psicofarmacoterapia

Psicofarmacoterapia

PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE

Philip G. JanicakStephen R. Marder

Mani N. Pavuluri

LWW.com

Psiquiatría / Psicofarmacología

Quinta Edición

1

Tapa Janicak arg fasc1.indd 1 24/2/11 10:53:24

Principios y práctica depsicofarmacoterapia

Q U I N T A E D I C I Ó N

Philip G. Janicak, M.D.Professor of Psychiatry

Medical Director, Psychiatric Clinical Research Center

Rush University

Chicago, Illinois

Stephen R. Marder, M.D.Professor, Semel Institute for Neuroscience at UCLA

Director, Veterans Affairs Desert Pacific Mental Illness Research,

Education, and Clinical Center

Los Angeles, California

Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.Associate Professor of Psychiatry

Director of Brain Research and Intervention Center

University of Illinois at Chicago

Chicago, Illinois

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Editor de adquisiciones: Charles MitchellGerente de producto: Tom GibbonsGerente de proveedores: Bridgett DoughertyGerente de producción Senior: Benjamin RiveraGerente de comercialización: Brian FreilandCoordinador de diseño: Holly McLaughlinServicio de producción: D.T.P. de Silvia Singerman

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Impreso en Argentina

Datos de catalogación en la publicación de la Biblioteca del Congreso de Norteamérica

Janicak, Philip G.Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G. Janicak,Stephen R. Marder, Mani N. Pavuluri.—5th ed.

p. ; cm.Edición revisada de: Principles and practice of psychopharmacotherapy / Philip G.Janicak . . . [et al.].4th ed. c2006.Incluye referencias bibliográficas e índice.Resumen: “Esta quinta edición completamente actualizada de Principios y Práctica de Psicofarmacoterapia resume

los últimos datos sobre cientos de fármacos y terapias basadas en dispositivos y ofrece lineamientos prácticos basadosen evidencia y estrategias de tratamiento para virtualmente todas las alteraciones psiquiátricas. Las partes relevantesde esta edición incluyen una cobertura ampliada de farmacogenómica, actualizaciones sobre el tratamiento depacientes mayores y debates sobre los mecanismos de acción de fármacos que se utilizan en afecciones del sueño,especialmente narcolepsia” – Suministrado por el editor.ISBN-13: 978-1-60547-565-3ISBN-10: 1-60547-565-3

1. Enfermedades mentales—quimioterapia. 2. Psicofarmacología. I. Marder, Stephen R., 1945 – II. Pavuluri, Mani N. III. Principio y práctica de psicofarmacología. IV. Título.

[DNLM: 1. Alteraciones mentales—tratamiento farmacológico. 2. Fármacos psicotrópicos—clasificación. 3. Fármacos psicotrópicos—uso terapéutico. WM 402]RC483.P74 2011616.89’18—dc22

2010028332

Los autores fueron cuidadosos en confirmar la exactitud de la información que se presenta y para describir las prácticasgeneralmente aceptadas. Sin embargo, los autores, redactores y editores no son responsables de los errores u omisiones ode ninguna consecuencia de la aplicación de la información que contiene este libro y no garantizan en forma expresa oimplícita la actualidad, integridad ni exactitud de los contenidos de la publicación. La aplicación de la información enuna situación particular permanece como responsabilidad del profesional actuante.

Los autores, redactores y editores hicieron el mayor esfuerzo posible para asegurar que la selección y dosis de fárma-cos que se establecen en este texto están de acuerdo con las recomendaciones y práctica actual al momento de la publi-cación. Sin embargo, en vista de la continua investigación, los cambios en las regulaciones gubernamentales y el flujoconstante de información en relación con el tratamiento farmacológico y reacciones a los fármacos, se urge al lector averificar el prospecto de cada fármaco para observar cualquier modificación en las indicaciones y dosis y agregados en lasadvertencias y precauciones. Esto es particularmente importante cuando el agente que se recomienda es un fármaconuevo o de uso infrecuente.

Algunos fármacos y dispositivos médicos que se presentan en la publicación tienen la aceptación de la Food and DrugAdministration (FDA) de Norteamérica para un uso limitado en un escenario restringido a la investigación. Es responsa-bilidad del prestador de servicios de salud asegurar el estado en la FDA de cada fármaco o dispositivo que se prevea uti-lizar en la práctica clínica.Para adquirir copias adicionales de este libro, llame a nuestro departamento de servicio al cliente al (800) 638-3030 uorden por fax al (301) 223-2320. Los clientes internacionales deben llamar al (301) 223-2300.

Visite Lippincott Williams & Wilkins en Internet: en LWW.com. Los representantes del servicio al cliente de LippincottWilliams & Wilkins se encuentran disponibles de 8:30 a 18 hs, EST.

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Para Josephine, Edward, Mary, Matthew,

Por el regalo de una vida llena de amor.

Philip G. Janicak, M.D.

Para Paula y Jenny por su amor y apoyo.

Stephen R. Marder, M.D.

A mi querido esposo Naren y a nuestros hijos Rohan

y Chetan por su permanente afecto y apoyo.

Mani N. Pavuluri, M.D., Ph.D.


Prefacio

Transcurrieron casi 20 años desde que se conci-bió por primera vez la idea de este libro y llegaraa feliz término. Como muchos de tales proyec-tos, el personal original de contribuyentes y edi-tores se modificó y se unieron nuevos miembros.Tristemente, desde la última edición, el Dr.Frank J. Ayd, Jr. falleció y su pérdida nos deja unvacío en un rol de influencia muy importante.Afortunadamente, aprendí mucho de él en lasúltimas dos décadas y creo que la sabiduría queimpartió continúa viviendo en este libro.Brindando más apoyo, el Dr Stephen R. Marder yel Dr Mani N. Pavuluri nuevamente contribuye-ron generosamente en esta edición con su ampliaexperiencia en investigación y asistencia clínica.

Aunque la cantidad de datos para revisarcontinúa expandiéndose, también se considera-ron varios temas nuevos de moderación. Estosincluyen

• El reconocimiento creciente de la necesidadde asistencia no solamente basada en evidenciasino también basada en mediciones.

• El importante rol complementario de los estu-dios de eficacia, que nos brindan perspectiva yun mayor equilibrio en la interpretación de losdatos de estudios controlados aleatorizados.

• El creciente énfasis en trasladar los resultadosde los estudios de eficacia en agudo en estra-tegias efectivas de mantenimiento, mejoría

del desempeño y en última instancia unamejor calidad de vida para nuestros pacientes.

• El reconocimiento del cerebro como un órga-no electroquímico, la nueva emergencia de laneuromodulación terapéutica, como compañe-ro crítico en las intervenciones fármaco-tera-péuticas.

• La continua evolución de la farmacogenética,que agrega cada vez más precisión y rigor ennuestra elección de la farmacoterapia para unpaciente en particular.

• Las complicadas interacciones entre academiae industria como en la medida en que se aso-cian para desarrollar nuevas terapias.

Todos estos temas se incluyen en debates rele-vantes a través del libro.

Por último, nos gustaría reconocer las contri-buciones de Tom Gibbons de LippincottWilliams & Wilkins por su paciente guía super-visando esta edición hasta su finalización; lainvalorable asistencia editorial de Sandra Stugis(con un poco de ayuda de Shirley Congeniemientras Sandra se encontraba de licencia fami-liar); Kiran Pullagurla, MD, y la claridad y suge-rencias de Mary Kay Sheehan, MSN.

Philip G. Janicak, MDStephen R. Marder, MD

Mani N. Pavuluri, MD, PhD


Contenidos

Prefacio ..................................................................................................................iv

001 Principios generales ................................................................................................1

002 Farmacodinamia y farmacocinética ........................................................................21

003 Evaluación de la eficacia de los fármacos y cuestiones clínicas relevantes ..............49

004 Indicaciones de los antipsicóticos

005 Tratamiento con antipsicóticos

006 Indicaciones de los antidepresivos

007 Tratamiento con antidepresivos

008 Neuromodulación terapéutica

009 Indicaciones de los estabilizadores de humor

10 Tratamiento con los estabilizadores del humor

11 Indicaciones de los agentes para la ansiedad y sedantes-hipnóticos

12 Tratamiento con agentes para la ansiedad y sedantes-hipnóticos

13 Evaluación y tratamiento de los trastornos relacionados con la ansiedad

14 Psicofarmacoterapia en edad temprana

15 Psicofarmacoterapia en la edad avanzada

16 Psicofarmacoterapia en poblaciones especiales


La ciencia de la psicofarmacoterapia continúaexpandiéndose rápidamente, lo que crea tantouna oportunidad como un desafío. A medida quelas neurociencias facilitan el desarrollo de nuevospsicotrópicos, el arte de la aplicación de estosagentes en la práctica clínica se torna cada vezmás complejo, pero no menos importante. Porejemplo, desde la primera edición de este libro en1993, varios antipsicóticos y antidepresivos nue-vos se han incorporado ampliamente en el uso clí-nico. Aunque estos agentes afectan en forma posi-tiva la vida de innumerables pacientes, los com-puestos más nuevos con mecanismos de acciónpotencialmente novedosos están listos parademostrar su valor en un terreno clínico másamplio. Además, estos agentes son eficaces paraotras entidades, tales como el trastorno bipolar,otros trastornos del estado de ánimo refractariosal tratamiento y trastornos relacionados con laansiedad. Actualmente, en los estudios clínicos seestán considerando cuidadosamente subgruposimportantes, tales como los niños y adolescentes,las mujeres con potencial reproductivo, los ancia-nos y el diagnóstico dual (trastorno mental másabuso de sustancias/alcohol). Por último, grandesestudios clínicos seminaturalísticos (por ej., losestudios Systematic Treatment EnhancementProgram for Bipolar Disorder, STEP-BD; ClinicalAntipsychotic Treatment Intervention Effectiveness,CATIE; Sequenced Treatment Alternatives to RelieveDepression, STAR*D) están brindando un esclare-cimiento acerca de las estrategias terapéuticas queexisten en las poblaciones en el mundo real. Engeneral, la necesidad de conocer más acerca de lasdiferencias entre los procesos fisiológicos, la pre-sentación clínica, la respuesta terapéutica y laseguridad en estos pacientes ha generado unaumento de la apreciación de temas específicos

relacionados con la edad, el género, las comorbili-dades psiquiátricas y médicas, los medicamentosconcomitantes, la calidad de vida y el impacto eco-nómico. Por último, la utilización de evaluacionesde resultado en el contexto de la atención basadaen mediciones y la estimulación de la participa-ción activa del paciente en el proceso diagnósticoy terapéutico puede aumentar la adherencia y laprobabilidad de estrategias más eficaces (1).

Como resultado, mientras surgen en formaconstante mejores tratamientos para aliviar elsufrimiento de los pacientes, es necesario que elmédico asimile continuamente y evalúe en formacrítica la nueva información sobre los avancesrecientes, incluyendo los agentes nuevos dirigidosa afectar componentes específicos de los diferen-tes sistemas de neurotransmisores, estrategiascombinadas (por ej., medicamentos combinados,psicofarmacoterapia más psicoterapia), usosalternativos de agentes existentes y los requeri-mientos especializados de una cantidad crecientede subgrupos diagnósticos identificados. A lolargo de este libro, nosotros brindamos un méto-do para la toma de decisiones que incorpora estacreciente base de datos para la utilización óptimade los fármacos y los tratamientos de neuromo-dulación en la práctica clínica.

Nuestro modelo está fundado sobre una sabiarevisión y recapitulación de la investigación críticaque lo respalda. Comienza con una discusión delos principios importantes subyacentes a nuestroabordaje, seguimos con capítulos sobre trastornospsiquiátricos específicos y sus tratamientos relacio-nados. Hacemos hincapié en el desarrollo históricode nuestro sistema diagnóstico presente parasubrayar la naturaleza fluida y la creciente sofisti-cación para definir los diferentes trastornos psi-quiátricos. El objetivo es brindar una estrategia

Principios generales

C A P Í T U L O 1

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capitulo 1 (pp1-20).qxd 7/4/11 13:18 Página 1

lógica de tratamiento que pueda aplicarse rápida-mente y que se adapte con facilidad a un volumende datos científicos relevantes en crecimiento.

Este abordaje se basa en varias presuncionessubyacentes:

• El modelo médico sirve como un fundamentopara el tratamiento de los trastornos psiquiá-tricos.

• Se recomienda un abordaje no teórico al consi-derar la etiología/patogenia.

• Se utiliza un fundamento de base empírica quederiva de la investigación científica paraorientar el diagnóstico, tratamiento y las deci-siones de resultados.

• Se recomienda hacer más hincapié en la pre-vención o tratamiento precoz para minimizar elimpacto a largo plazo de los trastornos psi-quiátricos y mejorar el pronóstico (2).

• Se asegura el estímulo y la facilitación de laparticipación activa del paciente en el procesode planificación terapéutica.

Todas las modalidades, desde el tratamientoelectroconvulsivo (TEC) hasta la psicoterapia,pueden incorporarse a nuestro abordaje cuandolos datos empíricos respalden su utilidad.Cuando faltan datos suficientes, brindamos suge-rencias sobre la base de nuestra experiencia acu-mulada en clínica e investigación.

Por último, es adecuado tener un escepticismosaludable acerca del uso activo de fármacos y dela presión para prescribir los agentes más nuevos.Las estrategias terapéuticas que intentan equili-brar “más nuevo y más es mejor” versus “menosy probado en el tiempo es mejor” son, en últimainstancia, para el beneficio propio de nuestrospacientes (3).

2 PRINCIPIOS Y PRÁCTICA DE PSICOFARMACOTERAPIA

TABLA 1-1 PRINCIPIOS DE PSICOFARMACOTERAPIA

Principio 1 Para nuestro modelo es fundamental la evaluación diagnóstica sujeta a revisionesPrincipio 2 Para una recuperación completa en general la farmacoterapia sola es insuficientePrincipio 3 La fase de una enfermedad (por ej., aguda, subcrónica, crónica) y el momento de la intervención

(aguda, de mantenimiento, profilaxis) son críticamente importantes en términos de la estrategia inicial y de la duración del tratamiento

Principio 4 Cuando se desarrolla una estrategia terapéutica siempre se debe considerar la relación riesgo-beneficio

Principio 5 Los antecedentes personales previos (y posiblemente familiares) de una buena o una mala respuesta a un agente específico habitualmente dicta la elección de primera línea para un episodio subsiguiente

Principio 6 Es importante dirigirse a síntomas específicos y controlar su presencia o ausencia durante un curso de tratamiento completo

Principio 7 Es necesario observar el desarrollo de efectos adversos a lo largo del curso completo del tratamiento. Este monitoreo a menudo involucra la utilización del laboratorio para garantizar la seguridad así como la eficacia óptima

TABLA 1-2 NIVELES DE SOFISTICACIÓN DIAGNÓSTICA

Nivel diagnóstico Descripción Ejemplo Impresión diagnóstica

Sintomático Síntomas aislados Alucinaciones auditivas Psicosis, NEOMSíndrómico Constelación de signos Irritabilidad Trastorno bipolar, fase

y síntomas Palabra irrelevante, maníaca, con Criterios de inclusión/exclusión acelerada características

Insomnio psicóticas congruentes Juicio afectado con el estado de ánimo

Fisiopatológico Cambios bioquímicos Elevación de PFT Hipertiroidismoo estructurales demostrables Disminución de TSH

Etiológico Factores causales conocidos Anticuerpos tiroideos Tirotoxicosis secundaria positivos a hipertiroidismo de

GravesBocio tóxico difuso en

la ecografíaNEOM, no especificado de otra manera; PFT, pruebas de la función tiroidea; TSH, hormona estimulante del tiroides


Principios de psicofarmacoterapiaSiete principios principales orientan nuestroabordaje de la psicofarmacoterapia. Estos se resu-men en la Tabla 1-1.

PRINCIPIO 1

La evaluación diagnóstica sujeta a revisiones esfundamental para nuestro modelo.

Los pacientes se presentan con síntomas. Elobjetivo del médico es formular estos problemasdentro de un contexto del más elevado nivel desofisticación diagnóstica (Tabla 1-2) sobre la basetanto de los componentes subjetivos como obje-tivos de la evaluación. Para cumplir con estatarea, el médico debe reconocer que los síntomasconductuales en psiquiatría son análogos a lossignos de localización en neurología. Tales sínto-mas, como el estado de ánimo depresivo o lasalucinaciones auditivas, están mediados a travésde la función o disfunción de regiones cerebralesespecíficas. Trastornos diferentes pueden causardisfunción en la misma región del cerebro, loque conduce a presentaciones fenomenológicassimilares. Por ejemplo, un tumor cerebral, unaccidente cerebrovascular o una placa desmieli-nizante pueden afectar el lóbulo frontal, lo queculmina en síntomas conductuales similares.

La mayor especificidad de un diagnóstico sin-drómico, en comparación con un diagnóstico sin-tomático, proviene tanto del uso de los criteriosde inclusión (es decir, una constelación de sínto-mas y signos presentes en un determinado perío-do) como de los criterios de exclusión (es decir,afecciones que pueden simular el síndrome enconsideración, pero que tienen una base fisiopa-tológica o etiológica conocida) (4). En la actuali-dad, la mayoría de los diagnósticos psiquiátricosson a nivel sindrómico, con presentaciones simi-lares que suelen representar trastornos subyacen-tes sustancialmente diferentes. Por lo tanto, enpacientes diagnosticados con un mismo síndro-me se encuentran resultados terapéuticos conuna variabilidad considerable. Además, lospacientes con la misma fisiopatología pueden sererróneamente categorizados en forma diferencialdebido a presentaciones sindrómicas variables.Un ejemplo clásico es la sífilis terciaria, conocidacomo la “gran simuladora” debido a numerosaspresentaciones clínicas. Por esta razón, los médi-

cos deben estar preparados para modificar sudiagnóstico, así como sus planes terapéuticos, siestán dictados por los cambios en el curso de laenfermedad.

Aunque los diagnósticos sindrómicos basadosen criterios tienen limitaciones, nosotros pone-mos énfasis en su utilidad (por ej., mejoran latoma de decisiones clínicas y mejoran los resulta-dos clínicos) como un primer paso en el desarro-llo de un abordaje empírico de los tratamientospsicofarmacológicos y otras terapias (5). Losestudios sistemáticos de los efectos del trata-miento sobre tales síndromes permiten a losinvestigadores:

• Efectuar investigaciones secuenciales en dife-rentes grupos de pacientes con los mismossignos y síntomas con una certidumbre razo-nable acerca de que están tratando pacientescon síndromes similares

• Clarificar la eficacia de un tratamiento especí-fico (por ej., la eficacia claramente supera losproblemas de seguridad y tolerancia)

• Comparar la eficacia relativa de un tratamien-to con otro cuando se evalúan los resultadosen pacientes con diagnósticos sindrómicossimilares

• Clarificar cuáles son los síntomas particularesque pueden ser críticos para predecir un trata-miento activo versus diferencia con placebo (porej., síntomas neurovegetativos de la depresión)

• Clarificar los subtipos específicos o atípicos depresentaciones que pueden no tener beneficio delos tratamientos estándar (por ej., trastornosdepresivos psicóticos o atípicos)

• Realizar estudios de replicación así como estu-dios clínicos en múltiples sitios

Por último, los diagnósticos sobre la base de laetiología o la fisiopatología son superiores a losdiagnósticos sintomáticos o sindrómicos encuanto a su utilidad y especificidad. Al habersecompletado el Proyecto del Genoma Humano, lapromesa de una homogeneidad mayor en lascategorías diagnósticas basadas en la informacióngenética podrá orientar de manera creciente lasestrategias terapéuticas (6-10). Como en otrasáreas de la medicina, la posibilidad de un resul-tado exitoso aumenta sobre la base del nivel deespecificidad diagnóstica, dado que el trata-miento puede entonces dirigirse a los factorescausales subyacentes.

Capítulo 1 / PRINCIPIOS GENERALES 3


PRINCIPIO 2

La psicofarmacoterapia sola es en general insu-ficiente para una recuperación completa.

Si bien el tratamiento farmacológico puedeser el elemento central para la recuperación demuchos trastornos, las intervenciones psicoso-ciales y educacionales son casi siempre útiles, asícomo lo son las formas de psicoterapia más espe-cializadas cuando están indicadas. Los ejemplosde esto último incluyen la utilización de agentesansiolíticos en combinación con las modificacio-nes conductuales para los trastornos fóbicos o lautilización de psicoterapia cognitivo-conductualo interpersonal más antidepresivos para los tras-tornos depresivos. Además, dado que muchos delos psicotrópicos suelen tener un retraso al ini-cio de la acción, el asesoramiento tempranopuede evitar la suspensión prematura así comobrindar esperanza y tranquilidad durante estafase de demora. Los médicos, además de comu-nicar en una forma comprensible la naturalezade los síntomas y del trastorno, y de incorporaral paciente y a su familia como participantesactivos en el plan terapéutico, en general debe-rán estar preparados para responder las siguien-tes preguntas:

• ¿Qué me está sucediendo?• ¿Mejoraré?• ¿Qué tomaré?• ¿Cuánto tiempo tomará?• ¿Cuáles son las limitaciones de mi afección y

del tratamiento propuesto?• ¿Cuánto costará?

Las explicaciones simples y directas de la afec-ción de un paciente y el fundamento de un cursoespecífico de acción son, en general, bien recibi-das. Para aquellos que no se beneficiarán debidoa una disrupción cognitiva, una muestra de con-fianza y expresiones de interés y empatía suelenser terapéuticas. Debería comunicarse una revi-sión breve y minuciosa de lo que se sabe acercadel trastorno del paciente, lo que permite disiparmitos comunes acerca de su afección (por ej., elproblema se relaciona con la falta de fuerzamoral). El pronóstico del paciente debe ser expli-cado en forma realista y, dentro de lo posible,optimista. También se deben discutir diferentesopciones terapéuticas, como se señala en“Consentimiento informado” en el Capítulo 3.

Si bien el médico puede tomar el papel de con-sejero y asesor, el curso de acción definitivo debe-rá dejarse por cuenta del paciente, excepto enaquellos pocos casos en los que el paciente nopuede tomar una decisión racional, prudente einformada por sí mismo. Incorporar al pacientedentro del proceso como un participante activo esbeneficioso para la autoestima y mejora la adhe-rencia al tratamiento. Sin embargo, existen doscasos en los que el médico no debe remitirse a losdeseos del paciente: si la enfermedad afecta enforma significativa la capacidad para tomar unadecisión informada y cuando se solicita un trata-miento (por ej., fármaco que puede ser objeto deabuso) que no puede ser provisto de buena fe.

El proceso educacional debe continuar duran-te toda la relación terapéutica y a menudo impli-ca la clarificación de los problemas cuando sur-gen. Cuando un paciente no responde al trata-miento de primera línea, el siguiente paso es deba-tir las razones posibles así como el fundamento deintentar una segunda estrategia terapéutica oestrategias terapéuticas subsiguientes. Por último,debido a que muchos trastornos psiquiátricos sonrecurrentes, la educación del paciente y de la fami-lia en cuanto a los primeros signos de advertenciade una recidiva, puede permitir una intervenciónmás precoz y quizás, incluso, la prevención. Deeste modo, un paciente puede sufrir menos secue-las adversas, evitar con frecuencia internacionesinnecesarias y fases de recuperación prolongadasde exacerbaciones subsiguientes repetidas.

Además de una farmacoterapia adecuada, sue-len indicarse formas específicas de psicoterapia.Estas pueden incluir psicoterapia cognitiva ointerpersonal, o diferentes técnicas de desensibi-lización conductual y biorretroalimentación.Algunos pacientes pueden beneficiarse con lapsicoterapia orientada al esclarecimiento; aseso-ramiento de grupo, familiar o conyugal, o ambos.Por último, en los trastornos más crónicos, lospacientes a menudo se benefician con rehabilita-ción vocacional. Un profesional informado reco-noce que estos trastornos no se producen sobre elvacío e, independientemente del diagnóstico,cada paciente requiere un plan terapéutico indi-vidualizado para optimizar los resultados.

PRINCIPIO 3

La fase de una enfermedad (por ej., aguda,subcrónica, crónica) y el momento de la



intervención (aguda, de mantenimiento, pro-filaxis) son críticamente importantes encuanto a la estrategia inicial y la duración deltratamiento.

Una vez que un episodio agudo ha sido ade-cuadamente controlado, con frecuencia es nece-sario extender el tratamiento en curso para pre-venir la recidiva en una fase aguda. Algunospacientes con antecedentes crónicos o subcróni-cos también deberían recibir profilaxis indefinidadebido a la elevada posibilidad de recurrencia.Sin embargo, ya que es difícil predecir en formaprecisa qué pacientes tendrán episodios subsi-guientes, los médicos pueden ser renuentes aexponer a los efectos adversos de un tratamientoa largo plazo a aquellos pacientes que no experi-mentarán una recurrencia.

El curso de una enfermedad también determi-na la necesidad y la duración del tratamiento demantenimiento y del tratamiento profiláctico. Enparticular, la profilaxis puede no estar indicadaen un primer episodio no complicado, lo quedepende del trastorno específico y de la respues-ta del paciente a las intervenciones estándar. Porel contrario, son candidatos a la profilaxis perma-nente los pacientes con antecedentes de recu-rrencias múltiples; con una historia familiar detrastornos psiquiátricos, con duraciones prolon-gadas o particularmente severas de episodiosagudos, y con una tasa de respuesta tardía a laintervención terapéutica.

Algunos medicamentos son claramente ade-cuados durante una fase aguda de tratamiento,pero no para los objetivos de mantenimiento o deprofilaxis. Otros fármacos pueden no ser muyútiles para el manejo agudo, pero son excepcio-nalmente beneficiosos para el mantenimiento ola profilaxis. Por ejemplo, en un episodio manía-co agudo, las benzodiacepinas en forma comple-mentaria pueden rápidamente sedar a un pacien-te; sin embargo, estos fármacos no son idealescomo una estrategia de mantenimiento una vezque los síntomas agudos están bajo control. Sinembargo, con signos prematuros de progreso oposible recidiva, estos fármacos pueden nueva-mente tener una función para prevenir la recidi-va en una fase maníaca completa. A la inversa, ellitio es relativamente ineficaz para las exacerba-ciones maníacas más severas, pero muy eficazpara el mantenimiento y la profilaxis una vez quelos síntomas agudos están controlados con otrasintervenciones.

PRINCIPIO 4

Siempre se debe considerar la relación riesgo-beneficio cuando se desarrolla una estrategiaterapéutica.

La determinación de la eficacia global de untratamiento debe considerar la eficacia así comola seguridad y la tolerancia (11). Los factoresespecíficos por considerar son tanto las contrain-dicaciones psiquiátricas como las físicas. Porejemplo, el bupropión está contraindicado enpacientes depresivos con antecedentes de crisisepilépticas o un trastorno de la alimentacióndebido al aumento del riesgo de crisis epilépticasmientras recibe este agente. Por el contrario,puede ser una elección adecuada para un trastor-no bipolar con episodios depresivos intermiten-tes que, por otra parte, está bajo un buen controlcon los estabilizadores estándar del estado deánimo. Esta consideración se basa en los datoslimitados que sugieren que es menos probableque el bupropión induzca un viraje hacia lamanía en comparación con los antidepresivos deprimera generación. Otro ejemplo es evitar lasbenzodiacepinas para el tratamiento del trastor-no de pánico en pacientes con antecedentes dealcoholismo o de abuso de hipnóticos-sedantesdebido al aumento del riesgo del mal uso o ladependencia. En esta situación (y en general),suelen ser más adecuados los inhibidores selecti-vos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Es sumamente importante la evaluación delestado psiquiátrico y físico. La presencia de tras-tornos médicos intercurrentes, así como cual-quier medicación utilizada para tratarlos, aumen-ta la posibilidad de un resultado adverso con unamedicación psicotrópica que se considera conve-niente. Algunos antidepresivos tricíclicos (ATC)o antipsicóticos de baja potencia podrían estarcontraindicados en pacientes con antecedentesrecientes de infarto de miocardio, debido alpotencial de efectos adversos sobre la funcióncardíaca. Otro ejemplo es evitar la carbamazepi-na (CBZ) en pacientes con trastorno bipolar conun recuento leucocitario persistentemente bajo.Por último, los β-bloqueantes están típicamentecontraindicados en pacientes con asma.

Un problema relacionado es la capacidad delpaciente para metabolizar y eliminar las drogasen forma adecuada. Por ejemplo, el litio se excre-ta completamente por los riñones. Con dosisestándares podrían desarrollarse niveles eleva-



dos, potencialmente tóxicos si un paciente sufreuna alteración significativa de la función renal. Sibien la dosis podría ajustarse para compensar ladisminución en la depuración del fármaco,podría ser más adecuado elegir otro estabilizadordel humor como el valproato o la CBZ, dado queambos se metabolizan principalmente a travésdel hígado.

Una consideración final es la económica, queincluye los costos de adquisición y una gran can-tidad de otros factores que pueden aumentar elgasto global del tratamiento (véase “Costo de tra-tamiento” en el Capítulo 3).

PRINCIPIO 5

Los antecedentes personales previos (y posible-mente familiares) de una buena o una mala res-puesta a un agente específico habitualmentedeterminan la elección de primera línea para unepisodio subsiguiente.

Debido al desarrollo de fármacos nuevos conmecanismos de acción más refinados, las res-puestas del paciente a las intervenciones tera-péuticas son cada vez más importantes comofuentes de datos. Una respuesta inadecuada omala tolerancia a un estudio previo con unaclase específica de medicación (por ej., un ISRS)podría sugerir la necesidad de intentar una clasefarmacológica diferente (por ej., bupropión). Larespuesta (si es de mejoría o de deterioro) tam-bién puede brindar una introspección sobre lafisiopatología subyacente. Por lo tanto, el moni-toreo cuidadoso de los resultados puede generarinformación para modificar los tratamientossubóptimos previos. Si la respuesta previa o ini-cial es inadecuada, los problemas frecuentespara considerar incluyen:

• Un diagnóstico adecuado, que incluye subtiposespecíficos (por ej., depresión delirante)

• Aptitud del tratamiento (por ej., dosis sufi-ciente, duración y concentración en sangre)

• Falta de adherencia • Alcoholismo o toxicomanía intercurrente; proble-

mas médicos o el uso concomitante de remediosnaturales, medicamentos de venta bajo receta omedicamentos de venta libre

• Ausencia de un respaldo social adecuado o apro-piado

• La presencia de un diagnóstico del Eje II

PRINCIPIO 6

Es importante dirigirse a síntomas específicos ycontrolar su presencia o ausencia durante uncurso de tratamiento completo.

Por ejemplo, en un paciente bipolar, la reduc-ción de la amplitud de los cambios del estado delhumor puede ser el foco del tratamiento agudo.Sin embargo, durante la fase de mantenimiento,el pronosticador más sensible de una recidivainminente podría ser una disminución de lanecesidad de dormir. La atención cuidadosa alcomienzo de un síntoma de este tipo puede con-ducir a un tratamiento temprano, que previeneuna recidiva o recurrencia completa.

También es importante reconocer que algunossíntomas pueden mejorar antes que otros. En unepisodio depresivo, los síntomas vegetativos,tales como las alteraciones del sueño y del apeti-to, podrán a menudo responder tempranamenteen el curso del tratamiento, mientras que elhumor puede tomar varias semanas para mejorar.El uso de evaluaciones estándar (por ej., el BeckDepression Inventory [BDI]) puede ayudar amonitorear y rastrear con mayor precisión loscambios en diferentes síntomas. El médico, cono-cedor de estos diferentes patrones temporales derespuesta, puede estar estimulado para continuarcon un abordaje determinado. Además, la educa-ción del paciente con relación a la evolución tem-poral diferencial para responder a diferentes sín-tomas puede facilitar la adherencia. Luego,durante la fase de mantenimiento/profilaxis, elmédico debe controlar la eficacia con la que untratamiento impide la reaparición de los síntomasagudos.

PRINCIPIO 7

Es necesario observar el desarrollo de efectosadversos a lo largo del tratamiento completo.Con frecuencia, un monitoreo de este tipo impli-ca la utilización del laboratorio para asegurar laseguridad así como la eficacia óptima (12).

Es importante confirmar que los efectosadversos son provocados realmente por un trata-miento específico. Dado que los pacientes en losestudios clínicos suelen tener un amplio rango deefectos adversos cuando reciben placebo, no sedeberá concluir prematuramente que estos even-tos se deben al medicamento activo.



Con el desarrollo de agentes más específicos,es cada vez más importante destacar y comunicarlos efectos conductuales indeseables así como lasreacciones físicas. Por ejemplo, si un paciente sevuelve excesivamente pasivo, existe la posibili-dad de que la conducta sea dejada de lado o atri-buida a la entidad psiquiátrica subyacente cuan-do podría ser un efecto no reconocido previa-mente de un medicamento nuevo. La identifica-ción de efectos adversos previamente desconoci-dos (aunque indeseables por sí mismos) puedeser la base para la próxima ronda de descubri-mientos casuales acerca de la fisiopatología sub-yacente de un trastorno determinado.

En este contexto, la primera función del labo-ratorio es detectar efectos adversos específicos enórganos afectados (véase “Rol del laboratorio”más adelante en este capítulo). El monitoreogeneralmente se ajustará a un tratamiento especí-fico dados sus potenciales conocidos para causardeterminados problemas. Los ejemplos incluyenel hemograma completo periódico con la CBZ o laclozapina, y los estudios de la función tiroidea y dela función renal con el tratamiento de mantenimien-to a largo plazo con litio.

Otra utilización del laboratorio es el monito-reo farmacoterapéutico (MFT) para los psicotró-picos con rangos óptimos definidos, índice tera-péutico estrecho o ambos. Si bien el MFT no esesencial para muchos psicotrópicos, sí lo es paraotros (por ej., litio, varios ATC, valproato, CBZ).También puede ser útil para optimizar la utiliza-ción de algunos antipsicóticos (por ej., haloperi-dol, olanzapina, clozapina) (13).

La misma dosis de muchos de estos fármacosproducen concentraciones sustancialmente dife-rentes entre los diferentes pacientes debido amúltiples factores (por ej., la velocidad de elimi-nación puede variar en un grado clínicamentesignificativo entre los pacientes). Como conse-cuencia, algunos pacientes podrán desarrollarconcentraciones subterapéuticas, terapéuticas otóxicas. El MFT puede brindar información nece-saria sobre la rapidez con la que un paciente eli-mina el fármaco, por lo que puede ajustarse ladosis para maximizar la eficacia y la seguridad(véase Capítulo 2). Las alteraciones en las con-centraciones de los fármacos también puedenestar influenciadas por factores genéticos. Unejemplo son los malos metabolizadores CYP 2D6,que no pueden convertir adecuadamente eltamoxifeno en su molécula activa (endoxifeno),

comprometiendo de ese modo la capacidad deeste agente para prevenir la recurrencia del cán-cer de mama (14).

Evaluación diagnósticaEl diagnóstico es crítico para comprender lasquejas que presentan los pacientes así comopara servir de base para el desarrollo de estrate-gias terapéuticas. Por esta razón, cada sección detratamiento de este libro está precedida por undebate introductorio sobre los trastornos psiquiá-tricos mayores relevantes, que incluyen una pers-pectiva histórica para subrayar la evolución natu-ral de nuestra nomenclatura y los criterios utili-zados para definir categorías específicas.Además, también refinamos esta organizaciónincorporando factores que suelen afectar la pre-sentación y la respuesta al tratamiento. Estasvariables incluyen:

• La fase de la enfermedad que está siendo trata-da (por ej., tratamiento agudo, prevención oatenuación de recidiva o recurrencia)

• Problemas que introducen confusión, tales comootras afecciones médicas o psiquiátricas

• Estresantes psicosociales, en la medida queafectan la presentación de los síntomas y laeficacia del tratamiento

Nuestro modelo reconoce que la comprensiónactual de la fisiopatología y etiología está avan-zando, pero todavía en una etapa rudimentaria.Por lo tanto, la evaluación diagnóstica es unproceso permanente que debe ser actualizadocontinuamente a lo largo del tratamiento. Estasrevisiones están basadas en la informaciónadquirida del paciente durante el seguimiento,que incluyen la respuesta, respuesta parcial oausencia de respuesta a intervenciones específi-cas, así como a la aparición de nuevos conoci-mientos provenientes de investigaciones científi-cas posteriores.

La evaluación diagnóstica consiste en variasetapas:

• Un relato subjetivo por parte del paciente y fuen-tes colaterales de la información pertinente, queincluye antecedentes personales y familiares.

• Parámetros objetivos, que incluyen el examendel estado mental



• Impresión inicial del médico, que culmina enun diagnóstico preliminar principal y diagnós-ticos diferenciales

• Planificación del tratamiento, que incluye estu-dios diagnósticos adicionales, estrategias tera-péuticas de primera línea y educación delpaciente y de la familia

COMPONENTE SUBJETIVO

Este aspecto de una evaluación psiquiátricaincorpora varias fuentes de información, queincluyen el propio relato del individuo, informesde la familia y los amigos, la fuente de derivacióny cualquier base de datos previa (por ej., el regis-tro de una internación previa). Es esencial laobtención de información básica de identifica-ción, tal como edad, sexo, raza, estado civil,situación familiar actual, circunstancias de vida,capacidades laborales, situación laboral presentey fuentes de ingresos. La comunicación por partede la persona de los problemas básicos, o la“queja principal”, establecerán un escenario parala dilucidación de la cronología de los eventosprecipitantes que culminaron en la búsqueda deayuda. Lo siguiente es una exploración de cual-quier antecedente o tratamiento psiquiátrico pre-vio, o ambos, ya sea a nivel personal o en otrosmiembros de la familia; y el uso o abuso de medi-camentos, drogas ilícitas o alcohol.

Las autoevaluaciones de detección, tales comoel BDI y el Mood Disorders Questionnaire (MDQ)brindan una información adicional importante.

COMPONENTE OBJETIVO

Los datos objetivos incluyen una evaluación físi-ca minuciosa (que incluye un examen neurológi-co), complementada por datos de laboratorio,tales como un análisis de sangre de rutina, análi-sis de orina, radiografía de tórax, electrocardio-grama y detección de drogas (véase “Rol del labo-ratorio” más adelante en este capítulo).Habitualmente, toda esta información se obtienecuando una persona ingresa por primera vez a unhospital. Sin embargo, en el ámbito ambulatorio,el médico puede seleccionar aquellas pruebasque considera adecuadas para el momento.

El examen del estado mental es el aspectomás importante en esta etapa y analiza cómo sesiente, actúa y piensa la persona en el momen-to de la entrevista (es decir, una evaluación

transversal versus longitudinal). El médicocomienza con una observación básica del aspectoy de la conducta motora, que incluye el afecto (esdecir, reacciones emocionales francas en térmi-nos de intensidad, calidad, adecuación y conti-nuidad) y del humor (es decir, tono afectivo sub-yacente). Es importante señalar que el afecto y elhumor pueden no siempre ser sinónimos y estadiscrepancia puede complicar la evaluación diag-nóstica.

Los procesos de pensamiento reflejan nuestracapacidad para asimilar y comunicar ideas en unaforma lógica y coherente. El contenido del pensa-miento explora la sustancia de la propia ideación;y pueden aparecer anomalías típicas, tales comoobsesiones, fobias, ilusiones, delirios o alucina-ciones. La evaluación de la memoria y la orienta-ción es crítica para diferenciar un trastorno psi-quiátrico frente a un trastorno médico no psi-quiátrico. La memoria de eventos inmediatos,recientes y remotos puede evaluarse fácilmente,así como la orientación en el tiempo, lugar, per-sona, espacio y situación. Si se presume que elnivel de ansiedad no es suficiente para afectar lasrespuestas a las preguntas en estas áreas, los défi-cits habitualmente implican cierto deterioro delfuncionamiento cerebral, que puede ser reversi-ble (por ej., delirio) o no (por ej., demencia).

La capacidad intelectual se considera en el con-texto de las oportunidades sociales, culturales yeducacionales del individuo. La presentación desituaciones de resolución de problemas con-gruentes con circunstancias de la propia vida esuna excelente manera de determinar el intelectoy la capacidad para hacer juicios profundos. Laintrospección posee muchos niveles de significa-do. Puede simplemente referirse a una aprecia-ción básica de cómo y por qué los individuos seencuentran en su situación presente, o puedereferirse a una apreciación de un conjunto máscomplejo de relaciones causales que han culmi-nado en el problema actual. La capacidad de abs-tracción es la capacidad para percibir un conjun-to conceptual en entidades aparentemente dife-rentes o separadas. Esta capacidad puede eva-luarse a través de la comprensión de proverbiospor parte del paciente y la apreciación del humor.

Para resumir, el examen del estado mentalsubraya diferentes aspectos de funcionamiento.Cada componente subsiguiente requiere que losaspectos anteriores estén intactos para una pruebade realidad adecuada, así como la expresión ópti-



ma de la propia personalidad según sea percibidasubjetivamente y observada objetivamente encuanto a emociones, pensamientos y conducta.

IMPRESIÓN INICIAL

A partir de la obtención de la información nece-saria de fuentes subjetivas y objetivas, la próximaetapa es desarrollar una evaluación diagnósticapreliminar que, cuando sea posible, incluyacomentarios sobre los cinco ejes principales(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, 4th. Ed., Text Revision [DSM-IV-TR]4º edición, Texto revisado [DSM-IV-TR] (15))como así también otras consideraciones diagnós-ticas diferenciales. La evaluación diagnósticasirve a diferentes propósitos:

• Es una forma abreviada de rotular y referirse alas dolencias del paciente.

• Suministra una forma conceptualizada de lasdolencias dentro del marco de nuestro conoci-miento actual, para poder instituir el trata-miento adecuado.

• Facilita la investigación al permitir la obten-ción sistemática de datos a partir de diferentespacientes con la misma afección.

• Es importante para la facturación.

La evaluación más básica es una descripción delfenómeno (por ej., ansiedad, etiología indetermi-nada). Una evaluación también toma la formaadicional de una “impresión inicial” (por ej., tras-torno fóbico) y un diagnóstico diferencial de otrasposibles categorías que necesitan mayor explora-ción (por ej., descartar hipertiroidismo, descartardepresión agitada). Como tal, el diagnóstico sirvecomo una función médica análoga a la formula-ción de la hipótesis en la ciencia. El valor de undiagnóstico dado (o hipótesis) está determinadopor el grado en que explica los hechos del caso(es decir, la presentación, el curso y la respuestaal tratamiento). Si el diagnóstico no lleva a unresultado aceptable del tratamiento sobre la basede estos criterios, se debe revisar de la mismamanera que lo necesita una hipótesis durante unexperimento científico.

PLANEAMIENTO DEL TRATAMIENTO

La última etapa (y obvia culminación) de la eva-luación diagnóstica es la formulación del plan

inicial de tratamiento, incluyendo el rol poten-cial de la farmacoterapia. La primera considera-ción es decidir si se necesita otra prueba diag-nóstica. Los procedimientos típicos incluyen laobtención de antecedentes concordantes a par-tir del cónyuge, familia o amigos cercanos;pruebas psicológicas y otras evaluaciones físicasy neurológicas indicadas por los hallazgos ini-ciales. Estos pasos deben refinar aún más el exa-men de la impresión diagnóstica. Con frecuen-cia, también existe la necesidad de considerar ytratar más de un problema. El curso de trata-miento en una internación puede consistir sim-plemente en la separación del individuo de ten-siones ambientales recientes y permitir la esta-bilización de los recursos restauradores del pro-pio paciente en el ambiente protector y com-prensivo de la internación.

Sin embargo, con frecuencia se necesitan otrostratamientos que pueden incluir:

• Psicoterapia (por ej., individual, familiar)• Socioterapia (por ej., terapia recreacional, ocu-

pacional, de actividad)• Farmacoterapia (por ej., ansiolíticos, antide-

presivos, estabilizadores del humor, antipsicó-ticos)

• Neuromodulación terapéutica (por ej., trata-miento electroconvulsivo, estimulación vagal,estimulación magnética transcraneal)

Aunque el centro de este texto es la farmaco-terapia, también se abordará la incorporación deotras modalidades ya que suele ser crucial paraobtener un resultado exitoso.

Estrategias diagnósticas

Aunque el curso ideal sería considerar a los sín-tomas como manifestaciones conductuales deuna patología cerebral subyacente y formular lossubsiguientes planes de tratamientos sobre estapresunción, actualmente la mayoría de los trata-mientos están indicados por un diagnóstico espe-cífico o por síntomas específicos.

Este texto desarrolla un marco jerárquico paraconsiderar las elecciones de tratamiento de pri-mera línea y las opciones posteriores si fracasa laintervención inicial. Nosotros comenzamos conrecomendaciones de tratamiento a partir delpunto de vista de nuestra actual nosología diag-nóstica. También consideramos a los pacientes



que no se ajustan fácilmente a una categoría diag-nóstica mayor única o en quienes el tratamientobasado en constelaciones sindrómicas no fue exi-toso. Cuando es posible, sugerimos una estrate-gia que se basa en datos sobre la fisiopatologíasubyacente. Estas estrategias de trabajo se obtie-nen de los síntomas conductuales presentes y dela calidad de la respuesta a estudios terapéuticosprevios.

Educación

La educación de un paciente, como así tambiénde su familia, es de mayor importancia para eléxito de cualquier plan de tratamiento. Los bue-nos médicos, como los buenos maestros,

• Se comunican con un nivel adecuado para quela persona pueda comprender

• Transmiten sus sugerencias en el contexto deun marco teórico de trabajo (sea acertado oerróneo)

• Alientan al paciente y a su familia para quesean participantes activos en el proceso de tra-tamiento

Rol del laboratorioEl interés en los sustratos neurobiológicos delas alteraciones psiquiátricas fue paralelo alaumento de los tratamientos efectivos, que a suvez amplió el papel del laboratorio en la evalua-ción de los pacientes. Aunque el laboratorionunca puede reemplazar al discernimientomédico en psiquiatría ni en ninguna otra espe-cialidad médica, puede tener un papel significa-tivo en:

• Dilucidar y cuantificar los factores biológicosque se asocian con varias alteraciones psiquiá-tricas

• Determinar la elección del tratamiento• Monitorear la respuesta clínica

Esta sección revisa la evaluación médica están-dar del paciente psiquiátrico, resume las prue-bas específicas de uso habitual en el ambienteclínico y de investigación y debate el papel dellaboratorio en la evaluación del tratamiento(por ej., MFT, pruebas farmacogenéticas)(12,16).

EVALUACIÓN MÉDICA

Los principios generales de la evaluación inclu-yen:

• Un examen físico detallado puede revelar pro-blemas médicos previamente inadvertidos;problemas médicos nuevos y no relacionados;diagnósticos incorrectos o efectos adversosasociados con diferentes tratamientos.

• Evitar una serie de pruebas de detección sistemá-tica que son antieconómicas y con limitada utili-dad clínica. En su lugar, son ideales las prue-bas específicas de laboratorio basadas en unaevaluación e integración cuidadosa de losantecedentes y del examen físico.

• Reconocimiento de los signos y/o síntomas pre-sentes que indican la necesidad de otra evalua-ción médica (por ej., antecedentes conocidosde enfermedades clínicas recurrentes o cróni-cas, síntomas físicos destacados, evidencia detrastorno mental orgánico en el Mini-examendel estado metal [MMSE], trastorno por usode sustancias).

• En casos específicos, el empleo de opciones detratamiento que requieren pruebas de laborato-rio (por ej., litio, clozapina, ECT).

EVALUACIONES EN LAINTERNACIÓN DE LOS PACIENTES

La Tabla 1-3 describe una serie de pruebas dedetección sistemática para evaluar la condiciónfísica general del paciente. Se puede necesitarpruebas de laboratorio complementarias y diag-nósticas cuando los indicios específicos de losantecedentes, el examen físico o las pruebas ini-ciales de laboratorio sugieren una alteración físi-ca (Tabla 1-4). Por último, la Tabla 1-5 enumeralas pruebas que se utilizan habitualmente en cir-cunstancias clínicas específicas.

PRUEBAS DE LABORATORIO

Las alteraciones demostrables en el laboratorioen los trastornos psiquiátricos no son aún lo sufi-cientemente específicas ni sensibles como paraidentificar con certeza el diagnóstico correcto oel tratamiento adecuado. Sin embargo, puedenindicar una asociación entre un trastorno deter-minado y una medición específica, que puede ono ser relevante para su patogénesis o etiología.



Los marcadores biológicos pueden ser “depen-dientes del estado” y servir como ayuda en eldiagnóstico de una enfermedad psiquiátrica espe-cífica con la cual se asocian, como así también serútiles para el seguimiento de la respuesta al trata-miento. Por otra parte, los marcadores biológicos

“peculiares” pueden ayudar a identificar indivi-duos vulnerables.

Pruebas neuroendocrinas

Dado que el asiento de la modulación hormonalse encuentra en el eje límbico-hipotálamo-hipofi-sario, las modificaciones endocrinas sirven comocorrelaciones importantes en los trastornos psi-quiátricos mayores. Estos cambios incluyen laconcentración inicial de hormonas como así tam-bién la respuesta a los estímulos farmacológicos.De igual importancia, las alteraciones endocrinaspueden presentarse con síntomas psiquiátricos(por ej., síntomas maníacos en el hipertiroidis-mo, depresión severa en el hipercortisolismo,síntomas psicóticos asociados con el síndrome deCushing).

Prueba de supresión con dexametasona. Laprueba de supresión con dexametasona (PSD)comprende habitualmente una dosis oral de 1,0mg que se ingiere a las 11 de la noche. En el casode pacientes internados, las muestras de sangresuelen extraerse el día siguiente a las 8, 16 y 23horas. En el caso de pacientes ambulatorios,habitualmente se obtiene una sola muestra a las16 horas. Luego se analizan estas muestras encuanto a la concentración de cortisol plasmático.Normalmente, la dosis única de 1,0 mg de dexame-tasona administrada a las 11 de la noche suprimi-rá la secreción de cortisol plasmático y provocaráuna concentración inferior a 5 µg/dl durante lassiguientes 24 horas. Los niveles superiores a estenúmero indican la falta de supresión o un resultadopositivo de la prueba. Sin embargo, debido a lavariación en los métodos de valoración, cual-quier concentración en el rango de 4 a 7 µg/dldebe interpretarse con precaución. Una PSDanormal (falta de supresión) aumenta la posibi-lidad de un episodio depresivo mayor o, almenos, un componente afectivo de la enferme-dad. Sin embargo, no se puede utilizar comoprueba diagnóstica, debido a su baja especifici-dad (es decir, identifica solamente un 45% a 50%aproximadamente de los pacientes con depre-sión mayor), ni sirve como un sistema de detec-ción adecuado ya que aproximadamente el 7%de los individuos normales de control y aproxi-madamente el 19% de los pacientes con esquizo-frenia aguda pueden no presentar supresión(17,18). Algunos estudios también indicaron


TABLA 1-4 EVALUACIONES COMPLEMENTARIAS

Radiografías de cráneo; TC; RMEEG; potenciales evocadosPolisomnografía; tumescencia peneana nocturnaDetección toxicológica en orinaNiveles de alcohol en aliento y/o en sangreConcentraciones séricas de medicamentosNiveles de ácido fólico y B12

Detección de metales pesados CeruloplasminaESRPrueba de HIVAnticuerpos antinúcleoPrueba de monospotPrueba cutánea para TBCCultivos hematológicosGases en sangre arterialPunción lumbar con estudios de LCR

LCR, líquido cefalorraquídeo; TC, tomografíacomputada; EEG, electroencefalograma; ESR,eritrosedimentación; HIV, virus de inmunodeficienciahumana; RM, resonancia magnética; TBC, tuberculosisAdaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratoryassessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM,Janicak PG, eds. Psychiatry: Diagnosis and Therapy. 2nded. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1993:30–39.

TABLA 1-3 EVALUACIÓN GENERAL DELABORATORIO

Hemograma y fórmula leucocitaria Bioquímica general de la sangre Pruebas de la función tiroidea (por ej., TSH, T3, T4)Detección para sífilis (por ej., VDRL o RPR)Análisis de orinaPorfirinas en orina; osmolalidad Sangre oculta en materia fecalRadiografía de tóraxElectrocardiograma (cuando está indicado)Prueba de embarazo (en todas las mujeres elegibles)

RPR, reactante plasmático rápido; TSH, hormona estimulantedel tiroides; VDRL, laboratorio de investigación de enfermedadvenérea.

Adaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment inpsychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry:Diagnosis and Therapy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton andLange; 1993:30–39.


que el fracaso en la normalización de la PSD des-pués del tratamiento de la depresión podría indi-car una mayor posibilidad de recurrencia (19).La Tabla 1-6 enumera las causas de resultadosfalsos positivos y falsos negativos en la PSD.

Prueba de estimulación de la hormona libe-radora de tirotrofina. En la prueba de estimu-lación de la hormona liberadora de tirotrofina(TRH), se comienza con una vía endovenosa a las8:30 de la mañana después de una noche deayuno. A las 8:59 horas se obtienen muestras desangre para los índices tiroideos iniciales, inclu-yendo la hormona estimulante del tiroides(TSH). A las 9:00 de la mañana se administraTRH sintética por vía endovenosa (habitualmen-te se administra una dosis de 500 µg en 30 segun-dos). Los efectos colaterales transitorios incluyensíntomas gastrointestinales o genitourinarios,sensación de calor, sequedad de boca o gustometálico y sensación de opresión en el pecho.

Luego se recolectan muestras de plasma paraanálisis de concentración de TSH después de 15,30, 60 y 90 minutos de la infusión de TRH.

Una respuesta normal es un aumento en la TSHplasmática de 5 a 15 µU/ml superior al nivel inicial.Una respuesta menor a 5 µU/ml superior al nivelinicial generalmente se considera alterada (algunoslaboratorios consideran alterada una respuesta infe-rior a 7 µU/ml). Se encuentra una respuesta anor-mal en aproximadamente el 25% de los pacientescon depresión mayor. Una respuesta alterada deTSH (especialmente en conjunto con una PSDanormal) puede ayudar a confirmar el diagnósti-co diferencial de un episodio de depresión mayory avalar la continuación del tratamiento antide-presivo. Una TSH inicial aumentada o una res-puesta “aumentada” de la TSH (mayor a 30µU/ml) en conjunto con otros índices tiroideos,puede identificar pacientes con hipotiroidismoque simulan un trastorno depresivo. Estos pacien-tes pueden recibir el mayor beneficio con un tra-tamiento de reemplazo tiroideo.

Otras pruebas neuroendocrinas. Estas pue-den incluir las siguientes:

• Respuesta acortada de la hormona de crecimien-to a varios estímulos, tal como hipoglucemia


TABLA 1-5 EVALUACIONES PARA CIRCUNSTANCIAS CLÍNICAS ESPECÍFICAS

CBZ, carbamazepina; TC, tomografía computada; ECG, electrocardiograma; EEG, electroencefalograma; ESR, eritrosedimentación;GC-MS, espectroscopía de masa - cromatografía; HLA, antígeno leucocitario humano; RM, resonancia magnética; ACV, ácidovalproico

Adaptado de Israni TH, Janicak PG. Laboratory assessment in psychiatry. In: Flaherty J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry:Diagnosis and Therapy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange; 1993:30–39.

Pacientes psiquiátricos ancianosHemograma completo y fórmula leucocitariaESRNiveles séricos de B12 y folatos

SMA-20Pruebas de la función hepáticaPruebas serológicas para sífilisAnálisis de orinaPunción lumbarRadiografía de tóraxECGRadiografía de cráneo; EEG (si está indicado)TC; RM (si está indicado)

Sospecha de abuso de sustanciasNiveles de alcohol en aliento y en sangreDetección de drogas en orinaDetección toxicológica en suero con GC-MS

Control para el litioHemograma completo Electrolitos séricosUrea y creatinina séricas

Pruebas de la función tiroideaECG (si la edad es >45 años o está clínicamente indicado)Análisis de orinaTest de embarazo

Control para anticonvulsivos (e.g., ACV, CBZ)Hemograma completo a y fórmula leucocitariaPruebas de la función hepáticaElectrolitos séricosUrea y creatinina séricasTest de embarazoHLA-B+* 1502 en pacientes de etnia asiática (específicamentepara CBZ)

Control para clozapinaHemograma con fórmula leucocitaria (basal, en formasemanal durante seis meses, luego bisemanal por seis meses,luego mensual)

Control para tratamiento electroconvulsivoHemograma completoBioquímica de la sangreRadiografía de tórax; radiografía de la columna (si estáindicado)Análisis de orinaECG


inducida por insulina, L-dopa, 5 hidroxitripta-mina, apomorfina, D-anfetamina, clonidina,hormona liberadora de hormona de creci-miento y TRH. Por ejemplo, la prueba de clo-nidina mide la respuesta pos-sináptica de losreceptores α

2-adrenérgicos y puede ser un

marcador característico de la depresión (20).• La respuesta acortada de prolactina a agentes

tales como metadona y L-triptofano puede sersecundaria a la deficiencia de serotonina en ladepresión.

• Los niveles plasmáticos de melatonina y losniveles urinarios de su principal metabolito,6-hidroximelatonina se utilizaron en investiga-ción como índices de función noradrenérgicaantes y después del tratamiento con antidepre-sivos.

Marcadores bioquímicos

Aunque los estudios de neurotransmisores y susmetabolitos encuentran numerosas alteraciones,ninguna prueba relacionada de laboratorio puedemejorar el diagnóstico o tratamiento en formaconfiable. Algunos hallazgos notables incluyen:

• Una asociación entre la agresión impulsiva,comportamiento suicida o ambos con una dis-

minución en los niveles del metabolito de laserotonina, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el líquido cefalorraquídeo.

• Una disminución en orina de 24 horas de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (metabolito de lanorepinefrina) principalmente en la depresiónbipolar.

Los marcadores tisulares periféricos incluyenbiomoléculas complejas de alto peso molecular(receptores) y sistemas enzimáticos que se pue-den obtener fuera del sistema nervioso central(SNC) (por ej., plaquetas, linfocitos, fibroblastos,eritrocitos) y se cree que reflejan o son paralelosa la actividad neuronal central. Algunos hallaz-gos notables incluyen:

• Aumento de los receptores α2-adrenérgicos pla-

quetarios en la depresión• Disminución de los sitios de unión del receptor β-

adrenérgico en linfocitos en alteraciones afectivas.• Disminución significativa de los sitios de unión

de imipramina marcada con 3H en plaquetas depacientes deprimidos y obsesivos-compulsivos.

• Alteraciones en la expresión proteica de la tiro-sin hidroxilasa y de los receptores α y β adrenér-gicos en los pacientes con comportamiento suici-da (21)


TABLA 1-6 CAUSAS DE FALSOS POSITIVOS O NEGATIVOS EN LA PRUEBA DE LA SUPRESIÓN DE LA DEXAMETASONA

Adaptado de Rosse RB, Deutsch LH, Deutsch SI. Medical assessment and laboratory testing in psychiatry. In: Sadock BJ, Sadock VA,eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:732–754.

Falsos positivosEmbarazoObesidadPérdida de peso o desnutriciónAbuso/abstinencia de alcoholInfeccionesTraumaDiabetes mellitusCarcinomaSíndrome de CushingAnorexia nerviosaEnfermedad cardíaca/renalEnfermedad cerebrovascularInterrupción de antipsicóticosEpilepsia del lóbulo temporalDrogas

EstrógenosNarcóticosHipnóticos y sedantesAnticonvulsivos

Falsos negativosEnfermedad de AddisonHipopituitarismoMetabolismo lento de la dexametasonaDrogas

Corticoesteroides exógenosIndometacinaDosis altas de benzodiacepinasDosis altas de ciproheptadina


• Aumento de los receptores plaquetarios de 5-HT

2Aen pacientes suicidas, independientemente

del diagnóstico (22,23)

Marcadores genéticos

Las alteraciones cromosómicas evidentes puedenidentificar ciertos tipos de retardo mental, comoen el caso del síndrome de Down (es decir, triso-mía 21) o síndrome de X frágil. La genética mole-cular examina secuencias específicas de ADN opolimorfismos de longitud de fragmentos de res-tricción (RFLP) en los genes de pacientes con alte-raciones psiquiátricas e individuos normales decontrol, como así también subtipos específicos deantígenos de linfocitos humanos (HLA). Los estu-dios de ligadura genética intentan establecer ellocus del cromosoma de ciertas afecciones (por ej.,cromosoma 4 en la enfermedad de Huntington;cromosomas 14, 19 y 21 en la enfermedad deAlzheimer). La asociación genética puede investi-gar genes candidatos únicos y/o involucraramplios estudios genéticos que consideran milesde variaciones genéticas y su relación con unaafección específica (24-27). Otra consideraciónson los mecanismos epigenéticos que consideran losestímulos ambientales que pueden producir alte-raciones importantes y con frecuencia prolonga-das, en la expresión genética a través de la regula-ción de la estructura cromosómica (28).

La farmacogenética considera la herencia comoun factor que puede influenciar la respuesta a losfármacos (por ej., eficacia, eventos adversos)(14,29,30). Este abordaje bien puede convertirseen la práctica estándar para la efectiva selección defármacos para tratar varias afecciones. Por ejemplo,la apreciación de la variabilidad farmacogenéticaen la respuesta a la medicación puede ayudar a:

• Dilucidar la fisiopatología de un trastorno• Individualizar la farmacoterapia (por ej., mini-

mizar el riesgo de efectos adversos o interac-ciones medicamentosas) (31)

• Identificar subgrupos para estudios de investi-gación

• Desarrollar tratamientos nuevos y más específicos• Clarificar el mecanismo de acción de varias

medicaciones, tales como antipsicóticos (32)

La aplicación específica se encuentra actualmen-te limitada, pero las pruebas relevantes incluyenla predicción de efectos adversos que se asocian

con alelos infrecuentes en ciertos grupos étnicos(14). Con referencia a las pruebas de CYP 450,otros factores del huésped y ambientales parecenmás importantes que los polimorfismos genéticosy, sin embargo, pueden tener algún valor enpacientes con resistencia o intolerancia al trata-miento. Se necesitan estudios controlados paraclarificar estos temas.

Técnicas de imagen cerebral

Las técnicas de imágenes cerebrales ofrecenactualmente poca cantidad de información parala clínica psiquiátrica, siendo útiles principal-mente para el diagnóstico diferencial (33). Sinembargo, en la investigación, las imágenes handemostrado ser muy valiosas para clarificar larelación entre las regiones neuroanatómicas, losneurocircuitos relacionados, la transmisiónsináptica y la fisiopatología (34). Las preguntasque se hacen los psiquiatras clínicos y que dese-an responder con dicha tecnología incluyen:

• ¿Se puede efectuar un diagnóstico con sólouna imagen funcional? y los exámenes repeti-dos, ¿pueden monitorear el progreso de la afec-ción con tratamiento o sin este?

• Las imágenes funcionales, ¿pueden localizaraquellas áreas del cerebro que promuevenciertos síntomas (por ej., alucinaciones)?

• Las imágenes funcionales, ¿pueden definir lascaracterísticas bioquímicas de una afección psi-quiátrica en forma reproducible, generalizabley predictiva?

• Las imágenes funcionales, ¿pueden suminis-trar una base racional para la selección de psi-cofarmacoterapia (incluyendo el tipo y dosisdel fármaco) como así también predecir elresultado posible?

Tomografía computada. La tomografía com-putada (TC) se utiliza en el ambiente clínicoprincipalmente para descartar lesiones orgánicasque podrían ser subyacentes o contribuir a lostrastornos psiquiátricos. Las indicaciones especí-ficas pueden incluir:

• Primer episodio después de los 40 años de edadde un trastorno psicótico, del humor o de lapersonalidad

• Movimientos motores anormales• Delirio o demencia de etiología desconocida



• Catatonía persistente• Anorexia nerviosa

Las indicaciones para el uso de contraste incluyela presencia de signos y síntomas focales o decualquier lesión que se observe en un examen sincontraste. Los hallazgos incluyen:

• Asimetría cerebral inversa en esquizofrenia• Atrofia cerebral, agrandamiento del tercer ven-

trículo y cociente ventrículo/cerebro alto en laesquizofrenia crónica

• Una correlación negativa entre agrandamientoventricular y respuesta al tratamiento antipsicó-tico en la esquizofrénica crónica

• Atrofia cortical, según lo evidenciado por elensanchamiento de los surcos en la esquizo-frenia crónica

Además, se informaron alteraciones en la depre-sión, alcoholismo, enfermedad de Alzheimer ydemencia por múltiples infartos. Es importantedestacar que estos son hallazgos estadísticos enun ambiente de investigación psiquiátrica y quela TC no es lo suficientemente sensible ni especí-fica para emplearse como prueba diagnósticahabitual. En la práctica clínica, la TC se usa habi-tualmente porque es conveniente, segura, relati-vamente cómoda, menos costosa y especialmen-te útil como herramienta diagnóstica parapacientes con antecedentes de conmoción cere-bral o hemorragia subaracnoidea.

Resonancia magnética nuclear. Resonanciamagnética nuclear estructural (RM). Esta técnicautiliza un campo magnético para detectar las fre-cuencias en las cuales resuenan las subestructu-ras de los elementos químicos en los tejidos cor-porales. Se registran las frecuencias característi-cas de los diferentes tejidos cerebrales para crearuna figura exquisitamente detallada de las estruc-turas del cerebro. La utilidad clínica establecidade la RM se encuentra en el diagnóstico de lasdemencias degenerativas primarias (por ej.,enfermedad de Alzheimer y Pick). Además, losestudios de esquizofrenia demuestran lóbulosfrontales de tamaño más pequeño, agrandamien-to ventricular (especialmente en los cuernosfrontales) y alteraciones límbicas temporales,incluyendo agénesis completa o parcial del cuer-po calloso. Las posibles ventajas de la RM sobrela TC incluyen:

• Imágenes en todos los planos (sagital, coronal,transverso)

• Mayor resolución de las estructuras tisulares• Mejor diferenciación de la materia gris versus

blanca• Mejor definición de las lesiones en las alteracio-

nes desmielinizantes (por ej., esclerosis múltiple)• Excelente visualización de la región de la fosa

posterior e hipófisis• Potencial para medir las variables fisiológicas

Resonancia magnética nuclear funcional(RMf). Esta técnica suministra una herramientapotencial para el estudio de las bases neuronalesdel comportamiento (35,36). Los principios gene-rales detrás de esta técnica están cercanamenterelacionados con la actividad metabólica neuronaly el flujo sanguíneo. Por ello, la fMRI puede medirlos cambios hemodinámicos del SNC que ocurrendurante los paradigmas de activación, lo que per-mite la evaluación funcional de las regiones queasisten en los procesos sensoriales, motores, cog-nitivos y emocionales. Debido a la alta resoluciónespacial, también se pueden correlacionar losaspectos funcionales y estructurales del cerebro.Además, la RMf no es invasiva y no requiere expo-sición a la radiación (37). Las limitaciones inclu-yen la inadecuada resolución temporal, una eleva-da susceptibilidad a los artefactos por movimien-to, y modelos estadísticos inadecuados para anali-zar los grandes grupos de datos que se generan.

Espectroscopía por resonancia magnética (ERM).Esta técnica mide varios sistemas de neurotrans-misión (por ej., compuestos que contienen colina)en el SNC, in vivo, no es invasivo y no produceexposición a la radioactividad. Por ejemplo, losestudios preliminares previos utilizaron la ERMpara evaluar la concentración de colina en losnúcleos subcorticales de pacientes mayores condepresión antes y después del tratamiento, comoasí también en pacientes deprimidos más jóvenessin medicación (38-40). Un estudio informó nive-les elevados de colina que se resolvieron con el tra-tamiento, y otro estudio halló pruebas de unaumento de respuesta a la colina en pacientesdepresivos con relación a los individuos de con-trol. Otros estudios observaron niveles disminui-dos de la fracción N-acetil aspartato (NAA) en elhipocampo y en la corteza frontal de pacientes conesquizofrenia, congruente con los estudios pos-mortem que indican una pérdida de neuronas endichas áreas (41). También se informó una dismi-



nución de NAA en la corteza dorsolateral prefron-tal en pacientes bipolares (42).

En resumen, la RM, RMf y la ERM brindan laesperanza de poderosas técnicas no invasivaspara el estudio de la anatomía y de la actividadbiológica en una variedad de afecciones, comoasí también el impacto del tratamiento.

Otras técnicas por imágenes. Hasta elmomento, las siguientes técnicas no tienen apli-cabilidad general para el diagnóstico o tratamien-to psiquiátrico habitual.

Tomografía por emisión de positrones (TEP).Esta técnica suministra imágenes funcionales delcerebro y es particularmente prometedora para elestudio de los sistemas de neurotransmisión y susinteracciones (43). Un elemento de emisión depositrones (por ej., fluoro-18, carbono-11 y car-bono-14) se incorpora en un compuesto biológi-co significativo (por ej., D-glucosa) que luego seadministra por vía endovenosa. Luego se graficala distribución del compuesto en diferentes regio-nes del cerebro cuando el paciente está en reposoo efectuando una tarea específica. Esta técnicatambién se puede utilizar para medir la densidadde receptores o la actividad de receptores y susligandos en un lugar determinado. Los hallazgosimportantes en el examen por PET incluyen:

• Reducción del metabolismo prefrontal en laesquizofrenia

• Altos índices metabólicos en la corteza frontalorbitaria y ganglios basales de pacientes conalteraciones obsesivo-compulsivas

• Bloqueo de receptores D2

y 5-HT2

por antipsicó-ticos en la esquizofrenia (44,45-49)

• Asociación de introversión con el aumento dela actividad en regiones del lóbulo frontal (50)

Un ejemplo es el estudio de Silbersweig et al.(51) que utilizó la PET para identificar el aumen-to de la actividad en áreas del cerebro de pacien-tes esquizofrénicos que experimentaban alucina-ciones auditivas. Se observó un patrón de activa-ción profunda altamente significativo (es decir,tálamo bilateral, giro del parahipocampo, teg-mento ventral derecho) con un abordaje de aná-lisis por grupos (versus individual). La actividadautónoma en estas áreas es congruente con otrosinformes y puede ser responsable de las experien-cias bizarras involuntarias de estos pacientes.Otro ejemplo es la serie de estudios PET que

demostraron hasta un 80% de ocupación de losreceptores de dopamina-2 (D

2) en el estriado

durante el tratamiento agudo y a largo plazo conantipsicóticos (52,53).

Tomografía computada por emisión de fotónúnico (SPECT). Esta técnica mide el flujo sanguí-neo cerebral cuando se activan ciertas áreas cere-brales designadas mientras los individuos efectú-an tareas experimentales específicas (por ej.,pruebas de estímulo cognitivo, tal como laClasificación de Tarjetas de Wisconsin). Al igualque la PET, la SPECT visualiza tanto las estructu-ras corticales como las subcorticales. Aunque lasimágenes no son tan claras como las obtenidascon la PET, el creciente perfeccionamiento delhardware y software de la SPECT puede ofreceruna alternativa razonable y menos costosa paraestudiar la actividad cerebral (54).

Tanto los estudios con SPECT como con PETrevelan un patrón característico de hipoperfusiónen las regiones temporoparietales de la enfermedadde Alzheimer. En otro ejemplo, Klemm et al. (55)también informaron sobre el uso de un derivadoraclopride (benzamida-123) desarrollado para laSPECT. Ellos proponen el uso de este procedi-miento radiofarmacéutico no-PET que se encuen-tra disponible con mayor facilidad (y es menoscostoso), como una herramienta potencial para elmonitoreo clínico de pacientes en tratamiento conantipsicóticos y quizás con otros psicotrópicos.

Sin embrago, actualmente ciertas cuestionesimportantes impiden el uso clínico de rutina dela mayoría de las técnicas. Estos incluyen:

• La necesidad de muchos pasos (por ej., adqui-sición de datos, modelado cinético del traza-dor, procesamiento, reconstrucción y análisisde imágenes).

• Los análisis comprenden técnicas estadísticasque pueden sobresimplificar al producir imáge-nes visuales convincentes.

• Los datos se pueden generar en un estado dereposo (o de referencia), en respuesta a un des-afío hacia una supuesta característica de defi-ciencia de un síndrome clínico o ambos.

Flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF). Esta téc-nica de mapeo utiliza sondas radiactivas (por ej.,xenón-13) para delinear la perfusión de lasestructuras corticales. Por ejemplo, el rCBF con-firmó la disfunción de la corteza prefrontal en laesquizofrenia (56).



Pruebas neurofisiológicas

Electroencefalograma. Este procedimiento puedediferenciar ciertas afecciones orgánicas de sín-dromes psiquiátricos idiopáticos como así tam-bién identificar lesiones estructurales focales enla corteza (57,58). En algunos pacientes con alte-raciones paroxísticas del comportamiento y undiagnóstico presuntivo de esquizofrenia, un elec-troencefalograma (EEG) con deprivación desueño con derivaciones nasofaríngeas puede ayu-dar a descartar un trastorno epileptiforme quecontribuye o subyace un comportamiento psicó-tico. En general, se indica un EEG en pacientesjóvenes (especialmente menores a 25 años) quese presentan con su primer episodio psicótico oen pacientes con antecedentes de una posiblelesión cerebral o alteraciones neurológicas (porej., accidentes, inconsciencia, infecciones, com-plicaciones perinatales, crisis epilépticas). Esteprocedimiento tiene la ventaja de ser seguro,relativamente poco costoso y casi sin efectosadversos. Sin embargo, las limitaciones del EEGson numerosas e incluyen las siguientes:

• Un EEG aparentemente normal no excluyeenfermedad orgánica o epilepsia.

• La ECT y los psicotrópicos afectan el EEG, difi-cultando algunas veces la interpretación.

• Es posible el error de muestreo debido a quepuede faltar la actividad eléctrica paroxísticadurante el tiempo del registro. En tales casos,podría ser útil un EEG con deprivación desueño o un registro ambulatorio de 24 horas.

Algunas veces, la filmación de una convulsiónpuede ayudar a definir su tipo (por ej., epilépticao psicógena) y a cuantificar el comportamientoanormal que acompaña a la actividad eléctricaatípica.

Ante la búsqueda de marcadores neurofisioló-gicos específicos de síndromes psiquiátricos idio-páticos (por ej., esquizofrenia y trastornos mayo-res del humor), los estudios informaron variasalteraciones no específicas en el EEG. Además, lospacientes psiquiátricos parecen ser más sensiblesa los procedimientos de activación, tales como:

• Deprivación del sueño• Estímulos de provocación (por ej., estimula-

ción lumínica con luz estroboscópica) • Hiperventilación

Sin embargo, hasta el momento ningún patrón espe-cífico del EEG pudo ayudar con certeza en el diag-nóstico de una afección psiquiátrica en particular.

Mapeo topográfico computado del electro-encefalograma. El mapeo topográfico del EEG,también llamado mapeo de la actividad eléctricacerebral (BEAM), comprende el registro de laactividad eléctrica cortical en ciertas frecuenciasespecíficas que luego una computadora graficavisualmente en mapas de dos dimensiones, codi-ficado por colores. Este procedimiento se utilizaprincipalmente en la investigación psicofarmaco-lógica y neuropsicológica.

Polisomnografía. Este abordaje incluye regis-tros durante el sueño que monitorean simultáne-amente varios parámetros fisiológicos (habitual-mente nocturnos). La prueba puede incluir unEEG, electromiograma (EMG), electrooculogra-ma (EOG), movimientos oculares rápidos(REM), tumescencia peneana nocturna (NPT),flujo aéreo respiratorio y signos vitales. En unlaboratorio de sueño típico, se efectúa un registropoligráfico de 12 a 16 derivaciones. Las aplica-ciones clínicas incluyen:

• Investigación y diagnóstico de alteraciones delsueño, especialmente apnea del sueño y narco-lepsia

• Investigación de la depresión (por ej., densidadREM y latencia; tiempo total de sueño)

• Estudios de abstinencia de sustancias y alcohol• NPT para diferencias las causas funcionales de

las orgánicas en la impotencia

Potenciales evocados. Estos son registros elec-trofisiológicos (en el orden de los milisegundos,en oposición a minutos que utilizan otras técnicasde imagen cerebral como la PET) evocados a par-tir de áreas corticales específicas (por ej., visuales,auditivas, somatosensoriales) mediante el uso dediferentes tipos de estimulación sensorial (por ej.,destellos de luz). Pueden diferenciar entre ciertostrastornos orgánicos y funcionales (por ej., poten-ciales evocados visuales ante la sospecha deceguera histérica), como así también evaluar tras-tornos desmielinizantes, tal como esclerosis múl-tiple. Actualmente, los potenciales evocados seutilizan en psiquiatría principalmente como mar-cadores biológicos potenciales. Por ejemplo,varias investigaciones hallaron potenciales evoca-



dos auditivos tardíos (>250 ms) de baja amplituden el tronco encefálico de pacientes esquizofréni-cos, lo que sugiere alteración de la atención y delprocesamiento de información (59,60).

Otras técnicas. El electrorretinograma refleja lafunción dopaminérgica central. La disfunción delseguimiento ocular, tal como movimientos atípicosde seguimiento ocular suave de persecución, puederepresentar un marcador de vulnerabilidad genéti-ca de esquizofrenia (61-63). El EMG y los estudiosde conducción nerviosa ante presuntas miopatías oneuropatías periféricas. La magnetoencefalografíaes una técnica no invasiva que mide los camposmagnéticos débiles que genera la actividad eléctri-ca del cerebro (incluyendo las áreas subcorticalesmás profundas) y las convierte nuevamente enseñales eléctricas que se registran. Es muy prome-tedora para la investigación en neurociencias.

Monitoreo farmacoterapéutico

La estrategia ideal del tratamiento farmacológi-co alcanza una máxima respuesta terapéuticacon mínimos efectos adversos. En muchasramas de la medicina, la manera óptima dealcanzar este objetivo suele ser el monitoreo delos niveles plasmáticos en lugar de la dosis delmedicamento (64). Aunque no es un procedi-miento habitual en psiquiatría, este abordaje seutiliza para el litio, valproato y CBZ para algu-nos antidepresivos y para ciertos antipsicóticos.Sin embargo, para muchos otros fármacos psi-coactivos, este abordaje se utiliza según el casoindividual. El mejor uso de esta técnica escuando la respuesta no es adecuada o cuandoocurren efectos adversos imprevistos. ElCapítulo 2 cubre los principios relevantes encuanto a la dosis óptima de la medicación y eluso de MFT.

Resumen

Históricamente, muchos de los pioneros en psi-quiatría intentaron correlacionar los síntomas“mentales” con patologías cerebrales identifica-bles. Esta tradición continúa mediante el uso detécnicas altamente sofisticadas para buscar corre-laciones biológicas de la psicopatología. A su vez,tales abordajes llevarán a una mejor comprensiónde la patogénesis y causalidad, culminando enestrategias de tratamiento más efectivas.

Dentro de este contexto, el laboratorio tendráun rol de importancia creciente en la psiquiatríaclínica y actualmente es de mayor ayuda para:

• Identificar trastornos médicos que se presentancon modificaciones cognitivas, afectivas y con-ductuales o cuando los trastornos psiquiátricossimulan síndromes médicos-neurológicos

• Obtener un diagnóstico médico antes de lasopciones especializadas de tratamiento

• Utilizar en forma selectiva la concentración delos medicamentos para aumentar la eficacia yminimizar la toxicidad

Es importante que los médicos utilicen el labora-torio con prudencia para una persona en particu-lar, con sensibilidad a la realidad económica, gradode molestias y riesgo de efectos adversos. Los clí-nicos también deben reconocer los matices en lainterpretación de los datos de laboratorio (es decir,su especificidad, sensibilidad y valor predictivo).Por último, deben integrar los datos de laboratoriocon los antecedentes del paciente, la entrevista y elexamen físico para formular el diagnóstico másexacto y un plan adecuado de tratamiento.

ConclusiónLos médicos deben estar preparados para aprove-char la cantidad de agentes más nuevos y másespecíficos que se encuentran en continuoaumento. Pueden lograrlo al:

• Adoptar un modelo médico al evaluar lasdolencias del paciente

• Obtener un abordaje de base empírica y en formaescalonada para seleccionar el tratamiento

• Adoptar una actitud de psicofarmacólogo con-ductual al evaluar la respuesta de un paciente,reconociendo que cualquier reacción a lamedicación (pretendida o no) podría suminis-trar información útil

• Tener en cuenta los desarrollos recientes y rele-vantes en neurociencias

La aplicación de estos principios debería ayudara los médicos a incorporar nuevos desarrollos enla psicofarmacoterapia dentro de su práctica clí-nica. El resultado será una mejor asistencia delpaciente y mayor conocimiento de la fisiopatolo-gía, que puede servir como base para nuestrapróxima generación de tratamientos.



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Principios generalesEl efecto de cualquier medicación está determi-nado por tres variables:

• Afinidad y actividad intrínseca en el sitio deacción (farmacodinamia, variable 1)

• Concentración del fármaco (farmacocinética,variable 2)

• El estado biológico del paciente (variable 3)

La farmacodinamia describe la acción de unmedicamento en el organismo (bueno o malo).Por ejemplo, un antipsicótico que bloquea elreceptor de dopamina-2 (DA

2) es capaz de redu-

cir ciertos síntomas (por ej., alucinaciones), perotambién puede producir efectos colaterales extra-piramidales (por ej., distonía) (1-3).

Una cantidad suficiente del fármaco debealcanzar el sitio de acción bajo condiciones deadministración clínicamente relevantes paraobtener un efecto fisiológicamente significativo.Este es el dominio de la farmacocinética (4-7).

Por último, varios factores biológicos específi-cos de un paciente dado pueden impactar en elefecto final del fármaco.

Farmacodinamia (Variable 1)Esta variable considera la acción de un fármacoluego de interactuar en concentraciones adecua-das con su blanco biológico (por ej., el receptor).En este contexto, los dos factores críticos son laafinidad (o potencia) del fármaco para adherirseal blanco y su actividad intrínseca (por ej., agonis-ta parcial o total, antagonista o agonista inversoal receptor). Los fármacos psicotrópicos afectan

procesos bioquímicos específicos que sueleninvolucrar enzimas, receptores o canales iónicos.La acción específica de un fármaco que produceuna respuesta fisiológica (intencional o no) sedenomina mecanismo de acción.

La parte más importante en un debate sobrefarmacodinamia es posiblemente el formidabledesarrollo del conocimiento sobre los procesossubcelulares fundamentales que contribuyen alos trastornos psiquiátricos y que pueden modi-ficarse mediante los efectos de los psicotrópicos.En este contexto, pudimos aislar y estudiarmuchos sustratos biológicamente importantes(por ej., neurotransmisores, subtipos de recepto-res y varios componentes de la interfase posterioral ligando-receptor, incluyendo varios sistemasmensajeros subsiguientes). El objetivo es caracte-rizar la cascada de eventos intraneuronales queproducen alteraciones proteicas celulares determi-nadas genéticamente. Después de clarificar estosprocesos, ellos pueden esclarecer la etiopatogenia,como así también convertirse en blanco para eldesarrollo de fármacos específicos. La observaciónde la interacción de los nuevos fármacos con estoscomponentes celulares al mismo tiempo aumentanuestro conocimiento sobre el rol funcional de lamedicación para síntomas conductuales específi-cos. Los nuevos agentes pueden servir como sen-sores para probar si estos componentes son rele-vantes para un trastorno psiquiátrico específico.

Es innegable que los efectos centralesmedian las acciones clínicas de los medicamen-tos psicotrópicos. Pero, para cualquier fármacodado, los efectos sobre los procesos conocidospueden no ser el mecanismo que media la res-puesta clínica. En su lugar, el resultado clínicopuede ser el resultado de una acción central noreconocida. Esto se debe a nuestra limitada com-

Farmacodinamiay farmacocinética

C A P Í T U L O 2

21


prensión de la fisiopatología que subyace a lostrastornos psiquiátricos específicos. Por lo tanto,cuando se desconoce la biología fundamentalque subyace a una afección, no es posible estable-cer la forma en que un medicamento corrigedeterminado síndrome.

Con el rápido desarrollo de la neurociencia,incrementaremos nuestra confianza en las inves-tigaciones farmacológicas para probar la integri-dad funcional de los sistemas de neurotransmi-sión en afecciones específicas. La cantidad deprocesos bioquímicos en continuo crecimientoque pueden mediar los efectos de un psicotrópi-co específico incluye:

• Enzimas responsables de la síntesis y degrada-ción de una lista en expansión que incluyeneurotransmisores, neuropéptidos y neuro-hormonas

• Almacenamiento de neurotransmisores en vesí-culas dentro del citoplasma

• Mecanismos de liberación• Bombas de captación en la membrana presináp-

tica• Subtipos de receptores pre y postsinápticos• Canales iónicos• Subcomponentes de receptores (por ej., proteínas G)• Sistemas mensajeros subsiguientes (monofosfa-

to cíclico de adenosina [cAMP], proteína qui-nasa C [PKC]) (8)

• Incremento de factores neurotróficos o neuro-protectores (por ej., factor neurotrófico deriva-do del cerebro [BDNF])

• Procesos de transcripción genética en elnúcleo celular

Estos procesos servirán cada vez más como obje-tivos para el futuro desarrollo de fármacos amedida que se vayan caracterizando mejor.

DESARROLLO DE FÁRMACOS Y SUS IMPLICANCIAS

Los primeros psicotrópicos de la era moderna(por ej., litio, la primera generación de antipsicó-ticos [PGA], antidepresivos tricíclicos e inhibi-dores de la monoaminooxidasa) se descubrieronde manera fortuita. Estos agentes no se prepara-ron para tener acciones selectivas, sino que pro-ducen un amplio rango de efectos bioquímicoscentrales. Por lo tanto, habitualmente afectanmás de un sistema de neurotransmisión en forma

simultánea, lo que provocará múltiples repercu-siones incluyendo lo siguiente:

• Pueden ayudar en más de una afección debido aque actúan mediante más de un mecanismo.

• Varias de sus acciones podría ser responsable delefecto clínico pretendido; por lo tanto, tales fár-macos suministran un esclarecimiento limita-do de la fisiología de una afección dada.

• En general, debido a sus múltiples efectos (tantopositivos como negativos), estos medicamentosde “amplio espectro” se toleran menos que losagentes con menos interacciones bioquímicas.

Los futuros intentos para enfocar las acciones delos nuevos agentes deben reducir su “relaciónseñal/ruido” y mejorar la especificidad (9).

Aunque existen muchos problemas con lospsicotrópicos de primera generación, estos agen-tes son efectivos y suministran varios puntos devista sobre la fisiopatología subyacente. El estu-dio de los efectos de estos agentes sobre funcio-nes bioquímicas específicas tiene un valor heu-rístico, lo cual genera numerosas hipótesis queguían el desarrollo posterior de fármacos. Ungrupo de hipótesis se ocupa de los posibles meca-nismos que subyacen a la eficacia clínica de estosagentes. Este grupo incluye

• La hipótesis de la dopamina, basada en lasacciones de las PGA

• Las hipótesis de la catecolamina e indolamina,sobre la base de las acciones de varios antide-presivos

• Las hipótesis permisiva de equilibrio adrenérgico-colinérgico y bidimensional, sobre la base de losefectos de los antidepresivos y a las interaccio-nes de modulación entre varios sistemas deneurotransmisores

Se desarrollaron simultáneamente hipótesis conrespecto a los efectos indeseables o tóxicos que seasocian con las diferentes acciones bioquímicasde estos agentes. Los ejemplos incluyen:

• Hipotensión ortostática secundaria al bloqueode los receptores adrenérgicos α

1

• Cardiotoxicidad secundaria a la estabilizaciónde membrana

• Síndrome anticolinérgico central debido a lospotentes efectos muscarínicos-colinérgicos devarios psicotrópicos



Los químicos pueden definir mejor la relaciónentre la estructura y la actividad de los primerospsicotrópicos para delinear el desarrollo de nue-vos fármacos. Tales relaciones se clarificanmediante pruebas in vitro para determinar si loscompuestos recientemente sintetizados tienen elefecto bioquímico deseado sobre los objetivosespecíficos, como inhibición enzimática o blo-queo de receptores. En forma simultánea, estosagentes también se analizan en cuanto a cual-quier efecto no deseado. Se pueden efectuarmodificaciones en la estructura química para eli-minar o reducir dichas cualidades no deseadas.Cuando un fármaco psicotrópico nuevo cumplelos “criterios de inclusión y exclusión” deseados,se analiza luego clínicamente para determinar siposee el efecto terapéutico pretendido. Los resul-tados de estos estudios clínicos suministran unaretroalimentación crucial con respecto a losmecanismos de acción que guían el desarrollo delos futuros agentes.

Por ejemplo, los inhibidores selectivos de larecaptación de serotonina (ISRS) bupropión,venlafaxina, nefazodona, mirtazapina y duloxe-tina representan agentes diseñados para elimi-nar muchos de los efectos adversos de los anti-depresivos de primera generación (10). Laintroducción de estos agentes hacia fines de ladécada de los ochenta tuvo importantes impli-cancias en la investigación y en la clínica. Desdeel punto de vista de la investigación, desarrolla-ron nuestro conocimiento sobre la fisiopatolo-gía de varias afecciones, mientras que suminis-traron una forma de analizar la existencia depresuntos subtipos bioquímicamente diferentes.Esto no era posible con los psicotrópicos de lageneración anterior debido a su falta de acciónespecífica. Por ejemplo, los antidepresivos tricí-clicos (ATC) son efectivos para los trastornosdepresivos, enuresis y ataques de pánico, perose estima que los responsables de esta eficaciavariada son mecanismos diferentes. En formasimilar, todos los ATC tienen un efecto sobre lossistemas de recaptación de la norepinefrina y dela serotonina dentro del rango de concentraciónclínicamente relevante. Los intentos previospara distinguir entre los trastornos depresivos“serotoninérgicos” y “adrenérgicos” con estosagentes fueron infructuosos debido a la natura-leza inespecífica de los efectos de estos fárma-cos, aún si existieran estas dos formas de depre-sión. Dado que los nuevos agentes son más

específicos en cuanto a su afinidad por un siste-ma de neurotransmisión que otro, pueden ayu-dar a expandir nuestra comprensión de la neu-robiología relevante. Desde un punto de vistaclínico, estos agentes también poseen variasventajas debido a que:

• Tienen acciones farmacológicas más específicas• Pueden probar la integridad funcional de un sis-

tema dado de neurotransmisión en un síndro-me o paciente específico

• En general, son más seguros y mejor tolerados

Por lo tanto, la primera era de la psicofarmacote-rapia moderna (es decir, los descubrimientosfortuitos) dio lugar a la segunda era (es decir, elrefinamiento de fármacos sobre la base de losefectos bioquímicos conocidos). Este procesollevará eventualmente a la próxima era, que serála síntesis de compuestos con interaccionesespecíficas en subcomponentes neuronales dereciente descubrimiento. La existencia de talesagentes también permitirá el desarrollo de unplan de tratamiento jerárquico de base empírica,que defina el agente de primera elección comoasí también los agentes que sean de posibleayuda cuando la primera elección fracasa o esmal tolerada. El abordaje que se utiliza en estelibro permite al lector anticipar dichos desarro-llos al mismo tiempo que los incorpora a medi-da que suceden.

Farmacocinética (Variable 2)La concentración del fármaco determina lossitios de acción que tendrá un fármaco y su gradode acción. La concentración está determinadapor la farmacocinética de un fármaco, o lo que elorganismo le hace al fármaco. La farmacocinéticase refiere literalmente al movimiento del fármacoque se divide en cuatro fases:

• Absorción del fármaco desde el sitio de admi-nistración

• Distribución a través del organismo• Metabolismo o biotransformación en metaboli-

tos más polares• Eliminación del organismo

La concentración del fármaco está determinadapor la velocidad de administración, como así tam-

Capítulo 2 / FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA 23



bién por la depuración del fármaco. Por lo tanto,la depuración es tan importante como la veloci-dad de administración para determinar la con-centración final de un fármaco.

La farmacocinética también es relevante parala potencial utilidad del monitoreo del fármacoterapéutico (MFT, tratado más adelante en estecapítulo). Para la mayoría de los fármacos, senecesita una ocupación adecuada del sitio deacción al que están dirigidos para lograr unarespuesta óptima. Por debajo de un nivel críti-co, el blanco no se ocupará en forma suficientecomo para producir un efecto fisiológicamentesignificativo. Por el contrario, la ocupación porencima del límite crítico superior se asocia conun aumento de la posibilidad de efectos adver-sos (2,3).

CUATRO FASESFARMACOCINÉTICAS PRIMARIAS

Abordaremos cada una de las cuatro fases de lafarmacocinética, comenzando con el esbozo deun caso para ilustrar su relevancia clínica.

Absorción

La biodisponibilidad se refiere a la porción delfármaco absorbido desde el sitio de administra-ción. El sitio de administración de referencia esendovenoso, debido a que esta vía produce un100% de absorción. La Figura 2-1 ilustra tresmuestras de curvas de concentración del fármacoen plasma en función del tiempo. El área bajo lacurva (AUC) es la cantidad total de fármaco en lacirculación sistémica disponible para distribu-ción en los sitios de acción. Una misma dosis quese absorbe completamente a partir de cualquierade estas vías produciría una AUC idéntica (esdecir, 100% de biodisponibilidad), aunque puedediferir la forma.

La principal vía de administración para los fár-macos psicoactivos es la vía oral, produciéndosela absorción por lo general en el intestino delga-do. Luego, el medicamento es absorbido por lacirculación portal e ingresa en el hígado. Los fár-macos se pueden metabolizar por las enzimas delcitocromo P450 (CYP) tanto en la pared intestinalcomo en el hígado antes de alcanzar la circulaciónsistémica (es decir, metabolismo de primer paso).La mayoría de los medicamentos psiquiátricos

son altamente lipofílicos, por lo que atraviesanfácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) eingresan al sistema nervioso central (SNC) (11-14). Además, debido a su alta lipofilia, general-mente comparten otras varias características:

• Absorción rápida y completa• Distribución rápida y extensa en los comparti-

mientos tisulares• Gran efecto de primer paso• Gran volumen de distribución

Cualquier disminución en el AUC total por laadministración intramuscular u oral versus laendovenosa representaría una disminución en labiodisponibilidad basada en la vía de administra-ción (15). Los factores comunes que impactansobre la biodisponibilidad incluyen:

• Las propiedades fisicoquímicas del fármaco• La formulación del producto• Estados de enfermedad que influencian la fun-

ción gastrointestinal o el efecto de primer paso• La precipitación de un fármaco en el sitio de

inyección• Interacciones entre fármacos mediadas por las

isoenzimas CYP en la pared intestinal, hígadoo transportadores de la pared intestinal

• Interacciones entre fármacos mediadas por laglicoproteína plasmática (P-gp) en varios órga-nos incluyendo las células endoteliales capila-res que comprenden la BHE

Existen otros parámetros clínicamente importan-tes más allá del grado de absorción, que son evi-dentes en la curva plasmática de dosis única.Estos incluyen:

• Concentración máxima (Cmáx

)• Tiempo hasta la concentración máxima (T

máx)

En general, la Cmáx

tendrá una correlación inver-sa con la T

máx(es decir, cuanto más corto es el

tiempo de absorción de un fármaco, mayor es laconcentración máxima). Una mayor C

máx y

menor Tmáx

típicamente significa una apariciónmás rápida de la actividad clínica después de laadministración. Estos parámetros también pue-den determinar si un fármaco se debe desarrollarpara una indicación específica debido a que laT

máxy la C

máx son generalmente una función de

las propiedades fisicoquímicas de un compuesto.



En cuanto a las propiedades fisicoquímicas,cuanto más polar es un compuesto, menor es laabsorción del tracto gastrointestinal y menor es lapenetración en el cerebro a partir de la circulaciónsistémica. Estas dos fases (es decir, en la circu-

lación sistémica y en el cerebro) están habitual-mente correlacionadas. Oxacepam, la benzo-diacepina (BDZ) más polar, se absorbe lenta-mente hacia la circulación sistémica como asítambién hacia el cerebro (16,17). Por lo gene-

Cmáx(i.v.)

Cmáx(i.m.)

Cmáx(oral)

Co

nce

ntr

ació

n d

el f

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en

pla

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Tmáx(i.v.)

Tmáx(i.m.)

Tmáx(p.o)

Tiempo

Figura 2-1 Concentración del fármaco en plasma con dosis únicas versus curvas detiempo para la misma dosis administrada a la misma persona por tres vías diferentes.(De Janicak PG, Davis JM. Pharmacokinetics and drug interactions. In: Sadock BJ, SadockV, eds. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, Vol. 2, 7th ed.Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:2251,con permiso.)

Un paciente esquizoafectivo de 37 años de edad recibió tioridazina (100 mg por vía oral cuatroveces por día), fenitoína (100 mg por vía oral cuatro veces por día) y amitriptilina (50 mg por víaoral cuatro veces por día). Aunque permaneció estable con este régimen durante varias sema-nas, el paciente se quejaba de sedación durante el día. El médico tratante combinó entonces lostres fármacos en un régimen único al acostarse. El paciente falleció la primera noche del nuevoesquema por un paro cardíaco agudo.

En este caso, cada uno de los fármacos fue individualmente capaz de disminuir la conducciónintracardíaca en forma dependiente de la dosis. La muerte ocurrió como resultado de su efectoaditivo amplificado por la decisión de combinar los tres fármacos en una sola dosis nocturna. Elaumento en la concentración máxima de cada fármaco resultó en una arritmia fatal.

Ejemplo de caso


ral, dicha farmacocinética no es el perfil desea-do en un sedante-hipnótico. Por el contrario, ellorazepam penetra rápidamente ambos compar-timientos induciendo el sueño en un límite detiempo relativamente rápido (13). Aunque lavelocidad de penetración en el cerebro suele serequivalente a la velocidad de penetración en lacirculación sistémica, este no es siempre elcaso. Un ejemplo es la formulación original detemazepam, que consiste en una cápsula degelatina dura resistente a la degradación gástri-ca (16). Esta formulación provoca una lentavelocidad de absorción que disminuye su efica-cia aunque penetra rápidamente en el cerebro apartir de la circulación sistémica. Una modifi-cación en la formulación llevó a una absorciónmás rápida para aumentar su utilidad comosedante-hipnótico.

Una rápida absorción no siempre es desea-ble, debido a que los efectos adversos puedenser una función de la C

máx . En el caso del ejem-

plo con el que comenzó el abordaje de la absor-ción, la incapacidad de entender este hechoprodujo un resultado fatal. La toxicidad cardí-aca por la estabilización de las membranasexcitables es una función de la concentraciónplasmática máxima como lo es la concentra-ción en los tejidos en estado de equilibrio. Porlo tanto, la modificación de una formulaciónpara demorar el T

máxy reducir la C

máx puede

aumentar la seguridad en forma significativa(por ej., reducir el riesgo de crisis epilépticascon las dos formulaciones diferentes de libera-ción prolongada de bupropión). La división dela dosis en cantidades más pequeñas y su admi-nistración en forma más frecuente tambiénpuede lograr el mismo resultado. En tal caso, laconcentración plasmática promedio a través delintervalo de dosis y la cantidad absorbida habi-tualmente permanecen iguales, pero la concen-tración máxima es menor y la concentraciónmínima es más alta.

Las diferencias en la biodisponibilidad, parti-cularmente en cuanto afectan la velocidad deabsorción, pueden variar significativamenteentre las formulaciones (es decir, productos) delmismo fármaco. La Food and DrugAdministration (FDA) de EE.UU. considera queun producto genérico es comparable a unamarca comercial si no hay una diferencia mayordel 20% (más o menos) en la biodisponibilidad(es decir, T

máxy C

máx) (18). En forma teórica,

esto podría producir una diferencia tan altacomo del 40% entre dos preparaciones genéri-cas del mismo fármaco. Esta posibilidad puedeexplicar el motivo por el cual un paciente quepreviamente toleraba y se beneficiaba de unapreparación genérica de una medicación luegocomienza a desarrollar efectos adversos o asufrir recidivas cuando se sustituye por otrapreparación.

Vía de administración. Diferentes vías deadministración pueden afectar la velocidad deabsorción como así también el cociente entre elcompuesto parental y sus diferentes metaboli-tos. Por ejemplo, la curva de concentraciónversus el tiempo suelen trasladarse hacia laizquierda con la vía intramuscular debido auna absorción más rápida (Fig. 2-1). Por lotanto, el T

máxse traslada hacia la izquierda (es

decir, se acorta) y la Cmáx

es mayor, contrayen-do la curva aunque el AUC puede no modifi-carse.

Este patrón no es válido para todos los fárma-cos. Por ejemplo, el diazepam y el clordiacepóxi-do son inestables a un pH de 7,4 tendiendo acristalizarse en los tejidos cuando se administrapor vía intramuscular, por lo que su biodisponi-bilidad es menor en comparación con la adminis-tración oral (13,16,17). Su absorción tambiéntiende a ser errática y variable dependiendo dellugar de administración de la inyección (es decir,cerca de un vaso sanguíneo, en la grasa o en elmúsculo), como así también más lenta y menoscompleta.

Efecto de primer paso. Cuando los fárma-cos se administran por vía oral, generalmente seabsorben en el intestino delgado, ingresan a lacirculación portal y luego pasan a través del híga-do. Tanto las isoenzimas CYP de la pared intesti-nal como las del hígado pueden metabolizar unaporción del fármaco antes de que alcance la cir-culación sistémica (es decir, metabolismo de pri-mer paso o efecto de primer paso). El grado deeste efecto puede alterarse en gran forma porciertas enfermedades (por ej., cirrosis, desvíoporta-cava, hepatitis persistente e insuficienciacardíaca congestiva) y por algunos medicamen-tos (por ej., alcohol y ketoconazol), modificandola concentración máxima que se logra y elcociente entre el compuesto parental y sus meta-bolitos (18,19).



Los transportadores pueden captar o expul-sar fármacos en forma activa, aumentando odisminuyendo su absorción respectivamente.Por ejemplo, la P-gp (una bomba de eflujodependiente de ATP con una amplia especifici-dad por sustratos) transporta varios compues-tos a través de la membrana celular. Esto sirvepara regular la distribución y biodisponibilidadde ciertos fármacos; para eliminar metabolitostóxicos y xenobióticos de las células a la orina,bilis y luz intestinal, y para expulsar compues-tos del cerebro a través de la BHE. La adminis-tración de fármacos o factores dietéticos puedeaumentar o disminuir la actividad de los trans-portadores, alterando el grado de absorción deotro medicamento.

Luego de ocurrir el metabolismo de primerpaso, los metabolitos se excretan en la bilis yluego en el intestino delgado. Aquellos que sonliposolubles se reabsorben a la circulación por-tal, ingresando eventualmente en la circulaciónsistémica. Estos metabolitos pueden tener unperfil farmacológico similar o sustancialmentediferente al del fármaco parental. Por ejemplo,la clorpromazina sufre una gran biotransfor-mación hepática y tiene 168 metabolitos teóri-cos, 70 de los cuales se identificaron en plasmay tejidos. Algunos presentan actividad blo-queante del receptor de dopamina, aunque sonmás débiles que el compuesto parental, lo quehace difícil la separación de los efectos (bue-nos o malos) de sus numerosos metabolitosactivos.

En oposición a la administración oral, losfármacos que se administran por vía endove-nosa o intramuscular ingresan en forma direc-ta a la circulación sistémica, evitando el efectode primer paso. Este es el motivo por el cualalgunos fármacos (por ej., olanzapina, ziprasi-dona o aripiprazol parenteral agudo; microesfe-ras de risperidona) son más potentes (es decir,mayor efecto por miligramo de dosis) cuando seadministran por vía intramuscular y su dosis seajusta para compensar esta diferencia en laabsorción. Ciertas afecciones médicas, como lacirrosis, pueden provocar una derivación porto-cava y permitir así que los fármacos eviten elefecto de primer paso e ingresen a la circulaciónsistémica en forma directa, aumentando susefectos. La administración conjunta de fármacospuede afectar el metabolismo de primer paso oel transporte de otro fármaco, y alterar su bio-

disponibilidad (7,14,20). Por ejemplo, la intoxi-cación alcohólica aguda puede reducir en formasustancial el efecto de primer paso sobre losATC provocando la duplicación de la C

máx des-

pués de la misma dosis (21). Este efecto contri-buye al aumento de la toxicidad que ocurrecuando se ingiere una sobredosis de ATC conalcohol.

Distribución

Una vez que los fármacos alcanzan la circulaciónsistémica, se distribuyen en los órganos de mododirectamente proporcional a su grasa y contenidode proteínas (22). La velocidad de acumulaciónes una función de la vascularización de un órga-no. Aunque los fármacos altamente solubles enlípidos se acumulan en el tejido adiposo con elmismo grado que se acumulan en el cerebro, lavelocidad de acumulación es mucho más rápida enel cerebro que en el tejido adiposo.

La Figura 2-2 ilustra la farmacocinética dedosis únicas y múltiples; el eje Y representa laconcentración del fármaco en plasma y el eje X,el tiempo transcurrido desde la administracióndel fármaco. Cuando se administra una dosisoral única, el fármaco alcanza la C

máx y luego

sufre una declinación relativamente rápida.Esta declinación inicial se debe principalmen-te a la distribución del fármaco, más que a laeliminación.

Por lo tanto, la disminución de la concentra-ción inicial del fármaco es una función de lavelocidad de captación en otros compartimien-tos orgánicos más que de la eliminación delorganismo. Esto es particularmente importantecon la primera dosis de un psicotrópico adminis-trado por vía endovenosa debido a que los psico-trópicos:

• Son muy lipofílicos• Tienen un gran volumen de distribución• Alcanzan concentraciones tisulares típicamente

10 a 100 veces mayores que la concentraciónplasmática

Los efectos agudos de una dosis única de lamayoría de los psicotrópicos finalizan por laredistribución. Un ejemplo serían los efectossedantes agudos del lorazepam administrado porvía endovenosa, que ingresa rápidamente en elcerebro a partir de la sangre. Una cantidad des-



proporcionada de la dosis ingresa en el SNC debi-do a su gran vascularización, en comparacióncon el tejido adiposo periférico. Posteriormente,la concentración en el cerebro disminuye a medi-da que el fármaco se redistribuye en el plasma yluego en otros compartimientos periféricos. Estacaída en la concentración cerebral finaliza el efec-to psicoactivo agudo del lorazepam.

La distribución del fármaco se conceptualizacomo la acumulación en varios compartimien-tos orgánicos (por ej., grasa, agua, hueso ycerebro). El grado en el que los fármacos difie-ren en su velocidad y grado de acumulación serelaciona con la cantidad de compartimientosdonde se equilibran. Aún dentro de un compar-

timiento aparente, como por ejemplo la sangre,puede haber más de un subcomponente de distri-bución, incluyendo• Agua plasmática• Proteínas plasmáticas• Células circulantes (particularmente eritrocitos)

La mayoría de los psicotrópicos se unen engran medida a las proteínas (23-26) y estosagentes de unión suelen corresponder a más del90% de la concentración plasmática total. La sig-nificancia clínica es que aunque la fracción defármaco libre es la menor cantidad absoluta, estaes la más importante debido a que su concentra-ción determina el equilibrio final con el sitio deacción. Aunque un cambio en la cantidad deunión del 95% al 90% pueda parecer pequeño, elcambio correspondiente en la fracción libre seríadel 5% al 10%, duplicando la concentraciónefectiva del fármaco en equilibrio con el sitio deacción. Por lo tanto, cualquier afección quemodifique el cociente de unión con el medica-mento libre, puede modificar la concentraciónen los sitios de acción y, por lo tanto, la magni-tud del efecto. Las afecciones que llevan a unadisminución funcional en la cantidad de proteí-nas circulantes incluyen:

• Desnutrición, como en la anorexia severa• Consunción, como en el síndrome nefrótico• Envejecimiento (26,27)• Fármacos concomitantes que compiten por los

sitios de unión a proteínas (28,29)

El aumento de la cantidad relativa de fracciónlibre puede aumentar la toxicidad. La mayoría


τ = intervalo de dosisTiempo

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a

τ

Figura 2-2 Curva de concentración plasmática delfármaco versus tiempo luego de la administración deuna dosis oral única y luego de administracionesrepetidas de la misma dosis oral.

Un hombre de 44 años con alcoholismo crónico se presentó en la guardia con desorientación yagresividad después de 2 días de abstinencia. Refirió alucinaciones visuales y táctiles, y se leencontró una frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura elevadas. Se administró loraze-pam por vía endovenosa lenta y después de 15 minutos el paciente estuvo levemente sedado.Luego se transfirió a internación. Durante este intervalo de 30 minutos, no recibió lorazepamadicional y cuando llegó al piso, sus síntomas recurrieron. Se presentó agitado, golpeó a unaenfermera y debió ser físicamente restringido. En este caso, la falla en reconocer el fenómeno deredistribución del fármaco resultó en un resultado adverso potencialmente inevitable.

Ejemplo de caso


de las valoraciones que se utilizan en el MFThabitual (véase “monitoreo de fármacos tera-péuticos”, más adelante en este capítulo), nodistinguen entre la fracción del fármaco libredel unido, y no detectará dichos cambios excep-to que se utilicen técnicas especializadas.

Los procesos inflamatorios agudos y crónicospueden aumentar la cantidad de α

1glucoproteí-

na ácida circulante (que se une con gran avideza una variedad de psicotrópicos), aumentando lacantidad absoluta de fármaco unido, mientrasque la fracción libre permanece sin modificacio-nes. En tales circunstancias, la concentracióncirculante total puede parecer excesiva, perorealmente sólo representa un incremento de lafracción unida circulante (y biológicamenteinerte) (30).

El tamaño absoluto y relativo del comparti-miento graso del organismo se puede modificarcon el envejecimiento normal y con la obesidadmórbida (19,22,31-33). Como se indicó previa-mente, el porcentaje de agua corporal total y elcontenido de proteínas disminuye con la edad,mientras que el porcentaje de contenido grasoaumenta, suministrando un reservorio relativa-mente mayor en el cual almacenar a los psico-trópicos. Estos cambios explican por quémuchos agentes presentan un efecto más per-sistente en los mayores. El paciente con obesi-

dad mórbida también tiene un reservorioaumentado y el efecto del fármaco puede per-sistir en relación con el tamaño del comparti-miento adiposo.

En condiciones de equilibrio, existe una rela-ción proporcional entre el tejido y los comparti-mientos plasmáticos (4,15,34). Esto subraya lautilidad del MFT, que utiliza la concentraciónplasmática para asegurar una dosis adecuadamientras ayuda a evitar la toxicidad. Aunque lospsicotrópicos no ejercen sus efectos en el plasma,su concentración plasmática está en equilibriocon los niveles tisulares. Aunque la concentra-ción tisular (dependiendo del órgano) es 10 a100 veces mayor que la concentración plasmáti-ca, esta última suministra una medición indi-recta de la anterior (2,34).

Metabolismo

Biotransformación. La mayoría de los psico-trópicos sufren una gran biotransformación oxi-dativa que produce la formación de metabolitosmás polares para luego excretarse en orina. Labiotransformación puede comprender uno o másde los siguientes pasos:

• Hidroxilación• Desmetilación


Un hombre de 62 años de edad se presentó a su médico con un trastorno depresivo mayor. Susantecedentes médicos previos eran significativos por dos infartos de miocardio previos e insufi-ciencia cardíaca congestiva relacionada, bien controlada con digoxina. También presentaba ante-cedentes de alcoholismo significativo, en remisión durante los últimos 4 años. El médico indicóamitriptilina (75 mg por boca al acostarse). Una semana después, el paciente volvió con empeo-ramiento de su estado depresivo y el médico aumentó la dosis a 100 mg. El paciente continuódeteriorándose y se lo derivó a un psiquiatra, que lo internó. El paciente se encontró entonces des-confiado, precavido e irritable, con diagnóstico de depresión psicótica. Se agregó haloperidol (10mg por boca al acostarse). Cinco días después, el paciente se encontró inconsciente en su habi-tación después de quejarse de desmayos y palpitaciones cardíacas. Se lo derivó de urgencia a unaunidad coronaria de asistencia intensiva donde en el electrocardiograma (ECG) se encontró unbloqueo auriculoventricular 2:1 y apariciones periódicas de contracciones ventriculares prematu-ras. El monitoreo del nivel de fármacos reveló un nivel plasmático total de ATC de 950 ng/ml. Sesuspendieron todos los fármacos psicoactivos y como el nivel plasmático disminuyó, se resolvie-ron los síntomas cardíacos y psicóticos. Este paciente presentó varios factores de riesgo para desa-rrollar concentraciones tóxicas de ATC aún con una dosis relativamente baja de amitriptilina.

Ejemplo de caso


• Oxidación• Formación de sulfóxido

Aunque la mayoría de los fármacos sufrenuna extensa biotransformación oxidativa (esdecir, metabolismo de fase I) antes de su elimi-nación, algunos sufren una conjugación simplecon moléculas tales como ácido glucurónico (esdecir, metabolismo de fase II) y otros se excre-tan sin metabolizarse (por ej., litio) (35).Debido a que la conjugación puede ocurrir enla mayoría de los órganos, el metabolismo defase II no depende de la función hepática. Porlo tanto, la depuración de fármacos que única-mente sufren glucuronización generalmente nose ve afectada por una insuficiencia hepáticasignificativa. Estos incluyen todas las 3-hidroxi-benzodiacepinas (por ej., lorazepam, oxacepamy temazepam), que tanto las personas mayorescomo las jóvenes depuran fácilmente siempre ycuando la función renal sea normal. Lo mismosucede en pacientes con función hepática seve-ramente comprometida, lo que es otro motivopara utilizar 3-hidroxibenzodiacepinas (por ej.,lorazepam) precozmente en el delirium tremens.Si dichos pacientes posteriormente desarrollaninsuficiencia hepática, aún pueden depurarfácilmente tales fármacos y evitar su persisten-cia en el organismo, empeorando la funcióncognitiva y el nivel de excitación. Por el contra-rio, el diazepam requiere una extensa biotrans-formación como paso necesario en su elimina-ción y puede persistir en el organismo duranteperíodos prolongados si el paciente desarrollainsuficiencia hepática (17). Además, los meta-bolitos del diazepam tienen propiedades farma-cológicas similares, se acumulan en el organis-mo y finalmente contribuyen con su efecto far-macológico.

La biotransformación oxidativa provoca laformación de metabolitos cuyos efectos farma-cológicos pueden ser similares o diferentes alcompuesto parental. De cualquier forma, losmetabolitos activos contribuyen a los efectosclínicos generales finales. Por ejemplo, la nor-fluoxetina tiene esencialmente la misma activi-dad que la fluoxetina en términos tanto de blo-queo de la recaptación de serotonina como deinhibición de varias enzimas CYP, pero se depu-ra en forma más lenta (35). Como resultado, lanorfluoxetina se acumula extensamente en elorganismo luego de la administración crónica

de fluoxetina, haciéndola el principal determi-nante del efecto clínico en lugar del compuestoparental.

Por el contrario, el principal metabolito de laclomipramina, la desmetilclomipramina, tieneun perfil farmacológico marcadamente diferenteal del compuesto parental (36). Aunque la clo-mipramina es un potente inhibidor de la capta-ción de serotonina, la desmetilclomipramina esun inhibidor más potente de la captación de nor-epinefrina. Si el valor de la clomipramina en eltrastorno obsesivo-compulsivo (TOC) dependede su capacidad de bloquear la captación de 5-HT (y no la de norepinefrina), entonces esteefecto terapéutico debe ser una función de laproporción relativa entre la clomipramina y ladesmetilclomipramina. Por lo tanto, la clomipra-mina podría perder su eficacia para el TOC si unpaciente fuera un desmetilador más eficiente delfármaco parental.

Otra situación importante ocurre cuando elcompuesto parental es biotransformado a unmetabolito menos eficaz, pero posiblemente mástóxico. Por ejemplo, si la concentración delmetabolito hidroxilado de la imipramina (2-hidroxiimipramina) aumenta, este ATC podríaperder su eficacia mientras aumenta su toxicidaden forma simultánea (37).

Inducción enzimática del citocromoP450. El alcohol, la nicotina y la mayoría delos anticonvulsivantes inducen una o más iso-enzimas CYP (38,39). Este mecanismo explicapor qué los barbitúricos y la carbamazepina(CBZ) inducen el metabolismo de otros medica-mentos como así también el propio (es decir,autoinducción), dado que son sustratos de lamisma enzima CYP que inducen. Los nivelessanguíneos que se obtienen 3 o 4 días despuésde comenzar con estos medicamentos reflejan lavelocidad de eliminación en ese momento; sinembargo, los niveles caerán posteriormente conla misma dosis, debido a que la autoinducciónprovoca una eliminación más rápida (es decir,menor vida media) como una función de laadministración continua del fármaco. Por lotanto, el MFT precoz de la CBZ sobreestimará laeventual concentración que se alcance despuésde varias semanas con este fármaco (véaseCapítulo 10).

El alcohol tiene un efecto trifásico sobre lavelocidad de eliminación de fármacos que



requieren una extensa biotransformación (21).Por ejemplo, la ingestión aguda de alcohol puedebloquear en forma significativa el metabolismode fármacos con una gran depuración de primerpaso (por ej., ATC), aumentando en forma sus-tancial su biodisponibilidad y sus efectos adver-sos (por ej., aumento de la letalidad de unasobredosis de ATC cuando se toma conjunta-mente con alcohol).

El consumo de alcohol en forma regulardurante varias semanas a meses, puede inducirisoenzimas CYP como la 1A2 y la 3A3/4, provo-cando una menor concentración plasmática demedicamentos que dependen de estas enzimaspara su depuración (por ej., olanzapina, un sus-trato de la CYP 1A2; quetiapina, un sustrato de laCYP 3A3/4). Por lo tanto, la ingestión subaguda ycrónica de alcohol induce enzimas hepáticas ycausa niveles plasmáticos menores de fármacosque sufren biotransformación oxidativa comopaso necesario para su eliminación.

La ingestión crónica de alcohol puede causarcirrosis, reduciendo la concentración hepáticade enzimas CYP y la masa hepática, y provocan-do un desvío portocava. Estos efectos provoca-rán un aumento en los niveles plasmáticos debi-do tanto a la mayor biodisponibilidad (queresulta de la reducción del metabolismo de pri-mer paso) como a la disminución de la depura-ción. Por lo tanto, se necesita un ajuste de ladosis y debe estar delineada por el MFT siempreque sea posible.

Inhibición enzimática del citocromo P450.En oposición a los anticonvulsivantes y el alco-hol, los fármacos como fluoxetina, paroxetina,fluvoxamina, bupropión, nefazodona, quinidi-na y algunos antipsicóticos pueden inhibir iso-enzimas CYP específicas (7,35,36,40,41). Porello, los fármacos cuyo metabolismo dependa deestas enzimas (por ej., muchos de los antipsicó-ticos, antidepresivos y ansiolíticos que se deba-ten más adelante) pueden presentar una reduc-ción en su depuración por la administraciónconcomitante de agentes tales como la fluoxeti-na. Por ejemplo, la fluoxetina en dosis de 20mg/día produce, en promedio, un aumento del500% en los niveles de medicamentos indicadosen forma conjunta que dependan principalmen-te de la CYP 2D6 para su depuración (42). Estopuede producir un aumento de la incidencia yseveridad de los efectos adversos dependientes

de la dosis y de su concentración. Dicha situa-ción puede ser aún potencialmente fatal si el fár-maco tiene un índice terapéutico estrecho y ladosis no se ajustó para compensar el cambio ensu depuración.

Flujo arterial hepático. Luego de que unmedicamento ingresa en la circulación sistémica,el retorno al hígado depende de la función ven-tricular izquierda. Así, algunos fármacos tambiénpueden afectar la depuración de otros fármacosen forma indirecta a través de un efecto sobre elflujo arterial hepático (19,32,33). La velocidad deconversión del fármaco depende de la velocidadde suministro al hígado, lo que está determinadopor el flujo arterial. La cimetidina y los β-blo-queantes, tales como el propanolol, disminuyen elflujo arterial, haciendo más lenta la depuraciónde varios fármacos que sufren una extensa bio-transformación oxidativa.

Efecto de la enfermedad sobre la funciónhepática. Las enfermedades que afectan direc-tamente la integridad hepática incluyen la cirro-sis, infecciones virales y enfermedades del colá-geno de los vasos. Las enfermedades que afectanindirectamente la función incluyen alteracionesmetabólicas (por ej., azotemia secundaria ainsuficiencia renal) y enfermedad cardíaca.Aunque la disminución del gasto cardíacoizquierdo puede producir una disminución delflujo arterial hepático, la insuficiencia ventricu-lar derecha provoca congestión hepática, redu-ciendo el efecto de primer paso y demorando labiotransformación.

En el caso que se presentó en “Metabolismo”anteriormente en este capítulo, el paciente desa-rrolló niveles plasmáticos de amitriptilina excesi-vamente altos debido a los efectos aditivos de

• Disminución de la función ventricular izquierday posterior disminución del flujo sanguíneoarterial hepático

• Declinación de la función hepática relacionadacon el alcohol y con la edad

• Inhibición del metabolismo de la amitriptilinapor haloperidol (40)

Eliminación

El último paso de la depuración de un fármacodel organismo es la eliminación, que para la



mayoría de los psicotrópicos se efectúa a tra-vés de los riñones. En este punto, la mayoría delos compuestos están ahora transformados enmetabolitos polares, que son más solubles enagua y menos en lípidos que el compuestoparental, lo que facilita su depuración en laorina. Luego de una dosis única, este paso serefleja en la curva de concentración plasmáticadel fármaco versus tiempo, por la fase de elimi-nación terminal que típicamente es una declina-ción gradual y persistente del nivel del fármacoen plasma a través del tiempo. La pendiente deesta curva de depuración es una función de lavelocidad de biotransformación y eliminación.Por lo tanto, la pendiente (es decir, la constantecinética de eliminación [K

e]) representa la suma

de la actividad enzimática CYP que se requierepara la biotransformación necesaria para la pos-terior eliminación y la velocidad de filtraciónglomerular que depura los metabolitos polaresde la sangre (Fig. 2-1).

Es obvio que la insuficiencia renal puededemorar la depuración (19,22). En forma másespecífica, resultará en la acumulación de mayo-res concentraciones de metabolitos polares.Dependiendo del perfil farmacológico de estosmetabolitos, los pacientes pueden acumularcompuestos que son menos eficaces, más tóxicoso ambos, en comparación con el compuestoparental. La deshidratación puede provocar elmismo resultado debido a que disminuye lavelocidad de filtración glomerular. Las modifica-ciones en el pH plasmático (por ej., con la admi-

nistración de jugo de arándanos para acidificar ybicarbonato de sodio para hacerlo más básico)también pueden acelerar o retardar la depura-ción de ciertos fármacos (por ej., anfetaminas)por los riñones. Los fármacos concurrentes pue-den afectar la capacidad de los túbulos renalespara excretar un fármaco. Dos ejemplos son elefecto de los diuréticos del asa y los agentesantiinflamatorios no esteroides sobre la depura-ción renal de litio (43,44).

Vida media. La vida media es el tiempo nece-sario para depurar el 50% de un fármaco delplasma. También determina la cantidad detiempo necesario para alcanzar el estado deequilibrio. La regla general es que el tiempo paraalcanzar la concentración de equilibrio (C

ss) de

un fármaco es cinco veces su vida media, nocinco veces el intervalo entre dosis. El motivo esque durante cada período de vida media, unpaciente depura o acumula el 50% de la eventualC

ssque produce ese ritmo de administración. Por

lo tanto, en una vida media, un paciente alcanza-rá el 50% de la concentración que eventualmen-te se alcanzará. En dos vidas media, un pacientelogra el 50% inicial más la mitad del restante50%, para un total del 75%. Después de tres vidasmedia, un paciente logra el 50% inicial y elsiguiente 25% más la mitad del 25% restante,para un total del 87,5%. Con el 97% (es decir,cinco vidas media), el paciente está esencialmen-te en estado de equilibrio, lo que es el fundamen-to detrás de la regla general. A modo de aclara-


Una mujer de 48 años bipolar, estabilizada con 1200 mg/día de litio durante los últimos 6meses, presentó un nivel plasmático que varió entre 0,8 y 1,0 mEq/l. Desarrolló recurrenciade su artritis reumatoidea, por lo cual su médico indicó ibuprofeno (800 mg tres veces pordía). Una semana después, fue traída a la guardia en un estado confusional, desorientaday letárgica. También se la encontró atáxica y presentó contracciones mioclónicas generali-zadas periódicas. El MFT reveló un nivel de litio de 4,0 mEq/l y a pesar de una rápida caídaa menos de 0,5 mEq/l con diálisis plasmática, su estado neurológico continuó deteriorán-dose. Ella murió después de 5 días.

El fracaso en reconocer una interacción crítica entre fármacos afectó la depuración renaldel litio, lo que resultó en una fatalidad por otro lado evitable (43).

Ejemplo de caso


ción, la depuración o clearance de un fármaco delorganismo es la imagen en espejo de la acumula-ción del fármaco.

Concentración en estado de equilibrio. Laconcentración en estado de equilibrio (Css) esla concentración total de un fármaco en el plas-ma que no se modificará en tanto el ritmo deadministración (es decir, el intervalo de ladosis en el tiempo) permanezca sin modifica-ciones u otros factores no alteren la velocidaddel metabolismo o de eliminación. El ritmo deadministración frecuentemente se consideracomo la cantidad total de fármaco que se ingiereen 24 horas (es decir, el ritmo de dosis diario).Una vez que se alcanza el estado de equilibrio, laconcentración del fármaco en varios comparti-mientos del organismo (por ej., tejido adiposo,cerebro) está en equilibrio –la cantidad que seexcreta cada 24 horas será igual a la cantidadque se ingiere cada 24 horas, en tanto otrasenfermedades médicas, hábitos personales, elmédico o el paciente, no alteren la velocidad deeliminación.

Otra regla general es que cuanto mayor es lavida media, mayor es el intervalo entre el iniciodel fármaco y la observación completa de susefectos, ya sean beneficiosos o adversos. LaFigura 2-3 muestra dos curvas diferentes queresultan de fármacos con una vida media de 72 y6 horas, respectivamente. Al suponer un esque-ma de administración de una vez por día, comoen el caso de un sedante-hipnótico al acostarse,

los fármacos con estas respectivas vidas media seacumularán en varios tejidos con dos velocidadesdiferentes y cada uno en diferente grado. En elcaso del fármaco con una vida media de 72 horas,la concentración mínima antes de la siguientedosis será sustancial en relación con la concen-tración máxima que producirá la siguiente dosis.En el caso del fármaco con una vida media de 6horas, la concentración mínima será trivial enrelación con la concentración máxima que pro-ducirá la siguiente dosis.

La duración de la vida media determina eltiempo necesario para evaluar la respuesta, comoasí también para depurar un fármaco. Por ejem-plo, puede ser que el flurazepam (una BZDsedante-hipnótica) no alcance la C

ssdurante

varias semanas después haber comenzado suadministración (17,18). Por lo tanto, si unpaciente recibe este sedante en forma diaria, unadeclinación de la función cognitiva puede real-mente ser el resultado de haber comenzado coneste fármaco 2 a 3 semanas antes. A la inversa,tomará cinco veces la vida media para depurar el97% del fármaco después de su suspensión. Estopuede ser relevante cuando se desea terminarrápidamente un efecto adverso o la potencialidadde un efecto adverso (por ej., riesgo de interac-ción medicamentosa o teratogenicidad en el casode embarazo). En otras situaciones, el clínicopuede desear disminuir la depuración para mini-mizar el riesgo de un síndrome de suspensión delfármaco (45).


0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20DÍAS

ACUMULACIÓN DEL FÁRMACO

CO

NC

EN

TR

AC

IÓN

PLA

SM

ÁT

ICA

t1/2 = 72 horas

t1/2 = 6 horas

Figura 2-3 Curva de concentración plasmática del fármaco versus tiempo parados modelos de fármacos: uno con una vida media de 6 horas y uno con una vidamedia de 72 horas.


Para colocar esto en perspectiva, la vida mediade la norfluoxetina es de 20 días en un pacientemayor físicamente sano (46). Esto significa quetomará 100 días alcanzar la C

ssluego de haber

comenzado la administración de fluoxetina y 100días para depurar el 97% de este metabolito acti-vo luego de suspender el compuesto parental.Estos tiempos pueden ser aún mayores con dosismás altas, debido a que la fluoxetina presentauna farmacocinética no lineal por encima delrango de dosis que se recomienda (es decir,autoinhibición).

Cinética de orden cero y de primer orden.Con una cinética de orden cero, solamente unacantidad fija del fármaco se elimina en un tiempodeterminado, debido a que se saturan las enzimaspara su biotransformación y eliminación (15). Elalcohol es el ejemplo clásico. Los niveles en san-gre aumentan en forma exponencial con la inges-tión de mayores cantidades, debido a que losmecanismos de eliminación se saturan y solamen-te una cierta fracción de la dosis total ingerida seelimina antes de que se ingiera la siguiente dosis.

Con una cinética de primer orden, la cantidadque se elimina por unidad de tiempo es directa-mente proporcional a la cantidad que se ingiere(es decir, una relación lineal entre la modifica-ción de la dosis y la modificación del nivel plas-mático; (1:1)). En oposición, con una cinética deorden cero hay un aumento mayor al proporcio-nal en la concentración plasmática para cadaincremento de dosis debido a la saturación delmecanismo de eliminación.

Pocos fármacos o sustancias presentan unacinética de orden cero a través de sus rangoshabituales de concentración, pero varios psico-trópicos muestran una farmacocinética no lineal(un fenómeno entre la farmacocinética de pri-mer orden pura y la de orden cero pura). Estosignifica que la concentración del fármacoaumenta en forma no proporcional a medida queaumenta la dosis a través del rango clínico rele-vante. El mecanismo que subyace a este fenóme-no es generalmente la mediación de diferentesisoenzimas CYP (véase “Interacciones entre fár-macos”, más adelante en este capítulo) con dife-rentes afinidades y capacidades en la biotrans-formación del fármaco con diferentes concentra-ciones. Con una concentración baja, la biotrans-formación está mediada principalmente por unaisoenzima con mayor afinidad, pero menor capa-cidad, que el fármaco satura a medida queaumenta su concentración (es decir, autoinhibesu propio metabolismo). Como resultado, losniveles del fármaco aumentan en forma no pro-porcional al aumento de la dosis hasta que alcan-zan un punto en el cual una isoenzima conmenor afinidad pero con mayor capacidadcomienza a mediar en la biotransformación delfármaco (por ej., fluoxetina, nefazodona, paro-xetina y varios ATC) (7,35,46,47).

Alteraciones de la farmacocinética

Interacciones medicamentosas. El conoci-miento sobre las interacciones farmacocinéticas


TABLA 2-1 ISOENZIMAS CYP HUMANAS DE ACUERDO CON LA CLASIFICACIÓN POR FAMILIA,SUBFAMILIA Y GENa

1A1 2A6 3A-3/4 4A9 7 11A1 17 19 21 271A2 2A7 3A5 4B1 11B1

2B6 3A7 4F2 11B22C8 4F32C92C182C192D62E12F1

aClave de clasificación: (a) el primer número arábigo representa la familia; (b) la letra alfabética representa la subfamilia y (c) elsegundo número arábigo representa el gen individual dentro de la subfamilia.

CYP, citocromo P450

De Preskorn S. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications; 1996


(es decir, los efectos de un fármaco sobre laabsorción, distribución, metabolismo o elimina-ción de otros fármacos administrados conjunta-mente) es crítico para el uso seguro y efectivode combinaciones de medicamentos. Como seobservó anteriormente, para la mayoría de losfármacos existen dos fases de biotransformaciónantes de la eliminación: la fase I, o metabolismooxidativo; seguida de la fase II o reacciones de con-jugación (15). El conocimiento del metabolismode fase I se expandió sustancialmente debido anuestra mejor comprensión de las isoenzimasCYP. Estos avances fueron el resultado de la bio-logía molecular, que permitió la identificación yclonación de los genes que codifican isoenzimasespecíficas (Tabla 2-1).

La nosología de las isoenzimas CYP compren-de la agrupación en familias y subfamilias deacuerdo con su similitud estructural. Así, todaslas isoenzimas de la misma familia presentan almenos un 40% de similitud estructural y aquellasen la misma subfamilia tienen al menos un 60%de similitud estructural (20,35,48).

Los estudios pueden identificar las isoenzimasque están involucradas en la biotransformaciónde fármacos específicos y también determinar sifármacos específicos inducen o inhiben isoenzi-mas CYP específicas (49). Esto último se deter-mina mediante la incubación de un fármaco conuna isoenzima CYP determinando su afinidad ycapacidad para biotransformar el fármaco. Esainformación, asociada al conocimiento de laabundancia relativa de una isoenzima específica,se utiliza luego para determinar si esa isoenzimaes la principal responsable de la biotransforma-ción del fármaco.

Además de los estudios in vitro, el metabolis-mo de un fármaco se puede evaluar en personasque son genéticamente deficientes en una isoen-zima específica, pero este abordaje está limitadoa aquellos que tienen un polimorfismo genético(por ej., CYP 2D6 y CYP 2C19) (35). Se obtienemayor confirmación mediante la administraciónconcomitante de un fármaco que es un inhibidorconocido de una isoenzima específica, paradeterminar si se altera la depuración del fármacoen cuestión.

Los estudios in vitro se emplean para determi-nar si un fármaco es capaz de inducir o inhibiruna isoenzima CYP específica (50). Los estudiosde inducción requieren células intactas, debido aque este proceso involucra una creciente produc-

ción de isoenzimas mediante el aumento de latraslación genética. Por el contrario, los estudiosde inhibición se efectúan con preparaciones demicrosomas o células transfectadas con ADNcomplementario, que contiene el gen que codifi-ca una isoenzima específica. En estos estudios seagrega un potencial inhibidor en varias concen-traciones a un bioensayo que contiene la isoenzi-ma CYP en cuestión y un fármaco que es un sus-trato. De esta manera, se determina la constantede inhibición cinética (K

i) para el inhibidor poten-

cial en relación con esa isoenzima y el sustratoespecíficos.

Con el propósito de estimar si es posibleinhibir la isoenzima en un grado significativo,se puede utilizar la K

iasociada con la concen-

tración prevista conocida del potencial inhibi-dor bajo dosis clínicamente relevantes (51-54).La concentración en cuestión es aquella de laisoenzima y se estima conociendo la concentra-ción plasmática prevista del potencial inhibidorbajo condiciones clínicamente relevantes y elcoeficiente de partición del inhibidor entre elcompartimiento plasmático y el sitio tisulardonde ocurre principalmente la biotransforma-ción. Ese sitio habitualmente es el hígado, aunquealgunos fármacos se metabolizan extensamentepor las isoenzimas CYP de la pared intestinaldurante la fase de absorción (es decir, metabolis-mo de primer paso).

Se utiliza tal modelo in vivo para detectarinteracciones farmacocinéticas potencialmenteimportantes entre fármacos. Al conocer la iso-enzima CYP que es principalmente responsablede la biotransformación de un fármaco específi-co y si un segundo fármaco es capaz de induciro inhibir dicha isoenzima, se puede deducir sies posible que la administración concomitantedel segundo fármaco provoque una modifica-ción clínicamente significativa de la depuracióndel primer fármaco. Esta detección es una formaefectiva en costo y tiempo para determinar cuá-les son los estudios in vivo que más probable-mente brinden información clínicamenteimportante.

Existen varias formas de efectuar estudiosconfirmatorios in vivo. Los más comunes com-prenden la medición de la depuración de unsustrato modelo que depende principalmente deuna isoenzima CYP para su biotransformaciónantes y después de agregar el potencial inhibi-dor o inductor. El sustrato se puede administrar



como una prueba de dosis única o con dosis enequilibrio. Esta última es preferible debido aque se corresponde más cercanamente con lasituación clínica. El inhibidor o inductor sedebe administrar en dosis clínicamente relevan-tes y durante un intervalo suficiente para asegu-rar el logro del estado de equilibrio, debido aque el efecto completo está en función de laconcentración del inhibidor o inductor y cual-quiera de sus metabolitos relevantes, como asítambién de su potencia in vitro. Esto permiteque el clínico determine si se necesita un ajustede dosis cuando se agrega o suspende un fárma-co que es capaz de inducir o inhibir la biotrans-formación de otro fármaco que se administra enforma concomitante.

Por ejemplo, ciertos anticonvulsivantes (porej., CBZ, fenobarbital) inducen en forma potenteisoenzimas CYP específicas (principalmente 1A2y 3A), provocando la disminución de los nivelesplasmáticos de antipsicóticos debido a una acele-ración del metabolismo (38,39,55,56). Por lotanto, el agregado de CBZ para el control de loscambios del estado de ánimo de un paciente quese estabilizó previamente con un antipsicóticopuede precipitar una exacerbación o recurrenciaa menos que se ajuste la dosis del antipsicóticopara compensar. Por el contrario, otros psicotró-picos (por ej., ISRS) pueden inhibir isoenzimasCYP específicas y aumentar los niveles y lapotencial toxicidad de fármacos indicados enforma concomitante que dependen de esa isoen-zima para su depuración. Por ejemplo, la fluoxe-tina y la paroxetina inhiben en forma sustancial la2D6, importante para el metabolismo oxidativode los ATC (35,40,41,48,57). Este efecto puedeprovocar un aumento de las concentracionesplasmáticas de los ATC hasta niveles potencial-mente tóxicos (58).

Aplicación clínica de los principiosfarmacocinéticos

El conocimiento de la farmacocinética diferen-cial de una clase de fármacos permite que elclínico elija miembros específicos para lograrun inicio de acción más rápido o una disminu-ción de la acción más lenta (12,13,16,17). Porejemplo, el lorazepam se absorbe rápidamentedel tracto gastrointestinal a la circulación sisté-

mica y de allí se distribuye en el cerebro. Por elcontrario, el oxacepam, la BZD más polar, seabsorbe lentamente del tracto gastrointestinal.Aún después de que el oxacepam se encuentraen la circulación sistémica, ingresa lentamenteen los compartimientos tisulares, incluyendo elcerebro, durante la fase de distribución. A dife-rencia del lorazepam, el oxacepam no está dispo-nible como formulación intramuscular o endo-venosa. Por lo tanto, será preferible el lorazepampara lograr el control agudo de la abstinencia dealcohol (por ej., delirium tremens), mientras queel oxacepam estabilizaría mejor a un pacientepropenso a la dependencia de sedantes-hipnóti-cos debido a que no provoca la euforia que seobserva con miembros de esta clase de absorciónmás rápida.

La farmacocinética determina cuánto per-sistirá la acción de un fármaco. En el caso defármacos que inducen la tolerancia, se utiliza elconocimiento de su vida media de eliminaciónpara predecir el momento de un síndrome deabstinencia después de su suspensión.Nuevamente, un buen ejemplo son las BZDdebido a que la principal diferencia entre ellases su farmacocinética en lugar de su farmacodi-namia (16,17). Por lo tanto, estos agentes pro-ducen tolerancia sedante-hipnótica, que puedenprovocar un síndrome de abstinencia menor(por ej., somnolencia, aumento de la ansiedad)o mayor (por ej., delirium por abstinencia)cuando se suspenden. Cuando se administranfármacos en dosis bioequivalentes (es decir,ajustando la dosis para compensar las diferen-cias en la potencia), el principal determinantede la posibilidad y severidad de un síndrome deabstinencia es su vida media. Las BZD de acciónprolongada (por ej., clonazepam) tienen su pro-pia disminución paulatina incorporada, debido asu lenta depuración, lo que permite el tiemposuficiente para el reajuste de cambios compen-satorios en el cerebro que eliminan o acortan lossíntomas de abstinencia. Por el contrario, lasBZD con corta vida media (por ej., alprazolam)son más propensos a producir síndrome de abs-tinencia (59-62). Este es el fundamento para elcambio en pacientes dependientes de BZD devida media corta a una dosis equipotente de unaBZD de acción prolongada, que luego se puederetirar escalonadamente en forma más segura.Lo mismo es verdad para el síndrome de absti-nencia que ocurre con los ISRS, siendo más



común con los miembros de esta clase con vidamedia corta (por ej., fluvoxamina, paroxetina)que con vida media prolongada (por ej., fluoxe-tina) (45,46).

Las diferencias en la vida media de elimina-ción (t

1/2) determinan la frecuencia de adminis-

tración de los fármacos para mantener el efec-to deseado. El practicante informado elegirá unagente de una clase de compuestos similares, enparte basado en cuán bien su farmacocinéticacumple con las necesidades para las cuales seprescribe. Cuando el clínico desea un efectoinmediato, pero de corta duración, el agenteideal sería rápidamente absorbido en la circula-ción sistémica y distribuido al cerebro y luegorápidamente redistribuido a otros comparti-mientos orgánicos para su eventual depuración.La finalización de los efectos agudos de una soladosis de un psicotrópico es principalmente resulta-do de la redistribución desde el cerebro a otros com-partimientos grasos del organismo, más que de laeliminación final (12,13,16,17). La inducción delsueño es una situación en la cual se desea unrápido inicio y una razonablemente rápida fina-lización de la acción.

En otras situaciones, la rapidez de iniciopodría ser de menor importancia que un efectosostenido. Ejemplos de esto último incluye elmantenimiento y estrategias profilácticas paraprevenir la recurrencia de convulsiones, ataquesde pánico, psicosis o episodios maníacos. Unagente de acción corta, que requiere dosis diariasmúltiples para mantener concentraciones efecti-vas, aumenta la posibilidad de falta de cumpli-miento, aumentando así el riesgo de recurrencia.Por el contrario, los fármacos, como la fluoxetinay su metabolito activo, tienen vidas media tanprolongadas que el efecto completo puede tomarsemanas en desarrollarse y persistirá durantesemanas después de su suspensión. Tales fárma-cos se consideran preparaciones de acción pro-longada y se reservan para situaciones en las cua-les los beneficios superan las desventajas de talfarmacocinética.

PRUEBA DE PREDICCIÓN DEDOSIS ÚNICAS

La pendiente de la fase de eliminación terminalde la curva de concentración del fármaco en plas-ma versus tiempo, se utiliza para predecir la C

ss

que se logra con una dosis dada del fármaco (63).

Esta estrategia implica habitualmente la medi-ción de los niveles en sangre 24 a 36 horas des-pués de una dosis de prueba. Ese nivel es unafunción de la capacidad individual de eliminar elfármaco y, por lo tanto, es una medición del K

e

individual. Debido a que el Ke

determina el nivelde dosis única en 24 horas, es el mismo K

eque

determina la Css, se puede utilizar para predecir el

eventual Css

de una dosis dada. Al suponer unafarmacocinética lineal, un cambio de la dosisproducirá un cambio proporcional en el nivel desangre, permitiendo al clínico predecir la dosisnecesaria para lograr una concentración deseada.

Con la administración repetida, hay una con-centración creciente hasta alcanzar el estado deequilibrio. En ese punto, la concentración per-manece en un rango estrecho con la administra-ción continua del fármaco, suponiendo que ésteno influya sobre su propio metabolismo (es decir,por autoinducción o autoinhibición, presentadoanteriormente en este capítulo).

Monitoreo farmacoterapéuticoEsta sección

• Establece la base teórica de la relación entre elnivel plasmático y la respuesta clínica

• Enumera los problemas metodológicos quecomplican la interpretación de los resultadosde los estudios de nivel plasmático/respuestaclínica

• Integra los resultados de los estudios válidosexistentes para enfatizar la aplicabilidad clíni-ca del MFT

BASE TEÓRICA

Si un fármaco produce efectos farmacológicosinmediatos, el monitoreo de los niveles plasmá-ticos es menos necesario. Por ejemplo, se puedeobservar directamente las etapas clínicas de laanestesia y ajustar la dosis anestésica medianteel monitoreo de sus efectos. Por otro lado, fre-cuentemente existe un largo intervalo (por ej.,semanas) entre la administración del fármaco yla respuesta a la psicofarmacoterapia clínica.Por ejemplo, la respuesta óptima a una dosisdada o a la concentración plasmática de unantipsicótico puede tomar semanas a meses,



por lo que el aumento de dosis demasiado fre-cuente puede invadir este intervalo y suele pro-ducir concentraciones mucho mayores a lasideales. Si se conoce la concentración plasmáti-ca que se requiere para una respuesta clínica, ladosis puede ajustarse más rápidamente paralograr los niveles adecuados. Tal monitoreotambién es útil cuando existen grandes diferen-cias interindividuales entre los pacientes encuanto al metabolismo de un fármaco. El cono-cimiento del potencial rango terapéutico paraun agente dado, puede suministrar un linea-miento más preciso para individualizar el ajus-te de la dosis.

Los datos principales para la determinaciónde la dosis efectiva mínima de un fármaco pro-vienen de estudios de respuesta con dosis fijas.Los niveles plasmáticos y los estudios de imá-genes con tomografía por emisión de positro-nes (PET) pueden suplementar estos datosdebido a que existe una correlación positivaentre el nivel plasmático que se logra y la dosisque se requiere. Por lo tanto, se puede estimarla dosis promedio necesaria para producir cier-ta concentración. En otro sentido, los nivelesplasmáticos se pueden considerar como unaforma de sintonía fina de la dosis. Tres presun-ciones básicas subyacen a nuestra comprensiónde la relación entre los niveles plasmáticos y larespuesta clínica:

• Existe un rango de concentración óptimo en elcual ocurrirá la respuesta farmacológica máxi-ma

• Existe una relación entre la concentración delfármaco en plasma y en el sitio de acción

• Factores farmacogenéticos y ambientales modi-fican la cantidad del fármaco que alcanza elsitio receptor en personas diferentes.

La relación nivel plasmático-respuesta suelemostrar una forma sigmoidea típica. Con con-centraciones muy bajas, no habrá respuesta,seguido de un rápido incremento de la respuestaluego de alcanzar el nivel umbral. Después delograr la máxima respuesta farmacológica, mayo-res aumentos de la concentración no aumentaránla respuesta. Además, con mayores concentracio-nes, variados efectos adversos pueden ser másprominentes. Por lo tanto, un gráfico compuestode beneficios clínicos versus nivel plasmático delfármaco resultará en una U invertida que defineel rango (o “ventana terapéutica”) para lograr unbeneficio óptimo en la mayoría de los pacientes(véase Fig. 2-4). En la mayoría de los fármacos,la toxicidad determina el límite superior de laventana terapéutica. Hipotéticamente, algunosfármacos con mayor concentración podrían real-mente perder su efectividad clínica como resulta-do de la alteración de las acciones farmacodiná-micas, pero estos datos son limitados. En fárma-


Nivel plasmático de fármacos antipsicóticos

Ventana terapéutica

Concepto de ventana terapéutica

Ben

efic

iocl

ínic

oto

tal

Toxi

cida

dR

espu

esta

clín

ica

Figura 2-4 Relación nivel plasmático-efecto clínico.


cos que no poseen efectos tóxicos serios con con-centraciones mayores, la relación nivel plasmáti-co-beneficio clínico forma eventualmente unameseta.

PROBLEMAS METODOLÓGICOS

Varios problemas metodológicos confunden lainterpretación de estudios relevantes de rela-ción nivel plasmático-respuesta terapéutica,disminuyendo la utilidad clínica de los resulta-dos de tales estudios (64). Estos problemasincluyen:

• Estrategia de administración• Métodos de estudio• Población de pacientes• Diseño del estudio

Estrategia de administración

El potencial error metodológico más insidiosoen los estudios de nivel plasmático/respuestaclínica es el posible efecto de confusión delaumento de la dosis demasiado precoz cuandoun paciente no responde al tratamiento. Esteerror suele resultar en la pérdida del nivel delumbral terapéutico debido a que los pacientesno mantienen la dosis menor durante un tiemposuficiente para documentar la inefectividad.Además, debido a que los pacientes pueden res-ponder a un ritmo más lento que el ritmo deaumento de la dosis, los pacientes que respon-den con dosis mayores pudieron realmentehaber mejorado con dosis menores si se lashubieran mantenido durante un período másprolongado.

Métodos de estudio

Las técnicas analíticas se pueden dividir en senti-do amplio en químicas o biológicas.

Los métodos químicos utilizan principalmentelas características físico-químicas de un fármacoen conjunto con la instrumentación analítica ygeneralmente están individualizadas para cadacompuesto o grupo de compuestos similares. Losmétodos de cromatografía gaseosa y líquida y losde cromatografía líquida de alta presión son losque se utilizan con mayor frecuencia para talesanálisis.

Los métodos biológicos están basados en unaactividad biológica particular del fármaco. Engeneral, no cuantifican la concentración especí-fica del fármaco, pero en su lugar, la actividaddel fármaco se transforma en un equivalente dela concentración. Como resultado, estos méto-dos no pueden distinguir entre compuestos quetienen una actividad biológica similar. Este pro-blema está resaltado en estudios que involucranantipsicóticos, en los cuales muchos laborato-rios utilizan el estudio de radiorreceptores(RRA) para la medición de fármacos. Por ejem-plo, Javaid et al. (64) demostraron que el estudioquímico y el RRA informaron niveles sustancial-mente diferentes de varios antipsicóticos en lamisma muestra de plasma (Tabla 2-2). Debido aque el RRA también mide los metabolitos farma-cológicamente activos, este resultado no es sor-prendente.

En estudios previos, el método de obtenciónde sangre y el manejo de las muestras antes delanálisis también podrían resultar en medicio-nes no confiables de los niveles plasmáticos.Por ejemplo, durante la obtención de sangrepara ATC y fenotiazinas, el contacto con los


TABLA 2-2 NIVELES DE ANTIPSICÓTICOS POR CROMATOGRAFÍA GAS-LÍQUIDO Y ENSAYO DE RADIORRECEPTORESa

FFáárrmmaaccoo NNúúmmeerroo ddee ppaacciieenntteess CCrroommaattooggrraaffííaa ggaass--llííqquuiiddoo ((nngg//mmll)) EEnnssaayyoo ddee rraaddiioorrrreecceeppttoorreess ((nngg//mmll))

Haloperidol 20 7,2 10,1Butaperazina 10 152,0 201,0Flufenazina 20 0,97 7,1Trifluoperazina 35 0,7 5,7aLa misma muestra plasmática se analizó mediante los dos métodos.

De Javaid JI, Pandey GN, Duslak B, et al. Measurement of neuroleptic concentrations by GLC and radioreceptor assay. CommunPsychopharmacol. 1980;4:467–475, con permiso.


tapones de goma durante períodos extensospodía producir bajos niveles plasmáticos espu-rios (65).

Población de pacientes

Cuando se analizan los resultados de estudiosque intentan relacionar la concentración plasmá-tica de un fármaco con la respuesta, se debenconsiderar un número de variables del pacienteque incluyen:

• Refractariedad• Muestras no homogéneas• Falta de adherencia, particularmente en estudios

con pacientes ambulatorios• Pequeños tamaños de las muestras

Diseño del estudio

Los temas importantes con respecto al diseño delestudio incluyen:

• Evaluación inadecuada de la respuesta clínica• Tratamientos concomitantes con múltiples fár-

macos• Período de observación demasiado breve• Tiempo variable de obtención de muestras san-

guíneas

Como se observó previamente, la interpreta-ción de los niveles plasmáticos versus los datosde respuesta clínica aún en estudios con buendiseño, se complica aún más por la presencia delos múltiples metabolitos activos que se formanpor biotransformación, que es un paso necesarioen el proceso de eliminación de la mayoría de lospsicotrópicos.

APLICABILIDAD CLÍNICA DELMONITOREO DE FÁRMACOSTERAPÉUTICOS

Los datos significativos que indican grandes dife-rencias en los niveles plasmáticos entre pacientesque se trataron con la misma dosis de un psico-trópico brindan un fundamento para el ajuste dela dosis sobre la base de los niveles plasmáticospara lograr el efecto clínico óptimo. Sin embargo,se debe establecer el supuesto rango terapéuticopara cada fármaco individual. Los estudios váli-dos también deben definir los límites clínicamen-

te significativos. Por lo tanto, se requiere un granconjunto de información antes de tan siquierapoder determinar una aproximación al rangoterapéutico.

Dado que los niveles plasmáticos de variospsicotrópicos difieren ampliamente entre per-sonas con la misma dosis, los médicos debenajustar la dosis de cada paciente para lograr elmáximo beneficio clínico con mínimos efectosadversos. En este contexto, el MFT puede ayu-dar a:

• Determinar la adherencia• Establecer la aptitud de la farmacoterapia en

paciente sin respuesta• Maximizar la respuesta clínica cuando se esta-

blece la relación entre el nivel plasmático delfármaco y la respuesta basadas en estudios conbuen diseño y conducción

• Definir la relación entre la dosis y la respuesta• Clarificar cuándo potenciales interacciones

entre fármacos pueden alterar los niveles deconcentración en estado de equilibrio

• Evitar la toxicidad debido a niveles plasmáti-cos altos que no son necesarios

• Salvaguardar al médico en potenciales situa-ciones médico-legales (por ej., cuando unpaciente responde a dosis inusualmente bajaso inusualmente altas de un fármaco)

Litio

Los psiquiatras están más familiarizados con elMFT para el litio. Este agente tiene un rango deconcentración sérica estrecho y bien definido(66). Para la manía aguda, los niveles terapéu-ticos de litio varían entre un mínimo de 0,5mEq/l y un máximo de aproximadamente 1,5mEq/l. Sin embargo, pacientes individualespueden presentar respuestas idiosincráticas porfuera de este rango. Se deben extraer muestraspara nivel plasmático aproximadamente des-pués de cuatro a cinco vidas media (es decir, 4a 6 días) de un ajuste de dosis o con mayor fre-cuencia si ocurren reacciones imprevistas. Lasmuestras de sangre se deben obtener 10 a 12horas después de la última dosis. Después de laresolución de la fase aguda, los niveles óptimosde mantenimiento son de al menos 0,8 mEq/l(si se tolera) y se debe verificar una vez cada 6a 12 menes, o con mayor frecuencia si está clí-nicamente indicado.



Otras pruebas de seguimiento incluyen laspruebas de función tiroidea periódicas, el nitró-geno ureico en sangre, la creatinina sérica, el cal-cio sérico (dado que el litio puede causar hipopa-ratiroidismo) y un ECG. Se debe monitorear lafunción tiroidea y renal cada 6 a 12 meses apro-ximadamente (véase Capítulo 10).

Anticonvulsivantes

Los niveles plasmáticos óptimos de anticon-vulsivantes para alteraciones psiquiátricas noestán claramente establecidos. Debido a la exis-tencia de datos sobre su utilidad para tratar afec-ciones convulsivas, el monitoreo de los nivelessanguíneos aumenta la seguridad (e indirecta-mente la eficacia), verifica la adherencia y puedeayudar a determinar la causa de toxicidad cuan-do se administra más de un medicamento enforma concurrente (véase Capítulo 10).

El rango terapéutico plasmático anticonvulsi-vante para la CBZ es de 4 a 12 µg/ml. También esadecuada la evaluación hematológica en pacien-tes en tratamiento con CBZ debido a que con suuso se asocia la anemia aplásica y la agranuloci-tosis.

Los datos iniciales indican que los niveles séri-cos terapéuticos de la formulación de liberaciónretardada de divalproex varían entre 45 y 125µg/ml (67). Se debe monitorear cuidadosamentea los pacientes en cuanto a síntomas no específi-cos, tales como malestar, debilidad, letargo,edema facial, anorexia y vómitos, lo cuales indi-can hepatotoxicidad. Por lo tanto, se deben obte-ner pruebas de función hepática antes del trata-miento y se deben repetir si está indicado, espe-cialmente durante los primeros 6 meses.

Antidepresivos

El MFT es un tema de la asistencia estándarcuando se prescriben ATC, debido a su estrechoíndice terapéutico, la gran variabilidad interindi-vidual en el ritmo de eliminación y la naturalezaseria pero frecuentemente insidiosa de su toxici-dad (68). Generalmente se debe efectuar el MFTsolamente una vez en un paciente con ATC, debi-do a que el objetivo es caracterizar la capacidaddel paciente para depurar el fármaco. Se puederepetir ante presuntos problemas con la adheren-cia o si ocurre algo que pueda modificar la capa-cidad del paciente para depurar el fármaco (por

ej., una enfermedad intercurrente o un cambio defármacos que inducen o inhiben el sistema enzi-mático CYP responsable del metabolismo de losATC). Para todos los demás antidepresivos, sepuede efectuar el MFT por

• Adherencia cuestionable del paciente• Efectos adversos con dosis bajas• Enfermedades clínicas, niños y adolescentes,

pacientes mayores• Casos donde el tratamiento es urgente y es

imperativo lograr niveles terapéuticos lo antesposible

• Mala respuesta a una dosis “adecuada”, quehace cuestionarse sobre la existencia de unafarmacocinética inusual, como ser un metabo-lismo excesivamente rápido

Con relación a este último tema, una dosis deprueba puede identificar un metabolizador rápi-do que requiere una dosis más alta. Sin embargo,existe poca evidencia que demuestre que esteabordaje acelera la respuesta, un tema que debeprobarse en estudios controlados. Además, soloexiste evidencia limitada que muestra que altasdosis iniciales acortan el período de latencia decualquier agente psicotrópico (por ej., estrategiade dosis de carga de valproato).

Antipsicóticos

Aún no se establecieron lineamientos claros demedición de las concentraciones séricas terapéu-ticas para la mayoría de los antipsicóticos. Sinembargo, puede haber situaciones específicas enlas cuales la medición es de valor (por ej., moni-toreo de los niveles de haloperidol [HDPL] enpacientes con tratamiento concurrente con CBZ;evaluación de los niveles de clozapina para maxi-mizar su beneficio).

Ansiolíticos y sedantes-hipnóticos

Debido a su gran índice terapéutico, habitual-mente no se necesita la medición de las concen-traciones séricas de ansiolíticos o sedantes-hip-nóticos en la práctica clínica, excepto ante unpresunto abuso, sobredosis o toxicidad inad-vertida. Sin embargo, algunos datos indicanque se requieren niveles plasmáticos de alpra-zolam de 40 ng/ml para manejar la afección depánico (69).



Resumen

Las características de un fármaco donde el MFTes útil incluyen:

• Múltiples mecanismos de acción• Gran variabilidad interindividual en el metabo-

lismo• Estrecho índice terapéutico• Inicio de acción retardado• Dificultad para detectar precozmente el desarro-

llo de toxicidad

Un papel importante del MFT es la proteccióncontra la toxicidad. Esto es particularmente cier-to para fármacos que tienen índices terapéuticosestrechos, efectos tóxicos serios y/o variabilidadinterindividual sustancial en su metabolismo(70). Tales fármacos incluyen bupropión, cloza-pina, ciertos antipsicóticos de primera genera-ción, litio, ATC y algunos anticonvulsivantes.Este papel es especialmente crucial cuando esdifícil detectar los signos precoces de toxicidad(71). Por ejemplo, las fases precoces de un deli-rio debido a concentraciones tóxicas de clozapi-na pueden simular el empeoramiento de la psico-sis subyacente. Sin la guía del MFT, el clínicopodría aumentar la dosis de clozapina e inadver-tidamente empeorar la toxicidad.

El MFT puede brindar datos objetivos cuandohay escasez de información. Por ejemplo, el MFTproporciona información adicional para determi-nar la dosis óptima de un antipsicótico para unpaciente dado. En esta instancia, el paciente estábajo su propio control con un nivel plasmáticodel antipsicótico obtenido después de estabilizarla dosis. Luego se puede repetir el MFT cuandoocurren recurrencias para clarificar si la respon-sable es la falta de adherencia o la falta de res-puesta al fármaco. Por último, este tema se clari-fica aún más mediante la repetición del MFTcuando el paciente está estable nuevamente. Talabordaje evita el impulso inicial de aumentar ladosis o cambiar fármacos si el problema se atri-buye al menos parcialmente a la falta de adheren-cia. También evita el círculo vicioso de aumentode la falta de adherencia debido a efectos adver-sos que resultan en dosis más altas que las nece-sarias. En ocasiones, el MFT también puede ayu-dar a determinar si:

• Fue un estudio adecuado

• Un paciente respondió al principio activo otuvo una respuesta placebo

• La posibilidad de un aumento de la eficaciasupera los potenciales efectos adversos

En casos resistentes al fármaco, el MFT puededefinir la aptitud de la dosis guiando su ajus-te para eliminar diferencias introducidas porvariaciones farmacocinéticas entre pacientes.Muchos clínicos asumen que un paciente expe-rimentó una respuesta placebo si ocurre unamejoría más rápidamente que en el curso típicode tiempo. Esta presunción se sustancia aúnmás mediante la documentación de una con-centración muy por debajo de la típicamenteefectiva. Los niveles efectivos y seguros en unpaciente que responde a dosis inusualmentebajas ayudan al clínico a determinar si elpaciente verdaderamente responde al fármacoen lugar de responder al placebo. Esta informa-ción ayuda a decidir sobre la duración del tra-tamiento con el fármaco y si están indicadasotras intervenciones.

Dado que los metabolizadores rápidos pue-den responder únicamente a dosis inusualmen-te altas, el MFT puede aliviar la preocupaciónproporcionando una explicación farmacocinéti-ca para su necesidad. En forma alternativa,algunos pacientes que responden únicamente adosis altas, también pueden tener altos nivelesplasmáticos del fármaco y tener un riesgoaumentado de toxicidad seria. En tal caso, laprudencia puede dictar una terapia alternativa oal menos seguir más de cerca el estado delpaciente. Un ejemplo es un paciente con esqui-zofrenia, que requiere un nivel de clozapinasuperior a 750 ng/ml (72,73). Aunque algunospacientes puedan tolerar dichos niveles, seríaprudente obtener un ECG y un electroencefalo-grama (EEG) para evaluar la evidencia fisiológi-ca de toxicidad aún cuando no sea clínicamenteevidente.

TIEMPO DE OBTENCIÓN DE LAS MUESTRAS PARA EL MONITOREOFARMACOTERAPÉUTICO

Se deben obtener muestras de sangre para elMFT en la fase de eliminación de la dosis delfármaco dado que estos niveles son más confia-bles que aquellos que se extraen durante las



fases de absorción o distribución. La determina-ción de la fase de eliminación requiere el cono-cimiento del momento de aparición de la C

máx,

como así también la rapidez de la disminuciónprovocada por la redistribución. Los errores enel momento de la toma de muestras (por ej.,antes de alcanzar el estado de equilibrio o dema-siado temprano en un intervalo de dosis), pue-den producir resultados falsos y decisionesinadecuadas en la dosis.

FRECUENCIA DEL MONITOREOFARMACOTERAPÉUTICO

La farmacocinética de un fármaco también puededeterminar la frecuencia del monitoreo. Muchosconsideran que el MFT requiere frecuentesextracciones de sangre, principalmente basadoen la experiencia con litio. Sin embargo, estefármaco es relativamente singular, dado que susniveles están determinados por múltiples facto-res independientes. Por lo tanto, el nivel plas-mático del litio no es solamente función de ladosis y el estado renal, sino también de laingesta y excreción de líquidos y sal, lo quepuede variar en forma independiente de ladosis.

Para la mayoría de los fármacos, su concen-tración es una función de la dosis, como asítambién de la velocidad individual de metabo-lismo y eliminación, que son relativamente esta-bles a excepción de la intervención de algunavariable de moderación. Ejemplos de tales varia-bles de moderación incluyen enfermedades queafectan órganos importantes para el metabolis-mo o la eliminación (por ej., hígado o corazón)o si el paciente es expuesto a un agente concu-rrente que induce o inhibe la isoenzima CYPresponsable de la biotransformación del fárma-co de interés.

El MFT se recomienda como un aspectoestándar de la asistencia cuando un fármacotiene un índice terapéutico estrecho y unaamplia variabilidad interindividual en la depu-ración. Para la mayoría de los fármacos, se reco-mienda dicho monitoreo después de que elpaciente se encuentre con una dosis establedurante cinco a siete vidas media. Después deello, la repetición del monitoreo se efectúa típica-mente por algún motivo. Los motivos para larepetición del monitoreo incluyen un factorinterviniente en la eficacia o tolerancia del fárma-

co, un cambio donde podría preverse razonable-mente la modificación de la depuración del fár-maco (por ej., el agregado o suspensión de unsegundo fármaco que se prevé inducirá o inhibi-rá el metabolismo del primer fármaco; o el des-arrollo de enfermedades que podrían afectar enforma adversa la función cardíaca ventricularizquierda, hepática o renal).

Excepto en estas situaciones, no se necesita larepetición del MFT debido a que este mide lacapacidad del paciente para metabolizar y elimi-nar un fármaco, lo que generalmente es un fenó-meno biológico reproducible y cambia solamentepor alguna causa. Este también es el motivo porel cual el MFT se puede utilizar para detectar lafalta de adherencia. Nosotros observamos quepara varios agentes, aún no se dispone de estu-dios o existen datos farmacocinéticos insuficien-tes para interpretar los resultados de los nivelesplasmáticos. Aún así, es sorprendente cuántosfármacos se pueden monitorear incluyendo losantidepresivos, antipsicóticos y estabilizadoresdel humor más nuevos.

LIMITACIONES DEL MONITOREOFARMACOTERAPÉUTICO

Existen limitaciones que son particularmenteimportantes para considerar cuando se interpre-tan los resultados del MFT.

La farmacocinética es solamente una de lastres variables que determinan el efecto del fár-maco. Aunque un fármaco no puede ejercer suefecto sin alcanzar una concentración crítica ensu sitio de acción, el logro de dicha concentra-ción no provoca una respuesta clínicamentesignificativa si el sitio de acción no es relevantepara la enfermedad. También pueden existirmutaciones en los receptores que pueden alte-rar la afinidad de unión del medicamento,requiriendo una concentración diferente paraocupar el blanco en un nivel clínicamente sig-nificativo.

Otra limitación es que la concentración quehabitualmente se mide no es la concentración en elsitio de acción. Por conveniencia, la mayoría delos estudios de farmacocinética y la mayoría delos MFT se basan en mediciones de la concentra-ción del fármaco en plasma, un sustituto de laconcentración en el sitio de acción. Aunque laconcentración plasmática se correlaciona enforma confiable con la concentración en el cere-



bro, y hasta se puede medir la ocupación dereceptores cerebrales específicos por PET, aúnexiste la posibilidad de una diferencia entre dife-rentes personas en esta relación (1-3).

Otras limitaciones se relacionan con los múlti-ples compartimientos sanguíneos (15). Así, células,plaquetas y proteínas son análogas a los compar-timientos periféricos. Es la concentración “libre”del fármaco en el agua plasmática la que está enequilibrio con el sitio de acción. Sin embargo, laconcentración que se mide en plasma, general-mente es la concentración total (fármaco libremás el unido a las proteínas plasmáticas). Por lotanto, los cambios en la distribución puedenafectar los resultados del MFT sin que refleje uncambio en la concentración de fármaco libre,sitio de ocupación y, por lo tanto, en el efecto delfármaco.

Un fenómeno tal de distribución ocurrecomo resultado de la hemólisis de la muestra. Lapreparación comprende la centrifugación paraseparar las células y las plaquetas del plasma. Sila muestra se hemoliza, la centrifugación nopuede separar adecuadamente los fragmentos delas células plasmáticas, lo que provoca unaumento en la concentración plasmática apa-rente del fármaco.

La unión a proteínas es otro fenómeno de distri-bución que puede afectar los resultados del MFT(15). La mayoría, aunque no todos los medica-mentos psiquiátricos, se unen en gran medida alas proteínas, por lo que pequeños cambios en launión a proteínas pueden teóricamente resultaren grandes diferencias en la fracción libre, cuyaconcentración está en equilibrio con el receptor.Teóricamente, el desplazamiento de un fárma-co de su sitio de unión a proteínas por otro fár-maco podría aumentar la fracción libre y porende la ocupación del receptor aún cuando esecambio no se reflejara en la concentracióntotal. Aunque este tema surge habitualmentecomo interacción entre medicamentos poten-cialmente importante para la clínica, es un casoinfrecuente. Un problema más común es el nivelaumentado de proteína reactiva circulante, quepuede aumentar la concentración total del fár-maco (unido más libre) sin modificar la concen-tración libre. Un ejemplo es la α

1glucoproteína

ácida, una proteína reactiva que aumenta comoresultado de un proceso inflamatorio agudo ocrónico (30). En tales casos, aumenta la concen-tración aparente del fármaco en un paciente

dado, como resultado de una infección aguda.Sin embargo, la magnitud del efecto del fármacono se modifica, debido a que la fracción librepermanece sin cambios.

También puede haber problemas del estudio.Los abordajes analíticos comunes que se utili-zan en el MFT habitual involucra una cromato-grafía gaseosa o líquida o la valoración de anti-cuerpos (véase la exposición anterior y elCapítulo 1). Estas valoraciones dependen de laspropiedades físico-químicas del fármaco paraseparase de otros elementos del plasma, típica-mente pasando la muestra a través de unacolumna de separación y utilizando luego undetector para medir la concentración. Si elpaciente toma otros medicamentos que sonestructuralmente similares al fármaco de inte-rés, la valoración no podrá separar estas dosentidades. En este caso, la concentración infor-mada puede ser una combinación de las concen-traciones de uno o más fármacos.

Otro factor es la posibilidad de una disociacióntemporal entre las modificaciones de la concen-tración del fármaco y las modificaciones en elefecto del mismo (6,74). Aunque un fármaco nopuede ejercer un efecto hasta que no alcance elsitio de acción, la ocupación de este sitio nonecesariamente coincide con el inicio del efectoclínico. El efecto clínico deseado puede resultarde una respuesta de adaptación del cerebro a laocupación del sitio de acción (por ej., disminu-ción de la regulación del receptor). En tal caso, laconcentración del fármaco se debe lograr y soste-ner durante un período antes de observar laacción clínica deseada. La inversa de tal disocia-ción temporal puede ocurrir cuando se suspendeun fármaco (es decir, el efecto persiste duranteun período después de que el fármaco se depuradel organismo).

Factores biológicos del paciente(Variable 3)

Existen diferencias biológicamente importantesentre pacientes que pueden mostrarse más omenos sensibles al efecto de un fármacomediante la alteración de su farmacodinamia ofarmacocinética. Esta es la lógica que subyaceal sabio consejo de “comenzar lento e ir lento”cuando se administran fármacos en paciente



mayores. La edad es un sustituto para los cam-bios fisiológicos asociados que se desarrollan através del curso de la vida de los seres huma-nos. Estos cambios pueden hacer que unpaciente sea sensible o resistente a un fármacoya sea como resultado de una farmacodinamiaalterada (por ej., la pérdida de neuronas dopa-minérgicas aumenta la sensibilidad a la capaci-dad de los bloqueantes del receptor DA

2de cau-

sar efectos colaterales extrapiramidales) o deuna farmacocinética alterada (por ej., mayoracumulación del fármaco por dosis administra-da debido a la declinación de la función hepáti-ca y/o renal).

Además de la genética, otras cuatro variablesresumen las diferencias biológicas entre lospacientes, que pueden alterar la respuesta a unfármaco (20,22,35,75):

• Sexo• Edad• Enfermedad• Ambiente

EFECTOS DEL SEXO

Las diferencias debidas al sexo en la farmacociné-tica farmacológica para las mujeres se resumencomo sigue:

• Absorción-biodisponibilidad• Un ambiente con menor acidez aumenta la

absorción de las bases débiles (por ej., ATC,BZD, algunos antipsicóticos)

• Los estrógenos exógenos pueden aumentarla absorción a través de este mismo meca-nismo

• Un tránsito intestinal más lento en el intesti-no delegado demora la absorción del fárma-co y los niveles máximos; disminuye laconcentración máxima en sangre

• Volumen de distribución (VD)• La concentración y distribución del fármaco

son mayores en la mujeres jóvenes que enhombres

• La unión a proteínas es menor en mujeresque en hombres

• Las hormonas exógenas y el embarazo pue-den alterar la unión a proteínas

• Metabolismo y eliminación• Existen diferencias en la actividad de varias

enzimas que metabolizan antidepresivos (76)

• El estradiol y la progesterona (que se utili-zan en anticonceptivos orales) reducen laactividad enzimática CYP específica (porej., pueden aumentar los niveles de fárma-cos antipsicóticos, como haloperidol, clo-zapina y risperidona)

• Efectos del embarazo• El aumento de hormonas endógenas de la

fase lútea disminuye la movilidad gas-trointestinal y promueve la absorción delfármaco

• El aumento de los volúmenes plasmáticos yextracelulares puede llevar a un aumentodel VD y una disminución correspondienteen los niveles del fármaco

• El aumento del gasto cardíaco y la disminu-ción de la albúmina y de la α

1glucoproteína

ácida también puede disminuir el nivel delfármaco (75,77)

EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO Y DE LAS ENFERMEDADES

La farmacocinética de un fármaco también sepuede modificar por el envejecimiento y porenfermedades (19,22,27,30,32,78-83). Variosfactores alteran las fases farmacocinéticas en losmayores, haciéndolos propensos a los efectos delos psicotrópicos, incluyendo:

• Una disminución del agua intracelular• Una disminución de la unión a proteínas• Una disminución de la masa tisular• Un aumento de la grasa corporal total

Estos cambios actúan en forma sinérgica paraaumentar el efecto de la mayoría de los psico-trópicos en el paciente mayor. Un aumento dela grasa corporal total constituye un aumentoen el reservorio para la acumulación del fárma-co. El resultado final es una tendencia de losfármacos a persistir mayor tiempo en lospacientes mayores.

La fracción libre del fármaco también aumentadebido a la disminución de la unión a las proteínas,por lo que para cada miligramo administradocomo así también para cada concentración delfármaco, hay una mayor concentración de fárma-co libre.

Además, el metabolismo de los fármacos tien-de a disminuir en los mayores en relación con ladisminución del flujo sanguíneo hepático y de



la masa hepática como así también del conteni-do y actividad de las enzimas CYP (84). La dis-minución de la excreción renal relacionada conla edad también implica que los metabolitospotencialmente activos tienden a una mayoracumulación y pueden ser activos en unaforma no deseada. Aunque todos estos factoresgeneralmente aumentan los efectos de los psi-cotrópicos en los mayores, dos cambios rela-cionados con la edad pueden disminuir la acu-mulación del fármaco y su efecto: la disminu-ción de la absorción intestinal y el aumento delpH gástrico.

En resumen, para los fármacos que sufren unaimportante biotransformación antes de la elimi-nación, el envejecimiento suele producir unaumento sustancial del tiempo requerido para sueliminación (es decir, su vida media). Por lotanto, los pacientes mayores frecuentementedepuran estos agentes en forma mucho máslenta que sus contrapartes más jóvenes, resul-tando en una mayor susceptibilidad en lospacientes mayores a los efectos adversos quedependen de la dosis (es decir, dependientes dela concentración) con la misma cantidad delmismo fármaco (85-95).

Este fenómeno también puede ocurrir conenfermedades que alteran los mecanismos fisio-lógicos presentes en las diferentes fases farmaco-cinéticas.

EFECTOS DEL MEDIO AMBIENTE

El ambiente interno del organismo está formadopor lo que la persona consume (es decir, sustanciasdietéticas y fármacos). Se produce una interacciónentre fármacos cuando la presencia de un agenteindicado en forma conjunta altera la respuesta deotro fármaco mediante interacciones farmacodi-námicas o farmacocinéticas. Por lo tanto, laingestión de fármacos se puede conceptualizarcomo una varianza biológica. Estos temas sedebaten con mayor amplitud en la sección“Interacciones entre fármacos” en este capítulo,en aquellos capítulos con clases específicas defármacos y en el Capítulo 16.

ConclusiónLa comprensión de la farmacodinamia, farmacoci-nética y estado biológico de un paciente es esen-cial para la seguridad y para la prescripción eficazde medicamentos. Con frecuencia, a través de esteconocimiento, el médico puede corregir los resul-tados menores a óptimos. El conocimiento de estosprincipios también es esencial para la comprensióntanto de las ventajas como de las limitaciones delMFT. En los próximos capítulos sobre tratamien-tos farmacológicos específicos, se hará referencia alos principios revisados en este capítulo.


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Corresponde abordar una serie de cuestionesrelacionadas con el proceso de toma de decisio-nes que un médico utiliza al aplicar el tratamien-to farmacológico.

La primera sección de este capítulo toma enconsideración la calidad de los datos obtenidosde una investigación sobre la eficacia de fárma-cos al clasificar los estudios sobre la base de cri-terios predeterminados para rigor metodológico.La sección complementaria sobre metaanálisisreseña los fundamentos y las posibles complica-ciones inherentes en forma de datos de resúme-nes estadísticos de varios estudios que evalúan laeficacia del tratamiento. Aunque somos cons-cientes de las deficiencias inherentes en esteenfoque estadístico, creemos que estos resúme-nes brindan al médico una respuesta cuantitati-va importante sobre el valor clínico de un trata-miento específico.

La siguiente sección abordará temáticas perti-nentes a la relación médico-paciente durante la

evaluación, el tratamiento inicial y las fases demantenimiento y profilácticas de la psicofarma-coterapia.

Las dos secciones finales tratarán el procesoregulatorio de la Food and Drug Administration delos EE. UU. (FDA) y el costo de los tratamientos.Se consideran los gastos asociados a la evaluacióny el tratamiento y, más específicamente, el impac-to total económico que se genera en los pacien-tes, sus familias y la sociedad.

Evaluación de los diseños de estudios de fármacos

A fin de comprender en forma adecuada la litera-tura, hemos proporcionado dos perspectivas paraque los médicos puedan tomar la mejor decisiónsobre elecciones de medicamentos específicospara sus pacientes:

Evaluación de la eficacia de fármacosy cuestiones clínicas relevantes

C A P Í T U L O 3

49

TABLA 3-1 CLASIFICACIÓN DE LOS DISEÑOS DE ESTUDIOS

CCllaassiiffiiccaacciióónn CCrriitteerriiooss

Clase I: los primeros 10 criterios como mínimo Doble ciego, controlado con placeboAsignación aleatoria (prospectiva)Diseño paralelo (o apropiadamente cruzado)Medicamento no concomitanteManejo adecuado de los abandonos del estudio

Clase II: 6 de 11 criterios Muestra adecuadaPoblación apropiadaEvaluaciones estandarizadasPresentación clara de datos o estadísticas apropiadas

Clase III: 5 de 11 criterios Dosis adecuada de medicamentosControles activosa

aPreferente, pero no requerido, en todas las clases.


• Clasificamos los estudios (por ejemplo, clase I,II, III) sobre la base de su rigor metodológicopara que el lector pueda juzgar la calidad desus datos (Tabla 3-1).

• Proporcionamos resúmenes estadísticos deestudios de resultados de medicamentos.Éstos producen una evaluación cuantitativa“esencial” de la diferencia entre un medica-mento en investigación y placebo u otroagente comparador estándar (véase “Manejode medicamentos” más adelante en este capí-tulo).

En primer término, consideramos la clasifi-cación de los estudios según el rigor (por ejem-plo, el grado en que el diseño permite al inves-tigador evaluar adecuadamente la hipótesis encuestión). Existen varios elementos importan-tes en un estudio bien controlado (véase Tabla3-1). Sin los controles adecuados y la metodo-logía apropiada, la capacidad de generalizar seve comprometida y cuestiona la validez de unestudio, la interpretación de sus resultados oambos.

Las recientes inquietudes que surgieronsobre el posible sesgo con relación a la conduc-ta y publicación de estudios patrocinados por laindustria, hacen que estas cuestiones sean aúnmás críticas para brindar los lineamientos másobjetivos a los médicos en la atención de suspacientes (1,2).

TÉCNICAS DOBLE CIEGO

En un estudio doble ciego, ni el paciente ni elevaluador saben quién recibe el medicamentoactivo en investigación o placebo. Si hay sufi-cientes pacientes para formar tres o cuatro gru-pos, se puede incluir también uno o más gruposde control con activo. Un control estándar conactivo cumple un doble propósito importante. Enprimer lugar, valida la investigación al demostrarque el fármaco estándar es claramente superior alplacebo en esta población. En segundo lugar,sirve como referencia (dado que posee una efica-cia conocida) mediante la cual se compara elnuevo tratamiento. Por ejemplo, un fármaconuevo puede ser igual o mejor que un fármacoestándar y ambos deben ser mejores que el place-bo. Por otro lado, el fármaco nuevo podría sermenos eficaz que el fármaco estándar, pero máseficaz que el placebo.

ASIGNACIÓN ALEATORIA

El elemento de mayor importancia en un estu-dio controlado es la asignación aleatoria. Sinesta, los pacientes que tienen más probabilidadesde responder al tratamiento pueden ser asigna-dos preferentemente a una rama de tratamientoy cualquier diferencia en la eficacia sería secun-daria a este sesgo. Cuando se utiliza la asigna-ción aleatoria, se equiparan una serie de varia-bles confusas en los grupos, incluyendo aquellasque los investigadores desconocen (3). Losmétodos de seguimiento aleatorizados son parti-cularmente útiles en la resolución de cuestionesimportantes no incluidas en los estudios a cortoplazo (4).

DISEÑO DE LOS ESTUDIOS

Los grupos paralelos consisten en la asignaciónde pacientes a dos o más tratamientos (por ejem-plo, agente nuevo versus placebo, un agenteestándar o ambos) que actúan en forma conco-mitante. A diferencia de los diseños cruzados, seevita cualquier efecto de arrastre del primer tra-tamiento.

En los estudios cruzados, los pacientes sonasignados aleatoriamente a una de las dosramas para recibir primero placebo y luego elfármaco activo, o viceversa. El diseño frecuentees un período de preinclusión con placebo,luego el fármaco activo A o B, seguido por unperíodo de placebo nuevamente y luego el“cruce” del A al B o del B al A. Este diseñopuede también asumir una forma más simple siB es un placebo. En el supuesto de que lospacientes continúen con placebo y el cruce altratamiento activo no sea aleatorio (o de otromodo, controlado) se los puede cambiar, lo queocurre a men en respuesta a un cambio espon-táneo del estado clínico. Toda mejoría o dete-rioro concurrente se debe, en parte, a este cam-bio clínico.

Además, el cambio puede ser a causa de lanaturaleza cíclica del trastorno y no al efecto delfármaco. Se pueden introducir también otrasintervenciones no farmacológicas. Por ejemplo,si los miembros del personal se preocupan porun paciente, ellos pueden intervenir con unentorno más cercano, familiares o tratamientoindividual o el médico puede verse obligado acambiar del placebo al fármaco.



MEDICAMENTOS CONCOMITANTES

El siguiente requisito de importancia es evitar elmedicamento activo concomitante. Dicho medica-mento constituye un artefacto importante dadoque puede disminuir ampliamente la diferenciaentre el fármaco y el placebo. Por lo tanto, lostratamientos comparados pueden parecer igual-mente eficaces a causa del medicamento conco-mitante y no de cualquier eficacia inherente alagente experimental. Algunos estudios han utili-zado agentes múltiples, en dosis diferentes, conalgunas que se conocen por ser específicamenteeficaces para la enfermedad que se investiga. Porejemplo, en algunos estudios que comparan car-bamazepina o valproato con placebo o litio, lospacientes también han recibido antipsicóticoscomplementarios y esto ha dificultado llegar aconclusiones firmes. (véase “Estrategias deTratamientos Alternativos” en el Capítulo 10).

Los medicamentos concomitantes no debenconfundirse con los medicamentos de rescate. Estosúltimos son agentes no específicos (o fármacospotencialmente eficaces administrados en dosissubterapéuticas) por lo que los pacientes puedenpermanecer en el estudio durante un tiempo ade-cuado y así permitir una comparación válida entreel agente experimental y el placebo (o fármacoestándar). A menudo, los medicamentos de rescatese utilizan en las primeras etapas del estudio y luegose reducen o se eliminan antes de la evaluación crí-tica al final del estudio. Esto permite que máspacientes completen el estudio (es decir, menosabandonos) y que el impacto temprano del medica-mento de rescate posea, en el mejor de los casos,sólo efectos mínimos en las evaluaciones finales.

Cuando existe la posibilidad de que un segundofármaco empleado en una estrategia de farmaciasconjuntas pueda producir un mejor efecto que unfármaco como agente único, todos los pacientespueden recibir el fármaco estándar y ser tambiénasignados aleatoriamente al segundo fármaco, pla-cebo u otros agente comparador. Como alternativa,los diseños de estudios pueden utilizar placebomás placebo, fármaco A más placebo, fármaco Bmás placebo o fármacos A y B combinados.

ABANDONO DEL ESTUDIO POR PARTE DEL PACIENTE

Generalmente, una proporción importante depacientes abandonan antes de finalizar los estu-

dios. Los análisis de criterios de valoración utilizanla última observación realizada en un paciente.Los pacientes a menudo mejoran o se agravan enforma gradual. Algunos se retiran del estudiocuando presentan una mejoría tal que son dadosde alta o parece en vano continuar con el estudio.Algunos se deterioran hasta llegar a un estadoque pueden presentar peligros y deben abando-nar por motivos clínicos. En cualquier caso, lle-gar a este punto indica que el fármaco es benefi-cioso o no, y es –al menos– un criterio de valora-ción cualitativo. La extrapolación de la últimaobservación (LOCF), un método estándar de aná-lisis de datos, extrapola los últimos datos semanapor semana. Los modelos de regresión aleatoriacalculan lo que sucedería en un momento poste-rior, asumiendo que los pacientes cambian demanera lineal. Sin embargo, la mejoría siempre seestabiliza y la “creación” de puntos de datossobre la base de suposiciones cuestionablespuede, además, introducir un posible sesgo.

MUESTRA ADECUADA YPOBLACIÓN APROPIADA

Una muestra adecuada es tan importante comoun estudio diseñado en forma apropiada (esdecir, tamaño y adecuación). Es difícil arribar aconclusiones definitivas con tamaños de mues-tras muy pequeños (por ejemplo, cinco porgrupo) debido a que la variación es demasiadogrande. El tamaño mínimo de la muestra que senecesita para hacer deducciones depende tam-bién de cómo sea el tamaño del efecto producidopor el fármaco experimental-placebo (es decir,cuanto mayor sea el tamaño del efecto, máspequeña debe ser la muestra necesaria).

La población estudiada también debe ser ade-cuada en cuanto a la enfermedad. Por ejemplo,en un estudio de antibióticos para neumoníaneumocócica, la población de pacientes debetener esta enfermedad y no una neumonitis viral.

Los criterios de ingreso demasiado complicadospueden ser contraproducentes ya que puedenexcluirse pacientes que tienen un cuadro clínicoclásico porque no cumplen con uno o más de loscriterios menos importantes. Esto puede produ-cir un tamaño demasiado pequeño de la muestrae inducir a la inclusión de pacientes que cumplentécnicamente con los criterios, pero son clara-mente inapropiados. Este problema es particular-mente real con una enfermedad poco frecuente y

Capítulo 3 / EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE FÁRMACOS Y CUESTIONES CLÍNICAS RELEVANTES 51


con pacientes que tienen dificultades para inscri-birse en estudios clínicos (por ejemplo, maníacosagudos).

Otra cuestión se refiere a los pacientes que seofrecen como voluntarios de un estudio publicado.Sin duda, algunos tendrán un trastorno real, perootros –si bien responden a un anuncio– podríancumplir sólo mínimamente con los criterios sin-tomáticos y no habrían solicitado ayuda espontá-nea de otro modo. Esta situación es particular-mente aparente cuando el trastorno se aproximaa emociones o problemas normales. Algunosvoluntarios sintomáticos pueden incluir casosclásicos recientemente reconocidos, mientrasque los pacientes derivados a un centro de aten-ción médica terciaria pueden incluir casos depacientes atípicos resistentes a tratamientos.

EVALUACIONES ESTÁNDAR

Los instrumentos de calificación confiables yválidos son importantes. Si bien una evaluacióngeneral de mejoría clínica es importante, unaescala de calificación válida puede también valo-rar cualitativamente el cambio sintomático. En losestudios abiertos, los pacientes suelen evaluarsesegún la impresión general del investigador, locual es obviamente un enfoque sujeto a sesgo. Eluso de escalas cuantitativas con normas y están-dares adecuados para evaluar a los pacientes alinicio y durante el tratamiento brinda un elemen-to de objetividad. Un calificador entrenado yconfiable que utiliza instrumentos válidos basa-dos en claras definiciones operacionales, haceque sea más difícil la existencia de sesgo, inclusosi el estudio no es doble ciego.

ANÁLISIS DE DATOS

La presentación de datos y los métodos estadísticosson dos factores importantes. La inclusión decalificaciones iniciales y finales en cada pacientea partir de una escala estandarizada (o inclusouna semicuantitativa, simple y general) permiterealizar comparaciones útiles entre aquellospacientes que se encuentran en tratamiento conactivo o con placebo. Aún cuando no se realizananálisis formales, los números sin procesar puedenproporcionarle al médico una “sensación” de loque ocurrió realmente, mientras que los puntajesmedios de cambios en alguna escala abstractapueden tener un pequeño significado intuitivo

para el médico. Es mejor que los datos hablendirectamente con el lector de un modo simple, ydicha información siempre debe incluirse.

El uso de análisis adecuados, cuantitativos,estadísticos –incluso modelos más complicados–es igualmente importante, ya que pueden mante-ner determinadas variables de manera constante,controlar los errores de lectura y proporcionarinformación complementaria. Cualesquiera quesean los análisis estadísticos utilizados, se debendescribir en forma explícita con detalles suficien-tes para que el lector sepa exactamente lo que sehizo y pueda juzgar su conveniencia. Por ejem-plo, hay varios tipos de análisis de varianza(ANOVA), análisis de covarianza (ANCOVA) oanálisis multivariados de varianza (MANOVA), yalgunos pueden no ser adecuados para la tareapor realizar. Si sólo se informan los resultados deun ANOVA con p <0,001 (p es un estimado de laprobabilidad de que los resultados ocurrieronpor casualidad) el lector debería dudar conrazón, porque este modelo puede no ser adecua-do. Además, las estadísticas demasiado complica-das pueden introducir un sesgo importante alestudio. Cuando se emplean dichos modelos, selos deberá complementar con datos sin procesaro simples para que las estadísticas sean de fácilcomprensión.

DOSIS ADECUADA DEL MEDICAMENTO

Es importante que los pacientes reciban dosisadecuadas del medicamento en investigación(cuando esté presente) y del comparador paraoptimizar las posibles diferencias con el placebo.Además, esto puede también ayudar a determinarel beneficio relativo de cualquiera de los dosagentes en comparación con el placebo. Sinembargo, por lo general estos estudios usan lasdosis recomendadas, aunque la experiencia clíni-ca indique lo contrario.

GRUPOS DE CONTROL CON ACTIVO

Además de un grupo placebo, un métodoimportante en la ciencia experimental es el usode un grupo de control con activo. La importan-cia de tener un fármaco estándar consiste endemostrar que el sistema de medición funciona yen evaluar qué tan bien funciona. Si el fármaco



nuevo es igual al fármaco estándar y ambos sonclaramente mejores que el placebo, la investiga-ción es válida. Si el fármaco nuevo es igual al fár-maco estándar y ambos son iguales al placebo,entonces la investigación no funcionó (asumien-do que la eficacia del fármaco estándar es cono-cida). Esto se denomina estudio clínico fallido. Sinembargo, algunas veces se interpreta de maneraincorrecta para sostener la afirmación de que elnuevo fármaco no es eficaz. Por ejemplo, unestudio importante demostró que la hierba deSan Juan y un antidepresivo estándar no eranmás eficaces que el placebo (5). Si fuera un estu-dio válido, el antidepresivo estándar deberíahaber sido más eficaz que el placebo.

Clasificación de los diseños de estudios

Se deben considerar varias características al clasi-ficar los diseños de estudios por su calidad. Elobjetivo de nuestra clasificación es que sea unaherramienta para centrarse en los criteriosimportantes. Según se indica en la Tabla 3-1, unestudio de clase I cumple, por lo menos, con 10de los 11 criterios enumerados.

El uso de un fármaco de control con activo esun factor importante que mejora el valor de unestudio. Un estudio de clase II cumple con, por lomenos, 6 de los 11 criterios. Por ejemplo, un estu-dio simple ciego introduce un sesgo mayor, pero sise cumplen los demás criterios (por ej., asigna-ción aleatoria, grupos paralelos), los datos pue-den aún ser válidos. Un diseño AB sin asignaciónaleatoria o análisis estadísticos puede aún tenermuchas excelentes características. Un buenejemplo sería el diseño de imagen especular, talcomo el estudio de Baastrup y Schou (6) sobrelos efectos profilácticos del litio (véase“Mantenimiento/Profilaxis” en el Capítulo 10).Tales estudios pueden tener varios elementos deun diseño mejor controlado, los cuales incluyenlo siguiente:

• Los pacientes tienen un cuadro clásico de pre-sentación

• Se utilizan mediciones objetivas, cuantificablesy significativas para evaluar factores clínicosimportantes

• Se utiliza una muestra adecuada

• Hay un período suficientemente prolongado deobservación

Un estudio de clase III es aquel que cumple con,por lo menos, 5 de los 11 criterios. Si bien estosestudios tienen algunos elementos importantesde un estudio controlado, varios aspectos son nocontrolados. Dado que puede existir un sesgo,sin embargo, ello no significa que invalide elresultado, sólo es posible. Como un diseño declase I no puede responder todos los interrogan-tes por motivos de costos o practicidad, los estu-dios de clase II y clase III son muy útiles pararesolver, al menos en parte, los asuntos que, deotro modo, no se tratarían.

Un ejemplo de un estudio clase III es el diseñoABA. Un período de preinclusión con placebo deduración variable, un período con fármaco y unperíodo con placebo posterior al fármaco sondudosos, porque muchas variables no aleatoriaspueden influir en su duración. La elección decuándo comenzar con un fármaco activo puedeconllevar un empeoramiento de la enfermedaddel paciente, mientras que la elección de inte-rrumpir el tratamiento puede anunciar el alta consus propias dificultades. Estos eventos no aleato-rios constituyen artefactos mayores. Con dichodiseño, el personal puede suponer al principio oal final de la hospitalización que los pacientesreciben placebo y que están bajo tratamiento conactivo en la mitad del estudio, haciendo que elciego sea más ilusorio que real.

Si bien hay varias confusiones con este diseño,brinda información importante acerca de si unpaciente tiene una recidiva cuando cambió al pla-cebo luego recibir tratamiento con activo. No esposible realizar un análisis significativamenteestadístico en un diseño ABA porque no hay nin-gún grupo de control para comparar. El hecho deque algunos pacientes mejoren más con un fár-maco en el período B que en el período A conplacebo puede ser un factor de tiempo o sesgo delcalificador. No se puede decir que este logro seamejor que lo que sucedería en el curso natural dela enfermedad, ya que no hay ningún grupo decontrol. No obstante, la recidiva en el segundoperíodo con placebo puede brindar alguna infor-mación.

Si bien los diseños ABA son sólo levementemejores que los estudios abiertos, éstos puedenser relevantes para otra pregunta científica (esdecir, una vez que el proceso de la enfermedad se



“apaga”, ¿los pacientes tendrán una recidivacuando se sustituye el placebo?). Con respecto ala mayoría de los psicotrópicos, no sabemos siocurrirá una recidiva en caso de interrumpir unfármaco poco después de lograr la remisión. Esprobable que la recidiva ocurra luego de la sus-pensión del fármaco, ya que la enfermedad activasólo se ha inhibido.

Un estudio de imagen especular (es decir, undiseño en el cual el período bajo un tratamientonuevo se compara retrospectivamente con unperíodo similar sin el tratamiento nuevo) es, confrecuencia, más parecido al “mundo real” de lapráctica clínica y, de este modo, los resultadospueden ser más fáciles de generalizar. Sin embar-go, el sesgo de los estudios de imagen especularproviene de la asignación no aleatoria y la ausen-cia de un ciego. Debido a que el período de con-trol ocurrió en un segmento de tiempo anterior,otras variables pudieron haber cambiado duranteese período. Sin el ciego, no hay forma de evitarel posible sesgo del entusiasmo del evaluador porun tratamiento determinado. Este sesgo se puedeatenuar con una cuidadosa evaluación realizadapor mediciones objetivas.

Últimamente, se han llevado a cabo estudios deeficacia con muestras grandes para evaluar la utili-dad de diversos tratamientos dentro de un contex-to clínico más típico. Estos diseños son híbridos yutilizan componentes de los estudios controladosy naturalistas. (Véanse Capítulos 5, 7 y 10).

Diseños menos definitivos

Los estudios abiertos no controlados son los quepresentan mayor sesgo, siendo los medicamentosconcomitantes la fuente de mayor error. Porejemplo, un paciente comenzó con el fármaco Ay como no responde, inmediatamente se le haagregado el fármaco B, pero el fármaco A podríatener un efecto retardado en el paciente y se atri-buye falsamente a la adición del fármaco B.Algunos informes de casos pueden atribuir even-tos coincidentales a un fármaco específico. Deeste modo, el lector con análisis crítico debesiempre aclarar el rol del medicamento concomi-tante como un artefacto. Algunas veces, se pue-den desarrollar mitos clínicos de varios informesde casos sobre la eficacia de un fármaco específi-co cuando todos los pacientes también recibíanmedicamentos concomitantes. Se pueden identi-ficar efectos secundarios infrecuentes, pero la

persona que redacta siempre debe ser cautelosasobre la coincidencia.

Los diseños abiertos pueden variar drástica-mente con respecto a su calidad. Por lo gene-ral, los informes se publican sobre diversospacientes que reciben diferentes medicamentosconcomitantes, diagnosticados sin el uso de cri-terios de inclusión o exclusión, y con un resul-tado determinado por la opinión del investiga-dor clínico que únicamente se basa en sumemoria. En cambio, otros estudios incluyencriterios de diagnóstico especificados, pacientesque son perfectos ejemplos de la enfermedadque se investiga, un solo tratamiento, y evalua-ciones cuantitativas y concurrentes. Por logeneral, el componente más importante de unestudio abierto es la opinión clínica del investi-gador, que efectivamente es el instrumento demedición. Si bien un investigador con másexperiencia clínica puede permanecer impar-cial, aquellos con menos experiencia puedenequivocarse en este aspecto por desconocimien-to. Los diseños abiertos que incorporan la eva-luación cuantitativa de la historia clínica sonsuperiores a los que confían en la memoria delmédico. Consideramos que un estudio abiertopuede ser mejor que un estudio ABA con unamuestra pequeña.

Los estudios de control de casos sistemáticos(por ejemplo, un grupo de control no aleatoriza-do) también pueden brindar una informaciónútil, pero desafortunadamente se usan muy pocoen la investigación psicofarmacológica. En situa-ciones donde enfermedades poco frecuentes oque presentan un peligro inminente para elpaciente (por ejemplo, síndrome neurolépticomaligno) hacen imposible realizar estudios con-trolados prospectivos, la metodología de controlde casos puede brindar algún grado de rigor.Debido a que estos estudios no incluyen la asig-nación aleatoria, el resultado informado puedeestar sustancialmente sesgado.

Los estudios de observación controlados porcasos o estudios de cohorte que son adecuadospueden arrojar estimativos razonables y precisos.Por ejemplo, las comparaciones de estudios alea-torizados y observacionales realizadas porBenson y Hartz (7) y Concato et al. (8) demostra-ron que se obtuvieron resultados similares conambos métodos. Sin embargo, no es habitual queel mismo tratamiento se investigue con ambasmetodologías.



Por último, es importante que en las primerasetapas de investigación de los efectos de un fár-maco se aclare qué enfermedades poseen unbeneficio y cúales no lo tienen. Por ejemplo, laeficacia de imipramina para la depresión se des-cubrió luego de que se desarrollara para el trata-miento de la esquizofrenia. Otros ejemplos inclu-yen el uso de imipramina para ataques de pánicoy la eficacia de clomipramina para el trastornoobsesivo compulsivo (TOC). Dado que no pode-mos realizar estudios de fase I, II o III para abor-dar todas las variables posibles, los estudiosabiertos adecuados pueden brindar una valiosainformación.

CONCLUSIÓN

Empleamos nuestra clasificación de diseños deestudios a lo largo de todo el texto para ayudar almédico a interpretar la calidad de los resultadosde los estudios clínicos. Además, le brindamos allector con juicio crítico una perspectiva sobre elalcance y validez de los datos disponibles. Lamayoría de los estudios incluidos en los análisisprovistos son diseños de clase I o II.

Resumen estadístico de los estudios de fármacos

El metaanálisis es un método estadístico quecombina los datos derivados de estudios indivi-duales de fármacos para obtener un resumencuantitativo de sus resultados (9). Este enfoqueestadístico incluye lo siguiente

• El efecto general (es decir, la eficacia de un fár-maco)

• La probabilidad de que este efecto general seaestadísticamente significativo

• Los límites de confianza estadística en el efectogeneral

• El grado de variabilidad entre todos los estudios,así como también hasta qué grado está repre-sentado por resultados discrepantes de unapequeña fracción del número total de estudios

• Los posibles efectos de variables metodológicaso sustanciales que podrían alterar el resultado

Cuando resulta de utilidad, los metaanálisis seprocesan o proporcionan para resumir los efec-

tos generales de los estudios clínicos controla-dos. Estos análisis utilizan estos datos para cal-cular el tamaño del efecto y la probabilidad deque un determinado fármaco es diferente al pla-cebo y equivalente o más eficaz que los trata-mientos farmacológicos estándar. El objetivo escalcular el grado de mejoría clínica con un trata-miento específico para facilitar la toma de deci-siones terapéuticas. Los metaanálisis puedencomplementar una revisión descriptiva y gene-ralmente conllevan un resumen de la bibliogra-fía (10). En cierto sentido, un metaanálisispuede ser visto como una revisión cuantitativade la bibliografía con un enfoque más explícitoy estructurado.

Desafortunadamente, la eficacia se asume confrecuencia sobre la base de la tradición clínica alaceptar los resultados de algunos estudios sinsentido crítico. Un artículo puede reseñar variasreferencias de gran conocimiento público parafundamentar una determinada posición, pero ellector atento puede detectar que varios de losestudios citados no están bien controlados oinforman datos duplicados. Un buen ejemplo fuela bibliografía sobre el clonazepam como trata-miento para la manía aguda. Varios artículosreseñados citan numerosas referencias para fun-damentar su eficacia, pero un examen cuidadosodel material publicado reveló sólo un pequeñoestudio controlado, cuya interpretación se limitóal uso del medicamento concomitante activo(véase “Litio más benzodiazepinas” en elCapítulo 10). Con el fin de emitir una opinióninformada sobre un fármaco nuevo, lo ideal seríaque cada estudio individual se considere de unmodo crítico antes de extraer cualquier conclu-sión. Si bien la cantidad de estudios no controla-dos supera ampliamente a sus equivalentes mejordiseñados, actualmente se publica un númeromayor de informes controlados. Los metaanálisispueden proporcionar un estimativo sistemáticode las ventajas de estos datos.

MÉTODOS ÓMNIBUS VERSUSMETAANÁLISIS

El metaanálisis no contabiliza simplemente lacantidad de estudios que encuentran una diferen-cia significativa ni toma un promedio de su mejo-ría media. Hedges y Olkin (11) se refieren a talesmodelos estadísticos como ómnibus o “métodosde recuento de votos”, destacando que tienen



una serie de problemas metodológicos. Por ejem-plo, no ponderan estudios según el tamaño de lamuestra. Además, estos métodos sólo calculanun parámetro estadístico, lo cual indica la proba-bilidad de que los estudios considerados enforma conjunta demuestren una diferencia esta-dísticamente significativa. Como consecuencia,pueden estar muy influenciados por uno o másestudios dispares.

Una diferencia importante entre tales méto-dos y el metaanálisis es la capacidad de aclarar sitodos los estudios incluidos demuestran untamaño consistente del efecto (es decir, homoge-neidad estimativa). Por ejemplo, si algunos estu-dios hallan una diferencia importante y la mayoríaninguna, un método ómnibus podría aún determi-nar una diferencia estadísticamente significativa.Sin embargo, la conclusión adecuada es que losresultados de todos los estudios son muy inconsis-tentes. Por lo tanto, con los métodos ómnibus, loserrores de algunos estudios pequeños pueden con-tribuir de un modo desproporcionado con losresultados finales, un fenómeno que Gibbons et al.(12) han ilustrado con simulaciones.

Uno de los propósitos más importantes delmetaanálisis consiste en demostrar si los hallaz-gos son consistentes y claramente significativosdesde el punto de vista estadístico cuando secombinan estudios. Cuando existe un hallazgoconsistente con algunos estudios significativos yotros que tienen fuertes tendencias, un método depuntuación puede demostrar equívocamentealgunos resultados positivos y negativos. Con fre-cuencia, los estudios grandes son claramentepositivos, pero algunos estudios pequeños queostentan ser negativos, pueden realmente demos-trar una fuerte tendencia que no alcanza una sig-nificancia estadística debido a su tamaño limitadode la muestra. En general, cuando múltiples estu-dios tienen el mismo resultado, los resultados deun metaanálisis serán estadísticamente muy signi-ficativos. Por el contrario, los valores p de 0,05 o0,01 son muy difíciles de interpretar porque unerror de lectura de un estudio único podría pro-ducir considerables niveles “no significativos”.

MÉTODO ESTADÍSTICOMETAANALÍTICO

Al preparar tales análisis, los investigadores gene-ralmente llevan a cabo una búsqueda bibliográfi-

ca por computadora para todos los estudios sobreun psicotrópico determinado, revisan la biblio-grafía de cada informe para identificar otros artí-culos relevantes y obtienen traducciones de losartículos relevantes que no están en idiomainglés cada vez que sea posible. Se deben identi-ficar sistemáticamente todos los estudios dobleciego de asignación aleatoria de la bibliografíamundial que evaluaron un fármaco determinadofrente al placebo u otros agentes estándar. Luego,se utilizan las técnicas estándar como aquellasrecomendadas por Hedges y Olkin (11) paradatos continuos, o se emplea el modelo Mantel-Haenszel para datos discontinuos (13). Paraobtener el tamaño del efecto es preferible utilizardatos continuos en lugar de datos diferenciados,ya que los primeros poseen una potencia estadís-ticamente más fuerte que los segundos.

Con frecuencia, se extrae el tamaño de lamuestra (N), la media (x) y las desviacionesestándar (DE) así como también la cantidad depacientes que tuvieron una buena o mala res-puesta por medio de la derivación de un puntode corte estándar para separar los pacientes queresponden al tratamiento de los que no respon-den al tratamiento. Cuando se proporciona unaescala semicuantitativa, los pacientes con mejo-ría moderada o mayor se pueden clasificar como“pacientes que responden al tratamiento” y losque presentan una mejoría mínima, ningún cam-bio o deterioro, como “pacientes que no respon-den al tratamiento”. Para la mayoría de los estu-dios de medicamentos, casi todos los pacientesque reciben placebo suelen clasificarse comomínimamente mejorados. Por lo tanto, este nivelde cambio es, en general, una elección adecuadapara que un punto de corte distinga las diferen-cias entre el fármaco y el placebo. Aquí observa-mos la importancia de tener una definición apriori del funcionamiento del umbral de res-puesta, ya que la elección del mejor punto decorte en cada estudio individual sesgaría elresultado (13).

Inspección gráfica de los resultados

El elemento esencial del metaanálisis es la ins-pección de los datos. Así, este enfoque produceuna representación visual o numérica de cadaestudio dentro del contexto de todos los demás.Una revisión de los datos reales proporciona allector con juicio crítico una sensación de los



datos así como también un índice de sospecha enel caso de que haya variabilidad indebida, la cuales más importante que cualquier parámetro esta-dístico.

Los estudios que se encuentran en la literatu-ra generalmente presentan una amplia variedadde datos obtenidos con diferentes escalas de cla-sificación, instrumentos de medición y técnicasestadísticas, lo cual dificulta la comparación delos resultados expresados en una amplia variedadde unidades. En estadística, los puntajes realesfrecuentemente se convierten a puntajes estanda-rizados al restar un determinado valor para cadapaciente de la media y dividir el resultado por laDE. Esto crea un nuevo valor en unidades depuntaje Z, con una media de 0 y una DE de 1 (esdecir, puntajes estándar). En metaanálisis, lamedia del grupo de control se resta de la mediadel grupo experimental y se divide por las DEagrupadas, un proceso similar al concepto depuntaje de cambio porcentual. Por lo tanto, losdatos se expresan en unidades uniformes enlugar de medias reales de puntajes sin procesar yDE, las cuales a menudo varían sustancialmenteentre los estudios.

En el caso del metaanálisis, se descartará elestudio que resulte discrepante (por ej., poseeuna elevada tasa de respuesta al placebo o unaelevada tasa poco frecuente de eficacia del fárma-co). Esta información se puede expresar median-te gráficos, utilizando unidades Z derivadas delos tamaños de efecto o porcentaje de respuestaversus porcentaje de falta de respuesta, o la rela-ción de probabilidades (un término estadísticoutilizado como una alternativa de la prueba dechi-cuadrado). El lector puede así observar si elhallazgo es similar en todos los estudios o, porotra parte, si hay un efecto importante en algunosestudios y no en otros.

En definitiva, el metaanálisis compendiaresultados de cada estudio y los expresa en unaunidad común para poder compararlos fácil-mente. Esto permite centrarse en la hipótesis eninvestigación, en lugar de distraerse por la grancantidad de diferencias entre los estudios.

Cuando los resultados obtenidos de variosestudios se convierten a unidades similares, unasimple inspección de un gráfico o tabla fácilmen-te revela los estudios que tienen resultados dife-rentes de la mayoría. Tales discrepancias tambiénse pueden examinar por medio de varios índicesestadísticos. Por ejemplo, se puede calcular un

índice estadístico de homogeneidad, eliminar elestudio más discrepante y calcular nuevamente,revelando que todos los estudios excepto unoson homogéneos. En el supuesto de que dos estu-dios sean discrepantes, se podrían eliminarambos y examinar nuevamente los índices dehomogeneidad y, así, sucesivamente. A modo deejemplo, resumimos la eficacia relativa de la colo-cación de electrodos unilaterales en el lado nodominante versus los bilaterales para la adminis-tración de terapia electroconvulsiva (TEC). Aquí,10 estudios tuvieron un resultado y otros dos, unresultado diferente (véanse Tablas 8-5 y 8-6).

Tamaño del efecto

El tamaño del efecto define la magnitud de ladiferencia entre los grupos experimentales y losde control, independientemente del tamaño dela muestra. Esto es bastante diferente de la signi-ficancia estadística, que es la probabilidad de quepueda producirse un hallazgo de forma casual yprovocar el rechazo de la hipótesis nula. La signi-ficancia estadística está determinada, en parte,por el tamaño de la muestra, por lo que los estu-dios con una gran cantidad de pacientes puedenhallar un resultado muy significativo. En cambio,el tamaño del efecto es independiente del tamañode la muestra. Por lo tanto, en un estudio de seisindividuos, si dos de tres pacientes se beneficiancon un antipsicótico y uno de tres mejora con pla-cebo, este resultado no sería estadísticamente sig-nificativo. Pero, si 200 de 300 pacientes se bene-fician con un antipsicótico, mientras que sólo 100de 300 se benefician con placebo, esto sería esta-dísticamente muy significativo. Si bien el tamañodel efecto (es decir, una mejoría del 67% con fár-maco y del 33% con placebo) es el mismo enambos estudios, sólo los resultados del segundoestudio son clara y estadísticamente significativosdebido al tamaño mayor de su muestra.

El tamaño del efecto de una variable continuase expresa comúnmente como la diferencia entrela media del grupo experimental menos la mediadel grupo de control dividida por las DE agrupa-das. Por ejemplo, los datos obtenidos del estudiode colaboración del National Institute of MentalHealth demostraron que los pacientes tratadoscon antipsicóticos promediaron un aumento de4,2 puntos sobre una escala de mejoría de 6 pun-tos, mientras que los pacientes que recibieronplacebo aumentaron sólo 2,2 puntos (es decir,



una diferencia promedio de 2 puntos). La DE deestos datos fue aproximadamente 1,7; por lo que,en unidades del tamaño del efecto, la mejoría fueaproximadamente 1,2 (es decir 2,0/1,7) unidadesde DE. En el caso de los datos discontinuos, eltamaño del efecto para una comparación entrefármaco y placebo generalmente se expresa comola diferencia entre el porcentaje de mejoría con elmedicamento en investigación y el porcentaje demejoría con placebo.

Interpretación del tamaño del efecto.Cuando hay una serie de estudios doble ciego, elinterrogante de la eficacia generalmente se deter-mina con facilidad. Si la probabilidad de que unfármaco sea superior al placebo es ampliamentesignificativa (por ejemplo, 10100 con respecto a1020) y el tamaño del efecto es uniforme de unestudio a otro, la posibilidad de un resultadofalso positivo es nula. La única excepción posibleocurriría si hubiese un defecto cualitativo mayoren la metodología del estudio.

Tamaño del efecto de los tratamientos far-macológicos médicos. Con el propósito deproporcionar un contexto más general para eva-luar los tamaños de los efectos para diversos psi-cotrópicos, es útil considerar los datos sobre laeficacia de diversos tratamientos médicos, talescomo penicilina y estreptomicina para neumonía


neumocócica o tuberculosis, respectivamente.Cuando se descubrió la penicilina, no se utilizóla metodología de doble ciego y el tratamientoestándar era con fármacos sulfa. En los estudiosabiertos, la penicilina disminuyó el índice demortalidad a causa de neumonía en aproximada-mente un 50%. Cuando se introdujo la estrepto-micina, se utilizaron diseños doble ciego de asig-nación aleatoria y los británicos realizaron unestudio en múltiples clínicas. Ellos establecieronun tamaño del efecto para la estreptomicinaexpresado como una variable continua (es decir,0,8 unidades de tamaño del efecto) o como unavariable discontinua (es decir, 69% de los pacien-tes mejoraron con estreptomicina versus el 36%que mejoró con placebo). Con el fin de determi-nar las eficacias relativas, hemos tabulado diver-sos tratamientos con fármacos que se emplearoncomo complementos de la cirugía (Tabla 3-2).

Este ejemplo cuantifica los efectos beneficio-sos de una selección no sesgada de fármacos uti-lizados como tratamientos complementarios. Elpropósito es darle al médico una comprensión dela magnitud de la mejoría, permitiéndonos tam-bién colocar psicotrópicos recientes en el contex-to de la eficacia de otros fármacos para trastornosmédicos y quirúrgicos frecuentes. En general, lospsicotrópicos recientes cumplen o superan losparámetros de eficacia de estos tratamientos far-macológicos médicos.

TABLA 3-2 EFICACIA DE TRATAMIENTOS COMPLEMENTARIOS CON NUEVOS MEDICAMENTOSLUEGO DE CIRUGÍA EN COMPARACIÓN CON LOS TRATAMIENTOS ESTÁNDAR SIN MEDICAMENTOS(1964-1972)

PPaacciieenntteess qquuee ttuuvviieerroonn uunnaa ccoommpplliiccaacciióónn oo mmuurriieerroonn ((%%))

TTrraattaammiieennttoo DDiissmmiinnuucciióónn ddeeTTrraattaammiieennttoo eessttáánnddaarr mmááss llaa mmoorrbbiilliiddaadd

TTrraattaammiieennttoo eessttáánnddaarr ccoommpplleemmeennttaarriioo oo mmoorrttaalliiddaadd ((%%))

Ampicilina para cirugía de colon 41 3 38Neomicina-eritomicina para cirugía de colon 30 0 30Antibióticos antes de cirugía de corazón 33 26 7Antibióticos luego de cirugía de corazón 30 15 15Heparina para la prevención de trombosis venosa 22 4 18Clorhexidina en heridas infectadas 13 13 0Antibióticos luego de apendectomía 50 43 7Vinblastina para cáncer de pulmón 94 92 2Medicamentos para trasplante de riñón 34 31 3Prednisona para cirrosis 42 41 1Medicamentos para cáncer de colon 48 55 -7Quimioterapia para cáncer de mama 38 32 6MMeeddiiaa ddee ttooddooss llooss eessttuuddiiooss 4400%% 3300%% 1100%%


Intervalo de confianza

Un importante interrogante en el metaanálisis esla consistencia de los resultados (es decir, suintervalo de confianza). De este modo, queremossaber no sólo cuán mayor puede ser la eficacia deun fármaco sino también si todos los estudios clí-nicos aceptan el tamaño del efecto terapéutico.La presentación del intervalo de confianza facili-ta la evaluación de los datos informados en uni-dades originales de medición, lo cual incorporasimultáneamente los cambios estadísticos obser-vados y la precisión de las mediciones en las uni-dades en que se midieron los datos.

El intervalo de confianza proporciona unpuente hacia la importancia clínica, en el senti-do de que el lector puede ver el cambio experi-mental observado dentro del contexto de unrango de incertidumbre en las mismas unida-des. Por este motivo, muchas revistas médicasdeben informar los intervalos de confianza.

TEMÁTICAS IMPORTANTES EN METAANÁLISIS

Existen varias temáticas que se deben considerarcuando se interpretan los resultados de unmetaanálisis que incluyen:

• Elección de los estudios• Selección de los pacientes que ingresan a estu-

dios clínicos• El problema del “cajón archivador”• El patrón de resultados• Los datos continuos versus categóricos• Informes de DE • Diseños cruzados• Datos redundantes

Elección de estudios: la necesidad de un grupo de control válido

Una temática importante para un metaanálisisapropiado es la elección de estudios. Es impor-tante que todos los estudios cumplan con los cri-terios razonables ya que, de lo contrario, se intro-duce un posible sesgo. Por ejemplo, hay metaa-nálisis de múltiples estudios en psicoterapia,todos realizados sin grupos de comparación ocon grupos de comparación inválidos. La combi-nación del tamaño del efecto de estos estudios

sólo refleja el entusiasmo del investigador másque cualquier efecto verdadero, porque no haycomparación válida alguna.

Pacientes que ingresan en estudios clínicos

La mayoría de los estudios clínicos estudianpacientes “voluntarios” que ingresan en unambiente de investigación y se los mantiene sinla administración de fármacos durante una o mássemanas. Los pacientes con trastornos graves, sinembargo, no suelen ser candidatos para la inves-tigación. Debido a que la psiquiatría carece depruebas biológicas de diagnóstico válidas y con-fiables, no sabemos si un paciente determinadorealmente tiene la enfermedad que se investiga.Además, algunos de los voluntarios sintomáticos,que generalmente se usan en estudios de pacien-tes ambulatorios, quizás no tienen efectivamentela enfermedad.

Problema del cajón archivador

Easterbrook et al. (14) denominaron el problemadel “cajón archivador” a una de las dificultadesmás importantes del metaanálisis. En una inves-tigación, estos autores indicaron que los estudioscon resultados positivos tenían dos veces másprobabilidades de ser publicados (y, generalmen-te, en revistas médicas más prestigiosas , en con-secuencia, con un perfil más alto). Por lo tanto,hay una tendencia sistemática de informar resul-tados positivos y de “archivar” los resultadosnegativos y no informarlos (15).

Para minimizar el sesgo como consecuenciade la tendencia de no publicar los datos negati-vos, es importante incluir todos los estudios deasignación aleatoria doble ciego, provenientes depresentaciones de reuniones, informes de simpo-sios o datos disponibles no publicados de autoresindividuales, de la industria farmacéutica o delgobierno. El reciente requisito de publicar todoslos resultados de estudios en el sitio Web de losNational Institutes of Health (NIH) significará unasolución para este problema.

Algunos investigadores realizan múltiplesanálisis estadísticos y hacen hincapié en el resul-tado más favorable. En realidad, hemos halladoinformes de evaluaciones estadísticas detalladassobre el aspecto positivo de un estudio y con sólouna referencia de pasada a un hallazgo negativo



que no fue estadísticamente significativo. Unejemplo de esto es un informe sobre el beneficiodel litio para el tratamiento del alcoholismo (16).Aquí, el resultado negativo obtenido con alcohó-licos sin trastornos afectivos no se presenta ade-cuadamente para compararlo con sus equivalen-tes trastornos del ánimo (véase “El paciente alco-hólico” en el Capítulo 17).

El rigor metodológico de un buen metaanáli-sis evita sesgos, resultados fortuitos y, principal-mente, estar muy influenciado por algunos infor-mes positivos. Una medida preventiva consisteen calcular la cantidad de pacientes cuyos resul-tados negativos (hipotéticamente ocultos en elcajón archivador) provocarían la conversión deun metaanálisis positivo a uno negativo.

Interpretación del patrón de resultados

El patrón y la consistencia de los resultados entodos los estudios son muy importantes. Porejemplo, si hay algunos estudios positivos conmuestras pequeñas y muchos estudios negativoscon muestras grandes, es probable que los estu-dios más pequeños sean aberrantes (o una expre-sión de deseo). Si los resultados entre los estu-dios individuales son muy discordantes, es erró-neo concluir que el efecto general sea significati-vo. En cambio, la conclusión es que algunosestudios demuestran un efecto del fármaco yotros no lo hacen, exigiendo que se explique ladiscrepancia. Es preferible evaluar los estudiosmediante algunos criterios a priori por rigormetodológico y luego examinar si hay un tamañodel efecto similar en los estudios más rigurososversus los menos rigurosos.

Datos continuos versus categóricos

Muchos de los metaanálisis empleados en estetexto están basados en tablas cuádruples decontingencia que incluyen la cantidad depacientes que responden o no a un tratamientodeterminado. Una ventaja de los datos dicotómi-cos es que puede abstraerse la información decada paciente individual (es decir, los resultadosse obtienen de pacientes reales). En un sentido,esto no es un metaanálisis estricto debido a quelos cálculos no se realizan sobre parámetros esta-dísticos de resúmenes sino sobre observacionesde pacientes individuales. Sin embargo, dicho

enfoque tiene la ventaja de inmediatez, ya que elporcentaje de pacientes que responden o no res-ponden a un tratamiento nuevo, a un tratamien-to estándar o a placebo es intuitivamente signifi-cativo para los médicos, mientras que un cambiode 0,8 unidades de DE puede no serlo.

Informes de desviaciones estándar

No se puede calcular un metaanálisis para datoscontinuos a menos que se conozcan las DE perti-nentes. Por lo tanto, los investigadores siempredeben informar los índices de variabilidad (porejemplo, intervalos de confianza, EEM, DE) paralas variables importantes relacionadas con sushipótesis primarias.

Datos redundantes

Es inapropiado evaluar estadísticamente a unpaciente de un estudio con dos medidas diferen-tes como si dicho paciente fuera dos personasdiferentes (es decir, cada paciente puede contabi-lizarse sólo una vez). Por ejemplo, los investiga-dores pueden al principio informar sobre los pri-meros 20 pacientes y, en un segundo artículo,informar sobre un total de 60, incluyendo los 20pacientes originales. El mismo paciente contabi-lizado dos veces (o más) magnificará cualquierhallazgo. Además, se introdujo un sesgo al atri-buir un peso indebido a los hallazgos de los gru-pos que informan sus datos en múltiples publica-ciones en contraposición a los que informan sushallazgos una única vez. Los metaanálisis debeneliminar publicaciones duplicadas de los mismosdatos.

CONCLUSIÓN

La información presentada en esta sección brindalos antecedentes para las siguientes seccionesque informan los resúmenes cuantitativos de labibliografía controlada para las diversas clases depsicotrópicos. En todos los casos, los datos seobtuvieron de estudios clínicos controlados quecomparan un tratamiento nuevo (o en investiga-ción) con placebo o un agente estándar. El obje-tivo de estos resúmenes es proveerle al lector“resultados finales” desprovistos de sesgo, asícomo el sesgo de publicaciones aisladas inconsis-tentes con la tendencia observada cuando secombinan los datos de estudios controlados.



Temas sobre los pacientesEFECTOS DEL SEXO

El Dr Leibenluft (17) enumera los casos en loscuales el sexo influye sobre la comprensión delos trastornos psiquiátricos en un editorial de1996 de la American Journal of Psychiatry. Estosincluyen los siguientes:

• Cuando una enfermedad es más predominanteen un sexo

• Cuando una enfermedad pertenece a un únicosexo

• Cuando una enfermedad es más grave en un sexo• Cuando los factores de riesgo varían según el

sexo• Cuando la respuesta al tratamiento varía según

el sexo

En este texto, el centro de lo que hemos tratadoapunta al último tema. Con el fin de ilustrar elproblema, consideramos el efecto del sexo sobrela farmacocinética de medicamentos (véanseCapítulos 2, 5, 7, 10 y 12) y luego tratamos dosinterrogantes importantes relacionados con elsexo: el uso de medicamentos durante el períodoperinatal y el tratamiento farmacológico del tras-torno disfórico premenstrual (véase Capítulo 14).

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Evaluación de la capacidad paraprestar consentimiento

El tratamiento implica siempre un contratoentre el paciente (consumidor) y el médico(proveedor). Todo contrato asume que elpaciente tiene capacidad para prestar consenti-miento y la voluntad de hacerlo. Los médicosque tratan a los pacientes deciden sobre el temade la capacidad (sea en forma explícita o implíci-ta) cada vez que ordenan la hospitalización, rea-lizan cirugías o administran fármacos (18). La leyprevé que, con sólo algunas excepciones, un con-sentimiento válido es un prerrequisito necesarioen cualquier decisión clínica para administrar untratamiento. Se puede establecer una analogíaentre la capacidad y la enfermedad mental. Enmuchos casos, los médicos no se ponen de acuer-do sobre la definición de trastorno mental, pero

es un concepto de constante significación prácti-ca. Se interna a las personas con un trastornomental que deteriora significativamente su capa-cidad de emitir un juicio o se las da de alta si sedetermina que no lo poseen. Cuando la demen-cia es un problema, los individuos serán o no res-ponsables de sus actos a causa de una enferme-dad mental. Los psiquiatras han desarrolladopatrones para reconocer y clasificar estos trastor-nos con gran dificultad y evidentes limitaciones.Si bien la aceptación de estos patrones no es uná-nime, son al menos consensuados.

Las cuestiones sobre el consentimiento no sonpertinentes para los pacientes psiquiátricosambulatorios que son legalmente capaces. Estospacientes pueden simplemente tomar o no sumedicación. Por el contrario, en un contextohospitalario (especialmente en el sector público),hay una cantidad de pacientes involuntarios paraquienes las cuestiones legales son muy relevan-tes. Si bien los pacientes voluntarios pueden sim-plemente dejar el hospital, los pacientes interna-dos involuntariamente no pueden hacerlo.Además, siempre que se justifique, pueden reci-bir medicamentos por vía intravenosa si se nie-gan a tomarlos por vía oral. Sin embargo, se debeprocurar que los médicos utilicen medicamentosobligatorios para ayudar a reestablecer la saluddel paciente y no solamente para satisfacer lasnecesidades legales del sistema judicial (19).

Sugerimos un enfoque orientado al consumi-dor para la relación médico-paciente. De estamanera, un médico debe ser tanto un educadorcomo un consejero además de indicar el trata-miento. Los pacientes deben ejercer un rol activoen las decisiones relacionadas, ya que deben con-vivir con su enfermedad y tolerar los tratamien-tos indicados. Sería ideal que se evalúen diferen-tes opciones según sus ventajas relativas y luegoel médico recomiende un tratamiento. En lapráctica habitual con pacientes ambulatorios, lasdos partes acuerdan la evaluación y el tratamien-to, y el paciente siempre tiene su última palabra.Siempre se podrá lograr un acuerdo que sea satis-factorio para ambas partes y en el caso de que nolo hubiera, surge un tercer escenario. En la mayo-ría de los casos, el paciente busca atención médi-ca en otro lado cuando los médicos, de buena fe,no pueden cumplir con un plan tratamientoincompatible con su opinión profesional o exclu-sivamente estipulado por el paciente. Algunosejemplos incluyen personas paranoicas que se



rehúsan a tomar medicamentos debido a ideasdelirantes pero que no cumplen con las condicio-nes de internación, y los pacientes que deman-dan fármacos que el médico no puede prescribirdesde un punto de vista ético.

La única excepción a este enfoque incluye alos pacientes que no pueden tomar una decisióninformada por sí mismos o que presentan unpeligro inminente en virtud de su enfermedadmental. En este caso, el paciente está protegidopor los sistemas legal y médico. Las leyes de lamayoría de los estados permiten la internacióncuando los pacientes representan un peligroinminente para sí mismos o para otros a causa desu enfermedad mental. El aislamiento era laúnica opción cuando no se disponía de un trata-miento activo. La disponibilidad de tratamientosfarmacológicos muy eficaces produjo que, en laactualidad, la hospitalización por lo general nodure más que una pocas semanas. Por lo tanto, eltratamiento debe ser el centro del diálogo medi-co-legal y el aislamiento solamente un mediopara asegurar su adecuación. La hospitalizaciónsin tratamiento farmacológico constituye unadetención preventiva.

Los medicamentos sirven para tratar enferme-dades y, como consecuencia, los pacientes pue-den regresar al hogar con plenos derechos de notomarlos.

Sugerimos procedimientos específicos para laevaluación clínica de la capacidad para prestarconsentimiento, así como también accionesadmisibles que sigan tales evaluaciones con unenfoque lógico (20) (Fig. 3-1).

Examen del estado mental. Capacidad paracomunicarse. El examen del estado mental escrítico para determinar si el paciente puedeprestar consentimiento y su capacidad paracomunicarse es un prerrequisito esencial abso-luto (véase “Evaluación de diagnóstico” en elCapítulo 1). Los deterioros de la función psico-motora como mutismo o catatonia (tipo abstinen-cia) afectarían gravemente la capacidad funda-mental de una persona para comunicar cualquierapreciación de los temas implicados y sus reper-cusiones. Si bien una persona puede realmenteestar bien orientada, comprender intelectual-mente, e incluso recordar más tarde eventos queocurrieron y sus temas en cuestión, la misma per-sona no puede prestar consentimiento si no escapaz de demostrar estas facultades.

Memoria. Si un paciente es capaz de comuni-carse, el siguiente factor para considerar es lamemoria. La memoria reciente se deteriora conmayor frecuencia, pero en una situación aguda(por ej., delirio inducido por fármacos) tambiénse puede ver dañada la memoria inmediata. Amenudo, el deterioro de las memorias reciente einmediata se superpone en un estado más cróni-co (por ej., demencia degenerativa), como asítambién en posibles problemas de la memoriaremota. Cuanto más sean los componentes invo-lucrados de la memoria y más grave el deteriorode uno de ellos, menor será la capacidad adecua-da de una persona para registrar, retener y recor-dar la información necesaria para prestar consen-timiento. Los componentes más críticos de lamemoria implican el espectro de funcionamientoinmediato-reciente. En general, una disfuncióngrave se puede evaluar con el examen estándardel estado mental. Los componentes intactos dela memoria inmediata-reciente son también unprerrequisito esencial para prestar el consenti-miento informado.

Orientación. En el caso de trastornos mentalesbiológicos graves, tales como intoxicación porfármacos o un desequilibrio de electrolitos, puedeocurrir una desorientación en todas las esferas(por ej., personal, espacial, temporal, circunstan-cial e incluso relaciones de espacio). Es claro queuna persona gravemente desorientada con respec-to a una situación carezca de capacidad y nopueda apreciar la naturaleza de la interacción.Una persona puede estar desorientada con res-pecto a otras esferas y aún ser capaz de prestarconsentimiento. El médico debe establecer lasesferas afectadas así como también la gravedad dela disfunción en cada una. La capacidad se debeconsiderar al menos disminuida, cuando noausente por completo, si existe un deterioro sig-nificativo de la memoria y de la orientación.Dado que estos problemas pueden presentar unafluctuación, con mejorías y empeoramientos enforma intermitente, se necesita una evaluaciónreiterada con el paso del tiempo para arribar auna conclusión válida. En resumen, tanto lamemoria como la orientación deben estar sus-tancialmente intactas para fundamentar la con-clusión de que el paciente puede prestar con-sentimiento.

Función intelectual. Se debe considerar tam-bién la calidad de la función intelectual del pacien-te dentro del contexto de las experiencias educa-



cionales, sociales y culturales de dicha persona.Un paciente debe demostrar, como mínimo, lacapacidad de expresar una comprensión de lostemas básicos en un nivel apropiado. Este proce-so cognitivo se puede evaluar solicitándole alpaciente que sintetice o reformule y exprese unconcepto, una pregunta o una situación presenta-da por el examinador. Este ejercicio obviamenteapela al juicio crítico para elegir los puntos porresponder, así como para evaluar el nivel intelec-tual demostrado en las respuestas. La probabili-dad de sesgo clínico es generalmente mayorcuanto más elevado es el proceso cognitivo quese evalúa. En cierto sentido, una persona puedeser capaz de hacer nada mejor que aplicar cons-cientemente su propia norma de razonabilidad.

El umbral para una función intelectual adecua-da es una respuesta que demuestra el procesa-miento abstracto y lógico intacto.

Pruebas de la realidad. Los siguientes temaspor evaluar son la percepción de la realidad y lacalidad del contenido del pensamiento. Un ejemplosería un paciente con depresión grave que expre-sa sentimientos de culpa y de falta de valor, hastael grado de no interpretar la explicación de untratamiento indicado. Por ejemplo, desde elpunto de vista clínico, la recomendación del tra-tamiento presentada es un medio para aliviar lossignos vegetativos de la depresión; sin embargo,desde un punto de vista distorsionado de unpaciente con depresión grave, esto se puedeinterpretar como un castigo justificable. Luego


PROCEDIMIENTO PRESENTACIÓN CLÍNICA PROCEDIMIENTO PRUEBA LEGAL APLICABLE

(sí)

(sí)

(sí)

(sí)

(sí)(sí)

(sí)

CONSENTIMIENTO SUSTITUTO

Mutismo o catatonia

(no)

(no)

(no)

(no)(no)

(no) (no)

Deterioro grave y consistente de la memoria

o de la orientación

Función intelectual inadecuada

BALANCE DEL PACIENTE

Negativo(sin consentimiento)

Positivo(con consentimiento)

Deterioro significativo de pruebas de la realidad (por ej., delirios psicóticos)

Deterioro grave del entendimiento del juicio

EL PACIENTE TIENE CAPACIDAD

JUICIO DEL MÉDICO

O SOLICITAR

RATIFICACIÓN DE

LOS FAMILIARES

EVIDENCIA UNA ELECCIÓN

CAPACIDAD DE COMPRENSIÓN

COMPRENSIÓN REAL

EL FUNDAMENTO DE LA ELECCIÓN ES RAZONABLE

LA ELECCIÓN ES RAZONABLE

CONSENTIMIENTO SUSTITUTO

Figura 3-1 Evaluación de la capacidad para prestar consentimiento. (Adaptado de Janicak PG, Bonavich PR. The borderland of autonomy: medical-legal criteria for capacity to consent. J Psychiatry Law 1980;8:379.)


de una explicación cuidadosa sobre el modo ypropósito de un tratamiento propuesto, le debenseguir intentos de recabar información de lospacientes que revelarán el alcance de sus pruebasde realidad.

Introspección (insight) y sentido común. Laintrospección y el sentido común son más difíci-les de evaluar y se pueden conceptualizar comola culminación de factores tratados anteriormen-te. Como mínimo, los pacientes deben manifestaruna conciencia básica de la relación entre even-tos específicos de su vida y la enfermedad por lacual se propone el tratamiento. Esto definiría laintrospección necesaria para prestar consenti-miento.

Aunque por lo general se evalúan conjunta-mente, la introspección intacta no implica unsentido común convincente, lo cual tambiénimplica tener conciencia del estado actual (esdecir, una comprensión del problema y del pro-ceso que puede aliviarlo). Esta evaluación sedebe realizar a la luz de los propios valores expre-sados por paciente, un proceso que se logra conmayor éxito al obtener las premisas que subyacenlas decisiones del paciente. Si estas premisas tie-nen la calidad de razonabilidad (aunque quizás,según la opinión del médico, errónea), se debeconcluir que el paciente posee capacidad. Si noson razonables, el interrogante debe continuarcon una posibilidad de que las premisas sean elproducto de la enfermedad del paciente. Estaconclusión atenuaría un resultado de capacidadaunque no debería ser decisiva. La irracionalidadde la decisión puede indicar una falta de capaci-dad sólo cuando su fundamento es claramente elresultado de la enfermedad. Por lo tanto, si ladecisión no es razonable pero no es producto dela enfermedad, se deberá concluir que existecapacidad.

El factor edad. La edad es un interrogante finalque también puede ejercer un rol preponderante.Al tratar este factor, Stanley et al. (21) compara-ron pacientes clínicos de edad avanzada (media =69.2 ± 5.3) con pacientes de menor edad (media= 33.7 ± 6.6) en cuanto a la capacidad para pres-tar consentimiento. Si bien ambos grupos presen-taron una tendencia hacia toma de decisionesrazonables, los pacientes de edad avanzadademostraron una menor comprensión de diver-sos elementos del proceso de consentimientoinformado. Por lo tanto, se debe procurar asegu-rar que los pacientes de edad avanzada compren-

dan suficientemente para otorgar un consenti-miento válido.

Pruebas de capacidad. Roth et al. (22) conclu-yeron en una reseña de la literatura que hay cincocategorías de pruebas de aptitud (es decir, capa-cidad):

• “Evidencia de una elección”, que verifica la pre-sencia o ausencia de una decisión por parte deun paciente a favor o en contra de un trata-miento

• La prueba del “resultado razonable de la elec-ción” que evalúa la capacidad del pacientepara tomar la decisión “razonable”, “correcta”o “responsable”

• La prueba de “elección basada en motivos racio-nales” que intenta afirmar la calidad del pen-samiento de un paciente y si es el producto deuna enfermedad mental

• La “capacidad del paciente para comprender”los riesgos, beneficios y las alternativas al tra-tamiento (sin incluir ningún tratamiento)

• La “comprensión real” que define la aptitudbasada en la precisión de las percepciones delpaciente

Estos autores (22) luego afirman que, en lapráctica, la aptitud está generalmente determi-nada por la interacción de una o más de estaspruebas, y otras dos variables: la relación riesgo-beneficio del tratamiento y el balance de la decisióndel paciente (es decir, la aceptación o rechazo deltratamiento). Dada la decisiva prioridad de estarde acuerdo con los deseos expresados por elpaciente, incluimos el balance como un factor ennuestros lineamientos, porque el acuerdo o lafalta de este entre el paciente y el médico puedeindicar diferentes acciones. Sin embargo, noincluimos la relación riesgo-beneficio como unfactor porque sería ideal que esta consideracióndeba ocurrir antes o después de una evaluaciónde capacidad, pero no como parte de la determi-nación concreta.

Algoritmo para evaluar la capacidad paraprestar consentimiento. Relacionamos losprincipales componentes de una evaluación psi-quiátrica con las diversas pruebas formuladas porlos tribunales. Este esquema supone un pacienteadulto que no se encuentra bajo tutela judicialcon un trastorno no emergente. Los componen-



tes de la evaluación psiquiátrica se enumeran enel orden en que se deben considerar. Indicamoslas diversas acciones que el médico debe adoptar(por ej., solicitar que un tribunal declare la capa-cidad para prestar consentimiento) relacionandodiversas pruebas de capacidad con los factoresclínicos más relevantes (Fig. 2-1).

Obtención del consentimiento informado

Una vez que se asegura la capacidad, la decisiónde un paciente de aceptar o rechazar el trata-miento se debe informar y otorgar libremente. Lainformación transmitida en una interacción per-sonal y cara a cara con el paciente debe tener lassiguientes características:

• Precisa• Adecuada (completa con cada dato necesario,

como nombre, naturaleza y propósito del trata-miento)

• Comprensible para el paciente y que incluya laoportunidad de que el paciente realice preguntas

• Apropiada• Describir posibles beneficios, incluyendo la pro-

babilidad de éxito• Indicar riesgos potenciales (por ej., efectos

secundarios y complicaciones)• Presentar alternativas, si existe alguna razonable• Explicar los resultados anticipados sin el trata-

miento

Los cuadernillos, videocasetes o cintas deaudio nunca deberán reemplazar un encuentropersonal (23). Toda notificación de progreso,fechada y firmada, que incluya estos datos gene-ralmente se considera como documentaciónsuficiente.

Derecho a recibir tratamiento. Uno de losavances más controvertidos, si no paradójicos, enla legislación sobre salud mental es la determina-ción del derecho de un paciente a recibir trata-miento, seguido de su contrapunto legal, el dere-cho de rechazar el tratamiento (24). Aunquealgunos sostienen que no hay conflicto algunoentre estos dos derechos, la realidad es que amenudo se contraponen. El problema es másobvio con pacientes internados en forma involun-taria, donde el derecho a rechazar un tratamientocontradice el motivo de su hospitalización.

Si bien el principio de inviolabilidad personalexige que se respeten las decisiones del pacientesobre el tratamiento en todas las situaciones ordi-narias, se necesitan excepciones en circunstan-cias extraordinarias. El factor determinante deestos casos es la posibilidad de daños graves queexcluye un derecho absoluto para tomar las pro-pias decisiones de salud.

Proponemos que todas las personas quepadecen una enfermedad mental, ya sean lasdeclaradas incompetentes o las que se presu-men como tal, conserven el derecho de expresarsu objeción o rechazo del tratamiento y que seescuchen todas sus inquietudes. El factor críticocon respecto a rechazar un tratamiento por partede personas que padecen una enfermedad mentales saber si dicho rechazo se puede invalidar asítambién como el momento, la forma y la personaque debe hacerlo. Según nuestra opinión, el per-sonal médico puede tomar la decisión de anularun rechazo de tratamiento de una mejor maneraque el sistema judicial. La decisión de anulacióndebe permitirse en todas las circunstancias, nosólo en emergencias, y se puede y debe hacer enforma expeditiva (25).

Consecuencias del rechazo a recibir un trata-miento. La traducción del resumen sobre el temadel derecho a rechazar dentro de los resultadosdel mundo real revela graves consecuencias queson más complicadas de lo que se puede suponer.Por ejemplo, existe una investigación confiableque demuestra que la psicoterapia sin medica-ción no es eficaz para tratar trastornos tan seve-ros como la esquizofrenia (26,27). Por lo tanto,cuando el paciente se rehúsa a tomar los medica-mentos, generalmente se dispone de un trata-miento no eficaz, alternativo y menos restrictivo,y la única otra opción legítima es no administrarningún tratamiento.

La anulación judicial puede ser muy perjudi-cial para los pacientes, porque este procesopuede demorar varios meses. Durante este perío-do sin medicamentos, los daños graves puedenperjudicar al paciente, otros pacientes o a suscuidadores, y el período de hospitalización sepuede extender. Cuando la ley exige que la nega-tiva del paciente se invalide únicamente pormedio de un proceso judicial, se pierde un tiem-po crítico de tratamiento y es importante consi-derar si esta demora afectará la recuperación.

Si bien la mayoría de los estudios controladosduraron sólo semanas, el estudio longitudinal del



efecto de la psicoterapia versus fármacos realizadopor May et al. (26,27) guarda una relación particu-lar. Los pacientes con esquizofrenia se asignaronaleatoriamente para recibir antipsicóticos o nin-gún medicamento. Después de 6 meses o más, elgrupo inicial sin medicamentos recibió fármacosactivos. Los pacientes que no recibieron ningúnmedicamento durante los primeros 6 meses seagravaron considerablemente durante los siguien-tes 3 a 5 años, debiendo permanecer el doble detiempo en el hospital que el grupo inicial que reci-bió medicamentos. Este estudio documenta lasposibles consecuencias perjudiciales que puedenocurrir cuando los pacientes no reciben un trata-miento eficaz en forma oportuna.

Necesidad de revisión periódica. Tras protegertanto la necesidad como el derecho a recibir un tra-tamiento, surge el siguiente interrogante: ¿cómo sepuede proteger posteriormente a un paciente? Enprimer lugar, el tratamiento se debe revisar periódi-camente, según lo exige la ley o las reglamentacio-nes administrativas en la mayoría de los estados ysus instituciones. Segundo, el mecanismo de revi-sión inicial de un paciente se debe llevar a cabo enun hospital para que se puedan formular todas laspreguntas e inquietudes sobre el tratamiento.

ADHERENCIA

Una vez que se confirma la capacidad y se entre-ga el consentimiento informado para recibir unplan de tratamiento, el siguiente tema decisivo esla adherencia.

La adherencia se define como el cumplimien-to del plan de tratamiento recomendado por unprofesional de la salud (28). Generalmente, laadherencia es parcial en el mejor de los casos, encuanto a que los medicamentos indicados setoman con una frecuencia menor a la recomenda-da, en forma irregular y por momentos, excesiva.La falta adherencia se debe a diversos motivosque se pueden categorizar del siguiente modo:

• Razonables• Arbitrarios• Rechazo absoluto• Confusión• Iatrogénicos

Por lo tanto, sin importar cuán acertado sea undiagnóstico o cuán buenas sean las recomenda-ciones del tratamiento, a menudo estos esfuerzos

son meramente ejercicios académicos y nunca sematerializan por falta de adherencia.

Factores que disminuyen la adherencia

La adherencia por parte del paciente puede dis-minuir en forma significativa por varios factores:

• El estigma de una enfermedad mental• Negación de la enfermedad• Deterioro del proceso cognitivo• Y de mayor importancia, amnesia

Los efectos adversos de los medicamentos, amenudo no reconocidos como tales por lospacientes o inadecuadamente planteados por losmédicos, también complican la adherencia al tra-tamiento. También puede contribuir la demora oel tiempo de latencia al inicio de la acción demuchos psicotrópicos, así como también unaevolución demorada hacia una recidiva provoca-da tras interrumpir la medicación. En este aspec-to, se debe revisar cuidadosamente el conceptode prevención y profilaxis con el paciente. Porúltimo, se deben evaluar las consecuencias devarios “costos” del tratamiento relacionados conla adherencia y los medios para eludir los impe-dimentos para obtener la colaboración de unpaciente (véase “Costo del tratamiento” más ade-lante en este capítulo).

Estrategias para aumentar la adherencia

Es mejor indagar directamente sobre el tema yalgunas veces evaluarlo indirectamente utilizan-do registros diarios de medicamentos, contabili-zación de estos o monitoreo farmacológico.

El factor más crítico para intensificar laadherencia es establecer una alianza de trabajoque motive la participación activa del paciente enel máximo grado posible con respecto a la pla-nificación del tratamiento y su implementación.Esto incluye una comunicación adecuada de losfundamentos para un tratamiento determinadoen el contexto de un enfoque categórico y una rela-ción de confianza. La participación y apoyo de lafamilia y la comunidad son a menudo factores crí-ticos y determinantes. Por último, se debe hacerhincapié en los posibles efectos de los medicamentospara la calidad de vida del paciente. Cuando sea



posible, se debe utilizar el régimen farmacológi-co más simplificado.

FINALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO

El tratamiento puede iniciarse por decisión delpaciente, del médico o por mutuo acuerdo. Eneste momento, la posibilidad de recidiva debe tra-tarse claramente dentro del contexto de la rela-ción riesgo-beneficio (por ej., efectos secundariosmenores o toxicidad por la suspensión del fárma-co versus una recidiva del trastorno). La identifi-cación de posibles síntomas prodrómicos es partede este proceso. En el caso de presentarse, elpaciente y/o los familiares deben regresar parasometerse a una nueva evaluación con una posi-ble reanudación del tratamiento para evitar unepisodio completo (por ej., trastorno del sueñocomo un prodrómico de la fase maníaca). Sinembargo, tras la interrupción del tratamiento far-macológico no sería una estrategia útil predecirun episodio inminente para ciertos trastornos, locual hace que la decisión de suspender el trata-miento farmacológico sea más arriesgada (véaselo tratado sobre la estrategia de mantenimientointermitente con antipsicóticos en el Capítulo 5).

CONCLUSIÓN

La adherencia adecuada al tratamiento es un temamuy importante que compromete la posibilidad deun resultado exitoso. En efecto, algunos se han refe-rido a esta cuestión como “el otro problema farma-cológico de los EE. UU.” Como se ha mencionadoen esta sección, varios factores pueden contribuir ala voluntad del paciente de continuar con el trata-miento de la forma prescrita. Lo más importante esla capacidad de los médicos de formar una alianzaefectiva; de comunicar su enfoque de un modocategórico y comprensible, y de comprometer laparticipación activa del paciente, los familiares y/olos cuidadores en el proceso del tratamiento.

Manejo de fármacosTRATAMIENTO AGUDO,PROFILÁCTICO Y DEMANTENIMIENTO

Dado que la mayoría de los trastornos psicóticosson de naturaleza recurrente y crónica, su mane-

jo adecuado siempre requiere la consideración detres fases de tratamiento:

• Aguda: el control de un episodio actual• Mantenimiento (o continuación): la prevención

de recidiva una vez aliviado el episodio agudoy se considera que el proceso de la enfermedadaguda se ha inhibido, pero aún sigue presente

• Profiláctica: la prevención de futuros episodiosexacerbados

Las intervenciones agudas pueden produciruna respuesta completa, parcial o ninguna res-puesta. Generalmente, el último resultado estádado por los siguientes problemas:

• Intolerancia a causa de efectos adversos• Refractariedad• Suspensión (es decir, cese del tratamiento por

cualquier motivo además de intolerancia orefractariedad)

Como se mencionó antes, siempre se debe revi-sar la adecuación del tratamiento farmacológicoen el supuesto de resultados no satisfactorios.En el caso de que un paciente reciba un diagnós-tico adecuado y sólo responde parcialmente a unestudio farmacológico adecuado, le sigue un pro-ceso de toma de decisiones clínicas más difícil.Las dos opciones principales son el cambio a unsubgrupo diferente de fármacos (por ej., de anti-psicóticos de primera generación a antipsicóticosde segunda generación) o el aumento de la medi-cación inicial (por ej., agregar litio a un régimende antidepresivos). Para los pacientes que no reci-ben ayuda de un tratamiento farmacológico, porlo general el cambio a una clase diferente dentrode la misma familia resulta exitoso. Por ejemplo,el cambio de un inhibidor selectivo de la recapta-ción de serotonina (ISRS) a un inhibidor selectivode la recaptación de serotonina y norepinefrina(ISRSN). Se puede aplicar la misma secuencialógica independientemente del resultado de estu-dios de tratamientos farmacológicos posteriores.

El paciente que manifiesta remisión completadebe continuar con un tratamiento de manteni-miento adecuado, generalmente por un período devarias semanas a meses y, a menudo, en formaindefinida. La duración exacta está determinadapor cuestiones tales como el trastorno específico,así como también por la historia previa de grave-dad de los episodios y la frecuencia de las recidivas.



El tratamiento profiláctico que se extiende delos primeros meses está indicado por:

• Enfermedad crónica• Frecuencia y gravedad de recidivas• Comorbilidad asociada, como otras afecciones

médicas o consumo de sustancias o alcoholconcomitante

La educación, la terapia complementaria y, pormomentos, tipos más específicos de psicoterapiason esenciales durante todas las fases de trata-miento para obtener un resultado satisfactorio.Por ejemplo, la terapia interpersonal puede com-plementar el tratamiento de mantenimiento ade-cuado con antidepresivos, posiblemente dismi-nuyendo la frecuencia de los episodios (véase“Agregar o cambiar a tratamientos psicosociales”en el Capítulo 7) y las técnicas cognitivo-conduc-tuales en combinación con medicamentos (porej., clomipramina) pueden mejorar la calidad devida de los pacientes que padecen TOC (trastor-no obsesivo compulsivo) (véase “Trastorno obse-sivo compulsivo” en el Capítulo 13).

MONOTERAPIA, COFARMACIA Y POLIFARMACIA

Un principio importante del tratamiento farma-cológico es el valor de la monoterapia (es decir, eluso de un único medicamento). Los fundamen-tos incluyen:

• Fácil administración• Aumento de la adherencia• Disminución de efectos adversos• Evita interacciones medicamentosas• Evaluación más fácil del beneficio o falta de

este con un fármaco en particular• Menor costo

Cofarmacia se refiere al uso concomitante de, porlo menos, dos agentes para mejorar los resulta-dos. Por momentos, es necesario (por ej., agenteantiparkinsoniano más antipsicótico para contro-lar los efectos secundarios extrapiramidales[EEP] o deseables (por ej., un antipsicótico másun antidepresivo para aliviar un episodio psicóti-co depresivo). La combinación racional de medi-camentos se utiliza ampliamente en medicinacuando existe un principio farmacológico sólido,datos empíricos para fundamentar una eficacia

mayor, menos efectos secundarios o un aumentode la seguridad. Los ejemplos incluyen la poten-ciación de antidepresivos con litio; antipsicóticosorales para complementar fórmulas inyectablesde acción prolongada mientras se establece unnuevo nivel plasmático en estado estacionario ose maneja una recidiva repentina, y los medica-mentos combinados en el manejo de trastornosrelacionados con el virus de inmunodeficienciahumana/síndrome de inmunodeficiencia adquiri-da (VIH/SIDA).

En el caso de emplearse esta estrategia, norecomendaremos el uso de combinaciones derelación fija (por ej., amitriptilina más perfenazi-na; fluoxetina más olanzapina) y, en su lugar, sírecomendaremos el uso de éstos u otros agentessimilares en forma independiente. El motivoprincipal es ofrecer una mayor flexibilidad en laelección de agentes específicos y dosis corres-pondientes de cada fármaco y así mejorar la efi-cacia y reducir los efectos adversos.

Cuando se utiliza más de un agente, es impor-tante realizar los ajustes de a un fármaco por vez.Si se aumenta, disminuye o cambia más de unfármaco, en forma concomitante, será difícilidentificar la alteración responsable de cualquiercambio en el estado (sea bueno o malo).

El uso de dos o más agentes en forma conco-mitante presenta el potencial de posibles interac-ciones medicamentosas perjudiciales. Por lo tanto,como se menciona en los siguientes capítulos,agregar o eliminar un agente puede alterar signi-ficativamente la actividad del tratamiento farma-cológico concomitante (por ej., la carbamazepinadisminuye los niveles plasmáticos de haloperidol,la nefazodona aumenta los niveles de triazolam).

Generalmente, se debe comenzar con un fár-maco por vez para poder evaluar sus resultados.No obstante, las consideraciones de emergenciaso prácticas pueden indicar que se comience conmás de un fármaco simultáneamente con laintención de suspender uno luego de la estabili-zación aguda (por ej., antipsicótico más estabili-zador del humor en un episodio maníaco grave).Si bien se emplea la adición de varios medica-mentos, hacemos hincapié en que el médico debeevaluar y documentar la respuesta del pacientepara cada medicamento nuevo que se agrega.

Polifarmacia es el uso irracional y simultáneode más de un agente de la misma clase o de dife-rentes clases. Aunque existen algunas excepcio-nes, esta práctica con frecuencia aumenta el ries-



go de toxicidad (a través de efectos aditivos osinergísticos), evidencia adversa de interaccionesmedicamentosas, o ambos con poco aumento dela eficacia (29,30).

Función de la Food and DrugAdministration

La FDA se fundó en la década de los treinta envirtud de la ley federal, para garantizar la seguri-dad relativa de alimentos, cosméticos y medica-mentos, así como también para regular la comer-cialización de dichos productos a causa de abu-sos continuos en las leyendas de promociones.Desde entonces, se ha revisado el alcance de lasresponsabilidades; a menudo, en respuesta a inci-dentes específicos tales como la tragedia de latalidomida en la década de los sesenta. En térmi-nos de medicamentos, la FDA supervisa el des-arrollo de fármacos, incluyendo los estudios clí-nicos de gran extensión que se realizan para esta-blecer la eficacia y seguridad de una indicacióndefinida. El centro de esta actividad gira en tornoa garantizar que no se comercialice un medica-mento ni dispositivo cuando el riesgo sea mayoral posible beneficio derivado y que el elaboradorno promocione un medicamento o dispositivopara usos no aprobados.

Este organismo ha recibido recientemente crí-ticas por su supervisión de diversos fármacos(por ej., inhibidores de la ciclooxigenasa 2(COX-2), en particular, cuestiones de seguridadque puedan surgir luego de la aprobación decomercialización. Actualmente, hay varias fasesque caracterizan el desarrollo de un fármaconuevo y que incluyen las siguientes:

• Previo a la aprobación de la FDA• Fase I: se evalúa una pequeña muestra de

voluntarios sanos para determinar la seguri-dad, dosis y farmacocinética

• Fase II: se evalúa una pequeña muestra depacientes para la eficacia y seguridad

• Fase III: se realizan estudios multicéntricoscon muestras más grandes de pacientes(por ej., 1.000 a 5.000) para confirmar laeficacia e identificar los efectos adversos

• Posterior a la aprobación de la FDA• Informes de casos que documentan eventos

adversos

• Presentación voluntaria por parte de profe-sionales de la salud en el sistema MedWatchde la FDA (se informa aproximadamenteun 10%)

• Estudios clínicos posteriores a la comerciali-zación

• Vigilancia activa llevada a cabo por ungrupo nacional sobre los fármacos que pue-dan originar preocupación

• Estudios epidemiológicos sobre extensasbases de datos (por ej., beneficiarios deMedicare)

Sin embargo, a muchos grupos les preocupa elhecho de que la presión para introducir fármacosnuevos en el mercado no ha dado lugar a sufi-cientes recursos para controlar la seguridad.Como resultado, actualmente se están evaluandocuestiones como, recursos, autoridad y objetivi-dad de la FDA (por ej., el impacto de la Ley deAranceles para Usuarios de Medicamentos deVenta bajo Receta Médica de 1992).

Además, puede llevar a confusión cuando unmedicamento es considerado generalmente útilpor el médico para una enfermedad cuyo uso noha sido aprobado por la FDA. Con frecuencia, seha encontrado que los fármacos comercializadosson útiles para enfermedades más allá de las indi-caciones formales declaradas en la ficha técnicadel medicamento. Esta situación se debe, enparte, al extenso y costoso proceso que se necesi-ta para producir datos suficientes para obtener laaprobación de la ficha técnica del medicamentopor parte de la FDA, lo cual se estima en un costode $300 millones hasta $1 mil millones de dóla-res estadounidenses. Si bien no hay suficientesincentivos monetarios para garantizar dichocosto, a menudo los investigadores y médicoshallan un compuesto eficaz en una disciplinamédica determinada.

La FDA considera que el médico es quienestá en la mejor posición para determinar si unmedicamento puede ayudar a un paciente espe-cífico basado en la literatura así como tambiénen la experiencia clínica. De lo contrario,muchos pacientes no podrían obtener un trata-miento eficaz a causa de los insuficientes incenti-vos comerciales para llevar a cabo el costoso pro-ceso que se necesita para recibir la aprobación decomercialización. Un caso concreto es el litio, elcual languideció en los Estados Unidos duranteaños, a pesar del amplio uso en el resto del



mundo para el tratamiento del trastorno bipolar.Los motivos fueron dos: ocurrieron varias muer-tes al comienzo cuando se usaba el litio como unsustituto de la sal en una dieta restringida enlíquidos, y como el litio es una sustancia de ori-gen natural, ninguna empresa podía patentar losderechos exclusivos de comercialización. Comoresultado, no había forma de recuperar los gastosdel patrocinador para obtener la aprobación decomercialización. De este modo, los pacientesque padecían trastorno bipolar en los EstadosUnidos fueron privados durante casi dos décadasdel único tratamiento con mayor eficacia. Debidoa que no se podía continuar permitiendo estasituación, dado el costo personal, familiar ysocial por no tratar el trastorno bipolar, el propiogobierno federal patrocinó la investigación nece-saria para obtener las adecuadas indicacionesautorizadas para el litio.

Para obtener el registro de medicamentos, laempresa de comercialización realiza una presen-tación formal ante la FDA, documentando la efi-cacia y seguridad de un compuesto para unaenfermedad específica. La presentación se deno-mina solicitud de nuevo fármaco (NDA). Por ejem-plo, para fundamentar la ficha técnica como unantidepresivo, la empresa debe presentar por lomenos dos estudios inequívocos (fase III) quedemuestren la superioridad de su fármaco res-pecto del placebo o la compatibilidad con unaenfermedad de control adecuada. Es típico queuna solicitud de nuevo fármaco sea considerable-mente más exhaustiva que sólo dos estudios fun-damentales. El alcance de la solicitud tambiéndepende de si el fármaco es nuevo en el mercadoo si la empresa está buscando una indicación adi-cional para promocionar la venta de un fármacoexistente ya aprobado. La FDA provee una consi-derable protección para los pacientes al inspec-cionar los estudios con el fin de proteger contrael fraude. Además, se requiere un tamaño ade-cuado de la muestra para asegurar la validez delos datos.

APROBADO VERSUS AUTORIZADO

Los términos aprobado y autorizado poseendiferentes significados. Un medicamento estáaprobado para la comercialización si su base dedatos respalda su beneficio para una enfermedadreconocida y sus riesgos están suficientementecompensados por su eficacia para un tratamiento

en particular. Las indicaciones autorizadas (o fichatécnica) se refiere a las indicaciones con las que sepuede promocionar un medicamento por partede la empresa que comercializa el compuesto.Cuando un médico utiliza un fármaco para indi-caciones que no se encuentran entre aquellasmencionadas en el prospecto del envase, enton-ces se prescribe un medicamento aprobado parauna indicación no autorizada. El médico debeponderar con prudencia y sentido crítico la evi-dencia que respalda la eficacia del fármaco yequilibrar el posible beneficio respecto de losposibles riesgos para la indicación en cuestión.En todas estas circunstancias, se le debe infor-mar al paciente.

Todas las NDA, incluso las más modestas,requieren una inversión considerable de tiempo ydinero. Los gastos financieros incluyen el costode los estudios clínicos para obtener datos yarmar la solicitud. El tiempo también es unavariable crucial ya que la única forma de justifi-car los gastos es con las ventas del producto, con-virtiendo la duración restante de la patente enuna variable importante para tal decisión. Si es decorta duración, la patente vencerá antes delarmado, presentación y revisión de la solicituddel nuevo fármaco para obtener la ficha técnicade dicha indicación.

Existen muchos usos valiosos para medica-mentos que no cuentan con fichas técnicas for-males a causa de una decisión económica. Losdatos que respaldan dichos usos provienen típi-camente de la experiencia clínica con cadapaciente en particular; luego, una serie de infor-mes de casos y, finalmente, estudios controladosde los cuales algunos se han solventado conasignaciones del gobierno destinadas a losinvestigadores universitarios que no tienen nin-gún interés comercial en el medicamento. Aveces un médico puede tener un interés perso-nal de promover un fármaco psicotrópico, y enciertas ocasiones las indicaciones no autoriza-das no están respaldadas por datos adecuados ono sesgados. Aún así, muchas indicaciones noautorizadas han sido comprobadas más allá detoda duda razonable. Los resultados obtenidosde tales estudios están publicados en revistasmédicas, pero generalmente no se reúnen enuna NDA formal para la FDA. Por lo tanto,dicha indicación no puede ser promocionadapor la empresa de comercialización, aunque losmédicos son libres de recetar el fármaco si están



convencidos de que la literatura médica y suexperiencia clínica respaldan dicho uso.

Un tema relacionado es la amplia disponibili-dad de remedios naturales o nutriceúticos queeluden las estrictas reglamentaciones de la FDAdado que no son considerados medicinales(31,32). Como resultado, los pacientes a menudotoman estos compuestos sin conocer sus verda-deros beneficios o el potencial de efectos perjudi-ciales e interacciones medicamentosas con agen-tes recetados en forma concomitante. De estemodo, los médicos siempre deben averiguar suuso para reducir la posibilidad de dichos efectos(véase Capítulos 7 y 12).

Estudios de investigación versus aplicación clínica

Con el propósito de tener otra perspectiva de esteasunto, el uso de la mayoría de los fármacosaprobados por la FDA en la práctica clínica gene-ralmente va más allá de la base de datos, inclusocuando el fármaco se receta para las indicacionesautorizadas. Un importante motivo es la diferen-cia entre pacientes que ingresan a estudios clíni-cos y aquellos que tratan la mayoría de los médi-cos. Para ingresar a un estudio clínico, un pacien-te debe cumplir con rigurosos criterios de inclu-sión y exclusión, creándose un pequeño subgru-po al que se le indicará el nuevo fármaco luego deser comercializado. Algunas de las diferenciasmás importantes incluyen:

• La ausencia de pacientes bajo tratamiento conpsicotrópicos concomitantes

• La ausencia de pacientes con graves afeccionesmédicas

• La ausencia de pacientes con toxicomanía con-comitante

• La ausencia de pacientes con enfermedad delsistema nervioso central o traumatismo (por ej.,antecedentes de crisis epilépticas, traumatis-mo cerrado de cráneo, demencia)

• La experiencia limitada, si la hubiere, conpacientes hospitalizados

• La falta de representación legal de pacientesmenores de 18 años de edad y mayores de 65años de edad y de mujeres en edad reproductiva

En realidad, los pacientes con enfermedadescomplicadas por estas cuestiones son los que,con mayor frecuencia, reciben medicamentos.

Sin embargo, hasta hace muy poco, fueron casisiempre excluidos de los estudios clínicos utiliza-dos para el proceso de aprobación.

Además, la mayoría de los trastornos psiquiá-tricos son crónicos, aunque algunos pueden atra-vesar intervalos de remisión aparente (por ej.,trastorno depresivo mayor), mientras que otrosson persistentes, pero relativamente asintomáti-cos (por ej., esquizofrenia) con tratamiento efi-caz. De este modo, el tratamiento con psicotrópi-cos generalmente implica meses o años de trata-miento continuo o intermitente, más que unospocos días o semanas. Por el contrario, la granmayoría de los estudios clínicos comprenden eluso a corto plazo. Así, una base de datos típicapara la aprobación de un nuevo antidepresivoestá basada generalmente en la experiencia con2.000 a 8.000 pacientes (cuidadosamente selec-cionados como se describió anteriormente),teniendo la mayoría una exposición al medica-mento durante menos de dos meses. Por lo gene-ral, menos del 25% recibirá medicación durantemás de cuatro meses y menos del 10% durantemás de seis meses. Cuando se comercializa unfármaco, la mayoría de los pacientes tendrá unaexposición a este durante un mínimo de cuatro aseis meses. No obstante, cuando el tratamiento seextiende más allá de dos meses, la base de datossobre la seguridad y eficacia continuada de unmedicamento es escasa en el mejor de los casos.De este modo, si bien los médicos utilizan fre-cuentemente psicotrópicos para fines de mante-nimiento y profilaxis, la eficacia de un fármacoaprobado tiene que demostrarse solamente en lafase aguda.

La experiencia suficiente para que muchas deestas cuestiones puedan tratarse con confianzasolamente se obtiene después de que un fármacoha estado en el mercado por varios años. Inclusodespués, la mayor parte de la experiencia no essistemática. Los problemas se pueden detectar devarias formas:

• Se recomienda que los médicos envíen formu-larios de reporte de eventos adversos a la FDAcuando un paciente tiene un problema duran-te el tratamiento.

• La FDA puede ordenar que se realicen progra-mas específicos de vigilancia posterior a lacomercialización cuando se sugiere unainquietud sobre la seguridad o eficacia de unmedicamento nuevo, ya sea por la base de



datos de estudios preclínicos o clínicos utiliza-da para la aprobación de comercialización.

• Un investigador puede detectar un problema alevaluar pacientes tratados con un medicamen-to, sea o no la seguridad o la eficacia el focoprincipal.

La realidad es que la solicitud de variosmedicamentos en la práctica clínica va más alláde las indicaciones autorizadas y aprobadas enel prospecto del envase. Producir los datos nece-sarios para tratar estos usos clínicos sería simple-mente demasiado costoso y prácticamente impo-sible. Aún ahora, los pacientes con planes desalud administrados y de la organización de man-tenimiento de la salud (HMO) a menudo no pue-den recibir los últimos medicamentos a menosque los estudios empíricos con tratamientos másantiguos hayan fracasado. Por lo tanto, estospacientes podrían ser tratados con agentes queson menos eficaces o más tóxicos que sus suceso-res. A largo plazo, por lo general dichas políticasno son rentables.

FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN

Un fármaco en investigación es normalmenteaquél que no está aprobado por la FDA para sercomercializado para uso en seres humanos (33).Esta designación puede también hacer referenciaa agentes aprobados por la FDA para una indica-ción específica, pero que también se los investi-ga con referencia a un uso para una indicaciónno autorizada. Los ejemplos de estos últimosincluyen:

• Una preparación o fórmula diferente• Una dosis mayor a la aprobada• Uso por una población de pacientes diferente

Al considerar las diferencias entre la investiga-ción y el contexto clínico, el Belmont Report (34)indicó que las desviaciones de las prácticas far-macológicas frecuentemente aceptadas para cadapaciente en particular no se consideran investiga-ción. Sin embargo, se deben desarrollar estrate-gias innovadoras en los protocolos de investiga-ción lo más rápido posible para asegurar la segu-ridad y eficacia de tal práctica.

Una regla general establece que si la inten-ción de la actividad es contribuir a la base delconocimiento general (por ej., gran cantidad de

pacientes, obtención de datos sistemáticos,intención de publicar), se debe presentar lapropuesta completa por escrito y esta debeestar revisada por la junta institucional de revi-sión (Institutional review board, IRB). Estosentes son comités formalmente designados poruna institución de investigación para revisar,aprobar y controlar la investigación realizada enseres humanos (35).

Los fármacos en investigación también se uti-lizan en una emergencia (es decir, que impliqueuna amenaza para la vida). Este uso se debeinformar a la IRB dentro de los cinco días. El usoposterior en otros pacientes debe primero estaraprobado por una IRB de la institución.

Las disposiciones de uso compasivo permitenel uso limitado de fármacos en investigación.Por ejemplo, la controversia en torno al SIDA yotras enfermedades que impliquen una amenazapara la vida aumentó la presión sobre la FDApara ampliar este programa. La clozapina tam-bién se administró inicialmente bajo dicho pro-grama. Los pacientes bajo el cuidado de unmédico responsable pueden ahora introducirfármacos no aprobados en los Estados Unidos ohacer que éstos se les envíen bajo condicionesespecíficas.

Según fuera requerido, cuando se utiliza unfármaco comercializado para indicaciones autori-zadas o no autorizadas, una responsabilidadimportante del uso de un fármaco en investiga-ción es informar los efectos adversos a la FDA.

Costo del tratamientoEl costo implica más que el precio de los medica-mentos y los servicios del médico a cargo. Comola mayoría de los trastornos psiquiátricos soncrónicos, el costo del tratamiento debe tomar enconsideración las fases aguda, profiláctica y demantenimiento. Al calcular el costo total incurri-do por iniciar el tratamiento, se debe considerarlo siguiente:

• El medicamento propiamente dicho• Los procedimientos accesorios para iniciar y

controlar el tratamiento (por ej., pruebas delaboratorio preliminares y de seguimiento)

• Manejo de resultados adversos (por ej., interac-ciones medicamentosas que pueden requeriratención médica)



• Costo del paciente ambulatorio versus pacientehospitalizado

• El costo comparativo de tratamientos alternati-vos (por ej., TEC versus medicamentos paradepresión psicótica)

Si tales gastos son muy costosos, sería adecuadoseleccionar una opción alternativa para garanti-zar mejor la adherencia y el resultado general.

Afortunadamente, los efectos adversos de lamayoría de los psicotrópicos son mínimos y amenudo implican reclamos por molestias. Conalgunos agentes tales como clozapina, sin embar-go, existe la posibilidad de efectos adversos másgraves y éstos se deben describir detalladamenteal paciente y sus familiares. Si bien la asistenciasanitaria gestionada controla los costos financie-ros totales, es nuestra responsabilidad asesorarsobre el mejor tratamiento. Esto considera nosólo el gasto inmediato sino también el impactode un cuidado adecuado a largo plazo. Se debeconsiderar siempre el costo de brindar un trata-miento adecuado, incluyendo:

• El riesgo de mortalidad• El riesgo de morbilidad y los gastos relaciona-

dos tales como:• Secuelas adversas• Pérdida de productividad • Deterioro en las relaciones socioeconómicas

PRECIO DE LOS PSICOTRÓPICOS

En general, el precio por miligramo disminuyea medida que aumenta la dosis de la cápsula oel comprimido, o a medida que aumenta eltamaño del lote (por ej., 1.000 versus 100). Elcosto de sustitutos genéricos se considera gene-ralmente menor que el de los psicotrópicos connombres comerciales, pero se deben considerartambién las cuestiones de bioequivalencia (véase“Cuatro fases farmacocinéticas primarias” en elCapítulo 2). Siempre será menos costoso usar lamenor cantidad de comprimidos para lograr elnivel de dosis deseado. Los sistemas de dosisunitarias, preparaciones de liberación prolonga-da y formas concentradas generalmente aumen-tan el costo (36).

El costo de los medicamentos puede variardesde unos pocos centavos a varios dólares esta-dounidenses por semana. El costo de brindar tra-tamiento a pacientes ambulatorios puede alcanzarvarios cientos de dólares por semana, según la fre-cuencia de las visitas y los honorarios del médico.El costo de hospitalización puede variar desde$500 dólares estadounidenses hasta $2.000 pordía. El costo para el paciente en términos de con-secuencias sociales puede llegar a ser incalcula-ble. El uso de medicamentos levemente más efica-ces que previenen incluso una hospitalizaciónpodría equivaler a pagar varios años de tratamien-to farmacológico. Evitar un efecto adverso, parti-cularmente si provoca una visita de emergencia uhospitalización, cubrirá rápidamente cualquierdiferencia mayor en gastos de medicamentos. Así,el costo para la sociedad por no proporcionar losmejores medicamentos puede ser considerable. Seprefieren los medicamentos más costosos, peromás seguros, dado el alto costo del tratamiento delos efectos adversos y de una nueva hospitaliza-ción asociada a los agentes anteriores, menos efi-caces o menos seguros. Un fármaco que causamenos efectos adversos puede también garantizaruna mejor adherencia. Más específicamente, brin-dar cuidados óptimos totales (es decir, manejo defármacos, pacientes ambulatorios, pacientes hos-pitalizados) también mejora la calidad de vida delpaciente y lo que se aporta a la sociedad (37,38).

ConclusiónHemos revisado con juicio crítico las indicacio-nes formales autorizadas por la FDA así comoaquellas aceptadas por expertos en el campo de lapsicofarmacoterapia. Según estos últimos, se uti-lizan metaanálisis cuando es posible evaluar for-malmente el tamaño y la calidad de la base dedatos que respalda la utilidad de un fármaco parauna indicación clínicamente aceptada, pero noformalmente autorizada. Estos análisis ayudan aque el médico decida usar un fármaco determina-do para una indicación no autorizada en unpaciente específico. El costo se considera en tér-minos del precio de un medicamento así comodel impacto sobre el individuo y la sociedad.




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REFERENCES


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