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Psichiatria - Autismo

PsichiatriaAutismo

Data ricerca: maggio 2006Ultimo aggiornamento: 1 luglio 2008

Quesiti CliniciEffetti degli interventi multidisciplinari intensivi precoci - Effetti degli interventi dietetici - Effetti dei trattamentifarmacologici - Effetti dei trattamenti non farmacologici

Interventi

INTERVENTI MULTIDISCIPLINARI PRECOCIProbabilmente utiliAnalisi comportamentale applicata (Applied Behavioral Analysis, ABA)a - Child’s Talka - PECS (Picture ExchangeCommunication System)a - Programma di Hanen (More than Words)a - Programma prescolare (Autism Pre-schoolProgramme)a - TEACCH (Treatment and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Children)a

Di utilità non determinataEarly Bird Programme - Floor Time - Intervento di sviluppo relazionale (Relationship Development Intervention,RDI) - Metodo Portage - Social Skills Training - Social Stories - Son-RiseINTERVENTI DIETETICIDi utilità non determinataDieta priva di glutine e caseina - Enzimi digestivi - Omega 3 (olio di pesce) - Probiotici - Vitamina A - Vitamina B6più magnesio - Vitamina CTRATTAMENTI FARMACOLOGICIProbabilmente utiliMetilfenidato (per l'iperattività)Da valutare caso per casoInibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - RisperidoneDi utilità non determinataImmunoglobuline - MemantinaDi utilità discutibileSecretinaTRATTAMENTI NON FARMACOLOGICIDi utilità non determinataRieducazione dell'udito (Auditory Integration Training, AIT) - Rieducazione sensoriale (Sensory Integration Training,SIT) - Terapia chelanteNote:a: Valutazione basata principalmente sul consensoDiscussi nei prossimi aggiornamentiArteterapiaMusicoterapia

Messaggi Chiave

- Interventi multidisciplinari precoci- Analisi comportamentale applicata Prove limitate indicano che l’analisi comportamentale applicata

(Applied Behavioral Analysis, ABA) migliora il quoziente intellettivo e il linguaggio rispetto a un trattamentoeclettico

- Child’s Talk Il programma Child’s Talk può migliorare gli esiti in termini di interazione sociale e linguaggiorispetto all’assistenza abituale.

- Early Bird Programme Non ci sono studi di qualità metodologica sufficiente sugli effetti dell’Early BirdProgramme in bambini autistici.

- Floor Time Non ci sono studi di qualità metodologica sufficiente sugli effetti del floor time in bambiniautistici.

Tratto da Clinical Evidence Edizione Italiana On Line, PDF generato il 07-07-2008 - 1/18 -


- Intervento di sviluppo relazionale Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dell'intervento di svilupporelazionale (Relationship Development Intervention, RDI) in bambini autistici.

- Metodo Portage Non ci sono studi randomizzati sugli effetti del Metodo Portage in bambini autistici.- PECS (Picture Exchange Communication System) Non ci sono studi randomizzati sugli effetti del Picture

Exchange Communication System, ma c’è consenso sulla probabile utilità di questo intervento- Programma di Hanen (More than Words) Prove limitate indicano che il programma More than Words può

migliorare le capacità di comunicazione in bambini autistici.- Programma prescolare (Autism Pre-school Programme) Non ci sono studi randomizzati di qualità

metodologica sufficiente sugli effetti dell’Autism Pre-school Programme, ma c’è consenso sulla probabileutilità di questo intervento.

- Social Skills Training Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di interventi di social skills training inbambini autistici.

- Social Stories Non ci sono studi randomizzati sugli effetti del programma Social Stories in bambini autistici.- Son-Rise Non ci sono studi randomizzati sugli effetti del programma Son-Rise in bambini autistici.- TEACCH (Treatment and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Children)

Prove limitate indicano che il programma TEACCH può migliorare alcune variabili evolutive rispettoall’assistenza abituale.

- Interventi dietetici- Dieta priva di glutine e caseina Ci sono prove limitate che in bambini autistici una dieta priva di glutine e

caseina migliori i sintomi rispetto a una dieta standard. Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di dieteprive di solo glutine o sola caseina.

- Enzimi digestivi Non ci sono studi randomizzati sull’uso di enzimi digestivi in bambini autistici.- Omega 3 (olio di pesce) Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dell’olio di pesce in bambini autistici.- Probiotici Non ci sono studi randomizzati sull’uso di probiotici in bambini autistici.- Vitamina A Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dei supplementi di vitamina A in bambini autistici.- Vitamina B6 più magnesio Non ci sono studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente sugli effetti

dei supplementi di vitamina B6 più magnesio in bambini autistici.- Vitamina C Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dei supplementi di vitamina C in bambini autistici.

- Trattamenti farmacologici- Immunoglobuline Non ci sono studi randomizzati sull'uso di immunoglobuline in bambini autistici. - Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Non ci sono studi randomizzati di qualità

metodologica sufficiente sull'uso di SSRI in bambini autistici. Gli effetti avversi associati agli SSRI includonoaumento dell’agitazione, dell’ostilità e dell’ideazione suicidaria.

- Memantina Non ci sono studi randomizzati sull’uso di memantina in bambini autistici.- Metilfenidato Il metilfenidato può ridurre l’iperattività in bambini affetti da autismo. Gli effetti avversi

associati all’uso del farmaco includono diminuzione dell’appetito, disturbi del sonno, irritabilità e doloriaddominali.

- Risperidone Il risperidone migliora i sintomi a 8 settimane rispetto al placebo. Gli effetti avversi associatiall’uso del farmaco includono aumento di peso, sonnolenza e tremori.

- Secretina Non ci sono differenze significative tra secretina e placebo nei sintomi di autismo.- Trattamenti non farmacologici

- Rieducazione dell'udito Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di interventi di rieducazione dell'udito(Auditory Integration Training, AIT) in bambini autistici.

- Rieducazione sensoriale Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di interventi di rieducazione sensoriale(Sensory Integration Training, SIT) in bambini autistici.

- Terapia chelante Non ci sono studi randomizzati sugli effetti della terapia chelante in bambini autistici.

DefinizioneL’autismo infantile (o disturbo autistico) è uno dei disturbi generalizzati o pervasivi dello sviluppo, gruppo dicondizioni che comprende anche la sindrome di Asperger, la sindrome di Rett, il disturbo disintegrativo dellafanciullezza e il disturbo generalizzato dello sviluppo non altrimenti specificato. Autismo, sindrome di Asperger edisturbo generalizzato dello sviluppo non altrimenti specificato sono spesso indicati come “disturbi dello spettroautistico”, mentre non rientrano in questo spettro la sindrome di Rett e il disturbo disintegrativo della fanciullezza.L’autismo è caratterizzato da una compromissione qualitativa della comunicazione e dell’interazione sociale e dacomportamenti e interessi limitati, ripetitivi e stereotipati. Il disturbo si manifesta prima dei 3 anni di età. I criteridiagnostici per l’autismo sono descritti nell’ICD-10 [vedi Tabella 1: Criteri diagnostici per l'autismo infantile



secondo l'ICD-10] e nel DSM-IV.1,2 I bambini con autismo hanno una storia di ritardo dello sviluppo del linguaggioparlato (relativo a singole parole o a frasi) e in circa il 25% dei casi perdono abilità specifiche precedentementeacquisite (regressione), più spesso nel corso del secondo anno di vita.3 Un terzo dei soggetti sviluppa epilessia4 e il 75%presenta ritardo mentale.5 I maschi sono colpiti più frequentemente delle femmine, con un rapporto di 3,5-4 a 1.6Diagnosi: Gli strumenti di valutazione più utilizzati sono l’Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R),un’intervista semistrutturata alla persona che principalmente si prende cura del soggetto autistico,7 e l’AutismDiagnostic Observational Schedule, una valutazione semistrutturata condotta direttamente sul paziente.8 Questistrumenti costituiscono una fonte di informazioni importante, ma la diagnosi di autismo resta essenzialmente clinica.

Incidenza e prevalenzaIn base ai tassi riportati nel corso degli ultimi anni la prevalenza dell’autismo infantile sembra essere aumentata; unostudio relativamente recente e di buona qualità metodologica ha rilevato che nel Regno Unito soffrono di autismo 40bambini su 10.000.9 La prevalenza riportata da studi pubblicati tra il 1977 e il 1991 è di 4,4/10.000, mentre quellariscontrata da studi pubblicati tra il 1992 e il 2001 è di 12,7/10.000.10 Se si considerano complessivamente tutti idisturbi dello spettro autistico la prevalenza sale fino a 120/10.000; molti di questi soggetti hanno un disturbogeneralizzato dello sviluppo non altrimenti specificato.9

Eziologia e fattori di rischioDati derivati da studi condotti su gemelli e famiglie indicano che nella maggior parte dei casi l’autismo è legato a unacombinazione di fattori genetici.11 Nei fratelli di soggetti autistici la frequenza di autismo è del 2,2% circa e quella didisturbi generalizzati dello sviluppo è del 5-6%, con una prevalenza significativamente maggiore rispetto allapopolazione generale.12,13 Studi su gemelli omozigoti riportano per l’autismo una concordanza del 60-91%; è quindiprobabile che in molti casi il disturbo insorga sulla base di una suscettibilità genetica multipla, influenzata da fattoriambientali o di altro tipo.14 Una minoranza di casi di autismo può essere ricondotta a disturbi genetici quali anomaliecromosomiche, sindrome dell’X fragile, sclerosi tuberosa, neurofibromatosi di tipo 1 o altre condizioni patologiche.Anche se possono essere implicati, è improbabile che fattori perinatali giochino un ruolo causale.15 Diversi studiindicano che il vaccino combinato anti morbillo parotite e rosolia o il tiomersale (un conservante a base di mercurio)contenuto nei vaccini non sono causa di autismo [vedi Capitolo «Morbillo, parotite e rosolia: prevenzione»]. Ci sonoprove valide a supporto dell’origine neurobiologica dell’autismo.16 Le ricerche in corso sulle relazioni traneurofisiologia, neuroanatomia, neurochimica e fattori genetici possono contribuire ad aumentare le nostre conoscenzesull’autismo e a chiarire la complessa eziologia dei disturbi dello spettro autistico. La presenza di eterogeneitàfenotipiche e genetiche può avere implicazioni importanti per gli studi sugli interventi terapeutici, in quanto è possibileche l’efficacia dei trattamenti cambi in funzione del fenotipo.

PrognosiL’autismo è una condizione permanente con un decorso clinico molto variabile nel corso dell’infanzia edell’adolescenza;17 molti individui affetti dal disturbo hanno bisogno di un’assistenza a tempo pieno per tutta la vita. Gliadulti autistici sono autosufficienti nel 15% circa dei casi, mentre nel 15-20% dei casi vivono da soli ma con sostegnofornito sul territorio.17 Le abilità verbali e cognitive globali sembrano costituire gli indici predittivi più affidabili dellacapacità di vivere in modo autonomo in età adulta.18

Finalità dell'interventoMigliorare il funzionamento sociale, la comunicazione e le abilità cognitive e ridurre i comportamenti ripetitivi eossessivi, con minimi effetti avversi dei trattamenti.

EsitiFunzionamento sociale, comportamentale e cognitivo, comunicazione, comportamenti ripetitivi, miglioramento globale,cura di sé, funzionamento familiare, effetti avversi del trattamento.

Ricerca delle fontiLa ricerca bibliografica e la valutazione della qualità metodologica degli studi sono state realizzate e aggiornate da Clinical Evidence a maggio 2006. Per la ricerca degli studi inclusi in questo capitolo sono state utilizzate diverse fonti,tra cui Medline, Embase, Cochrane Library e siti internet di NHS Center for Reviews and Dissemination (CRD),Database of Abstracts of Reviews Effects (DARE), Health Technology Assessment (HTA), Turning Research IntoPractice (TRIP) e National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE). Abbiamo incluso revisioni sistematiche,studi randomizzati e studi clinici controllati con un numero minimo di 20 partecipanti; non abbiamo definito limiti intermini di durata e perdite al follow up. Studi di coorte prospettici e retrospettivi sono stati inclusi per interventi su cuinon erano disponibili studi randomizzati. Abbiamo considerato solo gli studi condotti su bambini e adolescenti autistici,



o gli studi su bambini e adolescenti affetti da disturbi generalizzati dello sviluppo ma con analisi per sottogruppi sualmeno 20 soggetti autistici. Limiti della ricerca: I risultati riportati in questo capitolo sono applicabili ai bambini conautismo ma non necessariamente a quelli con altri disturbi dello spettro autistico. Abbiamo escluso diversi studi dipiccole dimensioni condotti su gruppi campione non uniformi in termini di diagnosi e quindi di capacità; è probabileche analisi complessive degli esiti di soggetti affetti da autismo o da altri disturbi generalizzati dello sviluppo non sianoné scientificamente valide né utili dal punto di vista clinico. Inoltre, in molti studi le diagnosi erano poste clinicamente,senza utilizzare strumenti standardizzati, e gli esiti erano valutati in base a parametri eterogenei, spesso dopo periodi difollow up di breve durata. Infine, molti dei dati disponibili derivano da studi osservazionali. Pratica clinica: Per imedici e i genitori ci sono vari fattori che devono essere presi in esame nel decidere se un determinato trattamento possaavere effetti positivi in un bambino autistico. A causa dei limiti della ricerca in questo campo, molti degli interventi piùcomunemente utilizzati non sono sostenuti da prove affidabili. Alcuni studi hanno correttamente misurato gli esitiutilizzando strumenti di valutazione standardizzati, ma i miglioramenti riscontrati nei punteggi di queste scale nonsempre corrispondono a miglioramenti funzionali chiari nella vita quotidiana di un bambino affetto da autismo.Mancano inoltre studi longitudinali e dati sugli effetti a lungo termine dei trattamenti; alcuni bambini possono avere unmiglioramento moderato degli esiti, ma attualmente non c’è modo di accertare se un particolare gruppo di bambinipossa trarre benefici da un intervento specifico. Oltre ai potenziali effetti avversi, devono essere considerati i costimolto variabili dei diversi interventi. Alcuni trattamenti sono costosi, mentre altri richiedono la collaborazione o lapartecipazione intensiva dei genitori; ai costi diretti si aggiungono quindi quelli indiretti, derivati dalla perdita dipossibili redditi professionali. Un altro fattore da valutare è l’impatto che questi interventi possono avere all’internodella famiglia, sui fratelli del bambino malato o sul rapporto fra i genitori.

QuesitoQuali sono gli effetti degli interventi multidisciplinari intensivi precoci?

Interventi

ANALISI COMPORTAMENTALE APPLICATAProve limitate indicano che l’analisi comportamentale applicata migliora il quoziente intellettivo e illinguaggio rispetto a un trattamento eclettico.

Effetti positiviAbbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2002)19 che non ha identificato studi randomizzaticorrispondenti ai criteri di inclusione di Clinical Evidence. Abbiamo trovato uno studio randomizzato successivo(25 bambini autistici, età 4-7 anni) che ha confrontato l’analisi comportamentale applicata (Applied BehavioralAnalysis, ABA; vedi commento) con un trattamento eclettico (basato, secondo la definizione riportata dallo studio,sull’uso di interventi ritenuti ottimali per l’assistenza ai bambini con autismo nella pratica clinica).20 I bambini dientrambi i gruppi ricevevano circa 28 ore di trattamento settimanali. Dopo 12 mesi lo studio ha riscontrato neibambini trattati con analisi comportamentale applicata un miglioramento significativamente più marcato degli esitivalutati in termini di quoziente intellettivo (QI totale: +17 punti con analisi comportamentale applicata vs +4 punticon trattamento eclettico, P<0,01), linguaggio (comprensione: +17 vs +0, P<0,05; espressione: +17 vs -2, P<0,05)e capacità di comunicazione secondo la Vineland Scale (+15 vs -1, P<0,01). Lo studio non ha rilevato differenzesignificative tra i gruppi nei punteggi di valutazione delle capacità di socializzazione e delle attività quotidianeconsiderati singolarmente, ma l’analisi comportamentale applicata era associata a un miglioramento significativodel punteggio composito sulla Vineland Scale (+11 con analisi comportamentale applicata vs +0 con trattamentoeclettico, P<0,05).

Effetti negativiLo studio non ha fornito informazioni sugli effetti avversi.20

CommentoL’analisi comportamentale applicata è anche nota come intervento comportamentale intensivo precoce (EarlyIntensive Behavioural Intervention, EIBI) o terapia di Lovaas, sebbene queste definizioni non siano completamentesovrapponibili. In sintesi, il terapeuta utilizza l’analisi comportamentale per comprendere le relazioni cheintercorrono fra determinati comportamenti e le condizioni esterne e per attuare una serie di interventi finalizzati amodificare il comportamento e/o il contesto. Il trattamento rinforza i comportamenti positivi (come socializzazionee uso del linguaggio) e scoraggia quelli negativi (come interessi ripetitivi e comportamenti aggressivi o autolesivi).Il programma, che viene frequentemente utilizzato per i bambini autistici, nelle fasi iniziali è condottoindividualmente e in maniera intensiva (fino a 40 ore settimanali). L’esperienza clinica indica che l’analisicomportamentale applicata ha effetti positivi nei bambini autistici, ma le prove disponibili sono scarse. Per



confermare l’efficacia dell’intervento sono necessari altri studi randomizzati di grandi dimensioni e di buonaqualità metodologica, con gruppi di controllo confrontabili e follow up a lungo termine.

CHILD��S TALKIl programma Child’s Talk può migliorare gli esiti in termini di interazione sociale e linguaggio rispettoall’assistenza abituale.

Effetti positiviAbbiamo trovato uno studio randomizzato (28 bambini con diagnosi di autismo in base alla Autism DiagnosticInterview) che ha valutato gli effetti del programma Child’s Talk (vedi commento) rispetto alla sola assistenzaabituale.21 Lo studio ha rilevato che il programma migliorava significativamente le capacità di interazione socialein base alla Autism Diagnostic Observational Schedule (in cui punteggi più bassi indicano esiti migliori;cambiamento rispetto ai valori iniziali: -4,3 con Child’s Talk vs 0 nel gruppo di controllo, P=0,01); i miglioramentiriscontrati nei punteggi totali erano correlati principalmente alla riduzione dopo l’intervento dei punteggi specificidi valutazione dell’interazione sociale reciproca (7,7 con Child’s Talk vs 10,7 nel gruppo di controllo, P=0,004). Ilprogramma migliorava significativamente anche le capacità di espressione verbale in base al MacArthur Inventory(in cui punteggi più alti indicano esiti migliori; 199,4 con Child’s Talk vs 33,1 nel gruppo di controllo, P<0,001) ele interazioni tra il bambino e i genitori valutate in base a riprese filmate prima e dopo l’intervento (aumento degliatti comunicativi da parte del bambino: P=0,041; aumento della sincronia da parte dei genitori: P=0,016; riduzionedell’asincronia da parte dei genitori: P=0,009).


CommentoIl programma Child’s Talk è mirato principalmente a facilitare, attraverso l’uso di riprese filmate, l’identificazionee lo sviluppo di strategie che migliorano l’interazione e la comunicazione tra il bambino e i genitori. Uno studiorandomizzato multicentrico di grandi dimensioni sugli effetti del programma è attualmente in corso nel RegnoUnito (Parr 2006, comunicazione personale).

PECS (PICTURE EXCHANGE COMMUNICATION SYSTEM)Non ci sono studi randomizzati sugli effetti del Picture Exchange Communication System, ma c’è consensosulla probabile utilità di questo intervento.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti del Picture ExchangeCommunication System (PECS, vedi commento) in bambini autistici.

Effetti negativiNon abbiamo trovato studi.

CommentoIl Picture Exchange Communication System si propone di aiutare i bambini autistici a imparare strategie percomunicare le proprie esigenze e richieste. Il programma utilizza tecniche comportamentali per insegnare albambino a usare oggetti, immagini o simboli per indicare ciò che desidera. L’intervento prevede diverse fasi, in cuiil bambino può apprendere a usare le immagini, a cercare attivamente persone a cui trasmettere le proprie richieste,a distinguere i diversi simboli e a elaborare frasi semplici. L’esperienza clinica indica che il Picture ExchangeCommunication System ha effetti positivi nei bambini autistici. Dopo la data della ricerca condotta per questocapitolo di Clinical Evidence (maggio 2006) sono stati pubblicati studi che confermano l’efficacia del programma.22-24

PROGRAMMA DI HANEN (MORE THAN WORDS)Prove limitate indicano che il programma di Hanen (More than Words) può migliorare le capacità dicomunicazione in bambini autistici.

Effetti positiviAbbiamo trovato uno studio quasi randomizzato condotto sui genitori di 29 bambini autistici che ha valutato glieffetti del programma More than Words (genitori di 17 bambini) rispetto all’intervento differito (genitori di 12bambini; vedi commento).25 Lo studio ha riscontrato un miglioramento delle strategie di comunicazione neigenitori che avevano seguito il programma (in base a una scala di valutazione con un punteggio massimo di 36),



anche se la differenza tra i gruppi non era statisticamente significativa (differenza media 3,6 punti, P=0,05).Inoltre, considerando i cambiamenti rispetto alle condizioni iniziali, i bambini dei genitori che avevano seguito ilprogramma usavano un numero di parole significativamente superiore (in base al MacArthur CommunicativeDevelopmental Index: media 50 parole in più con programma vs gruppo di controllo, P=0,019).


CommentoIl programma More than Words (o programma di Hanen) si propone di aiutare i genitori di bambini sotto i 6 annicon difficoltà di comunicazione e interazione sociale, attraverso l’insegnamento di strategie che possono favorirelo sviluppo delle capacità comunicative e sociali del bambino. L’esperienza clinica indica che il programma haeffetti positivi nei bambini autistici, ma i dati disponibili sono scarsi. Per confermare l’efficacia dell’interventosono necessari studi randomizzati di grandi dimensioni e di buona qualità metodologica, con gruppi di controlloconfrontabili e follow up a lungo termine.

PROGRAMMA PRESCOLARE (AUTISM PRE-SCHOOL PROGRAMME)Non ci sono studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente sugli effetti dell’Autism Pre-schoolProgramme, ma c’è consenso sulla probabile utilità di questo intervento.

Effetti positiviAbbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2002)19 che non ha identificato studi randomizzaticorrispondenti ai criteri di inclusione di Clinical Evidence. Non abbiamo trovato altri studi randomizzati o dicoorte sugli effetti dell’Autism Pre-school Programme (vedi commento) in bambini autistici.

Effetti negativiNon abbiamo trovato studi di qualità metodologica sufficiente.

CommentoL’Autism Pre-school Programme prevede l’insegnamento ai genitori e a chi presta assistenza di tecnichecomportamentali e metodi per favorire lo sviluppo del linguaggio che possono poi venire utilizzati nel rapportoquotidiano con il bambino. Per confermare l’efficacia dell’intervento sono necessari studi randomizzati di grandidimensioni e di buona qualità metodologica, con gruppi di controllo confrontabili e follow up a lungo termine.

TEACCH (TREATMENT AND EDUCATION OF AUTISTIC AND RELATED COMMUNICATIONHANDICAPPED CHILDREN)

Prove limitate indicano che il programma TEACCH può migliorare alcune variabili evolutive rispettoall’assistenza abituale.

Effetti positiviNon abbiamo trovato studi randomizzati corrispondenti ai criteri di inclusione di Clinical Evidence, ma abbiamoidentificato uno studio quasi randomizzato (22 bambini autistici, età 2-6 anni) che ha valutato gli effetti delprogramma TEACCH (Treatment and Education of Autistic and Related Communication Handicapped Children,vedi commento) rispetto alla sola assistenza abituale.26 I primi 11 bambini arruolati sono stati assegnati al gruppodi trattamento e i successivi al gruppo di controllo. Lo studio ha riportato che l’intervento (10 sedute) era associatoa un miglioramento significativo dei punteggi totali del Psychoeducational Profile-Revised (PEP-R) e dei punteggidi valutazione di capacità di imitazione, motricità fine e grossolana e abilità concettuali non verbali (P<0,05 pertutti gli esiti). Questi risultati devono però essere interpretati con cautela, in quanto l’assegnazione al trattamentonon era randomizzata ed è possibile che fra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo esistessero differenzerilevanti per quanto riguarda condizioni di partenza (lo studio non ha valutato la significatività della differenza tra igruppi nei punteggi iniziali del PEP-R) e trattamenti concomitanti. Non abbiamo trovato studi di coorte.


CommentoIl programma TEACCH è un intervento psicoeducativo strutturato basato sulla valutazione delle caratteristiche diciascun bambino e su alcuni principi generali quali l’organizzazione e la prevedibilità dell’ambiente, la scansioneprecisa delle attività e la partecipazione della famiglia. L’obiettivo principale è il miglioramento delle capacità diinterazione sociale e dei livelli di autonomia personale. L’esperienza clinica indica che il programma TEACCH ha



effetti positivi nei bambini autistici, ma le prove disponibili sono scarse. Per confermare l’efficacia dell’interventosono necessari studi randomizzati di grandi dimensioni e di buona qualità metodologica, con gruppi di controlloconfrontabili e follow up a lungo termine.

EARLY BIRD PROGRAMMENon ci sono studi di qualità metodologica sufficiente sugli effetti dell’Early Bird Programme in bambiniautistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte di qualità metodologicasufficiente sugli effetti dell’Early Bird Programme (vedi commento) in bambini autistici.


CommentoL’Early Bird Programme fornisce ai genitori informazioni sulla diagnosi di autismo e li aiuta a identificarestrategie per comunicare e interagire con il bambino. Il programma, della durata di 3 mesi, prevede incontri digruppo e visite domiciliari individuali. I dati disponibili indicano che molti genitori ritengono il programma utileed efficace, ma non ci sono prove di qualità metodologica sufficiente che l’intervento sia associato a unmiglioramento degli esiti nei bambini autistici.

FLOOR TIMENon ci sono studi di qualità metodologica sufficiente sugli effetti del floor time in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte di qualità metodologicasufficiente sugli effetti del floor time (vedi commento) in bambini autistici.


CommentoL’intervento, mirato a migliorare le capacità comunicative e sociali, prevede periodi di 20-30 minuti durante i qualii genitori e il bambino interagiscono e giocano per terra.

INTERVENTO DI SVILUPPO RELAZIONALE (RELATIONSHIP DEVELOPMENTINTERVENTION, RDI)

Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dell’intervento di sviluppo relazionale (RelationshipDevelopment Intervention, RDI) in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti dell’intervento disviluppo relazionale (Relationship Development Intervention, RDI; vedi commento) in bambini autistici.


CommentoIl Relationship Development Intervention è un programma diretto ai soggetti con disturbi dello spettro autistico oaltri disturbi relazionali. Il trattamento è focalizzato sull’incapacità del bambino di stabilire rapporti sociali edemozionali e aiuta a sviluppare strategie per migliorare le interazioni con gli altri.

METODO PORTAGENon ci sono studi randomizzati sugli effetti del Metodo Portage in bambini autistici.

Effetti positiviNon ci sono studi randomizzati sugli effetti del Metodo Portage (vedi commento) in bambini autistici.




Commento



Il Metodo Portage si basa su un servizio di assistenza domiciliare per i bambini in età prescolare con esigenzeeducazionali particolari. Il programma prevede visite settimanali da parte di insegnanti specializzati, che aiutanogenitori e familiari a organizzare attività mirate a migliorare le capacità di comunicazione e di interazione socialedel bambino.

SOCIAL SKILLS TRAININGNon ci sono studi randomizzati sugli effetti di interventi di social skills training in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti di interventi di socialskills training in bambini autistici (vedi commento).


CommentoInterventi di social skills training, che si propongono di sviluppare le capacità di interagire e rispondere in manieraadeguata nelle situazioni sociali, possono essere utili nei soggetti autistici con un livello di funzionamentomoderato o alto.

SOCIAL STORIESNon ci sono studi randomizzati sugli effetti del programma Social Stories in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti del programma SocialStories (vedi commento) in bambini autistici.


CommentoL’intervento si propone di migliorare le abilità sociali dei bambini autistici, fornendo sotto forma di storiespiegazioni su situazioni che il bambino può trovare difficili e disorientanti. L’obiettivo del programma èaumentare la capacità del bambino di comprendere situazioni sociali specifiche, di renderlo più a suo agio inqueste situazioni e possibilmente di indicare risposte appropriate al contesto.

SON-RISENon ci sono studi randomizzati sugli effetti del programma Son-Rise in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti del programmaSon-Rise (vedi commento) in bambini autistici.


CommentoIl programma Son-Rise, gestito principalmente dai genitori dopo un addestramento specifico, prevede interazioniintensive tra il bambino e l’adulto, di solito in una stanza dell’abitazione destinata a questo scopo. L’obiettivoiniziale è quello di costruire un rapporto di fiducia con il bambino autistico, adattandosi alle sue esigenze econdividendo le sue attività; la costruzione di questo rapporto può in seguito facilitare l’uso di strategie permigliorare le capacità di comunicazione e apprendimento del bambino.

QuesitoQuali sono gli effetti degli interventi dietetici?

Interventi

DIETA PRIVA DI GLUTINE E CASEINACi sono prove limitate che in bambini autistici una dieta priva di glutine e caseina migliori i sintomi rispetto



a una dieta standard. Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di diete prive di solo glutine o sola caseina.

Effetti positiviDieta priva di glutine o di caseina vs dieta standard: Non abbiamo trovato revisioni sistematiche o studirandomizzati. Dieta priva di glutine e caseina vs dieta standard: Abbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca2003, 1 studio randomizzato).27 Lo studio identificato dalla revisione (20 bambini autistici con peptidi urinarianormali, età 4-10 anni) ha rilevato che una dieta priva di glutine e caseina era associata a un miglioramentosignificativo dei sintomi in base al DIPAB Questionnaire (scala danese standardizzata che misura diversecomponenti, ognuna valutata su una scala da 0 a 4, con punteggi più alti indicanti una maggiore gravità) dopo 12mesi (differenza nei punteggi DIPAB rispetto ai valori di partenza: 6,9 con dieta priva di glutine e caseina vs 0,3nel gruppo di controllo, P=0,001).28 I risultati dello studio devono però essere interpretati con cautela, in quanto acausa delle piccole dimensioni del campione esaminato i gruppi di trattamento e di controllo non erano bilanciati intermini di fattori confondenti iniziali.

Effetti negativiLo studio non ha riportato informazioni sugli effetti avversi.28

CommentoLe diete restrittive spesso risultano un inconveniente per le famiglie e possono essere costose.27 In assenza di studidi grandi dimensioni sugli interventi dietetici per i bambini affetti da autismo si consigliano diete sane e bilanciate.

ENZIMI DIGESTIVINon ci sono studi randomizzati sull'uso di enzimi digestivi in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sull'uso di enzimi digestivi inbambini autistici.


CommentoNessuno.

OMEGA 3 (OLIO DI PESCE)Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dell'olio di pesce in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti dell'olio di pesce inbambini autistici.


CommentoNessuno.

PROBIOTICINon ci sono studi randomizzati sull’uso di probiotici in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sull’uso di probiotici in bambiniautistici.


CommentoL'uso di probiotici è stato recentemente proposto come trattamento per l'autismo in quanto alcuni ritengono che ildisturbo sia correlato all'attività di batteri del tratto gastrointestinale.



VITAMINA A



Non ci sono studi randomizzati sugli effetti dei supplementi di vitamina A in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti dei supplementi divitamina A in bambini autistici.


CommentoNessuno.

VITAMINA B6 PIù MAGNESIONon ci sono studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente sugli effetti dei supplementi di vitaminaB6 più magnesio in bambini autistici.

Effetti positiviAbbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2005).29 La revisione non ha identificato studirandomizzati di qualità metodologica sufficiente sugli effetti dei supplementi di vitamina B6 più magnesio inbambini autistici.

Effetti negativiNon abbiamo trovato studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente.

CommentoNessuno.

VITAMINA CNon ci sono studi randomizzati sugli effetti dei supplementi di vitamina C in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti dei supplementi divitamina C in bambini autistici.


CommentoNessuno.

QuesitoQuali sono gli effetti dei trattamenti farmacologici?

Interventi

METILFENIDATOIl metilfenidato può ridurre l’iperattività in bambini affetti da autismo. Gli effetti avversi associati all’usodel farmaco includono diminuzione dell’appetito, disturbi del sonno, irritabilità e dolori addominali.

Effetti positiviAbbiamo trovato uno studio randomizzato con disegno crossover (66 bambini con disturbi generalizzati dellosviluppo [vedi Definizione del capitolo «Autismo»], 47 con autismo) che ha confrontato metilfenidato (125, 250o 500 microgrammi/kg 3 volte al giorno) e placebo per un periodo di 4 settimane.30 Lo studio ha rilevato che neibambini autistici tutti i dosaggi di metilfenidato riducevano significativamente l’iperattività 4 settimane dopo il crossover (tassi di risposta: 13/47, 28%, con metilfenidato 125 microgrammi/kg vs 15/47, 32%, con metilfenidato250 microgrammi/kg vs 12/47, 26%, con metilfenidato 500 microgrammi/kg vs 6/47, 13%, con placebo; P<0,01per tutti i dosaggi del farmaco vs placebo). I tassi di risposta al trattamento (definita in base alle valutazioni digenitori e medici e alle Clinical Global Impression-1 Subscales dell’Aberrant Behaviour Checklist) riportati dallostudio sono però relativamente bassi; non è quindi chiaro se l’uso di metilfenidato sia associato a un miglioramento



clinicamente rilevante dei sintomi.

Effetti negativiLo studio ha riportato che gli effetti avversi associati al trattamento con metilfenidato includevano diminuzionedell’appetito, disturbi del sonno, irritabilità e dolori addominali.30

CommentoI tassi di risposta al metilfenidato riportati dallo studio nei bambini autistici sono inferiori a quelli riscontrati inbambini con disturbo da deficit di attenzione/iperattività; è probabile che la diversa efficacia del trattamento nelle 2condizioni sia legata a fattori farmacogenetici. Nei bambini trattati con metilfenidato dovrebbero essere tenuti sottocontrollo i parametri di crescita e la pressione arteriosa.

INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINANon ci sono studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente sull'uso di SSRI in bambini autistici. Glieffetti avversi associati agli SSRI includono aumento dell’agitazione, dell’ostilità e dell’ideazione suicidaria.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o di studi di coorte corrispondenti ai criteri diinclusione di Clinical Evidence sugli effetti degli SSRI in bambini autistici.

Effetti negativiNon abbiamo trovato studi di qualità metodologica sufficiente. Gli effetti avversi associati all’uso di SSRI sonoben documentati e includono aumento dell’agitazione, dell’ostilità e dell’ideazione suicidaria.

CommentoNon ci sono prove sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza degli SSRI nei bambini autistici, ma c'è consensosull'utilità del trattamento.31

RISPERIDONEIl risperidone migliora i sintomi a 8 settimane rispetto al placebo. Gli effetti avversi associati all’uso delfarmaco includono aumento di peso, sonnolenza e tremori.

Effetti positiviAbbiamo trovato 2 studi randomizzati controllati con placebo, di cui uno riportato in 3 pubblicazioni.32-35 Il primostudio (101 bambini e adolescenti autistici con comportamenti aggressivi o autolesivi, età media 8,8 anni) harilevato che dopo 8 settimane il risperidone (0,5-3,5 mg al giorno) migliorava significativamente i sintomi in basealla Aberrant Behaviour Checklist-Irritability Subscale (riduzione dei punteggi rispetto ai valori iniziali: 56,9% conrisperidone vs 14,1% con placebo, P<0,001) e aumentava significativamente la percentuale dei soggetti con unarisposta positiva al trattamento (definita come un miglioramento di almeno il 25% nei punteggi sulla AberrantBehaviour Checklist-Irritability Subscale e un miglioramento marcato o molto marcato in base alla Clinical GlobalImpression Scale: 34/49, 69%, con risperidone vs 6/52, 12%, con placebo, P<0,001). In due terzi dei soggetti conrisposta positiva (23/34) i benefici del trattamento persistevano dopo 6 mesi.32 A 8 settimane il risperidonemigliorava significativamente anche i comportamenti motori e le risposte sensoriali in base alla Ritvo-FreemanReal Life Rating Scale (scala da 0 a 3, con punteggi più bassi indicanti esiti migliori; comportamenti motori: 0,59con risperidone vs 0,91 con placebo, P=0,002; risposte sensoriali: 0,60 con risperidone vs 1,07 con placebo,P<0,001), mentre non c’erano differenze significative tra risperidone e placebo nei punteggi di valutazione dellinguaggio (0,03 con risperidone vs 0,34 con placebo) e delle relazioni sociali (0,15 con risperidone vs 0,46 conplacebo; valori di P riportati come non significativi per entrambi i confronti). Il risperidone migliorava inoltre icomportamenti ossessivo-compulsivi in base alla Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (punteggiomedio: 11,65 con risperidone vs 14,21 con placebo, valore di P non riportato) e i comportamenti maladattivi inbase alla Vineland Adaptive Behaviour Scale (parte 1, punteggio totale 27, miglioramento medio: 10 punti conrisperidone vs 2 punti con placebo, P<0,001; parte 2, punteggio totale 9, miglioramento medio: 3 punti conrisperidone vs 1 punto con placebo, P=0,02). I miglioramenti riscontrati dopo 8 settimane in base allaRitvo-Freeman Real Life Rating Scale, alla Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale e alla VinelandAdaptive Behaviour Scale persistevano durante una fase di continuazione in aperto dello studio della durata di 4mesi.33 Questa seconda fase di trattamento con risperidone è stata condotta su bambini e adolescenti (63 soggetti intotale) che avevano risposto al farmaco durante il periodo di studio originale (34 soggetti) o nel corso di 8settimane successive (29 soggetti inizialmente inclusi nel gruppo placebo). La fase in aperto è stata completata da51 partecipanti (5/12 hanno interrotto il trattamento per mancanza di efficacia). Lo studio ha riportato che i



miglioramenti rilevati inizialmente in base alla Aberrant Behaviour Checklist-Irritability Subscale erano mantenutidopo questi altri 4 mesi di trattamento, mentre l’83% dei soggetti continuava a migliorare secondo i punteggi dellaClinical Global Impression Scale. Alla fine della fase in aperto, 38 dei soggetti che continuavano ad avere unarisposta positiva al risperidone sono stati nuovamente randomizzati a un’ulteriore prosecuzione del trattamento o auna graduale sostituzione del farmaco con il placebo. Questa fase in doppio cieco di sospensione del trattamento èstata interrotta a causa del riscontro di un tasso di ricadute significativamente più alto nei soggetti trattati conplacebo (10 con placebo vs 2 con risperidone, P=0,01).34 Il secondo studio (79 bambini tra i 5 e i 12 anni condisturbi generalizzati dello sviluppo [vedi Definizione del capitolo «Autismo»], età media 7,5 anni) ha valutatogli effetti di un trattamento con risperidone che prevedeva un dosaggio iniziale di 0,01 mg/kg al giorno e una dosemedia finale di 0,05 mg/kg al giorno. L’analisi per sottogruppi dei 54 bambini affetti da autismo ha rilevato cherispetto al placebo il risperidone riduceva significativamente i sintomi di irritabilità dopo 8 settimane(miglioramento dei punteggi sulla Aberrant Behaviour Checklist-Irritability Subscale rispetto ai valori iniziali: 13,5con risperidone vs 7,5 con placebo, P<=0,01).35

Effetti negativiIl primo studio ha rilevato che l’uso di risperidone era associato a un aumento di peso significativamente maggioredi quello osservato nei bambini del gruppo placebo (incremento ponderale: 2,7 kg con risperidone vs 0,8 kg conplacebo, P<0,001).32 Dopo 6 mesi (fase iniziale più fase di continuazione in aperto dello studio) nei bambini trattaticon il farmaco l’aumento ponderale medio rispetto alle condizioni di partenza era di 5,1 kg.34 I genitori deibambini trattati con risperidone riferivano inoltre con frequenza significativamente maggiore la comparsa nei figlidi tremori (P=0,06). Un’altra pubblicazione sugli effetti avversi riscontrati durante i 6 mesi complessivi ditrattamento ha riportato che rispetto al placebo il risperidone aumentava significativamente il rischio di sonnolenzadiurna, risveglio difficoltoso, appetito eccessivo e disturbi dell’equilibrio (P<0,05 per tutti gli esiti).36 Il secondostudio non ha analizzato separatamente i dati sull’incidenza di effetti avversi nei bambini autistici, ma ha rilevatoche in generale i bambini trattati con risperidone soffrivano più spesso di sonnolenza diurna (73% con risperidone vs 8% con placebo). Per 20 bambini (su 29, 69%) lo schema terapeutico è stato cambiato a causa della sonnolenza(con 1 somministrazione pomeridiana o 2 somministrazioni giornaliere), che è successivamente migliorata nel 90%dei casi (18/20). Rispetto al placebo il risperidone era anche associato a una maggiore frequenza di infezioni dellevie aeree superiori (38% con risperidone vs 15% con placebo), rinite (28% vs 10%) e aumento dell’appetito (23% vs 10%; valori di P non riportati). Lo studio ha inoltre segnalato un caso di disturbi extrapiramidali in seguito asovradosaggio accidentale del farmaco. Nei bambini trattati con risperidone si è riscontrato un aumento dellafrequenza cardiaca rispetto ai bambini del gruppo di controllo, con 5 casi di tachicardia riportati come eventiavversi. La pressione arteriosa media è aumentata di 4 mmHg nel gruppo in trattamento con risperidone e di 0,7mmHg nel gruppo placebo.35 Questa differenza non è stata ritenuta clinicamente rilevante nel corso dello studio,ma gli effetti clinici a lungo termine non sono chiari.

CommentoIl risperidone può essere utile per il trattamento dei sintomi comportamentali dell’autismo, ma gli effetti avversiassociati al farmaco ne limitano l’uso nei bambini. Sono necessari altri studi a lungo termine per controllare neltempo i possibili effetti avversi come incremento ponderale, aumento della pressione arteriosa e sintomiextrapiramidali.

IMMUNOGLOBULINENon ci sono studi randomizzati sull'uso di immunoglobuline in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sull’uso di immunoglobuline inbambini autistici.


CommentoNessuno.

MEMANTINANon ci sono studi randomizzati sull’uso di memantina in bambini autistici.

Effetti positivi



Non abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sull’uso di memantina in bambiniautistici.


CommentoNessuno.

SECRETINANon ci sono differenze significative tra secretina e placebo nei sintomi di autismo.

Effetti positiviAbbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2005, 6 studi randomizzati, 242 bambini).37 Larevisione non ha condotto una metanalisi dei dati a causa dell’eterogeneità degli studi in termini di esiti valutati esoggetti inclusi. Tre degli studi identificati dalla revisione non hanno rilevato differenze significative tra secretina eplacebo nei sintomi di autismo (in base alla Childhood Autism Rating Scale o alla Gilliam Autism Rating Scale,differenze medie standardizzate non significative). La mancanza di efficacia della secretina era confermata dairisultati degli altri studi, che non hanno trovato prove di effetti positivi associati alla somministrazione di dosisingole o multiple di secretina.

Effetti negativiGli studi identificati dalla revisione hanno riportato che effetti avversi lievi (tra cui irritabilità, iperattività evomito) si riscontravano sia nei bambini trattati con secretina sia in quelli trattati con placebo.37

CommentoNessuno.

QuesitoQuali sono gli effetti dei trattamenti non farmacologici?

Interventi

RIEDUCAZIONE DELL'UDITO (AUDITORY INTEGRATION TRAINING, AIT)Non ci sono studi randomizzati di qualità metodologica sufficiente sugli effetti di interventi di rieducazionedell’udito in bambini autistici.

Effetti positiviAbbiamo trovato una revisione sistematica (data della ricerca 2002)38 che non ha identificato studi randomizzaticorrispondenti ai criteri di inclusione di Clinical Evidence. Non abbiamo trovato altri studi randomizzati o dicoorte sugli effetti di interventi di rieducazione dell’udito (Auditory Integration Training, AIT; vedi commento) inbambini autistici.

Effetti negativiNon abbiamo trovato studi di qualità metodologica sufficiente. Ci sono timori che il trattamento sia associato alrischio di una perdita dell’udito.39

CommentoGli interventi di rieducazione dell’udito si basano sull’ipotesi che i soggetti autistici abbiano una ridotta o alteratasensibilità a onde sonore di varia frequenza e che da ciò derivino le loro difficoltà di comportamento e diapprendimento. Si suppone quindi che il trattamento possa migliorare tale sensibilità e “rieducare” l’udito,migliorando così anche i sintomi associati.40 L’Auditory Integration Training prevede l’ascolto in cuffia di musicamodificata elettronicamente, con 2 sedute giornaliere di 30 minuti per un periodo di 10 giorni. Secondo l’AmericanAcademy of Pediatrics questo intervento, che può comportare costi rilevanti, dovrebbe essere utilizzato soltanto ascopo di ricerca.41

RIEDUCAZIONE SENSORIALE (SENSORY INTEGRATION TRAINING, SIT)Non ci sono studi randomizzati sugli effetti di interventi di rieducazione sensoriale in bambini autistici.

Effetti positivi



Non abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti di interventi dirieducazione sensoriale (Sensory Integration Training, SIT; vedi commento) in bambini autistici.


CommentoGli interventi di rieducazione sensoriale si propongono di aumentare le capacità di elaborazione e integrazionedelle informazioni fornite dai sensi, e quindi le capacità di risposta a queste informazioni, attraverso l’esposizionecontrollata a stimoli visivi, uditivi o di altro tipo.

TERAPIA CHELANTENon ci sono studi randomizzati sugli effetti della terapia chelante in bambini autistici.

Effetti positiviNon abbiamo trovato revisioni sistematiche, studi randomizzati o studi di coorte sugli effetti della terapia chelante(vedi commento) sui sintomi di autismo.

Effetti negativiVedi commento.

CommentoL’uso di trattamenti chelanti si basa sull’ipotesi che l’autismo sia correlato alla presenza di alti livelli di metallipesanti tossici (come piombo e mercurio) che causano un danno cerebrale. Il trattamento comporta in generel’infusione per via endovenosa di sostanze che si legano ai metalli e vengono quindi escrete con le urine. Dopo lasegnalazione di 2 casi di morte per ipocalcemia in seguito alla somministrazione di sodio edetato, e causa dellamancanza di prove di efficacia, l’impiego delle terapie chelanti in soggetti autistici è attualmente oggetto diulteriori verifiche.42,43

TabelleVedi sito Internet.

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Jeremy Parr Departments of Paediatrics and Child Psychiatry, University of Oxford, UKConflitti d'interesse: nessuno dichiarato


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