PSIHOFARMACI MEHANIZAM TERAPIJSKIH AKTIVNOSTI – RECEPTORSKI PROFIL

Autori:

Prim. dr. AMIRA TEFTEDARIJAPrim. dr. VINKA S�MITRANSarajevo, mart/2015

2

SadržajDOPAMIN I DOPAMINERGIČKI RECEPTORI .................................................................................................................. 4

MEZOLIMBIČKI I MEZOKORTIKALNI PUT ..................................................................................................................... 4

NIGROSTRIJATNI PUT ............................................................................................................................................................. 4

TUBEROINFUNDIBULARNI PUT ......................................................................................................................................... 5

SEROTONIN I SEROTONERGIČKI RECEPTORI .............................................................................................................. 6

NORADRENALIN I NORADRENERGIČKI RECEPTORI ................................................................................................ 7

ACETILHOLIN HOLINERGIČKI SISTEM ............................................................................................................................ 9

HISTAMIN ..................................................................................................................................................................................... 9

GABA ............................................................................................................................................................................................... 9

GLUTAMIN................................................................................................................................................................................. 10

FARMAKOLOŠKA KLASIFIKACIJA ANTIPSIHOTIKA ................................................................................................ 10

RELATIVAN ODNOS AFINITETA ZA POJEDINE RECEPTORE I KLINIČKA SVOJSTVA ANTIPSIHOTIKA

........................................................................................................................................................................................................ 10

PREGLED ANTIPSIHOTIKA ............................................................................................................................................... 11

PROMAZIN ............................................................................................................................................................................ 11

FLUFENAZIN ........................................................................................................................................................................ 11

HALOPERIDOL .................................................................................................................................................................... 12

KLOZAPIN ............................................................................................................................................................................. 12

OLANZAPIN .......................................................................................................................................................................... 13

RISPERIDON ........................................................................................................................................................................ 13

QUETIAPIN ........................................................................................................................................................................... 14

ARIPIPRAZOL ...................................................................................................................................................................... 15

AMISULPRID ........................................................................................................................................................................ 16

MEHANIZAM DJELOVANJA STABILIZATORA RASPOLOŽENJA ................................................................... 17

LITIJUM .................................................................................................................................................................................. 17

KARBAMAZEPIN ................................................................................................................................................................ 19

NATRIUM VALPROTA + VALPROIČNA KISELINA ................................................................................................ 20

LAMOTRIGIN ....................................................................................................................................................................... 21

NEUROTRANSMITERI I RECEPTORI ............................................................................................................................. 24

REGULACIJA RECEPTORA ................................................................................................................................................... 24

MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJE ....................................................................................................................... 25

SEROTONIN .......................................................................................................................................................................... 26

NOREPINEFRIN .................................................................................................................................................................. 27

DOPAMIN .............................................................................................................................................................................. 28

MEĐUDJELOVANJE TRANSMITERSKIH SISTEMA .................................................................................................... 28

3

DEPRESIJA,STRES,LUČENJE HORMONA ....................................................................................................................... 30

IMUNI SISTEM,NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA ................................................................................................ 30

SIMPTOMI DEPRESIJE .......................................................................................................................................................... 31

RECEPTORSKA TEORIJA DJELOVANJA ANTIDEPRESIVA ..................................................................................... 34

SSRI- SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORI ........................................................................................................... 34

Sertralin ...................................................................................................................................................................................... 35

SEROTONIN NORADRENALIN REUPTAKE INHIBITORI/SNRI/ ......................................................................... 38

Duloxetin ............................................................................................................................................................................... 38

NRI/NOREPINEFRIN REUPTAKE INHIBITOR/ANTIDEPRESIVI ........................................................................ 39

NDRIs/ NORADRENALIN DOPAMIN REUPTAKE INHIBITOR/ ANTIDEPRESIVI ...................................... 39

Bupropion ............................................................................................................................................................................. 39

Reboxetin .............................................................................................................................................................................. 39

SEROTONIN NOREPINEFIN DEZINHIBITORI ALFA 2 ANTAGONISTI/SNDIs/ ............................................. 40

SEROTONIN ANTAGONIST REUPTAKE INHIBITOR /SARIs/ .............................................................................. 40

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI ........................................................................................................................................... 41

MOGUĆI TRIAMINSKI MODULATORI............................................................................................................................. 43

Agomelatin ........................................................................................................................................................................... 43

Saredeutant neurokinin 2 Antagonist ..................................................................................................................... 43

PPRIRODNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DEPRESIJE....................................................................................................... 43

TERAPIJA DEPRESIJE ............................................................................................................................................................ 44

TRETMAN DEPRESIJE U SLUČAJU NEADEKVATNOG TERAPIJSKOG ODGOVORA ...................................... 44

DJELOVANJE ANKSIOLITIKA SA OSVRTOM NA NEUROTRANSMITERSKE SISTEME ................................ 44

4

MEHANIZAM DJELOVANJA ANTIPSIHOTIKA

Antipsihotik, bez obzira na grupu kojoj pripada posjeduje stereohemijsku strukturnu komponentu

identičnu jednom dijelu molekule dopamina, odgovornu za kompetitivnu inhibiciju dopaminskih

receptora. Vezujući se za receptore zauzimaju mjesto prirodnog liganda i tako blokiraju dopaminsku

transmisiju. Pored dopaminskih, antipsihotici se vezuju i za receptore u drugim sistemima

neurotransmisije i neuromodulacije.

Svi antipsihotici (konvencionalni i atipični) se vežu određenim stepenom na dopamin D2 receptore. D2

antagonizam uvjetuje sposobnost antipsihotika da smanje pozitivne simptome shizofrenije, uključujući

halucinacije i deluzije. Ono što odvaja atipične antipsihotike od konvencionalnih jeste sklonost atipičnih

da se vežu na dodatne receptore na antagonistički ili agonistički način. Vezanje na dodatne

dopaminergičke, serotonergičke, adrenergičke i holinergičke receptore ima dodatne posljedice, kao što

je smanjenje nekih simptoma shizofrenije ili smanjenje nuspojava uzrokovanih D2 antagonizmom. Na

primjer, uz D2 antagonizam, najviše atipičnih antipsihotika djeluje antagonistički na serotonin 5HT2A

receptore. Ovaj 5HT2A antagonizam teoretski smanjuje ekstrapiramidalne simptome (EPS) i

hiperprolaktinemiju uzrokovanu hroničnim D2 antagonizmom.

Velika molekularna polifarmacija atipičnih antipsihotika se ne veže samo za dodatne terapeutske

benefite, vezanje za neke tipove receptora povećava sklonost lijeka da uzrokuje nepoželjne nuspojave.

Hronični D2 antagonizam se povezuje sa EPS-om, tardivnom diskinezijom i hiperprolaktinemijom, što

su česte nuspojave konvencionalnih antipsihotika. Iako svojstva dodatnog vezivanja atipičnih

antipsihotika smanjuju rizik od nuspojava vezanih za D2 antagonizam, složeniji profili vezivanja

atipicnih antipsihotika mogu voditi ka drugim ozbiljnim nuspojavama. Prije svega, vezivanje atipicnih

antipsihotika za 5HT2C, M3, i/ili H1receptore se povezuje sa kardiometaboličkim efektima, te moze

izuzetno kompromitovati fizičko zdravlje pacijenta.

Svaki atipični antipsihotik ima profil povezivanja koji se razlikuje od drugih antipsihotika. Profil vezanja

antipsihotika je zbir receptora za koje se veže, jačine vezivanja na pojedine tipove receptora (afinitet

vezivanja ili Ki), te djelovanja lijeka na tip receptora (antagonizam, djelomični antagonizam itd.). Dva

različita antipsihotika mogu imati slične nuspojave uslijed sličnih sposobnosti vezivanja za određene

tipove receptora. Obrnuto, jedan antipsihotik može biti efikasniji pri smanjenju afektivnih simptoma od

drugog, uslijed njegove sposobnosti da se veže za posebni tip receptore s adekvatnim afinitetom.

DOPAMIN I DOPAMINERGIČKI RECEPTORIDopamin je neurotransmiter mezolombičkih struktura. Mjesto djelovanja dopamina u limbičkom

sistemu, mezokortikalnim putevima i ekstrapiramidnom sistemu uslovljava terapijska i neželjena dejsta

antipsihotika.

MEZOLIMBIČKI I MEZOKORTIKALNI PUT- Od tegmentuma i limbičkog sistema i kore – procesi ideacije i motivacije (željeni efekti AP)

NIGROSTRIJATNI PUTOd substancie nigre do striatuma

- Značajan u motornoj kontroli

- Neželjeni ekstrapiramidni učinci

5

TUBEROINFUNDIBULARNI PUTOd infundibuluma do hipofize

- Reguliše oslobađanje prolaktina

Dopaminski sistemi važni su u:

- organizaciji složenih oblika ponašanja

- sistemu nagrade i ugode

- motivacije

- ponašanja usmjerenog ka cilju, tj. ponašanja koje nazivamo „ potraga za novim“

- Djelovanje na dopaminske receptore:

D2: antipsihoticni ucinak, rane EP nuspojave, TD, hiperprolaktinemija, ginekomastija,

smanjen libido, galaktoreja, amenoreja.

D1, D3 , D 4 , D 5: antipsihotični učinak, kognitivno usporenje, nauzea.

6

SEROTONIN I SEROTONERGIČKI RECEPTORISerotonin je glavni transmiter kontrole ponašanja u smislu „straha od kazne“. Antipsihotici koji

blokiraju serotoninske receptore smanjuju inhibiciju u nigrostrijatnom sistemu, tj. neželjena

ekstrapiramidna dejstva.

Glavne uloge serotoninskih receptora:

- kontrola uzimanja hrane i pića

- održavanje vegetativnih funkcija

- supresija seksualne aktivnosti

- regulacija spavanja

- bolja percepcija

- kontrola impulsivnosti ( inhibira agresivno ponašanje )

Djelovanje na serotoninergicke receptore:

5 HT 2 A : antipsihoticni ucinak, otklanja negativne simptome, antidepresivni ucinak,

ublažavanje EP nuspojava, seksualne disfunkcije, ejakulatorni i orgazmicni poremecaji

5 HT 2 C: porast tjelesne tezine

5 H T 3: mucnina

5 HT1 A: poboljsanje raspolozenja, pozitivan kognitivni ucinak

5 HT 6: antipsihoticni ucinak

5 HT 7: antipsihoticni ucinak

7

NORADRENALIN I NORADRENERGIČKI RECEPTORIHiperaktivnost noradrenergičkih struktura, prvenstveno projekcija iz locus coeruleusa u moždano

stablo, korteks i cerebelum uzrokuje „poplavu“ senzoričkih informacija i agitaciju u psihotičnih

pacijenata. Postoji i hipoteza o hipoaktivnosti NA sistema što se povezuje sa negativnim simptomima u

shizofreniji.

8

Noradrenergički putevi idu paralelno sa serotonergičkim, a funkcije su im komplementarne.

Polazište im je l. Coeruleus ka talamusu, hipotalamusu, limbičkom sistemu, kori. Kora i limbički

sistem odgovorni su za: učenje, usvajanje novih obrazaca ponašanja, porast vigilnosti.

Hipotalamus: regulacija tjelesne temperature, apetita.

Djelovanje na NA receptore:

NA - alfa 1, 2: antipsihotični, učinak na negativne simptome, poboljšanje raspoloženja, sedativni

učinak, arterijska hipotenzija, refleksna tahikardija, omaglica, hipersedacija, sijaloreja, ejakulatorna

disfunkcija.

9

ACETILHOLIN HOLINERGIČKI SISTEM

Glavno polazište AcH puteva je magnocelularno Maynertovo jedro u mezencefalonu, idu ka

limbičkom sistemu, kori – neokorteksu i do ARAS-a. Aktivacija AcH sistema povećava vigilnost i

reaktibilnost. AcH putevi u neostrijatumu su u funkcionalnoj ravnoteži sa dopaminergičkim

sistemom. Utvrđeno je postojanje 5 vrsta muskarinskih receptora. M1, M2, M3, M4, M5.

Centralna antiholonergička aktivnost dovodi do mentalne kofuzije.

Periferna antiholinergička aktivnost: smetnje akomodacije, suhoća usta, opstipacija, smetnje pri

mokrenju.

HISTAMINBlokada histaminskih H 1 receptora povezuje se sa sedativnim učinkom, povećanjem apetita i

porastom tjelesne težine.

GABA

Gabaergički sistem je jedan od najvažnijih inhibitornih neurotransmiterskih sistema u mozgu,

difuizno je rasprostranjen u korteksu, limbičkom sistemu, substancia nigra, nn. Raphae Smanjena

GABA ergička aktivnost ima za posljedicu hiperdopaminergičku aktivnost što dovodi do pojave

sumanutih ideja i halucinacija , anksioznosti, tjeskobe i nemira u shizofrenih pacijenata.

Djelovanje na GABA receptore dovodi do sniženja konvulzivnog praga.

10

GLUTAMIN

Glutaminergički sistem je jedan od najvažnijih ekscitacijskih sistema u mozgu. Hiperaktivnost se

dovodi u vezu sa produktivnim, a hipoaktivnost sa negativnim simptomima shizofrenije.

FARMAKOLOŠKA KLASIFIKACIJA ANTIPSIHOTIKA

Predominantno antidopaminergički AP mogu biti:

- Selektivni (sulpirid),

- neselektivni (flufenazin , haloperiodl).

Predominantno nedopamniergički AP se dijele u dvije skupine:

- SDA (serotoninsko – dopaminski antagonisti) - risperidon,

- MARTA (Multiple Antagonized Receptors Targeted Antipsyhotics) – klozapin i olanzapin.

RELATIVAN ODNOS AFINITETA ZA POJEDINE RECEPTORE I KLINIČKA SVOJSTVAANTIPSIHOTIKA

5- HT1A > D 2 5-HT1A receptori povezani su sa antidepresivnim učinkom, moduliraju kortikalnu

glutaminergičnu transmisiju i pridonose antipsihotičnom učinku. Ziprasidonu se pripisuju učinci koji se

odvijaju ovim mehanizmom.

5- HT2 A > D 2 ovaj mehanizam separira antipsihotični učinak od izazivanj EP nuspojava. U ovu

kategoriju spadaju: klozapin, risperidon, olanzapin, zotepin, ziprasidon.

Alfa 1 – NA > D 2 ovaj mehanizam predisponira za kardiovaskularne nuspojave. U ovu grupu spadaju:

klozapin, risperidon , kvetiapin i zotepin.

Alfa 2 – NA > D 2 ovaj mehanizam je povezan sa povećanom efikasnošću AP , U ovoj kategoriji su

klozapin, kvetiapin i risperidon.

M1 > D 2 ovaj mehanizam određuje antiholinergičnu aktivnost, u ovoj skupini je olanzapin.

H1 > D 2 ovaj mehanizam određuje sedativni učinak AP. U ovu kategoriju spadaju klozapin, kvetiapin,

olanzapin , zotepin, po nekim podacima i risperidon.

11

PREGLED ANTIPSIHOTIKA

PROMAZIN

FLUFENAZIN

Prednosti: Učinak na pozitivne simptome, sedativni učinak u agitaciji, mali rizik od EPS , TD, i NMS.

Nedostaci: Ne otklanja negativne simptome, ortostatska hipotenzija, opasniji zbog predoziranja.

Mehanizam djelovanja i afinitet za dopaminske i

serotoninske receptore:

D 2 : 5 HT 2 odnos je 2 : 1

D2, D3 > D1

Prednosti:

Učinak na pozitivne simptome,

minimalni kardiovaskularni učinci,

ne izaziva hipersedaciju,

neznatne antiholinergičke nuspojave.

Nedostaci:

Slab učinak na negativne simptome,

visok rizik od EPS, TD, NMS.

12

HALOPERIDOL

KLOZAPIN

Prednosti :

Minimalni kardiovaskularni učinci,

Ne uzrokuje hipersedaciju,

Neznatne AcH nuspojave,

Relativno siguran pri predoziranju,

Mogućnost parenteralne primjene,

Depot pripravci.

Nedostaci:

Nedovoljan učinak na

negativne simptome

Visok rizik EPS, TD, NMS

Prednosti:

Učinak na pozitivne i negativne simptome

smanjuje rizik od suicida,

djelotvoran kod rezistencije na druge AP,

ne izaziva EPS i TD,

djelotvoran u otklanjanju TD.

Nedostaci:

Agranulocitoza, česte kontrole krvne slike,

povećana incidenca epi napada,

hipersedacija,

tahikardija, ortostatska hipotenzija,

antiholonergičke nuspojave,

gojaznost.

13

Prednosti :

Učinak na pozitivne i negativne

simptome,

antidepresivni učinak u malim

dozama,

u malim dozama blag anksiolitik,

manja učestalost EPS i TD.

ne pokazuje antiholinergičke

nuspojave,

ne uzrokuje gojaznost,

ne uzrokuje hipersedaciju i

pospanost,

ne uzrokuje urinarnu

inkotinenciju.

Nedostaci :

Hiperprolaktinemija.

OLANZAPIN

RISPERIDON

Prednosti :

Učinak na produktivne i negativne

simptome,

anksiolitički i sedativni učinak,

antidepresivni učinak,

vrlo niska stopa EPS, TD i NMS,

vrlo rijetko hiperprolaktinemija,

mala incidenca seksualnih disfunkcija.

Nedostaci:

Uzrokuje porast tjelesne težine,

hipersedacija i pospanost,

antiholinergičke nuspojave,

može precipitirati maniju,

blage EPS pri višim dozama.

14

QUETIAPIN

Prednosti :

Prvi AP registriran za liječenje depresivne faze BAP-a,

zbog brze disocijacije sa D2 za psihoze kod M. Prakinson,

u malim dozama hipnotik,

ne dovodi do porasta prolaktina,

rijetke seksualne nuspojave.

Nedostaci:

Pospanost, ortostatska hipotenzija, smušenost,

povećanje tjelesne težine.

15

ARIPIPRAZOL

„Pametni„ antipsihotik djeluje kao parcijalni agonist D2 receptora u mezolimbičkom putu

gdje smanjuje dopaminsku aktivnost, a u mezokortikalnom povećava dopaminsku aktivnost

do subnormalnih razina.

Prednosti:

Utiče na pozitivne i negativne simptome,

ne izaziva sedaciju,

ne utječe na dobijanje na tjelesnoj težini,

ne dovodi do metaboličkog sindroma,

nizak kardiovaskularni rizik,

pokazao dobar učunak u velikoj depresivnoj epizodi,

rijetko izaziva EPS.

Nedostatak ;

Ortostatska hipotenzija.

16

AMISULPRID

Prednosti:

Djelovanje na pozitivne i negativne simptome

Sch

depresivnost, agresivnost, kognitivna

disfunkcionalnost,

nizak rizik EPS.

Nedostaci :

Porast prolaktina,

gubitak libida,

dobijanje na tjelesnoj težini,

sedacija, suhoća usta, opstipacija.

17

MEHANIZAM DJELOVANJA STABILIZATORA

RASPOLOŽENJA

Psihostabilizatori su heterogena grupa lijekova koji uspostavljaju ravnotežu u raspoloženju i ponašanju,

kontroli nad afektivnim oscilacijama i održavaju remisiju kod bipolarnih afektivnih poremećaja.

LITIJUM

Prvi profilaktički lijek u psihijatriji i „zlatni standard“ lijek izbora u prevenciji i terapiji održavanja.

Mehanizam djelovanja litijuma nije do kraja razjašnjen, Postoje dvije osnovne teorije :

- Litijum potencira transmisiju serotonina. Poboljšava preuzimanje triptofana ( prekursor

serotonina) u serotonergičke neurone, povećava oslobađanje presinaptičkog serotonina i „up“

regulaciju postsinaptičkih 5 Ht2A i 5 HT 2 C receptora poslije dugotrajne primjene. Ovim

dejstvom litijuma može se objasniti terapijski učinak kod psihijatrijskih poremećaja sa primarno

serotonergičkim etipatogenetskim mehanizmom.

- Litijum je odgovoran za regulaciju aktivnosti protein kinaze i nivoa intracelularnog kalcija.

Neželjeni efekti: gastrointestinalni poremećaji ( mučnina, proljev ) , povećanje tjelesne težine,

poliurija, polidipsija, fini tremor, hipotireoidizam.

TOKSIČNOST LITIJINA

Koncentracija u plazmi Simptomi

BLAGA 1,0 – 1,5 letargija, iritabilnost, mučnina, tremor

UMJERENA 1,6 – 2,5 dezorijentacija, konfuzija, dizartrija

TEŠKA > 2,5 delirijum, fascikulacije, generalizirane konvulzije

18

19

KARBAMAZEPIN

Antiepileptik primarno registrovan kod temporalne epilepsije. Ispitivanja na kontrolisanim studijama

pokazala su da slično litijumu ima zadovoljavajuće profilaktičko, određeno antimanično i

antidepresivno dejstvo.

Mehanizam djelovanja:

Limbički „kindling“ je ponovljena subpražna stimulacija neurona, čime se produžava vrijeme odgovora,

posljedica je akcioni potencijal koji dovodi do promjena u ponašanju. Karbamazepin suprimira ove

aktivnosti inhibicijom perifernih benzodiazepinskih receptora ( p- BDZ-R). Ovaj učinak se koristi za

suzbijanje „flasch – back“ fenomena u PTSP-u.

Karbamazepin može da inhibira alfa adrenergičke receptore što povećava oslobađanje kateholamina u

sinaptičku pukotinu. Redukuje ulazak kalcija u glijalne ćelije antagonističkim djelovanjem na

benzodiazepinske receptore. Blokira natrijumske kanale u večini struktura CNS-a. Dovodi do „up“

regulacija beta adrenergičkih A1 receptora za adenozin.

Preporučene laboratorijske pretrage:

- diferencijalna krvna slika i broj trombocita

- EKG na početku liječenja,

- serumski natrijum (u slučaju simptoma hiponatremije),

- koncentracija lijeka u krvi – mjesec dana jednom nedjeljno, svaka tri mjeseca kada se postigne

terapijski nivo.

20

NATRIUM VALPROTA + VALPROIČNA KISELINAMehanizam djelovanja valproata:

Valproinska kiselina inhibira aktivnost ključnih kataboličkih enzima u metabolizmu GABA transmitera

što dovodi do GABA koncentracije u ćeliji i povečanog oslobađanja u sinaptičku pukotinu.Aktivirani

GABA receptori indukuju promjene u konfiguraciji hloridnih kanala što dovodi do povečane

propustljivosti nza hloridne jone .Povečana koncentracija hloridnih jona u ćeliji hiperpolarizuje ćelijsku

membranu neurona što ima za posljedicu snižavanje neuronalne ekscitabilnosti..Valproati imaju

modulatorno dejstvo na natrijumske voltažne kanale.

Neželjena dejstva: sedacija, tremor, ošamućenost, ataksija, slabost, glavobolja, bolovi u abdomenu,

gastrointestinalne tegobe, poremećaj čipidnog statusa, hepatotoksičnost, dobijanje na tjelesnoj težini.

21

LAMOTRIGINMehanizam djelovanja : blokira natrijumske voltažne kanale, stupa u interakciju sa otvorenim

natrijumskim voltažnim kanalima. Značajno dejstvo postiže inhibiranjem oslobađanja glutamata.

Neželjena dejstva: prolazne promjene na koži, sedacija, zuamućenje vida, dvoslike, ataksija, glavobolje,

tremor, insomnija, smetnje koordinacije, zamaranje , povećanje tjelesne težine.

Lamotrigin se pojačano vezuje za tkiva koja sadrže melanin pa treba oftalmološki pratiti pacijente.

Mehanizmi terapeutskih aktivnosti i štetnih nuspojava

Lijek D2 Antag D2 PA D3 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT7 α 1 M1 M3 H1

Aripiprazo

l +++ +++ +++ ++ ++ +++ ++ ++

Asenapin +++ +++ ++ ++++ ++++ ++++ +++ + +++

Clozapin + + + ++ ++ ++ +++ +++ ++ +++

Iloperidon +++ ++ ++ +++ + ++ +++ ++

Lurasidon +++ ? +++ ++ + ++++ ++

Olanzapin ++ ++ +++ ++ + ++ ++ ++ +++

Paliperido

n +++ +++ + ++++ ++ +++ +++ ++

Quetiapin + + +* ++* +* ++* +++ ++* ++* +++*

Risperidon +++ +++ + ++++ ++ +++ +++ ++

Zaprasido

n +++ +++ ++ ++++ ++ +++ ++ ++

Terapeuts

ki

Efekti

Smanjeni

pozitivni

simptomi

Smanjeni

pozitivni

simptomi

Smanjeni

pozitivni

simptomi;

Smanjeni

negativni

simptomi;

Prokognitiv

ni;

Antidepresi

vni

Smanjeni

EPS;

Smanjena

hiperprolakti

nemija;

Antidepresiv

ni;

Anksiolitični;

Smanjen EPS;

Smanjena

hiperprolaktinemija;

Antidepresivni Smanjena

disfunkcija

cirkadijarnog

ritma;

Smanjeni

negativni

simptomi;

prokognitivni

Ublažene

noćne

more

Smanje

n EPS

Smanjen

EPS

Hipnotič

ki

Nuspojave

EPS;

Hiperprolaktinem

ija; povećana

negativna

simptomatologija

; povećana

negativna

simptomi;

povećani

kognitivni

deficiti;

Relativno

manji rizik

od EPS-a

Nepoznate Nepoznate Kardiometaboličke Kardiometaboličke Nepoznate Vrtoglavica;

sediranost;

hipotenzija

Zatvor;

Sediran

ost;

Suhoća

usta;

Zamuće

n

pogled

Kardiome

taboličke

Ž; Zatvor;

Sedirano

st;

Suhoća

usta;

Zamućen

vid;

Kardiom

etabolič

ke;

sedirano

st

+ slab afinitet vezanja (100>Ki<1000)

++ srednji afinitet vezivanja (10>Ki<100)

+++ jak afinitet vezivanja (1>Ki<10)

++++ izuzetno jak afinitet vezivanja (Ki<1)

?Nema dostupnih podataka

*Sposobnost vezivanja prvenstveno zbog metaboličkog norquetiapina

24

DEPRESIJA I ANTIDEPRESIVI SA OSVRTOM NA NEUROTRANSMITERSKE SISTEME

NEUROTRANSMITERI I RECEPTORI

Nerotransmiteri su nervni prijenosnici koji omogućavaju hemijsko kodiranje impulsa i njegov prijenos

na specifične postsinapičke strukture.

Receptori su proteinski kompleksi koji sadrže odgovarajuća mjesta na koja se veže odredjeni

neurotransmiter ili lijek. Mogu biti jonotropni, koji su vezani za jonske kanale, pa mijenjaju polaritet

membrane ili metabotroni koji su vezani za enzimke sisteme.

REGULACIJA RECEPTORA

Jedan neurotransmiter ili lijek može aktivirati 2 sasvim različita receptorska sistema, kao da i jedan

receptor može biti aktiviran tvarima koje su posve različite hemijski. Regulacija receptora može biti

hemoregulatorna kao i heterspecifična pri čemu aktivacija jednog receptorskog sistema dovodi do

promjena u drugom receptorskom sistemu. Stanice sintetiziraju više receptora ako ima manje

antagonista i smanjuju broj receptora ako ima previše agonista. Tolerancija na lijekove nastaje zbog

smanjenja broja receptora. Kod naglog prekidanja uzimanja lijeka javi se apstinecijalni sindrom kao

posljedica povećanog ili smanjenog broja receptora. Bolest ne nastaje onda kada je nekoga hormona ili

neurotransmitera previše ili premalo već kada je ta promjena tolika da je stanice ne mogu kompenzirati

promjenom broja receptora za taj neurotransmiter. Poremećaji receptorskih funkcija mogu biti u vezi

sa:

1. Prereceptorskim poremećajima zbog abnormalnosti neurtransmiterskih ili hormonalnih

molekula, stvaranjem antihormonalnih i antireceptorskih antitijela/sekundarni poremecaj receptorske funkcije/.

2. Primarni poremećaj receptorskih funkcija zbog smanjenog broja receptora ili smanjenog afiniteta, defekta u elektronskom sistemu,

Postreceptornim poremećajima.3.

25

MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJE

Monoaminska hipoteza depresije kaze da postoji smanjenja jednog ili više monoamina dopamina /DA/, /5HT/ 5 hidroksitriptamina ili norepinefrina /NE/. Antidepresivi povećavaju sinaptičku

aktivnost monoamina blokirajući presinaptičke monoaminske transportere /zovu se reuptake

pumps/. Monaminska hipoteza depresije govori da smanjenje aktivnosti monoamina izaziva povećanu

regulaciju postsinaptičkih monoamiskih receptora. U koliko se daju antidepresivi ono blokiraju

reuptake pumpu i povećavaju količinu neurotransmitera u sinapsi. Ako se depresija ne liječi smanjena

količina neuritransmitera dovodi do smanjene regulacije receptora. Zbog toga se odgađa

antidepresivni efekt i vrijeme potrebno za razvijanje tolerance i sporednih efekata. Antidepresivi

djeluju na ekspresiju kritičnih gena povecavaju sintezu proteina, te sintezu i neurogenezu.

Antidepresivi izazivaju kliničke promjene, neurotransmiterske promjene, te mijenjaju osjetljivost

receptora. Neurotransmiterske promjene se pojavljuju brzo ali kliničke promjene i receptorske se

pojavljuju kasnije. Senzitivnost receptora mogu izazvati kliničke promjene uključujući produkte

terapijskog antidepresivnog efekta i razvoj tolerance za popratne efekte koji se pojavljuju nakon par

nedjelja.

26

SEROTONIN ili 5 hidroksitriptamin/5HT/ nastaje iz aminokiseline triptofana putem triptofan

transferaze. U neuronu se dešava hidroksilacija, te dekarboksililacija u serotonin. On se stvara u

presinaptičkom neuronu i ulazi u vezikule. Oslobađa se u sinaptički prostor ili se vraća u serotoninski

neuron ili se metabolizira sa MAO van neurona ili u neuronu ako se brzo ne vrati u vezikule.

Prespinaptički serotoninski receptor je na kraju aksona. On inhibira izlazak serotonina ako je prisutan

u sinaptičkom prostoru. Postsinaptički receptori su 5 HT od1-7. Razgradnju Serotonina vrši MAO tip A i

aldehid dehidrogenaza.

Serotonin reguliše niz mentanih funkcija kao sto su afektivitet, spavanje, termoregulaciju, uzimanje

hrane, kardiovaskularnu funkciju, disanje, seksualno ponašanje cirkadijalni ritmovi, doživljaj boli,

procese učenja pamćenja, kontrolu impulsa, odgovor na stres, imunloški mehanizam, motoriku. Soma

serotoninskih neurona je u nukleus aphe, ascedentni neuroni se projeciraju u s.nigru, palidum,

hipokampus, prefrontalni korteks, a descedentni idu u prednji rog kičmene moždine.Ima 7 vrsta

receptora, sa tim da su 5HT1 nadjeni u frontalnoj kori, s.nigri i palidumu, a 5HT2 u hipokampusu. Većina

serotoninskih receptora su metabotropni vezani za G protein, osim 5HT3 koji su povezani jonskim

kanalima. Presinaptički 5HT1B receptori imaju funkciju autoreceptora. Stimulacija 5HT1 receptra

dovodi do inhibicije aktivnosti stanica n.raphe. Ekscitacija i pojačano pražnjenje nastaje aktivacijom

5HT2 receptora manifestuje se kao konvulzije i hipotermija. Serotonergični sistemi su raspoeđeni

paralelno sa noradrenergičnim a učinci stimulacije i blokade su najčešće suprotni. Sniženje

adrenergičnih aktivnsti dovodi do smanjenja opće i motorne aktivnoti,a inhibicija 5HT dovodi do

suprotnog učinka. Mehanizmi aktivacije, budnosti, pojačanog mišićnog tonusa su podržavani NE

adrenergičnim neuronima. Stimulacija 5HT rezultira sniženjem odgovora na podražaje, opadanjem

mišićnog tonusa i aktivnosti. 5HT mehanizmi u značajni u kontroli ponašanja. Sniženje 5HT oslobađa

agresivno ponašanje uvjetovano dezinhibicijom seksualnog ponašanja, te dovodi do insomnije. Uloga 5

HT je značajna i u kontroli averzivnog ponašanja i doživljaja kazne, u koje su uključene 5HT strukture

smještena paraventrikularno. Zaustavljanje negativnog ponašanja je vezano za jezgre u raphi. Reakciju

27

bijega kontroliraju spinalni 5 HT centri. Neuroni koji idu iz raphe dorzlis se završavaju u frontalnom

korteksu i hipokampusu i imaju ulogu a afektivnoj modulaciji, a iz raphe medialis završavaju u vidnom

i slušnom korteksu, te hipokampusu. Depresija je povezana sa povećanom senzitivnosću 5HT

receptora, a hronicna primjena antidepresiva dovodi do sub-senzitivnosti receptora 5HT1 i 5HT2 čime

se objašnjava antidepresivni učinak. Smanjena koncentracija 5HT dovodi do up regulacije receptora i

hipersenzitivnosti. Promjena receptora u toku tretmana depresije ovise o pojedinim dijelovima mozga

jer je u nekima nađena up, a u nekima down regulacija. Depresija je posljedica smanjene 5HT i NE

adrenergične aktivnosti, pri čemu smanjen 5HT akivnost određuje dispoziciju prema depresiji koja se

klinički javlja tek kada postoji hipo NE aktivnost. Kod nekih depresivnih bolesnika postoji relativna

hipoaktivnost 5HT1 receptora i relativna hiperaktivnot 5HT2 receptora. Hipoaktivnost 5 HT1 receptora

izaziva smanjenu tolerancu za stres, apatiju i naučenu bespomoćnost, dok 5HT2 hiperaktivnost

povećava osjetljivost na kaznu, inhibira mehanizme nagrade, uzrokuje anksioznost i anhedoniju.

Agonisti 5HT1a stimulativno djeluju na apetit a agonisti 5TH1b pokazuju supresivni učinak na uzimanje

hrane. Agonsti 5HT1a stimuliraju, agonisti 5 HT1b inhibiraju seskusalnu aktivnost. U globalu

hiperaktivnost 5HT sistema inhibira seksualnu aktivnost. 5HT ima važnu ulogu u ispoljavanju

agresivnog ponašanja. Lijekovi koji su agonisti 5HT1a i 5 HT1b imaju antiagresivan učinak. SSRI

pokazuju izvjestan antiagresivni učinak.

Suicidalnost se dovodi u vezu sa smanjenom funkcijom 5HT, zbog smanjene kontrole impulsa.

NOREPINEFRIN-sinteza norepinefrina /NE/ ide iz aminokiseline tirozina, koji se u neuronu

hidroksilizira u L DOPA, pa dekarboksilizira u norepinefrin /NE/. U sinaptičkom prostoru ga razlaže

MAO A ili B ili COMPT. Alfa 2 adrenergički autoreceptor reguliše oslobađanje norepinefrina u sinapsu.

Potsinaptički receptori su alfa 1 i 2, te beta 1 i 2 receptori.

Norepinefrin može pojačati oslobađanje serotonina, ali može i smanjiti oslobađanje serotonina. On

okupira alfa1 receptor na dendritima, pobuđuje neuron i izaziva lučenje Serotonina Okupiranje alfa 2

recepotora na sertoninskom aksonu inhibira oslobađanje Serotonina. Njegovi neuroni su prisutni u

lokus coeruleusu, ponsu i meduli oblongati odakle se projeciraju nishodno u medulu, a uzhodno u

neokorteks, amigdala, hipokamus, mezencefalon traktus telencefaon, dorzalni talamus. Dok se u ostalim

regijama preklapaju završetci u neokorteksu i hipokampusu su isključivo iz lokus coeruleusa. Postoji

povezanost raphe i lokus coerulusa. Imamo 2 tipa receptora alfa i beta, sa podtipovima. Noradrenerički

sistem ima ulogu u regulaciji apetita, doživljaja ugode i nagrade, u procesima učenja, procesima

motivacije potkrepljivnja, zaštite od štetnih stimulansa. Nerepinefrin je prekurzor u sintezi adrenalina.

U depresiji postoji smanjenje NE. Supersenzitivnst alfa 2 adrenergičnih receptora izazvanih stresom ili

drugim uzrocima su uzrok depresije, jer upotreba antidepresiva dovodi do down regulacije ovih

receptora. Postoji i povećana senzitivnost postsinaptičkih beta adrenergičnih receptora. Zanimljivo je

da down regulacija beta receptora zahtjeva intaktan serotonergični sustav.

28

DOPAMIN/DA/ se dobija iz aminokiselina tirozina cijom hidroksilacijom nastaje DOPA, koja se dekarboksilizira u dopamin /DA/. Razlaže ga MAO A i MAO B i COMPT u sinapsi ili presinaptočkom neuronu ako se ne vrati u vezikule. Presinaptički D2 autreceptor reguliše oslobađanje DA. Postsinaptički DA receptori ukljucuju D1-D5. D2 je najviše studiran zbog povezivanja antipsihotičnog izvrsioca i dopaminskog agonista. Imaju zajednički metabolički put sa NE i on je prekursor NE. Na postsinaptičkoj razini DA može ispoljavati ekscitatorni i inbibitorni učinak i ima ulogu u organizaciji ponašanja. Glavna dopaminergična moždana regija je corpus striatum u kojoj se nalaze nervni završetci iz supstancije nigre, a sudjeluje u koordinaciji tjelesnih pokreta. DA ima važnu ulogu procesu motivacije i nagona, te je vezan u započinjanju aktivnosti vezane za sistem nagrade. Interesantna je uloga DA u procesu ideacije, elabracije, asocijativnih tokova. Kod depresije DA ergična disfunkcija je odgovorna za motoričku komponentu bolesti. DA ima ulogu u ispoljavanju agresivnog ponašanja. DA agonisti induciraju agresivno ponašanje u animalnim studijama. Prema djelovanju na adenil ciklazu dopaminski receptori se dijele na inhibitorne D1 i D5 i stimulativne D2, D3, D4 adenil ciklaze.

MEĐUDJELOVANJE TRANSMITERSKIH SISTEMA

29

5HT1A i 5HT2A receptori mogu djelovati na oslobađanje DA. Kada se 5HT poveže sa 5HT1A receptorom

serotoninsko oslobađanje je inhibirano To otklanja inhibitorni efekt 5HT na DA neurone na

postsinaptičke 5HT2A receptore. DA oslobađanje je dezinhibirano i rezultira porast DA.

5HT2C receptori inhibiraju DA i NE oslobađanje. To se pojavljuje kada se poveže 5HT sa 5HT2C

receptorima na GABA interneuronima i ekcitiraju ih te oslobađaju inhibitorni neurotransmiter GABA na

DA i NE neuronima.

Savremena klinička i farmakološka ispitivanja nisu mogla u potpunosti objasniti monoaminsku teoriju

depresije. Neki spojavi kako kokain inhibiraju aktivnost transportera serotonina ali ne djeluje

antidepresivno. Sa druge strane neki antidepresivi poput trazodona i mianserina ne utječu na aktivan

unos serotonina ili NE i na aktivnost MAO a imaju antidepresivni efekt in „vitro“ Inhibirano djelovanje

antidepresiva na povratni unos serotonina, NE i na aktivnost vidi se nakon par minuta, dočim klinički

efekt nastaje kasnije nakon 2-3 nedjelje što upućuje na promjenu osjetljivosti pre i post sinaptičkih

receptora. Nakon hronicne primjene antidepresiva ili EKT-ea dolazi do desenzitizacije/smanjenje

osjetljivosti/ post sinaptičkih beta 1 adrenergičkih i 5HT2 receptora koji se vremenski poklapa sa

antidepresivnim efektom. Nakon blokade alfa1 B receptora i padom osjetljivosti dolazi do depresivnih

simptoma. Nasuprot tome hronična primjena antidepresiva ili EKT-ea povećava broj i funkciju alfa1

receptora u hipokampusu i frontalnom korteksu a smanjuje broj i funkciju/osjetljivost/ beta

30

adrenergičkih i 2 adrenergičnih receptora. Promjene u mozgu depresivnih bolesnika su smanjen broj

5HT1A receptora u hipokampusu /PET, post Mortam/, povećan broj 5HT2A receptora u frontalnom

korteksu, povećan broj b i a2 adrenergičnih receptora, povećan broj D2 receptora u striatumu.

DEPRESIJA,STRES,LUČENJE HORMONA

Depresija je često vezana sa stresom. Hipotalamo-hipofizna-nadbubrežna žlijezda osovina i hipotalamo-

hipofiza-štitnjača osovina regulira odgovor organizma na stres. U depresivnih bolesnika povećana je

koncentracija kortizola kao i abnormalno lucenje kortizola u deksametazonskom testu. U likvoru

depresivnih bolesnika povećan je adrenokortikotropni hormon kao i tirozin rilizing hormon. U

depresivnih bolesnika snižen je TSH i T3 hormon. Kao posljedica dugotrajnog stresa nastaje umiranje

neurona u hipokampusu i limbičkom sistemu. Ključnu ulogu u preživljavanju neurona ima

neuroprotektivni protein BDNF. U serumu depresivnih bolesnika nađeno je smanjenje BDNF .

IMUNI SISTEM,NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA

Etiologija depresije se povezuje i sa promjenama imuno reaktivnosti. Nakon primjene protuupalnih

citokinina IL1 iIL6 ili nakon stimulacije njihove sinteze i oslobađanja pomoću lipopolisaharida u

ispitanika su opažene depresivne promjene. U depresivnih bolesnika pronađena je povećana

koncentracija IL1 iIL6 faktora tumorske nekroze gama interferona i prostaglandina. Citokinini

pospješuju opuštanje serotonina i norepinefrina. Antidepresivi koji djeluju putem serotoninskog

sustava imaju negativno imunoregulacijsko djelovanje. Serotoninski, noradrenalinski i

glukokortikoidni sistemi su međusobno povezani neurohemijski, neurofiziološki, neuroanatomski

psihofarmakološki i endokrinološki.

31

SIMPTOMI DEPRESIJE

Depresivni simptomi podrazumijevaju ili smanjenje pozitivnog afekata /depresivno raspoloženje,

nedostatak sreće, smanjeno samopouzdanje, smanjen interes, smanjena energija koji su rezultat DA i

NE disfunkcije ili povećanje negativnog afekta /depresivno raspoloženje, krivica, strah, anksioznost,

hostilnost, iritabilnost, usamljenosti koje su rezultat NE i 5 HT disfunkcije.

32

33

Depresivno raspoloženje je vezano za disfunkciju 5HT/Serotonin/ NE,DA u amigdali, i

veteromedijalnom korteksu.

Agitacija nastaje zbog neefikasnog proces informisanja u cerebelumu /serotonin i NE

projekcija/, strijatumu i nukleus akumbensu/serotonin i DE projekcija/ i prefrontalni korteks

/područje sva 3 amina/.

Poremećaj spavanja vezan za hipoaktivnost jezgara talamusa, hipotalamusa, bazalnih ganglija i

prefrontalnog korteksa a vezani su za sva 3 monoamina.

Disfunkcija-neefikasnost infomativnog procesa djelomicno vezana za NE i DA projekciju dorzolateralnog prefrontalnog korteksa/organizacija, planiranje, emocionalna regulacija/.

Apatija samanjenje interesa, motivacije, smanjen libido. Ona ima drugacije mozdane krugove

nego depresivno raspolozenje. To se NE projekcije prefrontalnog korteksa i hipotalamusa i DA

projekcije prefronatalnog korteksa hipotalamusa i n.ankumbensa.

Mentalni zamor je povezan sa neefektivnim informacionim procesom u NE i DA areama

prefrontalnog korteksa. Fizički zamor je povezan sa defektom funkcionisanja NE u

descedentnim spinalnim putevima i nedostatak DA funkcionisanja u striatumu, nukleus

akumbens i hipotalamusu.

Osjećaj krivice je povezan sa amigdalom i veneromedijalnim prefrontalnim korteksom koji se

zovu emocionalni mozak. Nedostatak 5 HT izaziva ovaj simptom.

Suicidalna razmišljanja regulisana su serotoninskom kontrolom emocionalnog mozga uključuju

amigdalu, venteromedijalni prefrontalni korteks i orbitalni frontalni korteks.

Apetit i težina su regulisani serotoninskom projekcijom hipokampusa.

Neuroimidžing studije pokazuju smanjenje aktivnosti dorzolateralnog prefrontalnog korteksa

sa obzirom da amigdala i venteromedijalni prefrontalni korteks povećavaju aktivnost.

Ne postoji nasljeđivanje depresije per se ali postiji ozbiljan rizik za gene P, Q, R. Kao posljedica

izlaganja stresu nastaje neefikasan proces informacija i rezultat su depresivni simptomi.

Depresija nastaje zbog izlaganja genetički vulnerabilnim krugovima stresa.

34

RECEPTORSKA TEORIJA DJELOVANJA ANTIDEPRESIVA

SSRI- SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORI

Kod depresije malo je serotoninskih receptora, mali je broj signala u neuronu da oslobodi više

serotonina. SSRI blokiraju ponovno preuzimanje Serotonina na dendritima i aksonu. Povećanje

serotonina izaziva da auto-receptor poveća oslobađanje somatodendričnog serotonina. Smanjena

regulacija auto-receptora izaziva oslobađanje više serotonina na aksonima. Povećanje serotonina na

aksonu izaziva da postsinaptički receptori postanu neosjetljivi reducirajući sporedne efekte.

Fluoxetin ima antagonističku aktivnost na 5HT1c receptorima koji rezultiraju NE i DA oslobađanje.

Sertonin normalno inhibira NE i DA oslobađanje na 5HT2C receptorima. Blokada 5HT1C receptora

dovodi do dezinhibicije NE i DA. Fluoxetin je DA i NE dezinhibitor. Inhibira CIPS 450,2D6 i 3A4.Ima dugo

vrijeme poluživota, a takođe i njegovi metaboliti što reducira incidencu fenomena povlačenja. Može se

konbinovati sa 0lanzapinom da povećava antidepresivni efekt kod bipolarne depresije. Doza 20-80 mg

kod depresije 60-8o kod bulimije. Daje se kod velike depress epizode, bipolarne depresije, OKP,

paničnog poremećaja, bulimije nervoze, predmenstrualne disforije. Rijetko se dešavaju indukcije epi

napada ili indukcija manije. Dobijanje težina i sedacija su rijetki. On je lijek prvoga izbora, sa

olanzapinom se daje u tretmanu rezistentne depresije. Spada u grupu C po FDA kod trudnica. Može se

sigurno dati kod bolesnika oboljelih od infarkta i angine pectoris. Daje se manja ili podijeljena doza kod

bolesti jetre, može se dati dijaliziranim bolesnicima. Može povećati koncentraciju drugih lijekova

inhibirajući CYP 450, 2D6, 3A4.

35

Sertralin

Jedinstven je jer je povezan sa sigma1 receptorima kao i sa dopamin transporterom, radeći kao dopamin

reuptake inhibitor uz serotonin reuptake inhibiciju. Aktivnost Sigma 1 receptora može doprinijeti

anksiolitičkom efektu pa se koristi kod psihotične depresije.Aktivost DA transportera je slaba ali opet

djeluje na neke depresivne simptome uz serotonin transporter inhibiciju. Može biti dodat bupropionu i

drugim DA transporter inhibitorima. Doza 50-200 mg. Indikacije major depresija, OKP, PTSD, panični

poremećaj, socijalna anksioznost, pre-menstrualna disforija. Povećanje težine i sedacija su rijetke.

Postoji mala opasnost za pojavu epi napada, pojavu manije i suicidalnost. Prva linija izbora kao i tip

dualne aktivnosti s 5HT i DA reuptake inhibicijom. Po FDA grupa C kod trudnica. Siguran kod angine

pectoris i infarkta renalene insuficijencije, kod oštećenja jetre smanjiti dozu.

36

Paroxetin se koristi se kod depresivnih bolesnika sa anksioznošću. To se dešava i kroz paroksetinski

antiholinergični efekat / muskarinski antagonizam/. UZ serotonin reuptake inhibitior on je slabi NE

transporter inhibitor tako da djeluje kao NE reuptake inhibitor sa inhibitornom aktivnošću na CYP 450

i 2D6. Kao inhibitor 2D6 koji dovodi do brzog cikliranja i kada se isključi naglo se pojave simptoma

povlačenja. Inhibicija NOS/nitrik oxid sintetaze/ može dovesti do seksualne disfunkcije. Doza od 20-50

mg, daje se kod major depresije OKP,PTSD, socijalne anksioznosti, premenstrualne disforije, paničnog i

generaliziranog anksioznog poremećaja. Sporedni efekti su nekad povećanje težine te sedacija. Rijetko

izaziva epi napade inducira maniju i suicidalnost. Veoma dobar kod depresije sa anksioznošću ili kod

komorbiditeta sa anksioznim poremećajem. Srednja antiholinergična aktivnost izaziva i srednje

antiholinergične sporedne efekte. Može povećati antiholinergični učinak drugih lijekova preko CYP 450

i 2D6 inhibicije. Može se dati kod kardijalnih bolesnika, manje doze kod oštećenja jetre i bubrega

maximum 40 mg/dnevno. Prema FDA grupa D kod trudnica.

37

Citaopram ima 2 enanciomera R i S. Obadva zajedno su racemski citaopram koji ima srednji

antihistaminski i 2D6 inhibitorni učinak. Dobar je u tretmanu starijih pacijenata. Može biti

inkonzistentan u terapijskoj aktivnosti i traži povećanje doze do optimalnog terapijskog odgovora. Doza

20-60 mg, daje se samo za depresiju, nema povećanja tjelesne težine, rijetko izaziva napade i ne inducira

maniju i suicidalnost. Prema FDA Grupa C kod trudnica. Bolje se toleriše od drugih SSRI. Siguran kod

kardijalnih bolesnika, oštećenja bubrega, dati do 20 mg kod jetrenih oštećenja.

Escitalopram ima otklonjen R enanciomer. To otklanjanje dovodi do otklanjanja antihistaminskog i

CYP 450, 2D6 inhibitornog svojstva citaloprama. Otklanjanje R enanciomera, koji interferira sa

serotonin reuptake transpoterom dovodi do toga da najniže doze escitaloprama mogu biti efektivnije.

Escitalopram je poznat kao najbolje tolerantan SSRI sa najmanje CYP450 intereakcijama lijekova.

Dozaza 10-20 mg za major depresiju i anksiozni poremećaj. Nema sedacije niti povecanja težine. C�esto

korišten sa augmentativnim činiocima jer ima najmanje interreakcija sa CYP 450 2D6 i 3A4 i najmanje

intereakcija sa lijekovima. Kod ostećenja jetre i bubrega doza 10 mg, moze se koristiti i kod srčanih

bolesnika.

38

SEROTONIN NORADRENALIN REUPTAKE INHIBITORI/SNRI/

Venlafaxin ima različit stepen inhibicije ne reuptake zavisno od doze dok sertonin reuptake inhibicija je

potentna i prisutna u svim upotrebljenim dozama. Venlafaxin je supstrat za CYP 450 i 2D6 koji ga

metaboliziraju u desvenlafaxin koji ima veću norepinefrinsku transporter inhibiciju u poređenju sa

serotonin trasporter inhibicijom. Plazma nivo Venlafaxina je pola od desvenlafaxina ali to može biti

drugačije kod genetskih varijacija enzima,pa se može koncentracija pomjerati prema Velafaxinu što

smanjuje NE trasporter inhibiciju. Stoga je potrebna titracija. Izaziva sindrom ustezanja kod naglog

prekidanja uzimanja. Doza od 150-225 kod generaliziranog anksioznog poremećaja i 75-225 kod

depresije jednom dnevno ili podijeljeno u 2-3 doze. Nema dobijanja na težini, manja sedacija, nema

indukcije manije ili suicidalnosti niti epi napada, prema FDA grupa C kod trudnica. Oprez kod kardijalnih

50% manja doza kod renalnih i hepatičnih oštećenja. Daje se kod rezistentne depresije sa drugim

antidepresivima kod neuropatske boli i fibromialgije.

Duloxetin

Koristi se za liječenje bolova kod fibromialgije bolne neuropatije/dijabetična, neuropatska bol/. Koristi

se za liječenje major depresije, depresije u starosti koja je povezana sa kognitivnom disfunkcijom.

Poboljšanje kognicije je vezano za NET inhibiciju u prefrontalnom korteksu. On je inhibitor CYP 450,2D6

može izazvati intereakcije sa lijekovima. Daje se u 1 ili 2 doze. Doza 40-60 mg za depresiju, 6o jednom

dnevno kod bolova, 2x40 kod stres inkontinencije. Nema rizika za epi napade ne indukuje suicidalnost

i maniju i prema FDA grupa C kod trudnica. Ne koristiti kod oboljenja jetre i bubrega, oprezno dati kod

bolesnika sa sa srčanim oboljenjima. Nema povećanja težine i sedacije.

39

NRI/NOREPINEFRIN REUPTAKE INHIBITOR/ANTIDEPRESIVI

U ovu grupu spada Maprotilin koji ima sedativno-anksiolitički učinak i pogodan je u liječenju anksiozne

depresije sa poremećajem spavanja. Pored blokade ponovne pohrane noradrenalina značajno blokira

alfa1 adrenergične i histaminske receptore. Može pojačati učinak inzulina i oralnih hipoglikemika,

kumarinskih antikoagulansa. Oprez u primjeni sa hormonima štitnjače zbog kardiotoksičnosti. Smanjuje

konvulzivni prag.

NDRIs/ NORADRENALIN DOPAMIN REUPTAKE INHIBITOR/ ANTIDEPRESIVI

NDRIs inhibira i NE i Da transportere, a NRI samo NR taransporter. Oba NDRI i NRI u mozgu

prefrontalno povećavaju nivo NE i DA kroz inhibiciju NETs. NDRIs pokazuje različitu aktivnost u

stijatumu i n. acumbeunsu podižući DA ali ne NE kroz inhibiciju dopamin transportera. Na drugoj strani

NRIs ne podiže ni NE ni DA u strijatumu i ankubensu zbog nedostatka NETs tamo.

Bupropion

Manje je potentan NET i DAT bloker nego SSRI i SNRI koje imaju za SERT blokadu Znači da NET i DAT

blokada nisu objašnjenje antidepresivne aktivnosti ili manja količina NET i DAT inhibicije je potrebna

da bude antidepresiv nego SERT inhibicija. Koristiti se za odvikavanje od pušenja, okupira DATs u

striatumu i nukleus akumbensu. Ne izaziva seksualnu disfunkciju. Augmentacija sa bupropionom sa

SSRI ili SNRI može biti dobra za bolesnike koji nisu imali odgovor na serotonergički fokusiran tretman.

Daje se za maior depresiju i nikotinsku ovisnost. Doza 225-450 mg u 3 doze podijeljeno. Pratiti pacijente

sa oštećenjem jetre i bubrega, pažljivo dati kod srčanih oboljenja. Grupa C kod trudnica. Ne povećava

težinu, nema sedacije, ne inducira maniju i suicidalnost niti napade. Popravlja kognitivno usporenje

reducira hipersomiju i iscrpljenost.

Reboxetin

Koriti se kao monoterapija ili augmentacijski agens u tretmanu rezistentne depresije, ili kao

monoterapija kada su SSRI bili terapijski loši. Preporučena doza je 8 mg u 2 doze podijeljeno. Popratni

holinergični efekti, se mogu javiti pa treba dati alfa 1 antagonist. Ne koristi se kod trudnica. Povećava se

koncentracija kod lezije bubrega i jetre oprez, kao i oprezu primjeni kod srčanih oboljenja. Daje se kod

major depresije i paničnog poremećaja.

40

SEROTONIN NOREPINEFIN DEZINHIBITORI ALFA 2 ANTAGONISTI/SNDIs/

Oni ne blokiraju monoaminske transportere. Davanje alfa 2 antagonista koji blokiraju alfa 2 receptore

dovodi do dezinhibicije norepinefrinskg oslobađanja. Pored toga oni dovode do dezinhibicije i povećanja

oslobađanja serotonina. Dodatni mehanizam alfa 2 antagonista koji dovodi do serotninskog oslobađanja

je dezinhibicija norepinefrina u noradrenergičnim putevima u srednjem mozgu rafe. Norepinefrinski

neuroni iz lokus coeruleus inerviraju tijela ćelije serotonergičnih neurona u srednjem mozgu rafe pa ovi

putevi pojačavaju serotoninsko oslobađanje preko stimulacije alfa 1 receptora sa alfa 2 antagonistom.

Stoga alfa 2 antagonisti su serotonin i norepinefrin dezinhibitori sa dualnom aktivnošću, povećavaju

serotonin i norepinefrin. Alfa 2 antagonisti povećavaju noradrenergičnu transmisiju preko blokiranja

presinaptičkog alfa 2 autoreceptora izazivajući norepinefrinsko oslobađanje koje je dezinhibirano.

Dodatno blokirajući alfa2 heteroreceptore rezultira dezinhibiciju serotoniskog oslobađanja.

Mirtazapin se zove noradrenergični i specifčni seratonergični antidepresiv sa aktivnošću alfa 2 kao i 5

HT2A, 5HT2C, 5 HT3 receptore. Dodatno blokira histaminske/H1/ receptore. Blokirajući alfa 2

receptore mirtazapin povećava obadva i serotonin i norepinefrin i on je serotonin i norepinefrin

dezinhibitor. Pimjena mirtazapina uzrokuje oslobađanje serotonina na svim receptorima međutim

pošto su 5HT2a, 5HT2c i 5HT3 su blokirani mirtazapinom stimulacija pada na 5HT1A receptore. To

dalje rezultira oslobađanje dopamina, koji pomaže kod depresije i anksioznosti. Mirtazapinska

antagonistička aktivnost 5HT2A i 2C receptora rezultira povećanjem oslobadjanja dopamina i

norepinefrina pa može biti korisna u anksiolitičkom i antideprsivnom učinku kao i u uspostavljanju

spavanja. On povećava nivo serotonina bez seksualne disfunkcije. On je klasificiran kao norepinefrin i

dopamin dezinhibitor. 5HT3 antagonistička aktivnost može reducirati nauzeu, sa H1 aktivnošću

otklanja insomniju i anksioznost, ali povećava težinu. Preporučena doza 15-45 mg noću, indikacija

depresija. Ne interferira sa CYP 450. Dodavanje alfa 2 SSRI ili SNRI može biti sinergistički kod teške

depresije. Kod trudnica grupa C prema FDA. Javlja se povećanje težine i sedacija. Ne inducira maniju

suicidalnost niti epi napade. Oprez kod oboljenja jetre, bubrega i srca.

41

SEROTONIN ANTAGONIST REUPTAKE INHIBITOR /SARIs/Blokira 5HT2A, 5HT2C receptore, 5HT transporter i alfa1 adrenergične receptore. Antagonist je

histamin 1 receptoru.

Trazodon u maloj dozi je hipnotik u velikoj dozi antidepresiv. Potentna aktivnost na 5HT2A alfa1 i

H1receptorima omogućava hipontsku aktivnost. Međutim SERT blokada nije dovoljno velika da

povećaju 5HT nivo osim ako se ne da u visokim dozama SERT blokada djeluje u sinergiji sa 5HT2A i

5HT2C antagonistima dovodi do depresivnog efekta. Trazodon nema seksualne poteškoće kao sporedne

efekte. Doza 150-600,indiciran za depresiju. Rijetko izaziva prijarpizam, epi napade ne inducira maniju

i suicidalnst. Grupa C kod trudnica prema FDA. Može potencirati hipotenzivni efekat antihipertenziva.

SSRI mogu povećati njegov plaztmatski nivo. Djeluje na protrmbinsko vrijeme u kombinaciji sa

Varfarinom. Oprez kod kardijalnih bolesnika ili oštećenja jetre. Izaziva sedaciju, ne povećava tjelesnu

težinu.

42

Svi triciklični antidepresivi su norepinefrin transporter blokatori oni su norepinefrin inhibitori ili norepinefrin reuptake inhibitori. Neki su blokatori serotonin transportera kao serotnin inhibitori ili serotonin reuptake inhibitori takođe sto dovodi do antidepresivnog efekta. Dodatno triciklici sekundarno inhibiraju histamin 1, alfa 1 i muskarinske holinergične receptore a neki imaju antagonistička svojstva na 5HT2C i 5HT2A receptore. Oni blokiraju naponski senzitivne natrijeve kanale zbog čega overdoza moze imati letalni ishod. Triciklici inserirani u serotoninskoj reuptake pumpi blokirajuci je i izazivaju povečanje serotonina u sinapsi. Takođe izazivaju povećanje NE u sinapsi. Kada triciklici blokiraju 5HT2A receptore antideresivni efekat je dostignut kroz dezinhibiciju dopamina i oslobađanje norepinefrina i poboljšava spavanje. Njegovo inseriranje na 5HT2C receptore rezultira njihovom blokadom i izaziva antidepresivni efekat kroz dezinhibiciju dopamina i oslobađanje norepinefrina. Popratni efekti su pad pritiska vrtoglavica, pospanost zbog alfa insercije, porast težine zbog H1 insercije, zatvor, nejasan vid suha usta zbog M1 insercije. Triciklici blokiraju. Na kanale u mozgu i srcu pa popratni efekti mogu biti epi napadi, koma aritmija i smrt, posebno u overdozi. Zbog toksičnosti oni su lijekovi drugog izbora. Mora se biti posebno oprezan u tretmanu starijih osoba i srčanih bolesnika. Nagli prekid davanja može izazvati sindrom sustezanja. Moguće je da su učinkovitiji od SSRI jer imaju dejstvo na više terapijskih mehanizama.

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI

43

MOGUĆI TRIAMINSKI MODULATORI

Oni se daju u augmentaciji terapije depresivnog poremećaja a djeluju na drugi način nego da inhibiraju transport monoamina. Tu spadaju Li, hormoni štitnjače L metil fenidat, Omega 3, vitamin D, estrogen testosteron, buspiron, moždana stimulacija i psihoterapija.

Li se dodaje kod bolesnika kod kojih drugi antidepresivi nisu dali učinak.

Tiroidni hormoni su povezani sa nuklearnim receptorom i mogu dovesti do promjena ugenskoj ekspresiji koja modulira jedan ili više monoamina neurotransmitera. Bolesnici kojiimaju manjak monoamina i pored terapije antidepresivima, uz dodavanje hormona štitnjačemogu normalizirati monoaminsku aktivnost .

Metil fenidat učestvuje u sintezi sva 3 monoaminska neurotransmitera, pa ako postoji manjaknekog od neurotransmitera, iako se daju antidepresivi, može se dodati uz terapiju jer povećavadoze monoamina.

Vagus nervna stimulacija kao i duboka moždana stimulacija stimuliraju srednji mozak raphu,lokus coeruleus podižući monoamine 5HT i NE značajno. Koriste se kod depresije koja lošereaguje na terapiju

Transkranijalna magnetna stimulacija šalje magnetnu stimulaciju u dorzolateralni prefrontalnikorteks. To moze povećati sintezu ili oslobađanje monoamina te poboljšava stanje koddepresivnog poremećaja.

Augmentacija SRI sa Zolpidemom kod poremećaja spavanja ne reguliše samo spavanje negopoboljšavaju i druge simptome depresije i poboljšavaju remisiju.

Atipični antipsihotici se dodaju uz SSRI ili SNRI za bolesnike koji ne pokazuju terapijski odgovor.Daju se aripiprazol i quetiapin

Novi antidepresivi na horizontu imaju 3 reuptake inhibitorsku aktivnost. Postavlja se pitanje koliko blokade svakog od 3 monoamona bi bilo idealno.

Agomelatin

On je NE i DA dezinhibitor zbog njegove 5HT2C antagonističke aktivnosti da inhibira 5HT dezinhibirajuci NE i DA oslobađanje. On je takođe agonist melatonin l i melatonin 2 receptora i ima 5HT2B antagonosticka svojstva. Povoljno djeluje na poremećaj spavanja kod depresivnih bolesnika svojom aktivnošću na melatoninske receptore.

Saredeutant neurokinin 2 Antagonist

Antidepresivni efekat se zasniva na eksesivnom oslobađanju endogenog neurokinina A i blokadi neurokinin 2 receoptora. Imamo 3 neurokinina u mozgu supstanca P ili neurokinin l, neurokinin A i neurokinin B. Oni su peptidni neurotransmiteri.

44

Sadrzi hipericin i hiperforin koji koce ponovnu pohranu sva 3 neurotrasmitera te izaziva downregulaciju kortikalnih beta adrenergičnih receptora i serotoninskih 5HT2 receptora. Djeluje nainterleukine, posebno na IL6. Ima uticaj na GABA i benzidiazepinske receptore te lučenjekortizola.

Ginko biloba pospješuje dejstvo antidepresiva kod starijih bolesnika nakon 4 sedmice. Omega 3-smanjuje sekreciju inflamatornih citokinina IL1 i IL6, povećava setotoninski

transport, pojačava dopaminergičku aktivnost u prefrontalnim regijama.

TERAPIJA DEPRESIJE

Kod reduciranih pozitivnih efekata /depresivno raspoloženje nedostatak radosti, gubitakenergije gubitak interesovanja slabo samopouzdanje/. S� to je NE i DA disfunkcija, dati NDRIovdje.

Povećanje negativnih efekata /depresivno raspoloženje, krivica strah, anksioznost,neprijateljstvo iritabilnost, samoća/ su izazvane NE i 5HT disfunkcijom tada dati SSRI, SNRIlijekove.

Antiopsesivni i antipanični efekat imaju SSRI antidepresivi. Sedativni učinak imaju blokeri 5HT2 receptora/mianserin, trazodon, mirtazapin ili blokeri

histaminskih receptora /maprotilin, amitriptilin/ Anksiolitički efekat imaju sedativni antidepresivi /trazodon, maprotilin, amitriptilin/ u

kombinaciji sa benzodiazepinima, ili sami kod skidanja benzodiazepina zbog ovisnosti. Takođedati SSRI.

Hipnotski efekat ima trazodon i mianserin Antibulimički efekat daje SSRI Za stimulacija apetita koristiti maprotilin, amitriptilin, trazodon.

TRETMAN DEPRESIJE U SLUČAJU NEADEKVATNOG TERAPIJSKOG ODGOVORA

Prva linija tretmana su SSRI, NDRI, SNRI. Ako nema terapijskog odgovora može da pomogne augmentacija sa 5HTlA agonistom, litijum, buspironom.

Ako nema efekta druga linija su alfa 2 antagonist NRI, TCA / triciklični / SARI / serotonin 2A

antagonist reuptake inhibitor.

Ako nema terapijskog efekta koristi se kognitivna terapija, EKT, vagus stimulacija.

PPRIRODNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DEPRESIJE

Gospina trava /hypericum perforatum, ST John Wort/:

45

inhibitorni neurotranmiter u mozgu. Benzodiazepini vezujući se za receptore potenciraju inhibitornu aktivnost GABA sistema i na taj način djeluju anksiolitički. Oni postižu efekte u funkciji septohipokampalnog sistema pojačavajući inhibiciju u gabaergičnim sinapsama septuma hipokampusa, locus coeruleusa i raphe. Takvo anksiolitičko dejstvo je indirektno i u tom procesu značajnu ulogu imaju adrenergički i serotonergični neurotransmiterski sistemi. Imamo 2 tipa benzodiazepinskih receptora. Tip1 je široko rasprostranje u mozgu, posebno u cerebelumu i tip 2 koji je manje rasprostranjen, a u hipokampusu čini 50% benzodiazepinskih vežućih mjesta. Postoje 2 vrste endogenih liganda benzodiazepinshih receptora. Jedni imaju anksiollitičko svojstvo benzodiazepina a drugi sa anksiogenim djelovanje kao što su beta karbolini.Iz urina osoba u stresu izdvojen je beta karbolin tribulin. Iz mozga je izdvojen polipeptid koji uklanja benzodiazepine sa njihovih receptora diazepam binding inhibitor.

GABA je najvazniji inhibicijski neurotransmiter. Difuzno je raspoređeni receptori u mozgu, a GABE-ergicni neuroni su interneuroni u brojnim neuronskim krugovima. Izazivajući hiperpolarizaciju presinaptičkog završetka na koji se priključuje GABE-ergični akson GABA koči širenje akcionog potencijala i oslobađanje transmitera iz presinaptičkog završetka. GABA ispoljava različite učinke na ponašanje. U slučaju nedostatka GABE izostaje inhibicija određenog oblika ponašanja, nema kočenja ponašanja pred očekivanom kaznom kao i ponašanje u nepoznatoj sredini. Čini se da se bihejvjoralna inhibicija odvija putem 5HT-ergičkog sistema kontrole ponašanja. Ovaj sistem je moduliran GABA-ergičkom transmisijom pa izostanak GABE rezultira poboljšanjem 5HT–ergičke kontrole i kočenja ponašanje u slučajevima averzivnog podražaja. GABA-ergična agonizacija može blokirati 5HT sistem i narušiti kontrolu ponašanja u slučaju očekivane kazne. Imamo 2 vrste GABE-ergičnih receptora tip A i tip B. Tip A je vezan za hlorni kanal i sa benzodiazeinskim receptorima čini kompleks. Agonizacija receptora tipa A izaziva inhibiciju, depresiju aktivnosti i miorelaksaciju dok antagonizacija dovodi do ekscitacije i generalizacije pražnjenja-konvulzivni efekat. Mehanizam dejstva receptora 2 se odvija preko inhibicije c AMP, K i CA kanala.

DJELOVANJE ANKSIOLITIKA SA OSVRTOM NA NEUROTRANSMITERSKE SISTEME

Uglavnom je objašnjen mehanizam dejstva benzodiazepina. U mozgu su pronađeni specifični benzodiazepinski receptori. Ovi receptori su vezani za GABU/gama amino buternu kiselinu /najveći