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Présenté le 16/09/2011 par
GHOUT Takfarinas
Stagiaire Assurance Qualité
M2 Pro Procédés de Production,
Qualité et Contrôle des Produits de Santé.
Responsable du Master:
Mme Cécile ARELLANO
Mme Martine POUX
Stage encadré par :
Mme Cécile DORE
Mr Richard BOISSIERE
2 Validation Nettoyage et Désinfection
1. Les Laboratoires LYOCENTRE
2. Validation des méthodes de Nettoyage et Désinfection:
Contexte et objectifs
Mode opératoire
Réalisations
3. Conclusion
Sommaire:
3 Validation Nettoyage et Désinfection
Le site administratif et commercial :
• Situé Parc Technologique de la PARDIEU – 7 Avenue Léonard de VINCI Clermont Ferrand (63)
Le site industriel d’ AURILLAC / SISTIERES
• Site principal : production, conditionnement et distribution
des produits finis
• Agrée « Établissement pharmaceutique » BPF
• Certifié :
1. Les Laboratoires
LYOCENTRE :
• Généralités
• Produits
• Lyocentre en chiffre
• Pays exports
• Assurance Qualité
ISO 9001 ISO 13485 (DM) ISO 14001
4 Validation Nettoyage et Désinfection
• Produits :
• Matières premières
• Gamme Gynécologique
• Gastro-entérologique
Lactobacillus casei variété rhamnosus
Lcr35®
La population bactérienne prolifère dans 5 régions de l’organisme
1. Les Laboratoires
LYOCENTRE :
• Généralités
• Produits
• Lyocentre en chiffre
• Pays exports
• Assurance Qualité
« Glucuronamide »
5 Validation Nettoyage et Désinfection
Effectif :
• Sestrières : 76 personnes
• Clermont-Ferrand : 10 personnes
Soit 86 personnes
1. Les Laboratoires
LYOCENTRE :
• Généralités
• Produits
• Lyocentre en chiffre
• Pays exports
• Assurance Qualité
Chiffre d’affaire 2010: 10 000 000 €
– 25 % de C.A. France
– 75 % de C.A. Export
Finlande
Norvège
France
Italie
Liban
Inde
Argentine
Chili
Pérou
Équateur
Uruguay
Portugal
Mexique
Rép. Dominicaine
Guatemala
Espagne
Venezuela Colombie
Turquie
Pologne et
pays baltes
Algérie Maroc Israël
Canada
Slovénie
Roumanie
Brésil
Bolivie
Autriche
Japon
Corée
Taïwan
Vietnam
Azerbaïdjan
Moldavie
Belgique
6 Validation Nettoyage et Désinfection
1. Les Laboratoires
LYOCENTRE :
• Généralités
• Produits
• Lyocentre en chiffre
• Pays exports
• Assurance Qualité
Affaires
Réglementaires
Marketing France
et Export
Production
Achats
Logistique
Service
du Personnel
Exploitation
des sites
Comptabilité
et Contrôle
de gestion
Direction
Générale
Contrôle
Qualité
Assurance
Qualité Secrétariat
Développement
probiotiques
LES DIFFERENTS SERVICES
7
Assurance
Qualité
8 Validation Nettoyage et Désinfection
1. Les Laboratoires
LYOCENTRE :
• Généralités
• Produits
• Lyocentre en chiffre
• Pays exports
• Assurance Qualité
Equipements Validation systèmes
informatisés
Validation analytique
et/ou de prélèvement
Utilités
Locaux
Qualification Rapports SI
Qualification
Rapports VA
Validation
ND
Qualification
Validation
ND
Validation
Procédé
Validation
ND
Validation
ND
Rapports VA
pour ND
9 Validation Nettoyage et Désinfection 9
Démontrer :
• L’efficacité des méthodes de nettoyage et de désinfection
• La contamination résiduelle est inférieure à une limite fixée (CA)
Contexte:
• Action corrective suite à un audit
• Intégration de la recherche d’agents nettoyants
Objectif :
• Revalidation des méthodes de nettoyage et désinfectionde de
tous les équipement et des locaux
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
10
Mode opératoire
VND :
Nettoyage
selon la
procédure à
valider
Prélèvements
Contamination
estimée Contamination
réelle
Production
(Pesée, fabrication,
conditionnement,…)
Contamination résiduelle
Critère d’acceptation
3 fois consécutives Méthode validée
1.Méthode de Groupage
( Worst Case ) 2.Détermination du critère d’acceptation
3.Méthodologie de
prélèvement
4.Méthodologie
d’analyse
5.Réalisation des
essais
11 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
Objectif: Détermination du cas le plus critique (Worst Case).
Méthodologie Approche matricielle
Eléments pris en compte : Equipement
Locaux
Produits fabriqués, formules, dosages, principes actifs
(activité, toxicité, solubilité)
Agents et solvants de nettoyage et désinfection
12 Validation Nettoyage et Désinfection
Nettoyabilité Traceur Solubilité
(mg/ml)
Concentration
(mg/ml ou
mg/g)
DT min ou
NOEL x N
(mg)
Equip
1
Equip
2
Equip
3
Equip
4
Produit
A 4 X 1 100 0,1 X
Produit
B 3 Y 0,8 25 0,4 X X X
Produit
C 1 Z 0,5 10 0,5 X X
le produit A pour l'équipement 1
le produit B pour les équipements 2, 3 et 4.
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
13 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
50 Equipements 60 Salles
Traceurs: • Lcr35® • Hormones • Sélénium • Produits nettoyants:
Produits ANIOS Eau de javel Produits phosphorés
Validation Nettoyage et Désinfection 14 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
1. Calcul selon la dose thérapeutique : 2. Calcul selon la dose létale 50% :
Activité Toxicité
CA = (CCTM / Surface de l'équipement) x 100
= (mg/100cm²)
NOEL = DL50 x 0,0005
Facteur Sécurité Unité de prise
maximale
Taille minimum du lot Dose thérapeutique
Taille minimum du lot
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
14
15 Validation Nettoyage et Désinfection
Approche des 10 ppm
•Pas plus de 10 ppm de produit(A) dans le produit(B),
(soit 1g dans 100 kg)
•On applique la formule suivante :
10 x taille de lot du produit suivant (kg)
CA (mg/100cm²) = x 100
Surface de l’équipement commune à A et B
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
16 Validation Nettoyage et Désinfection
Analyse microbiologique (pharmacopée)
Risque de contamination croisée d’un lot à
l’autre, et les levures et moisissures
Géloses de contact :
16
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
H4N (Flore totale) YGC (Levures et moisissures)
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
17 Validation Nettoyage et Désinfection
Analyses chimiques :
Détérgents / nettoyants Principe actif Méthode analytique
•Anios W4
•Anios DDHS
•Aniosurf
•Surfanios
•Aniostéril
Ammonium quaternaire Colorimétrique
( méthode ANIOS)
•Eau de Javel
•Bactogal net Chlore
Bandelettes chlore
Ou
Mono-photomètre CHEKER
•Acifoam
•Acidogal net Phosphore Spéctro UV
• Alcool 95 dénaturé
• NP 30 Ter SP (Thymol)
• Alcool industriel 1L
Alcool CPG
• TACI • ASSERT LEMON
Tensioactifs COT
• Anios W4
• Anios DDHS
• Aniosurf
• Surfanios
• Aniostéril
Ammonium quaternaire Colorimétrique
( méthode ANIOS)
• Eau de Javel
• Bactogal net Chlore
Bandelettes chlore
Ou
Mono-photomètre CHEKER
• Acifoam
• Acidogal net Phosphore Spectroscopie UV
17
18 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
50 Equipements 60 Salles
Traceurs: • Lcr35® • Hormones • Sélénium • Produits nettoyants: Produits ANIOS Eau de javel Produits phosphorés
Méthodes d’analyse: • Gélose de contact • HPLC • SAA • Colorimétrique
• Mono-photomètre CHEKER
• Spectroscopie UV
Méthodes d’analyse: • Gélose de contact • HPLC • SAA • Colorimétrique
• Mono-photomètre CHEKER
• Spectroscopie UV
Développement + Validation (temps +++)
19 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
Le prélèvement peut se faire soit par :
• Prélèvement direct
- Unité de surface définie (nature et taille)
- Essuyage à l'aide d'un chiffon ou écouvillonnage
• Prélèvement indirect
- Réalisé sur les eaux de rinçage
-Volume de solvant défini
• Liste pas exhaustive…
2. Validation Nettoyage
et Désinfection d’un
Lyophilisateur
20 Validation Nettoyage et Désinfection
Validation de la méthode de prélèvement
• Déterminant le pourcentage de recouvrement
(Rendement obtenu après avoir contaminé une surface
déterminée par une quantité connue du traceur.)
• Rendement de recouvrement >70% (Tout type de surface)
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
21 Validation Nettoyage et Désinfection
• Rédaction des
protocoles
• Approbation
• Réalisation des tests
• Validation
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
22 Validation Nettoyage et Désinfection
• Méthode de groupage
• Détermination du CA
• Méthode d’analyse
• Méthodologie de prélèvement
• Réalisation des essais
2. Validation Nettoyage
et Désinfection
50 Equipements 60 Salles
Traceurs: • Lcr35® • Hormones • Sélénium • Produits nettoyants: Eau de javel Produits ANIOS Produits phosphorés
Méthodes d’analyse: • Gélose de contact • HPLC • SAA • Colorimétrique
• Mono-photomètre
• Spectroscopie UV
Réalisations:
Validation ND:
• 1 lyophilisateur
• 4 Fermenteurs (NEP)
• 5 locaux
Mise à jour procédures (VA et VND)
Outil illustrant la politique de VND
Mise à jour des rapports de VND Rapports
de VA
Reste qu’à réaliser les tests!!
Validation Nettoyage et Désinfection 23 Validation Nettoyage et Désinfection 23
3. Conclusion Bilan d’expérience
Difficultés rencontrées et surmontées:
• Travail avec tous les services du site
• Recherche d’informations et communication
• Gestion des plannings
Sur le plan personnel:
• Développer mes capacités d'adaptation et d'intégration
• Stimuler mon ouverture d'esprit et ma curiosité
• Renforcer mon sens de responsabilité , d’autonomie et
surtout la prise d’initiative
Sur le plan professionnel :
• Expérience professionnelle très formatrice
• Exigences et contraintes rencontrées dans le domaine de l’industrie
pharmaceutique
• Découverte concrète du domaine de la qualification / validation
• Expertise approfondi sur la validation de nettoyage et de désinfection
• Amélioration de la transition vers la vie active
24 Validation Nettoyage et Désinfection