage lässt noch keine abschließende Beurteilung des E

insatzes zur Mund-

spülung zu und sollte wegen der hohen K

osten kontrollierten klinischen Stu-

dien vorbehalten bleiben (2, 3, 22).•

TG

F-ß (transforming grow

th factor ß) wurde in einer Phase I Studie getestet

(2); Palifermin und R

epifermin als K

eratinozyten-Wachstum

sfaktoren (KG

F)

befinden sich zur Zeit in der klinischen Prüfung Phase II und III .

Vitam

ine:•

Dexpanthenol w

ird wegen seiner granulationsfördernden W

irkung eingesetzt.E

s existiert keine Studie, die diese Substanz als alleiniges Agens testet (2).

•Tocopherol als A

ntioxidans mit m

embranstabilisierender W

irkung zeigte im

Vergleich zu Placebo eine signifikant bessere W

irkung bei topischer Anw

en-

dung (23).

Salzlösungen•

Kochsalz-, R

inger-, Em

ser Salz-, Salz- und Soda-Lösungen wurden m

it Chlor-

hexidin, sog. magic m

outhwash oder W

asser verglichen, und zeigten gleich

gute Wirksam

keit wie die aktiven Substanzen (24).

•B

eim V

ergleich einer Lösung mit verschiedenen G

elen (dünnflüssig und dick-flüssig) schnitt dünnflüssiges G

el besser ab als die Lösung mit dickflüssigem

Gel (25).

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Zusam

menfassung

Die Suche nach w

irksamen Substanzen zur M

ukositisprophylaxe und -therapie ist

schwierig. E

s existiert eine Vielzahl verschiedenster Protokolle und R

egime zur Pro-

phylaxe und Therapie chem

otherapie- und radiatio-induzierter Mukositis. E

ineeinzelne evidenz-basierte E

mpfehlung ist auf der G

rundlage der zur Verfügung

stehenden Daten nicht m

öglich. Die Protokolle einer therapierenden E

inrichtung

sollten vom A

potheker mit seiner spezifisch pharm

azeutischen Fachkompetenz m

itgestaltet w

erden. Sie sollten konsequente Anw

endung finden, um so zum

indest

Aussagen zur Situationsbeschreibung der A

bteilung treffen zu können und eine

Vergleichbarkeit innerhalb der E

inrichtung zu gewährleisten. E

benso sollten dieE

rfassungsinstrumente und dam

it die Dokum

entation einheitlich gehandhabt

werden.

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•Z

itronensaft sollte wegen seines stark sauren pH

-Wertes nicht eingesetzt w

er-den.

•K

ünstlicher Speichel wird zur B

efeuchtung der (trockenen) Mundschleim

-

haut eingesetzt.•

Diphenhydram

in hat lokalanästhetische Eigenschaften und ist deshalb häufi-

ger Bestandteil von M

ukositis-Cocktails (2). E

s konnte keine Studie zur allei-

nigen Anw

endung der Substanz gefunden werden.

Die A

ufzählung erhebt keinen Anspruch auf V

ollständigkeit.

Systemische M

aßnahmen

Die B

iorhythmus-(chrono)-adaptierte G

abe von Zytostatika verm

indert die Ne-

benwirkungsrate auch für den B

ereich der Mukositis bei gleichbleibender W

irk-

samkeit der Substanzen. (siehe 4.4 C

hrono-Onkologie).

Zur Schm

erztherapie – u.a. der mukositis-bedingten B

eschwerden - eignen sich

Schmerzm

ittel im E

insatz nach WH

O-Stufenschem

a (siehe 5.2.2 Managem

ent der

Schmerztherapie). D

ie Wirksam

keit der prophylaktischen und therapeutischenM

aßnahmen bei M

ukositis wurden in Studien unter anderem

an dem verm

inder-

ten Gebrauch von Schm

erzmitteln gem

essen (14, 31).

Wenn M

aßnahmen w

ie ausreichendes Trinken, Meiden von K

offein- und Alkohol-

haltigen Getränken, m

ögliches Absetzen von A

rzneimitteln m

it der Nebenw

irkung

Mundtrockenheit, K

auen von Zim

t- oder Pfeffeminzfreien K

augumm

is, Lutschen

zuckerfreier Bonbons oder der E

insatz künstlichen Speichels nicht ausreichend

wirksam

sind, findet bei Xerostom

ie Pilocarpin mit niedrigen E

inzeldosen Anw

en-dung (32). Z

u den Arzneim

itteln mit dieser N

ebenwirkung zählen: A

nalgetika,

Antipsychotika, A

ntihistaminika, D

iuretika, Antiarrhythm

ika, Antiem

etika, Spas-

molytika, E

xpektorantien, Antiparkinsonm

ittel, Muskelrelaxantien, K

oronarthera-peutika, Tranquilantien, A

ntidepressiva, Antikonvulsiva, A

ntibiotika, Antihyper-

tensiva, Antivertiginosa, A

ppetitzügler, MA

O-H

emm

er, Lipidsenker, Säureblocker.

Die R

olle des Anticholinergikum

Propanthelinbromid (in D

eutschland nicht imH

andel) zur Reduktion der E

toposid-Ausscheidung m

it dem Speichel (31, 33)

muss in größeren Studien überprüft w

erden.

Ph

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325324

Auslöser einer DiarrhöNeben der Chemotherapie müssen als mögliche Auslöser einer Diarrhö der Ge-

brauch von Laxantien (auch große Mengen von Zuckeraustauschmitteln), Antaci-

da mit hohem Magnesiumgehalt, der Einsatz von Antibiotika oder Prokinetika

sowie unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Herzglykosiden, Kaliumsalzen,Misoprostol, Propranolol oder Theophyllin in Betracht gezogen werden. Auch vor-

angegangene Operationen, Infektionserkrankungen, Stress, neuroendokrine Tumore,

Metastasen im Bauchraum, Bestrahlungstherapie und graft-versus-host Reaktio-nen nach Knochenmarkstransplantationen sind in der Lage Durchfälle hervorzuru-

fen. Auch durch Clostridium difficile induzierte pseudomenbranöse Kolitiden, die

normalerweise mit einer längerfristigen Antibiotikatherapie assoziiert sind, wurdenbei chemotherapeutisch behandelten Patienten beobachtet, die keine Antibiotika

erhielten (4).

Prophylaxe und BehandlungEs ist wünschenswert, dass die Tumorpatienten bereits vor dem Beginn der Be-

handlung über die Möglichkeit des Auftretens von Diarrhöen unterrichtet werden.

Sie sollten ausführlich über Möglichkeiten der Behandlung und über supportiveMaßnahmen informiert werden. Des Weiteren sollten sie im Vorfeld eine schriftli-

che Anweisung zu Maßnahmen für die symptomatische Therapie sowie eine Ver-

ordnung für die entsprechende Medikation erhalten. Der Apotheker kann im Rah-men der pharmazeutischen Betreuung in Zusammenarbeit mit dem Arzt die Infor-

mation und Aufklärung des Patienten zu den entsprechenden Möglichkeiten des

Maßnahmenkatalogs gewährleisten.

Grad 0 keine Diarrhö

Grad 1 bis zu 4 –6 Stühle pro Tag oder mittelschwere (mild)Krämpfe, die normale Aktivitäten nicht beeinträchtigenGrad 3 Anstieg auf – 9 Stühle pro Tag oder schwere Krämpfe

(schwer) und Inkontinenz, alltägliche Aktivitäten beeinträchtigt

Grad 4 10 oder mehr Stühle pro Tag oder blutige Durchfälle (le-bensbedrohlich) mit der Notwendigkeit einer parenteralen Therapie


5.2.5. Management der Diarrhö

Die Diarrhö ist eine ernst zunehmende Komplikation während derBehandlung von Tumorerkrankungen. Sie kann als Nebenwirkungbestimmter Zytostatika oder einer Radiotherapie auftreten.Zusätzlich müssen tumorbedingte, immunologische oder auch infek-tiöse Prozesse in die Ursachenbetrachtung mit einbezogen werden.Unbehandelt führt die Diarrhö zu Schwäche, Elektrolytverlust undExsikkose. Die Gefahr einer raschen Eskalation besteht. Der Apothe-ker sollte deshalb darauf hinwirken, dass eine frühzeitige und durch-greifende Behandlung erfolgt.


Die chemotherapie- und radiatio-induzierte Mukositis stellt eine ernstzunehmende

Nebenwirkung der Behandlung des Tumorpatienten dar (siehe 5.2.4. Mukositis).

Eine Mukositis des Gastrointestinaltraktes führt häufig zu Diarrhöen. Verschlech-tern sich die Symptome der Diarrhö trotz Behandlung, so kann dies die dosislimi-

tierende Toxizität der Chemotherapie bedeuten. Des Weiteren kann es zu Verzöge-

rungen im zeitlichen Ablauf der Therapie kommen. Die Compliance der Patientenwird reduziert und schwere Diarrhöen sind potentiell für in Behandlung befindli-

che Tumorpatienten lebensbedrohlich (1). Daher ist es notwendig, bei geringsten

Symptomen einer Diarrhö sofort mit einer Behandlung zu beginnen.

Nach Schätzungen leiden ca. 10 % aller Patienten mit einer fortgeschrittenen Tu-morerkrankung an akuter oder persistierender Diarrhö (2). Typische Substanzen,

die eine Chemotherapie-induzierte Diarrhö hervorrufen sind Capecitabin, Cispla-

tin, Cytosin-arabinosid, Cyclophosphamid, Daunorubicin, Docetaxel, 5-Fluorou-racil, Interferon, Irinotecan, Leukovorin, Methotrexat, Oxaliplatin, Paclitaxel, To-

potecan. Das Risiko eine Diarrhö zu erleiden erhöht sich für Kombinationstherapi-

en mit Fluorpyrimidinen und Irinotecan auf 50 – 80 %. Ebenso führen Therapiennach Hochdosisprotokollen häufiger zur Durchfall-Symptomatik (2).

Diarrhöen werden im allgemeinen nach den National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria eingeteilt in (nach 3):


327326

me, im

munologische Problem

e, Ernährungsstatus und A

lter des Patienten, gastro-intestinale und rektale B

eschwerden des Patienten.

Ausw

ahl eingesetzter Arzneim

ittel und Substanzen:C

arbo medicinalis w

ird allgemein als A

bsorbens häufig bei Durchfall em

pfohlen,

weil es die Stuhlkonsistenz erhöht. Sie verhindert jedoch die R

esorption von weite-

ren oral zugeführten Arzneim

itteln. Das Q

uellmittel Pektin (z.B

. in Aplona

®) –auch in K

ombination m

it Kaolin (K

aoprompt H

®) erhöht zwar die Stuhlkonsi-

stenz, hat aber keinen Einfluss auf die Frequenz und den W

assergehalt der Stühle.

Für beide Agentien gibt es keinen gesicherten N

achweis zur W

irksamkeit bei che-

motherapie-induzierter D

iarrhö (6).

Cholestyram

in erwies sich als w

irksam bei der strahlen-induzierten D

iarrhö. Die Sub-

stanz wird eingesetzt in D

osen von einem B

eutel zu jeder Mahlzeit und zur N

acht.Jedoch treten häufig N

ebenwirkungen, insbesondere B

lähungen und Verstopfungen

auf und die Substanz interagiert mit zahlreichen anderen A

rzneimitteln.

Loperamid, ein synthetisches O

pioid, zählt zu den am häufigsten eingesetzten

Arzneim

itteln bei der chemotherapie-induzierten D

iarrhö. Eine Tagesm

aximaldosis

von 16 mg entspricht dem

Zulassungsstatus in D

eutschland. Symptom

-orientiertw

ird auch eine Hochdosistherapie m

it 2 mg alle zw

ei Stunden empfohlen (7). D

iese

zweistündliche G

abe wurde bei der A

nwendung im

Rahm

en einer Studie erst dann

unterbrochen, wenn der Patient 12 Stunden ohne Stuhlgang w

ar. Die Patienten

erhielten im M

ittel 21 Kapseln Loperam

id (8).

Diphenoxylat, ebenfalls ein synthetisches O

pioid, wird - auch in K

ombination m

it

Atropin – in zahlreichen Publikationen zur B

ehandlung empfohlen und auch

eingesetzt, ist jedoch in Deutschland w

egen seines Suchtpotentials nicht mehr im

Handel.

Opium

tinktur komm

t nur selten - vor allem bei D

iarrhöen mit K

rämpfen - zum

Einsatz.

Der �

2 -Rezeptoragonist C

lonidin stimuliert die A

bsorption und verringert die

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en

Diätetische M

aßnahmen

Die Patienten sollten dazu angehalten w

erden, mild gew

ürzte, leicht verdauliche

Speisen mit niedrigem

, nicht löslichem B

allaststoffanteil als Hauptbestandteil der

festen Nahrung zu verw

enden, und gleichzeitig den Verlust an N

atrium und K

ali-um

durch die Zufuhr von viel Flüssigkeit auszugleichen. Z

um A

usgleich von Flüs-

sigkeitsdefiziten komm

en Präparate analog der “WH

O R

ehydratationsmischung“

(z.B. E

lotrans ®, Oralpädon

®) in Frage. Daneben sind aber auch säurearm

e Säftegeeignet, bevorzugt gem

ischt mit kohlensäurearm

en, elektrolytreichen Mineralw

äs-

sern. Sehr heiße und sehr kalte Getränke sollten genauso gem

ieden werden w

ie

frittierte, gebratene und fettreiche Produkte. Kalium

reiche Lebensmittel (z.B

. Ba-

nanen, Pfirsiche, Aprikosen, K

artoffelbrei) eignen sich zur Kalium

substitution und

werden im

allgemeinen gut vertragen.

Milchprodukte stellen generell bei Patienten m

it Laktose-Intoleranz ein Problem

dar. Darüber hinaus kann es durch die Schäden der D

armvilli bei chem

otherapeu-tisch behandelten Patienten zu einer V

erminderung des E

nzyms Laktase kom

men,

so dass auch Patienten betroffen sein können, die bisher keine Probleme hatten (5).

Daher sollte die Z

ufuhr von Milchprodukten bei diesen Patienten reduziert oder

vermieden w

erden. Es kann auf laktosefreie M

ilchprodukte ausgewichen w

erden.

Butterm

ilch und Jogurt werden häufig durch die A

nwesenheit von aktiven M

ilch-

säurebakterien toleriert. Käseprodukte bieten sich an, da w

ährend des Produktions-prozesses die Laktose vergoren w

ird. Zahlreiche industrielle Z

usatznahrungen auf

Milchbasis sind laktosefrei und können deshalb gut eingesetzt w

erden (siehe 5.2.6.

Ernährung).

Medikam

entöse Behandlung

Kom

men Patienten m

it Durchfallproblem

en zur Beratung in die A

potheke, so

sollte auch an eine Infektion als Ursache gedacht w

erden. In diesem Fall sind m

oti-litätsverm

indernde Arzneim

ittel kontraproduktiv. Es ist dann eine (“em

pirische“)

Antibiotikatherapie indiziert. Sym

ptome w

ie Fieber, Blut im

Stuhl und Exsikkose

machen einen sofortigen A

rztbesuch notwendig.

Beim

Einsatz von A

rzneimitteln sollten folgende G

egebenheiten und Symptom

e

berücksichtigen:

Durchfälle, E

xsikkose, Malabsorption, E

lektrolytverluste, neurologische Sympto-

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Racecadotril – synonym

“Acetophan“ - ist ein oral anzuw

endender selektiver Enke-

phalinase-Inhibitor und wird zur B

ehandlung der akuten Diarrhö eingesetzt. D

ie

Substanz ist ein Prodrug, die zum aktiven M

etaboliten Thiorphan m

etabolisiert

wird. D

ieser verhindert den Abbau endogener E

nkephaline. Dadurch w

ird dieSekretion von W

asser und Elektrolyten in das D

armlum

en reduziert. Die Substanz

wird eingesetzt in D

osierungen von drei Mal 100 m

g täglich (12). Eine prophylak-

tische Gabe erw

ies sich in einer Phase II Studie als nicht wirksam

(13). Racecadotril

ist zur Zeit in D

eutschland nicht im H

andel, kann jedoch importiert w

erden.

Budesonid als lokal w

irksames Steroid w

urde in einer kleinen Studie zur Therapie

der Irinotecan- und 5-Fluorouracil-induzierten Diarrhö nach V

ersagen einer Lope-

ramid-B

ehandlung getestet. Die A

utoren konnten eine Reduktion der B

eschwer-

den um m

indestens 2 Stufen (NC

I toxicity grade) feststellen (14).

Bei einer Proktitis können die B

eschwerden durch einen Steroid-haltigen R

ektal-schaum

vermindert w

erden.

Als Z

usatzmedikation hat sich der E

insatz von Narkotika zur Schm

erzlinderung

bewährt.

Bei Patienten m

it Pankreastumoren, die D

urchfälle während einer B

estrahlungsthe-

rapie entwickeln, sollte an die M

öglichkeit der Substitution von Pankreas- enzy-

men gedacht w

erden, da ein Mangel dieser E

nzyme zu D

urchfällen führen kann.Z

u den Substanzen in der klinischen Erprobung zählt T

J-14, ein Baicalin-haltiger

β-Glucuronidase-Inhibitor, der von einer japanischen A

rbeitsgruppe bei Irinote-

can-induzierter Diarrhö erfolgreich getestet w

urde (15). Durch die H

emm

ung der

β-Glucuronidase der endogenen D

armflora w

ird die Rückum

wandlung eines anti-

neoplastisch inaktiven Metaboliten des Irinotecans in die aktive Substanz verhin-

dert und damit D

auer und Schwere der D

iarrhö reduziert.

Zusam

menfassung

Die sofortige und intensive B

ehandlung der chemotherapie- und radiatio-induzier-

ten Diarrhö kann die Lebensqualität der Tum

orpatienten verbessern und die Be-

handlungskosten insgesamt reduzieren. E

s ist die Aufgabe des A

pothekers, Ausw

ir-

kungen der Diarrhö w

ie Schwäche, E

lektrolytverlust und Exsikkose verm

eiden zu

helfen.

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en

Sekretion des Intestinaltrakts. Wegen seiner blutdruck-senkenden W

irkung kannC

lonidin nur vorsichtig eingesetzt werden. D

ie empfohlenen D

osierungen geben

0,1 mg zw

eimal täglich m

it einer Steigerung täglich um 0,1 m

g bis zu einem

Intervall von 0,4 bis 0,6 mg zw

eimal täglich an (4).

Octreotid, ein langw

irksames Som

atostatin-Analogon, ist in D

eutschland neben

anderen Indikationen zugelassen zur Behandlung endokrin aktiver Tum

ore desG

astrointestinaltraktes, nicht jedoch zur Therapie der chem

otherapie-induzierten

Diarrhö. Trotzdem

wird die Substanz bei schw

eren Diarrhöen eingesetzt und ist

von der FDA

zur Behandlung der schw

eren, Loperamid-resistenten D

iarrhö zuge-lassen. H

andelsüblich sind sowohl ein Präparat, das m

ehrmals täglich subkutan

appliziert wird, als auch eine D

epot-Formulierung für die einm

al monatliche G

abe.

Der A

nwendung der D

epot-Formulierung m

uss eine subkutane Erprobung zur

Wirksam

keit und Verträglichkeit entsprechend der FD

A-Z

ulassung vorangehen.N

ach den Em

pfehlungen einer Expertengruppe, in der auch ein A

potheker vertre-

ten war, sollen nach einer H

ochdosis-Loperamid-B

ehandlung bei einer Grad 1- 2

Diarrhö 100 – 150 µg O

ctreotid s.c. alle acht Stunden gegeben werden (7). B

eischw

erer Diarrhö (G

rad 3 – 4) werden D

osierungen von 500 – 1500 µg s.c. oder

i.v. als Bolus alle acht Stunden als “first-line“ T

herapie empfohlen (7). E

ine Wirk-

samkeit zur Prophylaxe konnte in einer Studie von M

eropol et al. nicht nachgewie-

sen werden (9). Z

u den mit je ca. 15%

häufig auftretenden Nebenw

irkungen

zählen Brennen und Schm

erzen an der Injektionsstelle sowie abdom

inelle Beschw

er-

den (10). Beim

Einsatz von O

ctreotid sollten die Vorteile der B

ehandlung abgewo-

gen werden gegen die m

öglichen Nebenw

irkungen und eine “cost-effectivness“ derT

herapie (11).

N-butyl-Scopolam

in, ein Anticholinergikum

/Spasmolytikum

, wird eingesetzt um

krampfartige B

eschwerden zu lindern. B

ei Bedarf w

erden als Dosierung 1 bis 2

Tabletten alle 4 Stunden empfohlen. D

ie Bioverfügbarkeit der Substanz bei oraler

Gabe ist niedrig.

Das Parasym

patholytikum A

tropin wirkt in gleicher W

eise und wird häufig bei der

akut auftretenden Diarrhö unter Irinotecan eingesetzt, jedoch m

it entsprechenden

zentralen Nebenw

irkungen.

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5.2.6 Ernährungstherapie

Nahezu alle onkologischen Erkrankungen sind von einem extremenGewichtsverlust begleitet. Zusätzlich zu einer Verschlechterung desAllgemeinzustands führt diese Kachexie zu einer geringeren Thera-pietoleranz mit erhöhter Nebenwirkungsrate.Bei der Ernährungstherapie muss das Wohl des Patienten, das sichdurch Appetit und Freude beim Essen und nicht durch unbedingtenGewichtserhalt äußert, im Vordergrund stehen.

Eine Ernährungsberatung soll dem Patienten das veränderte Ge-schmacksempfinden und den erhöhten Energieverbrauch verdeutli-chen und in Zusammenarbeit mit ihm, dem Arzt und anderen Betei-ligten mögliche Umstellungen der Essgewohnheiten aufzeigen.Die Bereitstellung von Informationsmaterial und Handlungsanwei-sungen für den Patienten ist sinnvoll.

Svenja Sander, Hamburg

Viele Krebserkrankungen zeigen in ihrem Anfangsstadium sehr unspezifische

Symptome. So ist ein starker Gewichtsverlust oft das erste Anzeichen einer

Tumorerkrankung und der Anlass für einen Arztbesuch. Auch im fortgeschrit-tenen Stadium einer Tumorerkrankung stellt die Kachexie ein Problem dar. Sie

verschlechtert die Prognose der Tumorerkrankung, vermindert das Ansprechen

auf eine Chemotherapie und erhöht die Mortalität bei Operationen. Es besteht

allerdings kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Tumor-kachexie und der Größe, der Ausbreitung oder dem Differenzierungsgrad des

Tumors.

Neben dem erhöhten Energieverbrauch durch das Tumorgeschehen selbst isthäufig auch die Therapie Ursache einer Mangelernährung. Damit verbunden

erleiden Tumorpatienten:

• Völlegefühl 60%• Verändertes Geschmacksempfinden 46%

• Anorexie 40%

• Übelkeit oder Erbrechen 27%


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333332

•variantenreiche V

orratshaltung•

Schälchen mit kleinen Snacks, die zum

Essen “verführen“

Reicht die K

alorienzufuhr mit der norm

alen Ernährung nicht aus, kann auf das

Sortiment der ergänzenden oder ausschließlichen Trink- und Sondennahrun-

gen zurückgegriffen werden. D

ie Produkte können nicht nur unverdünnt, son-

dern auch in warm

e und kalte Speisen eingerührt verzehrt werden. B

ei Bedarf

sind bei den Herstellerfirm

en Rezepte zur A

nregung zu beziehen.M

altodextrin ist ein geschmacksneutrales P

rodukt aus Maisstärke und enthält

leicht resorbierbare Kohlenhydrate. E

s kann in Getränke, Süßspeisen und Sup-

pen eingerührt werden und eignet sich zur K

alorienanreicherung bei Patienten,die eine A

bneigung gegen fette Speisen entwickeln.

Der erhöhte K

alorienbedarf ist nur ein Gesichtspunkt der E

rnährung von Tu-

morkranken. E

s entwickelt sich ein system

isches Entzündungsgeschehen, das

vermutlich durch Tum

orprodukte und vom körpereigenen A

bwehrsystem

se-zernierte Substanzen w

ie z.B. Z

ytokinen erzeugt wird. O

mega-3-Fettsäuren

haben einen positiven antiinflamm

atorischen Einfluss. Sie kom

men vor allem

in fettreichen Fischsorten wie M

akrele, Hering, T

hunfisch und Lachs vor, sowie

in Lebertran und L

einöl.

Daneben steigt auch der B

edarf an Vitam

inen, Mineralstoffen und Spurenele-

menten an, so ist z.B

. der Bedarf an Selen um

das 2-3 fache erhöht.D

er tägliche Bedarf an M

ikronährstoffen wird am

besten durch eine vielseitige

Ernährung, die den Schw

erpunkt auf Vollkornprodukte, O

bst und Gem

üse

(roh oder zubereitet) legt, gedeckt. Lebensm

ittel, die reich an Selen sind, sind

Nüsse (v.a. K

okosnüsse), Eier, Innereien und Fisch.

Für die meisten M

enschen ist der Genuss beim

Essen ein sehr w

ichtiger Faktor

für die subjektive Lebensfreude. B

ei einer Ernährungsberatung m

uss deshalb

der Wunsch des Patienten und seine E

rnährungsgewohnheiten unbedingt be-

rücksichtigt werden.

Literatur:1. Keller, U

.: Von d

er Katabo

lie zur A

nabo

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nt

en

•Schluck- oder K

austörungen•

Entzündungen der M

undhöhle

•D

epressive Verstim

mungen

Viele Patienten m

öchten bei der Bekäm

pfung ihrer Tumorerkrankung aktiv

unterstützende Maßnahm

en ergreifen. Für sie stellt die Ernährung eine gute

Möglichkeit dar. E

ine Veränderung der E

rnährungsgewohnheiten hin zu einer

gesunden vollwertigen E

rnährung kann einen positiven Einfluss auf das B

efin-den des Patienten haben. E

ine radikale Ernährungsum

stellung ist aber abzu-

lehnen, da diese meistens m

it einer geringeren Nahrungszufuhr verbunden ist.

Vor den m

eisten sogenannten Krebsdiäten ist ausdrücklich zu w

arnen. Es gibt

Ernährungsw

eisen, die auch wissenschaftlich nachgew

iesen vor einer Krebser-

krankung schützen können, vor allem gilt dies für D

armkrebs. E

in Beispiel ist

hier die breit unterstützte Kam

pagne “5 am Tag e.V

.“ Ist eine Tumorerkrankung

aber erst einmal ausgebrochen, gibt es keine D

iät, die einen positiven Effekt auf

das Tumorgeschehen in w

issenschaftlich anerkannten Studien nachweisen konn-

te. Im G

egenteil sind viele Ernährungsform

en sehr einseitig und können nach-

teilig auf den Krankheitsverlauf w

irken. Wenn Patienten eine D

iät einhaltenw

ollen, ist es sinnvoll, sich über diese Diät zu inform

ieren. Orientiert sie sich an

der gesunden Vollkost, kann sie durchgeführt w

erden, ist sie dagegen sehr ein-

seitig, muss von ihr abgeraten w

erden. Eine fundierte B

eratung der Patientenist hier dringend erforderlich.

Um

Krebspatienten unter den veränderten B

edingungen während einer T

he-

rapie zum E

ssen zu motivieren, können folgende H

inweise helfen:

•W

unschkost, d.h., den Patienten in die Nahrungsausw

ahl mit einbezie-

hen, keine starken Um

stellungen, entscheidend ist, dass die Patienten über-

haupt essen, den Appetit behalten und genügend N

ährstoffe aufnehmen,

Orientierung am

Eigenprotokoll des Patienten

•V

iele kleine abwechslungsreiche M

ahlzeiten über den Tag verteilen

•E

ssen appetitlich anrichten

•m

ild gewürzte, geruchsarm

e, evtl. bevorzugt kalte Speisen•

in einem anderen R

aum essen als kochen

•beim

Essen für A

blenkung sorgen (Musik, U

nterhaltung)

•feste E

ssenszeiten vermeiden, sondern nach A

ppetit essen, auch nachts

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335334

5.2.7 Unkonventionelle Mittel in der Krebstherapie

Der onkologisch tätige Apotheker erteilt auch Auskunft über komple-mentäre und alternative Mittel in der Behandlung von Menschen mitKrebs (Complementary and Alternative Medicine, CAM; Unkonven-tionelle Mittel in der Medizin, UMK) und führt auf Anfrage eineBeratung zu unkonventionellen Mitteln durch. Es handelt sich dabeium Mittel oder Verfahren, die von der Schulmedizin nicht anerkanntsind, deren wissenschaftliche Überprüfung jedoch möglich sein muss.Die fachliche Einschätzung, ob eine Gesundheitsgefährdung für denPatienten bei Anwendung der Produkte oder Verfahren besteht und/oder es sich um Scharlatanerie handelt, muss zum Schutz des Patien-ten vorgenommen werden.Wechselwirkungen mit bestehenden Therapieregimen sind zu über-prüfen und auszuschließen.

Es ist die Aufgabe des Apothekers, Patienten „die noch etwas für sichtun wollen“ ernst zunehmen, auf die Wichtigkeit der schulmedizini-schen Behandlung ihrer Erkrankung hinzuweisen und den Wunschnach alternativen Mitteln zu hinterfragen.


Die Unkonventionellen Mittel in der Krebsmedizin, auch als Krebsbehand-

lungsmethoden ohne nachgewiesene Wirkung bezeichnet, werden in den eng-

lischsprachigen Ländern unter den Begriffen „complementary and alternative

medicine“ (CAM) zusammengefasst. Dabei bezeichnet „complementary“ diebegleitende Anwendung von unkonventionellen Mitteln und „alternative“ die

Anwendung von Mitteln und Methoden auch anstatt einer schulmedizini-

schen Behandlung. Im Bereich der Komplementärmedizin besteht großer In-formationsbedarf von Seiten der Patienten, deren Angehörigen und den behan-

delnden Ärzten. Die Zahl der Patienten die Mittel und Methoden der Schul-

medizin kombiniert mit unkonventionellen Mitteln anwenden wollen, nimmtzu. Eine kompetente Antwort zu Fragen bezüglich Anwendung und Unbe-

denklichkeit der Mittel ist nur möglich, wenn der betreuende Apotheker ent-

sprechende Literatur und Datenquellen aus dem Internet zur Verfügung hat.


3. Ballmer, P.E.: Behandlung der Krebskachexie, Aktuelle Ernährungsmedizin 2001;26:160-163

4. Zürcher, G.: Tumoren. In Kluthe, R. (Hrsg.) Ernährungsmedizin in der Praxis. Spitta (1997) Kap.3/13

5. Internetlink www.5amTag.de

6. Lübke HJ; Domschke W, Hohenberger W, Meinertz T, Possinger K, Reinhardt D, Tölle R: Therapiehandbuch 4.ed

München-Wien-Baltimore, Urban&Schwarzenberg 1998; Allgemeine Therapieprinzipien. Parenterale und enterale

Ernährung bei Erwachsenen A11.1-A11.14

7. Hein ME, Schmoll H-J, Höffken K, Possinger K.: Kompendium internistischer Onkologie 2nd ed., Berlin/New York,

Springer 1996; Kap. 22.15 Tumorkachexie und Ernährungstherapie 1212-21

8. Ernährung bei Krebs, Deutsche Krebshilfe, Die blaue Reihe 33

9. Ernährung und Krebs, PZPrisma (3) 9/2002, 155-160

10. Baltrusch S, Carstens G: Enterale Ernährung und bilanzierte Diäten – Eine Übersicht, PZPrisma (5) 1998, 145-156

11. Essen und Trinken für Krebskranke, Info-Broschüre 123002 der Deutschen Gesellschaft für Ernährung


337336

http://ww

w.krebsinfo.de/ki/alternativ/kialt001.htm

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Arbeitsgruppe B

iologische Krebstherapie am

Klinikum

Nürnberg N

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Entscheidend in der B

eratung ist die Abgrenzung der unkonventionellen, se-

riösen Präparate, bei denen die Therapieverfahren für den Pharm

azeuten nach-

vollziehbar sind, von den unseriösen Mitteln (Scharlatanerie). A

ls unkonven-

tionelle Mittel sind beispielhaft zu nennen:

1. Mistel

2. Enzym

e

3. Organpräparate

4. Pflanzliche M

ittel

5. Vitam

ine, Mineralien und Spurenelem

ente

Von diesen M

itteln abzugrenzen sind also Produkte und Methoden, w

elchez.B

. erkennbar sind an mangelhaften A

ngaben der Hersteller bzw

. Vertreiber/

Anbieter der P

rodukte. Oft w

ird mit E

inzelberichten von außergewöhnlichen

Heilerfolgen gew

orben. Die V

erbreitung der zweifelhaften Inform

ationen über

die angeblichen sensationellen Ergebnisse der M

ittel oder Methoden erfolgt

über die Laienpresse. M

anche Produkte w

erden sogar als Alternativen zur kon-

ventionellen Therapie angeboten. In diesen Fällen ist besondere V

orsicht gebo-

ten, weil dadurch Patienten verunsichert w

erden und eventuell eine schulme-

dizinische Behandlung gem

ieden oder abgebrochen wird. G

enerell ist zu be-

achten, dass bei unsicherer oder fehlender Datenlage grundsätzlich von M

itteln

und Methoden abgeraten w

erden sollte. Der beratende P

harmazeut hinterfragt

den Wunsch nach unkonventionellen M

itteln und sollte durch seine Beratung

das Vertrauen in die schulm

edizinische Behandlung stärken. A

uf konkrete Fra-

gen von Patienten zu unkonventionellen Mitteln führt der betreuende A

pothe-

ker eine Beratung durch und rät zur zusätzlichen B

esprechung mit den behan-

delnden Fachärzten. Nach E

inverständnis des Patienten kann auch eine Bera-

tung m

it dem zu

ständigen

Arzt sin

nvoll sein

. Nach

Ein

willigu

ng des

behandelnden Arztes küm

mert sich die A

potheke um eine sichere A

nwendung

des verordneten Mittels, w

ie z.B. bei subkutaner A

nwendung eines M

istelprä-

parates. Die R

eihenfolge der Beratung erfolgt angelehnt an die B

eratung bei

konventionellen, schulmedizinischen A

rzneimitteln.

Internetadressen als Informationsquelle:

•A

lternative Behandlungsm

ethoden, Tumorzentrum

München

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339338

Insbesondere Hinweise auf Reinigungsmittel nach Kontamination von Flächenoder Personen müssen spezifisch sein und den chemisch/physikalischen Eigen-

schaften der toxischen Bestandteile Rechnung tragen. Das gleiche gilt für Hinweise

auf Schutzkleidung, insbesondere Schutzhandschuhe. Formulierungen wie „geeig-nete Schutzhandschuhe“ oder „Schutzhandschuhe aus Latex sind PVC-Handschu-

hen vorzuziehen“ helfen nicht bei der Auswahl geeigneter Handschuhe (siehe auch

3.2.2. Einmalhandschuhe zum Schutz bei der Herstellung von Zytostatika-Lösun-gen). Jeder Hersteller von Zytostatika ist hier aufgefordert, konkrete Aussagen zu

geeigneten Schutzprodukten für seine Arzneiformulierungen zu machen. Über-

nahme von Ergebnissen anderer Arzneiformulierungen oder die Angabe von Schutz-materialien (Latex, Nitril o.a.) ist nicht akzeptabel. Vorbildliche Informationen sind

vorhanden! Da es sich hierbei um Angaben mit möglicherweise kurzer Laufzeit

handelt, ist ein Hinweis im Sicherheitsdatenblatt auf eine Abrufquelle aktueller

Daten durchaus hinreichend.Ein weiterer Punkt, in dem Umwelt- und Arbeitssicherheit noch keineswegs zufrie-

denstellend gegeben sind, stellt die Kontamination von Primärverpackungen dar.

Nachdem in verschiedenen Studien die Kontamination von Primärverpackungennachgewiesen wurde [1,2,3] konnte diese Problematik mit Herstellern von Zytosta-

tika thematisiert werden. Keiner der angesprochenen Hersteller sah sich in der Lage,

die Lieferung von nichtkontaminierten Primärverpackungen zu gewährleisten. Mitt-lerweile gibt es erste Modelle, durch Schutzverpackungen ein Handling ohne Kon-

takt zur Primärverpackung zu ermöglichen. Dies löst keineswegs das Problem selbst,

ist aber eine Hilfestellung zur Erhöhung der Arbeitssicherheit. Nicht zuletzt unser

Marktverhalten wird darüber entscheiden, ob und wenn ja wie schnell Herstellersich der Lösung dieses Problems widmen werden.

Literatur:

1. Wilken A.: Beobachtungen zur Außenkontamination der Primärverpackungen von Zytostatika. Krankenhauspharma-

zie 1997;18(7):37-9

2. Hepp R, Gentschew G.: Untersuchungen zur Außenkontamination der Primärverpackungen von Zytostatika.

Krankenhauspharmazie 1998;19(1):22-7.

3. 3. Delporte JP, Chenoix P, Hubert Ph.: Chemical contamination of the primary packaging of 5-Fluorouracil rtu

solutions commercially available on the Belgian market. European Hospital Pharmacy 1999;5:119-21.

Anhang A

Anhang A. Anforderungen an die Arzneimittelhersteller

Arzneimittelhersteller sind eine wesentliche Quelle für Informationenzum Arzneistoff und Arzneimittel.Ihre Verpflichtung zur Bereitstellung essentieller Informationen zumsicheren Umgang (Sicherheitsdatenblatt) und zur sicheren Anwen-dung (Information für Fachkreise) ist durch weitere Informationenund insbesondere auch Maßnahmen zu ergänzen. Besonders hinsicht-lich Vorkehrungen des Herstellers für den sicheren Umgang bestehtzum Teil noch erheblicher Nachholbedarf, der vom onkologisch täti-gen Apotheker wie von dem Einkaufsverantwortlichen einzufordernist.


Die besondere Rolle des Arzneimittelherstellers als Informationsquelle ergibt sich

aus der Tatsache, dass nur er alle Bestandteile der Komposition, das sind Arzneistoff,Hilfsstoff und Verpackung, kennt beziehungsweise gegebenenfalls über den Liefe-

ranten direkten Zugriff auf relevante Daten hat.

Dabei geht es zum einen um die Therapiesicherheit - Selbstverständlichkeiten wieDosiergenauigkeit, korrekte Kennzeichnung und Chargenkonformität werden er-

gänzt durch Informationen zu Stabilität und Kompatibilität. Soweit die hierzu

gegebenen Informationen nicht hinreichend sind, können die Informationen zu

Wirk- und Hilfsstoff(en) weiterführende Eigenrecherche ermöglichen.Zum anderen sind Belange der Arbeitssicherheit betroffen. So wird ausdrücklich in

der TRGS (Technische Regeln für Gefahrstoffe) 525 darauf hingewiesen, dass

Beratung zur Gefährdung anhand von Gebrauchsinformationen, Fachinformatio-nen und gegebenenfalls Sicherheitsdatenblättern durch Apotheker und Ärzte erfol-

gen kann. Allerdings ist festzustellen, dass Sicherheitsdatenblätter mit sehr unter-

schiedlichem Informationsgehalt im Umlauf sind. In der Regel ist nicht oder nichtleicht erkennbar, ob Informationen im Sicherheitsdatenblatt allgemeine Empfeh-

lungen sind oder sich speziell auf den Arzneistoff, das Fertigarzneimittel, beigefüg-

tes Lösungsmittel oder gar die fertige Zubereitung der Stammlösung beziehen.

Anhang A

341340

Verpackungen mit Zytostatika- Rücksendungen sind an den Verantwortlichen aus-reichend frankiert zu adressieren und außen mit der Aufschrift „Vorsicht Zytostati-

ka“ zu versehen. Falls es sich um eine Reklamation handelt, ist ebenfalls auf der

Außenseite der Verpackung das Wort „Reklamation“ zu vermerken. Der Herstellerkann dann eine schnellstmögliche Bearbeitung und die notwendigen Sicherheits-

massnahmen beim Auspacken gewährleisten.

Briefe zur Reklamation sollten außen am Paket angebracht werden, damit keineKontamination des Briefes möglich ist. Rücksendesets für Zytostatika werden von

einzelnen Firmen bereits angeboten. In diesen Rücksendesets sind sowohl die Be-

schreibung für die Rücksendung als auch geeignetes Packmaterial vorhanden. Fra-gen Sie beim Hersteller nach, ob solche Rücksendesets zur Verfügung stehen.

Anhang B

Anhang B. Rücksendungen an den Hersteller

Rücksendungen von Zytostatika an den Hersteller bzw. Großhandelsind mit dem Empfänger abzustimmen.Die Verpackung muss den sicheren Transport und die sichere Entnah-me ermöglichen. Die Sendung ist entsprechend den gesetzlichen Be-stimmungen zu kennzeichnen.

Ludwig Metz, München

Rücksendungen an den Hersteller, vor allem bei Reklamationen, sind diesem anzu-

kündigen. Dabei ist es zweckmäßig, direkt dort anzurufen und mit der/dem Ver-

antwortlichen die Details zu klären.

Es kann natürlich auch auf der Web-Seite des einzelnen Herstellers nachgesehenwerden, in wieweit ein Icon für Reklamationsbearbeitung vorhanden ist, das genau

vorgibt, welche Schritte für die Reklamationsbearbeitung zu beachten und welche

Personen zu kontaktieren sind. Diese Informationen der Hersteller über die eigeneHomepage wären wünschenswert.

Nachdem der Ansprechpartner beim Hersteller bekannt ist, sollten die vom Herstel-

ler benötigten Informationen zur Reklamationsbearbeitung abgefragt werden. Vie-le Firmen bieten zudem bereits ein Reklamationsformular an.

Nachdem die Grundlagen geklärt sind, ist das zu reklamierende Arzneimittel sicher

zu verpacken.

Besondere Vorsicht ist bei flüssigen Zytostatika erforderlich:Flüssige Zytostatika, z. B. Vials, die dicht sind, werden in eine Folie eingeschweißt

und dann in einen Karton verpackt; zusätzlich müssen sie noch stoß- und schlagge-

sichert werden.Flüssig-Zytostatika, z. B. Vials, die nicht mehr dicht sind oder gebrochene Vials,

etc. sollen normalerweise nicht mehr an den Hersteller zurückgeschickt werden, da

es zu gefährlich ist, sowohl für den Versender als auch für den Empfänger. Legt derHersteller jedoch Wert darauf, dass die reklamierte Ware zurückgeschickt wird, sind

gemeinsam genaue und sichere Verpackungsvorschriften festzulegen, damit weder

der Versender noch der Empfänger gefährdet sind.

Anhang B

343342

Merkblatt Sichere Handhabung von Zytostatika 04/2000, neue Ausgabe in ArbeitBGW Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienste und Wohlfahrtspflege

DIN 12980Zytostatika-Werkbänke

03/2000, neue Ausgabe Ende 2003

Vermeidung und Entsorgung von Abfällten aus öffentlichen und privaten Ein-

richtungen des Gesundheitsdienstes

Merkblatt der Arbeitsgruppe der Länder-Arbeitsgemeinschar Abfalll (LAGA-AG),EAK 180108 Stand 02/2001

Richtline für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel

Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM)

Redaktionelle Bearbeitung

Ruth Hangen, Alheimer Apotheke, Alheim-Heinebach

Hannelore Kreckel, Apotheke des Universitätsklinikums Gießen


Michael Höckel, SC APONOVA, LBK Hamburg

Susanne Rüggeberg, Engel-Apotheke, Lehrte

Anhang C

Anhang C

Aktuelle Gesetzliche Vorschriften und RichtlinienDAB und Ph. Eur. in der jeweils gültigen Fassung

EG-GMP-Leitlinie steriler Produkte C 6.1.1. Oeser/Sander, PharmBetrV-Kom-

mentar (09/1990). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH

DAC 1.7. Zytostatika NRF 16. Ergänzung 1999

TRGS 525 Umgang mit Gefahrstoffen in Einrichtungen der humanmedizini-

schen Versorgung

Bundsarbeitsblatt 5/1998

AGS Ausschuß für Gefahrstoffe

TRGS 560

Luftrückführung beim Umgang mit krebserzeugenden GefahrstoffenBundsarbeitsblatt 5/1996

AGS Ausschuß für Gefahrstoffe

Herstellung applikationsfertiger Zytostatikalösungen in Apotheken

Bundesgesundheitsblatt 9/1998

AOLG Arbeitsgemeinschaft der Obersten Landesgesundheitsbehörden, abgedruckt

im DAC 1999

BGV B1 Umgang mit Gefahrstoffen 4/1999

Berufsgenossenschaftliche Vorschrift für Sicherheit und Gesundheit bei der ArbeitHVBG Hauptverband der geweblichen Berufsgenossenschaften

GUV 28.3Merkblatt Sichere Handhabung von Zytostatika 1/1999

Gesetzliche Unfallversicherung

M 620

Anhang C

345344

Klaus Meier, SC APONOVA, LBK Hamburg

Simone Melzer, SC APONOVA, LBK Hamburg,

Thanke Mehrtens, Apotheke der Henriettenstiftung Hannover

Ludwig Metz, Regensburg

Beate Predel, Universitäts-Apotheke, Tübingen

Claus Roland, St.Franziskus-Hospital, Flensburg

Klaus Ruberg, Merlin-Apotheke, Bonn

Susanne Rüggeberg, Engel-Apotheke, Lehrte

Svenja Sander, SC APONOVA, LBK Hamburg

Dr. Birte Schlenzka, Apotheke des Städtischen Krankenhauses Kiel

Tilman Schöning, Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg

Kathrin Simon, Auckland, Neuseeland

Hartmut Vaitiekunas, Apotheke des Städtisches Klinikums Braunschweig

Martina Westfeld, Klinische Pharmazie, Universität Bonn

Dr. Andreas Wiegand, Holzkirchen

Daria Wiezorek, Klinische und Administrative Datenverarbeitung Universitätskli-nikum Gießen

Matthias Wriedt, Adler-Apotheke, Hamburg

Autorenverzeichnis

Autorenverzeichnis

Jürgen Barth, Apotheke des Universitätsklinikums Essen

Dr. Luzian Baumann, Apotheke der Lahn-Dill-Klinik Wetzlar

Silke Braband, SC APONOVA, LBK Hamburg

Gerhard Carstens, St.Bernward-Apotheke, Hannover


Barbara Eirmbter, Apotheke der Stätischen Kliniken Darmstadt

Dr. Anette Freidank, Apotheke des Städtischen Klinikums Fulda

Dr. Ingrid Friedl, Landeskrankenhaus Graz West

Dr. Robert van Gemmern, Apotheke des Helios Klinikums, Wuppertal

Dr. Gabriele Gentschew, Apotheke des Klinikums der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt

Ruth Hangen, Alheimer Apotheke, Alheim-Heinebach

Annette Heiny, Apotheke des Städtischen Klinikums Braunschweig

Dr. Renate Hepp, Apotheke des Universitätsklinikums Gießen

Michael Höckel, SC APONOVA, LBK Hamburg

Anette Junker, Sana-Klinikum GmbH Remscheid

Matthias Klein, Apotheke der Universitätsklinik Heidelberg

Hannelore Kreckel, Apotheke des Universitätsklinikums Gießen

Dr. Elisabeth Kretschmer, A. ö. Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Eisenstadt

Andrea Liekweg, Rheinische Friedrich-Wilhelm-Universität Bonn

Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Tübingen

Prof. Dr. Robert Mader, Univ.Klinik für Innere Medizin, Wien

Autorenverzeichnis

346

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Herausgeber:

Institute for Applied H

ealthcare Sciences (IFAH

S e.V.)c/o K

rankenhausapotheke und Klinische Pharm

azieSt. Franziskus H

ospitalW

aldstraße 17D

-24939 Flensburg

Im A

uftrag der DG

OP e.V.

c/o Klaus M

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enter APO

NO

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/LBK

Ham

burgLohm

ühlenstraße 5A

K St. G

eorg/Hs. L

D-20099 H

amburg

ISBN

3-923913-05-2©

Onko-Press

4. Auflage, O

ldenburg 2003

Besonderer D

ank gilt auch der EB

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E Pharm

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bH N

FG K

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arenzeichen- und Warenschutzgesetzgebung als frei

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