Fördjupningsprojekt 2020-10-27

Påverkan av mekaniska egenskaper på prediktionen av tabletthållfastheten för etylparaben och butylparaben

Riam Alsammarai

Fördjupningsprojekt i farmaceutisk teknologi och kvalitetssäkring, 15hp, Höstterminen 2020

Handledare: Ann-Sofie Persson Examinator: Göran Alderborn

Institution för farmaceutisk biovetenskap Uppsala Universitet

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

2

Innehållsförteckning

Sammanfattning ........................................................................................................................................... 3

1. Bakgrund & litteraturgenomgång ........................................................................................................... 4

2. Syfte ........................................................................................................................................................... 6

3. Material & metod....................................................................................................................................... 6

3.1 Material ..................................................................................................................................................... 7

3.2 Pulverkaraktärisering ............................................................................................................................... 7 3.2.1 Analys av densitet ................................................................................................................................. 7

3.2.2 Analys av ytarea .................................................................................................................................... 7

3.3 Tablettering ............................................................................................................................................... 7 3.4 Analys av experimentellt SPR samband .................................................................................................. 8 3.5 Prediktion av SPR samband .................................................................................................................... 9

4.Resultat & diskussion ............................................................................................................................. 10 4.1 Pulverkaraktärisering ............................................................................................................................. 10 4.2 Experimentellt SPR samband ................................................................................................................ 11

4.3 Predikterade SPR samband ................................................................................................................... 14

5.Slutsats ..................................................................................................................................................... 15 6.Tack .......................................................................................................................................................... 16 7.Referenser ................................................................................................................................................ 17

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

3

Sammanfattning

Syftet med denna studie var att studera och utvärdera om ett förutsagt förhållande mellan

hållfasthet och tryck (SPRpred) kan representera ett experimentellt förhållande mellan hållfasthet

och tryck (SPRexp) för etylparaben och butylparaben. Det är av ett intresse att studera huruvida

sambandet mellan tryck och hållfasthet hos pulver med liknande struktur men olika mekaniska

egenskaper varierar. Denna studie baserades på tre-stegsmodellen. Tabletter komprimerades och

SPRexp analyserades med avseende på de parametrar som beskrivs i trestegsmodellen, de två

kritiska trycken Pc1 och Pc2 , plasticitetsparametern Г, proportionalitetsfaktorn, 𝛼 samt den

maximala tabletthållfastheten, σt,max. För att kunna räkna fram en prediktionsprofil gjordes

uppskattningar av de tre parametrar som beskriver sambandet mellan tryck och hållfastheten hos

en tablett. Tre värden på αpred användes för respektive paraben. Det var uppenbart att αpred hade en

stor påverkade på SPR sambandet. Ökat värde på αpred resulterade till ökande av σt,max,pred.

Prediktionen gav bra överensstämmelse med de experimentella data när αpred anpassades efter de

studerande materialen. Det var tydligt att etylparaben har bättre kompakteringsegenskaper. För att

öka precisionen behöver fler tryck för dessa material studeras. Även flera material med liknande

värden på σy,in-die behöver studeras för att med säkerhet kunna avgöra om α är beroende av

plasticitetsegenskaper eller är materialberoende.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

4

1. Bakgrund & litteraturgenomgång

En tablett kräver en viss motståndskraft och hållfasthet för att kunna bibehålla en stabilitet vid

hantering vid tillverkning, förpackning och transportering (Paul & Sun, 2017). För att en tablett

ska hålla en hög kvalité är mekanisk hållfasthet ett krav som mäts genom att belasta tabletten

längs dess diameter (Nyström et al., 1978). Hållfastheten hos en tablett är en nödvändig

parameter att studera för att sedan kunna justera trycket på tablettmaskinen för att tillverka en

tillräcklig hård tablett eftersom hållfastheten påverkar bland annat sönderfall. Om tabletten utsätts

för ett högt tryck kommer tabletten få en hög hållfasthet som påverkar tablettens sönderfall

(Lindberg et al., 1985). En hård tablett kommer inte kunna sönderfalla vid önskad tidpunkt. Om

tabletten inte utsätts för ett tillräckligt tryck kommer tabletten istället att bli mjuk eller inte bildas

alls och därmed inte uppfylla kvalitetskravet om mekanisk hållfasthet (Osei-Yeboah & Sun,

2015). För att en tablett ska vara tillräcklig hård för att bibehålla en stabilitet vid hantering vid

tillverkning, förpackning och transportering brukar en hållfasthet över 1,7 MPa vara tillräcklig

för att tabletten ska uppfylla kvalitetskraven om mekanisk hållfasthet (Pitt och Heasley, 2013).

För att ett pulver ska kunna pressas till en tablett krävs en viss kompakteringskraft. Denna kan

beskrivas med ett sigmoidalt samband där bindningen mellan partiklarna, det vill säga tablettens

hållfasthet, ökar med ett pålagt tryck tills den når en maximal draghållfasthet. Det har tidigare

konstaterats att förhållandet mellan hållfastheten och tryck (SPR) regleras av partiklarnas

deformation under kompakteringen (Feng & Grant., 2006, Feng et al., 2007, Mohan, 2012). Det

är därmed av intresse att studera huruvida sambandet mellan tablettens hållfasthet och

kompakteringstryck hos pulver med olika mekaniska egenskaper varierar. SPR kan beskrivas

med en modell som består av tre olika regioner, ett lågt- ett mellanliggande- och ett högt

tryckområde (Figur 1) (Alderborn, 2003). Vid region ett är trycket lågt och bindningen mellan

partiklarna är försumbar, det innebär att inga tabletter bildas. Vid region två ökar tablettens

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

5

hållfasthet linjärt i samband med pålagt tryck (ej linjärt i verkligheten). En teori är att bindningen

mellan partiklarna kommer till en punkt där den styrs av partikelns plasticitet vilket leder till att

hållfastheten inte kan öka längre vid ett pålagt tryck (Persson & Alderborn, 2018). Detta innebär

att den maximala hållfastheten är nådd och detta visas i region tre. Övergången mellan de olika

regionerna beskrivs med två kritiska tryck Pc1 och Pc2 och skillnaden i dessa kritiska tryck

beskrivs med parametern Г. Kawakita- parametern b-1 beskriver vilket tryck som krävs för att

komprimera pulvret till hälften av den maximala volymreduktionen. Förhållandet mellan Г och

Heckels plasticitetsparameter σy, in-die ger ett värde på proportionalitetsfaktorn, α vilken förväntas

ha ett värde mellan 3 och 4 (Persson & Alderborn, 2018). För att kunna analysera och förutsäga

sambandet mellan tryck och hållfasthet finns det ett behov att förstå och studera effekten av de

mekaniska egenskaper hos de ämnen som ska användas vid tillverkning av tabletter. I detta fall

ska etylparaben och butylparaben användas.

Figur 1: Grafen visar förhållandet mellan tablettens hållfasthet och tryck, undre-,

mellanliggande- och övre tryckområde samt parametrar som används vid prediktion av SPR.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

6

2. Syfte

Syftet var att studera och utvärdera om ett förutsagt förhållande mellan hållfasthet och tryck

(SPRpred) kan representera ett experimentellt förhållande mellan hållfasthet och tryck (SPRexp) för

etylparaben och butylparaben.

3. Material & metod

3.1 Material

Etylparaben (Reagentplus, 99%, Sigma-Aldrich, Sverige) och butylparaben (>99% (GC), Sigma-

Aldrich, Sverige) förlagrades i ett rum med 33% luftfuktighet i minst 7 dagar innan experiment

påbörjades. Dessa material har karakteriserats för deras mekaniska egenskaper och värden på

Heckels plasticitetsparameter σy,in-die och Kawakita b-1 parametern erhölls innan studien

påbörjades (Tabell 1). Studien utfördes i ett fuktreglerat rum vid ± 33% och ± 22°C.

Tabell 1: Erhållna värden på Kawakita parameter och Heckels plasticitetsparameter.

Material Kawakita 𝐛−𝟏 (MPa) Heckel 𝛔𝐲,𝐢𝐧−𝐝𝐢𝐞 (MPa)

Etylparaben 3,49 (0,004) 41,67 (0,008)

Butylparaben 4,19 (0,002) 38,20 (0,005)

3.2 Pulverkaraktärisering

3.2.1 Analys av densitet

Helium pyknometri (AccuPyc 1340, Micromeritics Instruments, Norcross, USA) användes för att

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

7

mäta partikeldensiteten, ρapp (n=3). För att bestämma bulkdensiteten, ρbulk vägdes 10 ml pulver

som hälldes försiktigt genom en tratt i en 10 ml mätcylinder (n=3).

3.2.2 Analys av volymspecifika ytarea

Ytarean, SA för pulvren bestämdes genom luftpermeabiltetsmätning med hjälp av en Blaine-

permeameter. Blaine-permeametern mäter den tid det tar för luft att transporteras över en

pulverbädd. Pulverbäddens höjd var 1,47cm och pulverbehållaren hade en diameter på 1,27cm.

För mätning av etylparaben och butylparaben användes en pulvermängd som resulterade i en

pulverbädd med en porositet på cirka 45%. SA beräknades med slip- flow Kozeny- Carman

ekvationen som beskrivs i (Alderborn et al., 1985).

3.3 Tablettering

För kompaktering av tabletter monterades tablettmaskinen (Korsch EK0, Tyskland) med två

sorters stansar 11,3 mm i diameter för tryck upp till 300 MPa och 5,65 mm i diameter för tryck

mellan 300 MPa och 1200 MPa. Avståndet mellan stansarna justerades till 3 mm för 11,3 mm

stansarna och 2 mm för 5,65 mm i stansarna. Mellan varje kompaktering, smörjdes stansarna med

en 1% magnesiumstearat/etanolsuspension. Vid kompaktering av butylparaben för tryck från 300

MPa upp till 1200 MPa användes ingen magnesium/etanolsuspension utan istället smörjdes

stansarna med magnesiumstearatpulver innan varje kompaktering. I detta arbete kompakterades

fem stycken tabletter vid varje tryck (n=5). Trycket justerades beroende på mängden pulver i

matrisen. Tabletten vägdes och sedan mättes tablettens höjd, t och diameter, D med hjälp av en

höjdmätare (Litematic VL 50A, Mitutoyo, Japan) (Persson & Alderborn, 2018). För beräkning av

tablettens hållfasthet användes Fell och Newtons (Fell & Newton 1970) ekvation:

𝜎𝑡 =2𝐹𝑡𝜋𝑡𝐷

(1)

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

8

Brottkraft, Ft mättes med hjälp av en hållfasthetsmätare (PharmaTest, PTB511E, Hainburg,

Germany) med hastigheten 20 N/s.

3.4 Analys av experimentellt SPR samband

För analys av SPRexp användes de parametrar som beskrivs i trestegsmodellen, de två kritiska

trycken Pc1 och Pc2 , plasticitetsparametern Г, proportionalitetsfaktorn, 𝛼 samt den maximala

tabletthållfastheten, σt,max. För att beräkna det lägre kritiska trycket, Pc1 gjordes en extrapolering

av grafens fyra lägsta linjära punkter. Genom linjär regression på det lägsta tryckområdet kunde

värdet på Pc1 bestämmas (R2>0,98 för etylparaben och R2>0,95 för butylparaben) . Det övre

kritiska trycket, Pc2 bestämdes genom linjär regression i region två (R2>0,97 för etylparaben och

R2>0,98 för butylparaben), dvs det mellanliggande området, samt den maximala hållfastheten

σt,max

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

9

Persson och Alderborn (2018) användes för både etylparaben och butylparaben samt tre andra

värden som baserades på de experimentella α värdena (Tabell 3). PC2,pred som beskriver de

förutsagda kritiska trycket där den maximala hållfastheten uppnås (σt,max) kunde beräknas genom

att addera Гpred och PC1,pred (ekv. ασy,in-die + b-1).

Avslutningsvis användes referensvärden för tablettens hållfasthet, σt, ref som framställs vid ett

referenstryck, Pref för att prediktera den maximala hållfastheten, σt max,pred hos en

tablett (Persson & Alderborn., 2018) enligt ekvationen:

σt max,pred = 𝜎𝑡,𝑟𝑒𝑓 𝛼 𝜎𝑦,𝑖𝑛−𝑑𝑖𝑒𝑃𝑟𝑒𝑓− 𝑏−

1 (2)

Ekvation (2) tillämpades endast då PC2, pred > Pref. Vid de fall där PC2,pred ≤ Pref användes σt, ref som

ett värde på σt max,pred och därmed erhålls endast två punkter vid prediktionen av SPR.

4. Resultat & diskussion

4.1 Pulverkaraktärisering

I tabell 2 anges bulkdensitet (ρbulk), apparent partikeldensitet (ρapp) och volymspecifik ytarea (SA)

för etylparaben och butylparaben.

Tabell 2: Pulveregenskaper. Den relativa standardavvikelsen anges inom parantes (n=3).

Material ρ bulk (g/cm3) ρ app (g/cm3) SA (cm-1)

Etylparaben 0,394 (0,021) 1,275 (0,000) 2368 (0,02)

Butylparaben 0,246 (0,031) 1,237 (0,000) 2558 (0,02)

ρ bulk: Bulkdensitet

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

10

ρ app: Partikeldensitet

SA: Volymspecifika ytarea

I allmänhet är etylparaben och butylparaben lika i sin struktur och kan därmed förväntas ha

liknande pulveregenskaper. Dock upplevdes butylparaben mer elektrostatisk det vill säga

partiklarna repellerar varandra vilket resulterar i att de gärna sprider sig medan etylparaben

upplevdes ha mindre elektrostatiska krafter. Detta medförde att etylparabenpartiklarna packades

tätare varandra när pulvret hälldes i mätcylindern vilket resulterade i en högre bulkdensitet än

butylparben. Dock bör det noteras att bulkdensiteten hos pulver styrs av yttre faktorer och kan

variera beroende på hur pulvret hanteras. Ytarean kan indikera att partikelstorleken är snarlika för

de två parabenerna men troligtvis att etylparaben är något större vilken kan även kan bidra till

den tätare packningen för etylparaben jämfört med butylparaben.

4.2 Experimentellt SPR samband

SPRexp för etylparaben och butylparaben var förväntad att vara ett sigmoidalt samband. Dock var

detta inte applicerbart på dessa resultat. De experimentella resultaten kan istället beskrivas som

ett två-fas-förlopp som kan bero på deformationshårdnande av partiklarna, det vill säga att

plasticiteten ändras vid belastning. Vid låga tryck är de mjukare och lättare att ändra på

partiklarnas deformationdeformera. Vid högre tryck blir de hårdare och därmed svårare att

deformera. Detta leder då till olika lutningar i region två som beror på trycket (Figur 2 och 3).

Övergången mellan region två och platån, det vill säga den maximala hållfastheten var tydligt

synlig för etylparaben och butylparaben. Vid tryck ≥ 400MPa verkade en platå initieras för

butylparaben men vid ökat tryck minskade hållfastheten då tabletterna börja laminera vilket

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

11

resulterade i att SPRexp gav ett avtagande samband (Figur 3). Därmed kunde σt max, exp för

butylparaben inte bestämmas på ett tillfredställande sätt.

Med en säkerhet går det att dra slutsatsen om att SPRexp för etylparaben kan tillämpas enlig tre-

stegs modellen på ett tillfredställande sätt. Det vill säga hållfastheten ökar vid ett pålagt tryck tills

en punkt där det inte kan bildas fler bindningar mellan partiklarna. Denna kan vara relaterad till

att partiklarna inte kan deformera mer vid pålagt tryck och att arean mellan partiklarna därmed

förblir oförändrad vilket leder till att fler bindningar inte kan bildas (Persson & Alderborn, 2018).

Det kan även vara relaterat till att mikrostrukturen hos tabletterna inte kan förändras ytterligare

vid ökat tryck.

Figur 2: Översikt över experimentellt och predikterade tryck-hållfasthet samband för

etylparaben.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

12

Figur 3: Översikt över experimentellt och predikterade tryck-hållfasthet samband för

butylparaben.

Båda materialen uppvisade en högre Γexp (Tabell 3) än vad som är möjligt trots korrekta

matematiska beräkningar. Detta beror på att det experimentella lägre kritiska trycket, PC1 blev ett

negativt värde (Tabell 3) vilket är orimligt då detta skulle innebära att en tablett har bildats redan

utan att ett tryck har applicerats. För att öka precisionen i bestämning av PC1 behöver flera

punkter vid det lägre tyckområdet (närmare 0) göras för att den linjära regressionen ska resultera i

ett positivt värde på PC1. α för butylparaben var högre jämfört med etylparaben (Tabell 3) och

detta beror på att Pc1,exp för butylparaben var lägre än för etylparaben. Två-fas förloppet påverkar

Γexp som i sin tur påverkar α värdet och resulterar i att det förhöjs.

Etylparaben har även en bättre bindningsförmåga än butylparaben vilket indikerades av det högre

värdet på σt max. Etylparaben har alltså bättre kompakteringsegenskaper vilket leder till att

partiklarna binder starkare. Detta resulterar i att etylparaben har en bättre hållfasthet jämfört med

butylparaben. Detta har påvisats även i tidigare studier (Feng et al., 2007.)

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

13

Tabell 3: Resultat över de experimentella komprimeringsparametrarna.

Material αin-die σt max (MPa) PC1 (MPa) PC2 (MPa) Γexp (MPa)

Etylparaben 8,57 1,98 -8,30 348,62 357,0

Butylparaben 11,66 1,17 -75,0 371,44 446,4

PC1exp: Det lägre kritiska trycket.

PC2exp : Det övre kritiska trycket.

Γexp : Plasticitetsparameter.

σt,max, exp :Den maximala hållfastheten.

αin-die, exp : Propotionalitetsfaktorn.

4.3 Predikterade SPR samband

För beräkning av det predikterade SPR samband användes tre olika värden på

proportionalitetsfaktorn, αpred för respektive paraben. αpred =4,1 som angavs som förslag i Persson

och Alderborn (2018) användes för både etylparaben och butylparaben. αpred = 9 kommer ifrån

det experimentella värdet på α för etylparaben och αpred = 12,0 från det experimentella värdet på α

för butylparaben. Utöver dessa användes även ett medelvärde (αpred = 10,0) av de experimentella

αexp värden för etylparaben och (Figur 2 och 3).

I tabell 3 anges den predikterade maximala hållfastheten (αt,max,pred) och de predikterade lägre

(PC1, pred) och övre (PC2, pred) kritiska trycken för tre värden på den predikterade

propotionalitetsfaktorn (αpred) för respektive paraben.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

14

Tabell 4: Predikterade kompakteringsparametrar.

Material α = 4,1 α = 9,0 α = 10,0 α = 12,0

αt,max (MPa)

Pc1

(MPa)

Pc2

(MPa)

αt,max

(MPa)

Pc1

(MPa)

Pc2

(MPa)

αt,max

(MPa)

Pc1

(MPa)

Pc2

(MPa)

αt,max

(MPa)

Pc1

(MPa)

Pc2

(MPa)

Etylparaben 1,84* 3,49 174,3 2,33 3,49 378,5 2,59 3,49 416,7 - - -

Butylparaben 1,03* 4,19 160 - - - 1,33 4,19 382,0 1,60 4,19 458,4

* σt,max är lika med σt, ref.

αt,max,pred : Predikterad maximal hållfasthet

PC1, pred: Predikterat lägre kritiskt tryck

PC2, pred: Predikterat högre kritiskt tryck

Värdet på den predikterade proportionalitetsfaktorn, αpred påverkar det predikterade SPR

sambandet, SPRpred. Det övre kritiska trycket, PC2, pred det vill säga övergången mellan det

mellanliggande och övre tryckområde ökar vid ett ökat värde på αpred. Vid de fall där PC2, pred >

Pref kommer även den predikterade maximala hållfastheten, αt,max, pred att öka i samband med ökat

värde på αpred. I det fall där Pref ≤ PC2, pred användes σt, ref som ett värde på σt max,pred och därmed

påverkades inte αt,max, pred då αpred =4,1. Det som visas tydligt är att α =4,1 gav det bästa resultatet

för σt,max,pred då det predikterade värdet och experimentella värdet stämmer överens som mest i

jämförelse med då αpred har ett högre värde (Figur 2 och 3). På grund av de negativa talen på

PC1,exp för etylparaben och butylparaben kan ingen jämförelse mellan det predikterade värdet och

experimentella värdet göras, det vill säga om värdet på Kawakita, b-1 motsvarar PC1,exp. Dock

finns det en relativ god överenstämmelse mellan de predikterade och experimentella PC2 vid

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

15

högre värden på αpred. För etylparaben stämmer det experimentella PC2 värdet överens med det

predikterade PC2 värdet då αpred =9. För butylparaben fås en bra överstämmelse då αpred =10.

Slutsatsen som kan dras är att det experimentella värden på α är signifikant högre än αpred=4,1

som angavs som ett förslag vid tidigare studier (Persson & Alderborn, 2018.) och att detta till hög

grad påverkar precisionen av prediktionen. Detta kan bero på att de experimentella värden

resulterade i ett två-fas-förlopp vilket gav ett förhöjt värde på αexp. Dock går det att konstatera att

standardvärdet αpred=4,1 ger en relativt bra överensstämmelse av den initial delen av de

experimentella profilerna för etylparaben och butylparaben.

5. Slutsats

Etylparaben och butylparaben är väldigt lika i struktur och har liknande pulveregenskaper men

skiljer sig åt i kompakteringsegenskaper. Det är tydligt synligt att etylparaben har en bättre

hållfasthet jämfört med butylparaben vilket indikerar att partiklarna binder starkare till varandra

för etylparaben. För butylparaben, var laminering vanligt förekommande vid kompaktering vid

höga tryck vilket minskade precisionen vid beräkning av den experimentella σt,max. Båda

materialen visade experimentella α värden signifikant högre än 4,1 som baserats på tidigare

studier och detta kan bero på att de experimentella värde hållfastheterna resulterade i två-fas-

förlopp som gav förhöjda värden på αexp för etylparaben och butylparaben.

Proportionalitetsfaktorn, αpred hade stor inverkan på prediktionen. SPRpred gav en bra

överstämmelse med de experimentella data när αpred anpassades till de studerande materialen.

Avslutningsvis går det att konstatera att de studerande materialen går att anpassa relativt väl till

trestegsmodellen men för att öka precisionen behöver fler tryck studeras. Specifikt behöver fler

tryck närmare noll studeras för att öka precisionen på bland annat PC1. Flera material med

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

16

liknande värden på σy,in-die behöver även studeras för att med säkerhet kunna avgöra om α är

beroende av plasticitetsegenskaper eller är materialberoende.

6.Tack

Jag vill framföra ett stort tack till min handledare Ann-Sofie Persson som hjälpt mig och stöttat

mig i mitt fördjupningsprojekt.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

17

Referenser

Alderborn, G., 2003. A Novel Approach to Derive a Compression Parameter Indicating Effective

Particle Deformability. Pharm. Dev. Technol. 8, 367–377.

Alderborn, G., Duberg, M., Nyström, C., 1985. Studies on direct compression of tablets X.

Measurement of tablet surface area by permeametry. Powder Technol. 41, 49–56.

Fell, J.T., Newton, J.M., 1970. Determination of Tablet Strength by the Diametral-Compression

Test. J. Pharm. Sci. 59, 688–691.

Feng, Y., Grant, D.J.W., 2006. Influence of Crystal Structure on the Compaction Properties of n-

Alkyl 4-Hydroxybenzoate Esters (Parabens). Pharm. Res. 23, 1608–1616.

Feng, Y., Grant, D.J.W., Sun, C.C., 2007. Influence of Crystal Structure on the Compaction

Properties of n-Alkyl 4-Hydroxybenzoate Esters (Parabens). J. Pharm. Sci. 96, 3324-3333.

Mohan, S., 2012. Compression physics of pharmaceutical powders: a review. Int. J. Pharm. 3,

1580-1592.

Nyström, C., Malmqvist, K., Mazur, J., Alex, W., Holzer, A.W., 1978. Measurement of

axial and radial tensile strength of tablets and their relation to capping. Acta Pharm.

Suec. 15, 226–232.

UPPSALA UNIVERSITET

2020-10-27

18

Lindberg, N-O., Jönsson, C., Holmquist, B., 1985. Optimization of Disintegration Time and

Crushing Strength of a Tablet Formulation. Drug Dev. Ind. Pharm. 11, 931-943.

Osei-Yeboah, F., Sun, C.C., 2015. Validation and applications of an expedited tablet friability

method. Int. J. Pharm. 484, 146–155.

Paul, S., Sun, C.C., 2017. Dependence of Friability on Tablet Mechanical Properties and a

Predictive Approach for Binary Mixtures. Pharm. Res. 34, 2901–2909.

Persson, A.-S., Alderborn, G., 2018. A hybrid approach to predict the relationship between tablet

tensile strength and compaction pressure using analytical powder compression. Eur. J. Pharm.

Biopharm. 125, 28–37.

Pitt, K.G., Heasley, M.G., 2013. Determination of the tensile strength of elongated tablets.

Powder Technol. 238, 179-175.