protection cérébrale

Protection cérébrale

Protection cérébrale: concepts

protectionI

Lésion primaire protectionII

Pré synaptique Post synaptique

Glutamine

GLU

GLU

GLU

GLU

NMDA

AMPA

Protéine Gmétabotropique

Ca++

Astrocyte

Agression cérébrale et reperfusion

Ca++ intracellulaire

Radicaux instables Oxygène

Radicaux libres

Aggravation des lésions

Ischémie globaleZones critiques:

Hippocampe, noyaux gris centraux, cortex profond

Ischémie focaleZone de pénombre

Conséquences: - modèles expérimentaux différents- thérapeutiques différentes

Mort cellulaire aiguë: nécrose ischémique

Mort cellulaire programmée ou retardée: apoptose

Ischémie

-24 – 48 h-Modifications histologiques différentes-Synthèse de nouvelles protéines

Cibles de la protection cérébrale

Réduire l’activité métabolique cérébrale (anesthésiques, hypothermie)

Réduire les flux ioniques transmembranairesBlocage des canaux sodiques (lidocaïne, riluzole)Blocage des canaux calciques (nimodipine)

Action sur les acides aminés excitateursRéduire leur libérationBloquer leurs effets (antagoniste du récepteur NMDA)

Capture des radicaux libresMéthylprednisolonetirilazad

Protection cérébrale: barbituriques

Actifs dans l’ischémie focale Mécanisme: baisse de la CMRO2 avec maintien du couplage

de débit Nécessité d’une activité électrique EEG Effet plafond lorsque l’EEG est nul Abaissent la PIC Autres effets:

Réduisent l’entrée du calcium dans la cellule Inhibent la formation de radicaux libres

Etudes expérimentales

Protection cérébrale: barbituriques

Administration systématique: ne modifie pas la survie du traumatisé crânien (Ward 1985)

R.P.C. 1999: réservés à l’échec du traitement conventionnel

Pas d’effet protecteur après arrêt cardiaque

Nussmeier 1986: effet « protecteur » au cours de la CEC

Etudes cliniques

Protection cérébrale: kétamine

Classiquement contre-indiquée au cours du traumatisme crânien (risque d’HIC)

Expérimentalement: effet anti-NMDAClinique: données récentes

Pas de variation DTC, SjO2

8 patients, traumatisme crânien grave, sous propofol.Kétamine IV: 1,5 - 3 - 5 mg/kg à 6h d’intervalle

-6-4-202

PIC

Albanèse 1997

Protection cérébrale: nimodipine (1)

Nimodipine: prévention du vasopasme dans l’hémorragie méningée

Pas d’effet vasodilatateurPas d’effet après arrêt cardiaque1994: étude multicentrique

européenne négative

Protection cérébrale: nimodipine (2)

•138 patients avec traumatisme crânien grave et HSA traumatique•Traitement débuté dans les 12 heuresNimodipine (ou placebo) 3 semaines

25%

46%

0%

20%

40%

60%

Nimodipine Placebo

Evolution défavorable

Harders 1996

P=0,02

Protection cérébrale: tirilazad (1)

Famille des lazaroïdes (fonction 21 amino stéroïdes)

Inhibiteur de la peroxydation lipidique: protège les lipides membranaires des effets des radicaux libres

Protection cérébrale: tirilazad (2)

1120 patients avec TC (dont 957 graves)Tirilazad 10 mg/kg IV pendant 5 jours

0

100

200

300

Bonne Mauvaise

tirilazad placebo

Evolution à 6 mois

Marshall 1998

NS

0%

20%

40%

Tirilazad Placebo

Si hémorragie méningée

DécèsP = 0,02

Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO) EPO présente dans le cerveau ainsi

que son récepteur Action:

Facteur de croissanceAnti-apoptotiqueAnti inflammatoire≠ érythropoïèse

Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO)

40 patients avec AVC sylvien (8premières h)

Dose: 33000 U/j pdt 3 jRandomisé contre PCBRésultats:

Amélioration fonctionnelle à J30Tendance à réduction de la taille de

l’infarctus

Ehrenreich H, Mol Med, 2002

Protection cérébrale: érythropoïétine (EPO)

20 patients avec ACR récupéré EPO 40 000 UI puis toutes les

12h/48hRésultats:

55% survie à J30, avec peu ou pas de séquelles

Pas de complication Etude multicentrique en coursCariou A, SRLF 2005

Hypothermie : mode d'action

CMR varie avec t° : 5-6% par °CEEG plat à 20°C t° en dessous de 20°C

CMR° barbituriqueshypothèse classique : t° agit par

dépression métabolique

Hypothermie : mode d'actionRésultats expérimentaux

Hypothermie 30-35 ° protectrice chez le rat (Ridenour 1992) et le chien (Weinrauch 1992)

Efficace avant l'agression et précocement après

Efficace pour ischémie globale et focale, et après traumatisme cranien (Clifton 1991)

Hyperthermie délétère : t° cérébrale à 39° diminue la survie

Hypothermie : mécanismes d'action

Dépression métabolique : insuffisant libération d'acides aminés excitateurs formation de radicaux libresModifications des réactions

enzymatiques (NO synthase, phospholipase, ...)

Hypothermie : clinique

Clifton 1993 : 46 traumatisés cranienshypothermie 32-33 ° / controlemaintien 48hGOS à 3 mois meilleur après hypothermie

Shiozaki 1993:33 traumatisés craniens / PIC incontrolablehypothermie 34 ° / controlehypothermie : PIC, DSC, survie (50 vs 15%)

Glasgow Outcome Scale

1 : décès2 : état végétatif3 : handicap sévère (dépendant)

4 : handicap léger (autonome)5 : bonne évolution (reprise du

travail)

Marion 1997 : site de mesure de t°

40 premiers patientsmesure de température intra

cérébrale (thermistance sur DE) comparée à température rectale

résultats : 4000 couples de mesures 95% des cas : différence < 0,5°C

Marion 1997 : traitement de base

pression de perfusion maintenue à 70 mmHg

soustraction de LCRmannitol systématique ( 25-50 g /6-

8h)si échec (PIC > 20 mmHg) :

barbituriquessi échec : vasopresseurs

Marion 1997 : patients

hypother mie (n=22) controle (n=26)

Age 31±12 35±15

Sexe (M/F) 36/4 33/9

Glasgow 3-4 18 16

5-7 22 26

Chirurgie 13(32) 20(48)

Marion 1997 : résultats I

hypothermie (n=39) controle (n=42)

1 9(23) 10(24)

2 3(8) 8(19)

3 3(8) 8(19)

4 9(23) 5(12)

5 15(38) 11(26)

GOS à 12 mois: tous patients

62% bonsrésultats

38%

Marion 1997 : résultats II


1 2(9) 6(23)

2 1(5) 4(15)

3 3(14) 6(23)

4 5(23) 2(8)

5 11(50) 8(31)

GOS à 12 mois: patients glasgow 5-7

•Après ajustement sur TDM : NS

73% bonsrésultats(p=0.04) 39%

Marion 1997 : conclusions

Une hypothermie à 33°C, appliquée tôt, pendant 24h, améliore l'évolution des TC dont le score de Glasgow initial est entre 5 et7, à 3 et 6mois. Les résultats suggèrent une amélioration à 12 mois.

Hypothermie : effets délétères

effets cardiaquesbaisse contractilité myocardiquetroubles du rythme

effets sur la coagulationallongement TQ, TCAthrombopathie

risque infectieux

Clifton 2001 : traitement de base

Sédation = morphine/norcuronpression de perfusion maintenue à 70

mmHg soustraction de LCR, hyperventilation

modérée (PaCO2 > 30 mmHg)

mannitol systématique ( 25-50 g /6-8h) jusqu ’à 315 mOsm/kg

si échec (PIC > 20 mmHg) : barbituriques si échec : vasopresseurs

Clifton 2001 : inclusion

Patients avec TCG et GCS entre 3 et8(sauf pupilles aréctives)Exclusions:

traumatismes ouvertsautres lésions à risque vitalPAS < 90 mmHghémorragie

Clifton 2001 : protocole hypothermie

Objectif : 33°C dans un délai < 8h après le TC

Mesure t°: thermistance sur sonde urinaire

Technique: glaçage externe, lavage gastrique à l ’eau glacée, circuit du ventilateur à t° ambiante

durée : 48h réchauffement < 0.5°C/2h

Clifton 2001 : patients


Age 31±12 32±13

Glasgow 3-4 50 38

5-7 142 145

Chirurgie 68(34) 69(36)

Délai TC-33°C 8.4±3.0

Clifton 2001 : résultats I


1 53(28) 48(27)

2

3 55 54

GOS à 6 mois: tous patients (n=368)

57% mauvaisrésultats

57%

Clifton 2001 : résultats II


1 30(21) 32(23)

2

3 39 43

GOS à 6 mois: patients GCS 5-8 (n=281)

49% mauvaisrésultats

53%

Clifton 2001 : résultats III

GCS 5-7, groupe normothermie:dans l ’étude 1997: 66% de mauvais

résultats (réchauffement actif)2001: 52% de mauvais résultats

(réchauffement passif)

Csq: ne pas réchauffer activement les patients hypothermiques

Hypothermie et neuro anesthésie

1001 patients avec HSA anévrysmale, clipping chirurgical

Per –op:Normothermie: 36°5CHypothermie: 33°C (refroidissement de

surface: air froid pulsé)Anesthésie: thiopental ou étomidate, rémi ou

suf, N2O ou air, iso ou des Réchauffement après mise en place du dernier

clip

Todd M, NEJM 2005

Hypothermie (n=499)

Normothermie (n=501)

p

Séjour réa 6 ± 5Séjour hôp

16±9 16±11

décès J90 6 % 6%GOS 5 J 90

66 % 63 % P= 0,32

Barthel>95

89 % 86 % P=0,23

Todd M, NEJM 2005

Essai randomiséMulticentriqueInclusion: ACR voie publique en FV,

récupérés

Hypothermie et arrêt cardiaque: étude australienne

*Bernard et al. New England Journal of Medicine, 2002. 346: 557.

84 Patients éligibles

7 patients exclus:Pas de consentement

77 patients randomisés

43hypothermie

34normothermie



Refroidissement: 330C par blocs glacés placés autour de la tête, du cou, tronc, membres pendant 12h puis réchauffement actif

Normothermie: 370CTempérature monitorés via Swan ou sonde thermique vésicale



Age & délai ACR- ROSC modifie l’évolution Après ajustement sur ces facteurs, OR augmente à

5.25 (95% CI 1.47-18.76, p=0.011) pour GOS 4-5

Outcome

Normo Hypo OR unadj (95% CI)

P NNT

GOS 4-5 9/34 (26%)

21/43 (49%)

2.65 (1.02-6.88)

0.046 4

Décès 23/34 (68%)

22/43 (51%)

NS 0.145 NS



Limitations:Les cliniciens ne sont pas

“aveugles “ sur le traitement alloué

Randomisation discutable (jour pair/ jour impair)

Pas de suivi à long terme



Essai randomisé,9 centres dans 5 pays d’EuropeInclusion: ACR voie publique avec

FV, age 18-75 , 5-15 mins entre ACR et début réanimation, < 60 mins entre ACR et ROSC

Hypothermie et arrêt cardiaque: étude européenne

*The Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. NEJM, 2002. 346: 549.



3551 patients pré inclus

305 inclus

30 patients exclus Pour raisons logistiques

275 patients

137hypothermie

138normothermie

Refroidissement: 320C-340C par air froid pulsé X 24 hrs

La température cible doit être atteinte en 4 h; sinon, glaçage externe

Temperature monitorée via sonde thermique vésicale





http://content.nejm.org/content/vol346/issue8/images/large/02f1.jpeg

Durée médiane entre ROSC & début du refroidissement : 105 min

Durée médiane entre ROSC & temperature cible : 8 hr

19 pts n’ont jamais atteint la température cible

Nécessité de glace externe : 70% des pts





Bladder Temperature in the Normothermia and Hypothermia Groups.



Outcome

Normo Hypo RR unadj (95% CI)

P NNT(95% CI)

GOS 4-5 54/137 (39%)

75/136 (55%)

1.40 (1.08-1.81)

0.009 6(4-25)

Décès 76/138 (55%)

56/137 (41%)

0.74 (0.58-0.95)

0.02 7(4-33)



http://content.nejm.org/content/vol346/issue8/images/large/03f2.jpeg

Nombre total de complications similaires dans les 2 groupes (p=0.09)

(y compris infectieuses)



Limitations:Les cliniciens ne sont pas “aveugles”

sur l’allocation de traitement

Inclusion seulement d’ACR avec témoins, ce qui représente un petit sous ensemble des ACR voie publique



Hypothermie et arrêt cardiaque: les recommandations 2003 Qui?

Patient comateux avec ROSC ACR extra-hospitalierFV

Comment ?32-34°CPendant 24 hRéchauffement spontané

protection cérébrale

Documents

rythropotine epo epo

sjo28 patients

traumatisme crnien grave

acr rcupr epo

effets antagoniste

picautres effets

traumatis crnien ward

mgkg iv