propriedades estruturais e ação dos fármacos química medicinal farmacêutica

Propriedades estruturais

e ação dos fármacos

Química Medicinal Farmacêutica

Propriedades estruturais e ação dos fármacos

Introdução

Ação dos fármacos: interação entre o fármaco e o sítio de ligação biológico Fase farmacodinâmica.

Desintegração da forma farmacêuticaDissolução da substância ativa

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção

Interação fármaco-receptor no tecido alvo

DOSEORAL EFEITO

FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA


Propriedades estruturais: influenciam na interação entre o fármaco e o sítio de ligação


Classificação dos fármacos de acordo com o tipo de interação entre o fármaco e a biofase:

Fármacos estruturalmente inespecíficos;

Fármacos estruturalmente específicos.

Fármacos estruturalmente inespecíficos

Efeito biológico depende única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas

coeficiente de partição, pKa

Ex: Anestésicos gerais administrados por inalação

Mecanismo de ação (mais aceito): alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC.

Atuam por interações do tipo van der Waals. > lipossolubilidade, > potência


Tabela 1: Correlação entre propriedades físico-químicas e a atividade biológica dos fármacos estruturalmente inespecíficos

Anestésico geral Coeficiente de partição óleo:gás

CAM50

Br

CClF3C

HHalotano

224

0,7% de 1 atm

F

CCF3O

H

F2HC

Isoflurano

90,8

1,15% de 1 atm


CAM50 = Concentração alveolar mínima para provocar imobilidade em 50% dos pacientes


Influência da modificação estrutural no mecanismo de ação dos barbitúricos pentobarbital e tiopental

N N

O O

O

H3CH2C CH(CH3)CH2CH2CH3

H H

Pentobarbital

N N

O O

S

H3CH2C CH(CH3)CH2CH2CH3

H H

Tiopental (estruturalmente específico: anticonvulsivante,

interage com os receptores do GABA, aumentando a condutância de cloreto)

(estruturalmente inespecífico: anestésico geral, maior lipossolubilidade que o pentobarbital, devido a

substituição O S)


Fármacos estruturalmente específicos

Seu efeito farmacológico se deve à interação específica da micromolécula (fármaco, ligante endógeno) com determinada biomacromolécula (receptor ou biorreceptor).

Esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na macromolécula.

Interação fármaco-receptor (micromolécula-biomacromolécula)

Interação clorambucil-DNA (micromolécula-biomacromolécula)


Modelo chave-fechadura:

Chaves = Micromoléculas (ligantes endógenos, fármacos)

Fechadura = Biomacromolécula Buraco da fechadura = Sítio de ligação

Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante-receptor:



1 – Chave original: agonista natural → ligante endógeno ou substrato natural de uma enzima

Resposta biológica



2 – Chave modificada: agonista modificado (fármaco sintético ou natural) → semelhante à chave original, complementar ao sítio receptor

Resposta biológica similar ao agonista natural (Fármaco agonista)

Afinidade Atividade intrínseca



3 – Chave falsa: antagonista (fármaco sintético ou natural) → propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta

Se liga ao receptor mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado (Fármaco antagonista)

Afinidade Atividade intrínseca

a) a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a capacidade da micromolécula em complexar com o sítio de ação;

b) a atividade intrínseca resultante da interação ligante-receptor, isto é, a resposta biológica observada. Pode ser expressa em termos de eficácia intrínseca (e).


Tabela 2: Afinidade e atividade intrínseca de ligantes de receptores benzodiazepínicos

CI50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores.

N

NO

H3C

Cl

diazepam

N

N

6

N

NH2

O

N

N

7

N

OEt

O

N

N

8

HN

O

Cl

Cl

Substância Afinidade do ligante

Ensaio de binding, CI50 (nM)

Atividade intrínseca do ligante

6 45 (menor afinidade) Agonista

7 7,2 Antagonista

8 0,1 (maior afinidade) Agonista


Agonistas

Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno.

Interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno.

e = 1.



R (% máx)

100

50

Log dose

a b

Curva Log dose-resposta para a) Acetilcolina e b) Propionilcolina em porco da Guiné.

Agonista

Tabela 2: Exemplos de estruturas de agonistas de alguns receptores comuns

Receptor Ligante endógeno Agonistas Histamina H1 / H2

HN N

NH2

histamina HN N

NH2

CH3

2-metil-histamina

HN N

NH2

4-metil-histamina

H3C

NH2

2-(2-piridil)etilamina

N

-adrenérgico

adrenalina

HO

HO

OH

NHCH3

isoprenalina

HO

HO

OH

NHCH(CH3)2

terbutalinaHO

OH

NHC(CH3)3

HO

pirbuterol

N

HOCH2

OH

NHC(CH3)3

HO



Tabela 3: Compostos agonistas do neurotransmissor acetilcolina usados em pesquisa

(atividade: fração molar necessária para dar o mesmo grau de potência da acetilcolina)

Atividade Estrutura

Pressão sangüínea de gato

Coração de rã

CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 (acetilcolina) 1 1

CH3COOCH2CH2NH+(CH3)2 50 50

CH3COOCH2CH2NH2+CH3 500 500

CH3COOCH2CH2NH3+ 2.000 40.000

CH3COOCH2CH2N+(CH2CH3)3 2.000 10.000

CH3COOCH2CH2P+(CH3)3 13 12

CH3COOCH2CH2S+(CH3)2 50 96

Agonistas parciais

Na ausência do agonista endógeno, os agonistas parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém, em menor intensidade.

0 ≤ e ≤ 1.

Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a ação do ligante endógeno.

A maioria dos fármacos pertence a este grupo.



R (% máx)

100

50

Log conc.

a

b

Interação de agonista e agonista parciala) Agonista; b) Agonista parcial; c) Conc. fixa do agonista com concentrações crescentes de agonista parcial

c

Agonista parcial

80

Antagonistas

Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno.

Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor.

e = 0.

Podem ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor.


Antagonista competitivo: Interação com o receptor é reversível. Quanto maior a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para se obter a resposta máxima.

Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto maior a concentração do antagonista não-competitivo, menor é a resposta máxima do agonista.



R (% máx)

100

50

Log conc. Histamina

a b

Curva atividade x log concentração de Histamina na presença de Cimetidina em átrio de porco da Guiné.

a) Controle; b) 2 nM cimetidina; c) 6 nM cimetidina; d) 18 nM cimetidina

c d

Antagonista competitivo

Agonista-antagonista

Apresenta efeito agonista em um determinado receptor e efeito antagonista em outro receptor da mesma classe (grupo de receptores).

Ex: Receptores opióides m, k, d; receptores H1, H2 e H3 da histamina.


INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR

FORÇAS QUÍMICAS ENVOLVIDAS

Forças intermoleculares na interação fármaco-receptor

As forças envolvidas na interação fármaco-receptor são:

Forças eletrostáticas, Forças de van der Waals (dispersão de London), Forças hidrofóbicas, Transferência de carga, Ligações de hidrogênio, Ligações covalentes.

O grau de afinidade e a especificidade da interação dependem destas forças.


1) Forças eletrostáticas

aa básicos: arginina, lisina aa ácidos: ác. glutâmico, ác. aspártico

pH fisiológico: aminoácidos ionizados

As interações eletrostáticas dependem da constante dielétrica (e) do meio e da distância entre as cargas.

Meio fisiológico: H2O: e = 80 (elevada). Solvata os íons, estabilizando

os grupos polarizáveis ou carregados, e diminui a força de atração dos grupos carregados.


Tipos de forças eletrostáticas:

a) íon-íon (interação iônica): E = 5 a 10 kcal/mol

b) íon-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol

c) dipolo-dipolo: E = 1 a 7 kcal/mol



F NH3+

H

O

H+ Rec COO

-H O

H

F NH3+

RecO-OC

H

O

H

H O

H

+fármaco ionizado solvatado

receptor ionizado solvatado

interação iônica

F = fármaco Rec = receptor

Interações iônicas

Propriedades estruturais e ação dos fármacosReconhecimento molecular do flurbiprofeno (9) pelo resíduo

Arg120 do sítio ativo da PGHS, via interação iônica (COO- do flurbiprofeno e guanidina ionizado da arginina)

Interação iônica reforçada por uma ligação de hidrogênio: ~ 10 kcal/mol


R1 R2

O

d

d

R1

C+

R2

O-

R NH3+

interações íon-dipolo

R1

R2

O R

O-

O

R1 R2

O

interações dipolo-dipolo

R1 R2

OR1 R2

O

Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo


Reconhecimento molecular da PGH2 (10) pelo resíduo Fe-Heme do sítio ativo da tromboxana sintase, via interação íon-dipolo

Conversão da PGH2 em TXA2 (tromboxana A2)


Ligação da acetilcolina no sítio catalítico da acetilcolinesterase (dipolo-dipolo)

2) Forças de van der Waals (forças de dispersão de London)

Moléculas apolares apresentando dipolos induzidos momentâneos se aproximam, resultando em uma flutuação local transiente (10-6 s) de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes.

Pode ocorrer em ligações C-H ou C-C de cadeias apolares.

E = 0,5 a 1 kcal/mol.



Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio (van der Waals)


Interações dipolo-dipolo pela polarização transiente de ligações carbono-carbono (van der Waals)

3) Interações hidrofóbicas

Interações apolares entre cadeias, promovendo a saída de água de solvatação entre estas.

Ocorre um ganho entrópico, levando a um sistema mais desorganizado.

E = 1 a 4 kcal/mol.



Reconhecimento molecular do PAF (11) via interações hidrofóbicas com a bolsa lipofílica de seu receptor

4) Transferência de carga

E = 1-7 kcal/mol


I

NH2

d+

d-

5) Ligação de hidrogênio

Ocorre entre heteroátomos eletronegativos (O, N) e átomos de hidrogênio ligados a átomos ou grupos elétron-retiradores (H-O, H-N, H-CF2).

É um tipo de interação dipolo-dipolo.

E = ~ 5 kcal/mol

É a mais importante interação não-covalente existente nos sistemas biológicos.


6) Ligação covalente

Se deve à formação de ligações entre o fármaco e o sítio de ligação.

Os complexos fármaco-receptor são raramente desfeitos, levando, na maioria dos casos, à inibição enzimática irreversível ou inativação do receptor.

E = 50 a 150 kcal/mol

São pouco comuns.


Ex: carbamatos e organofosforados (anticolinesterásicos), antitumorais, antibióticos -lactâmicos.



Inibição pseudo-irreversível


N

S CH3

CH3

COOH

NC

O

H

O

RH H

N

S CH3

CH3

COOH

NC

O

H

O

RH H

X

H

XH

transpeptidase transpeptidase

Antibióticos -lactâmicos:

Fatores estereoquímicos envolvidos na interação fármaco-receptor

O biorreceptor apresenta, na grande maioria dos casos, um sítio de ligação específico para um determinado ligante.

Fatores importantes na interação fármaco-biorreceptor: o volume, as conformações e a configuração (absoluta e relativa) das moléculas (arranjo espacial) e as distâncias interatômicas entre os grupos funcionais presentes.



N

NH2

Tacrina

1) Volume do ligante

2) Conformação

A conformação se refere ao arranjo espacial das moléculas, variável, devido à rotação das ligações sigma.

Confôrmeros: São representações moleculares que se encontram em equilíbrio tão rápido que sob condições comuns, não podem ser isoladas. Pode ser convertida de uma para outro mediante rotação e deformação de ligações, mas não ruptura.


CH3N

+

O CH3

CH3CH3O

N

N

O

O OO

conformação axial(interage com o receptor

desta forma, a energeticamente

desfavorável)

conformação equatorial(energeticamente favorável)

4-Fenilpiperidina (petidina)


3) Configuração

Configuração absoluta

Relativo à quiralidade das moléculas (isomeria R, S)

Devido à natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a maioria das macromoléculas receptoras e alvos terapêuticos, os fármacos enantioméricos, na maioria das vezes, apresentam diferentes atividades biológicas.


Enantiômeros: imagens especulares não superponíveis, que apresentam as mesmas propriedades físico-químicas, exceto pelo desvio da luz polarizada (e atividades biológicas).

• IUPAC: eutômero = enantiômero terapêuticamente útil; distômero = enantiômero que apresenta menor afinidade.


C

C

CH3

HH2N

HHO

OH

OH

C

C

CH3

H NH2

H OH

OH

HO

1S,2R-(+)-norefedrina 1R,2S-(-)-norefedrina(100 vezes mais ativa in

vitro e in vivo como agonista -adrenérgico)


Piutti, 1886: R- e S-Asparagina: diferentes propriedades organolépticas diferentes modos de interação com o receptor das papilas gustativas

(+)-asparagina: sabor doce(-)-asparagina: sem sabor


Usada na forma racêmica (R+S) má formação de fetos. Efeito devido ao isômero S.

*

Primeiro estereoisômero

Segundo estereoisômero

Exemplo

Ativo Atividade e potência do mesmo tipo

Os isômeros R- e S- do antimalárico cloroquina possuem atividades iguais

Ativo Atividade do mesmo tipo, porém mais fraca

O isômero Z do dietilestilbestrol, um estrogênio, tem somente 7% da atividade do isômero E

Ativo Atividade diferente A S-cetamina é um anestésico e a R-cetamina possui pouca ação anestésica, mas é um psicotrópico

Ativo Nenhuma atividade A S--metildopa é um fármaco anti-hipertensivo, porém o isômero R- é inativo

Ativo Ativo, porém com efeitos colaterais diferentes

A talidomida, o isômero S-, é um sedativo e possui efeitos colaterais teratogênicos. O isômero R- também é um sedativo, mas não tem atividade teratogênica

Tabela 4: Variações das atividades de estereoisômeros (enantiômeros):


O

H3C HOC

CH

(-)-norgestrel(absorção duas

vezes mais rápida)

O

H3C HOC

CH

(+)-norgestrel

HOOCCH2O

Cl

Cl O

Ph

CH3

S-indacrinonaT1/2 = 2-5 h

HOOCCH2O

Cl

Cl O

Ph

CH3

R-indacrinonaT1/2 = 10-12 h


Diferenças de propriedades farmacocinéticas entre enantiômeros:

Teoria dos três pontos (Easson e Stedman): Possível explicação para potências diferentes para isômeros


Mais ativo

Menos ativo


Mais ativo Menos ativo Atividade comparada a

S-(+)-epinefrina

Interação fármaco-receptor da R-(-)-epinefrina, S-(+)-epinefrina e N-metildopamina


R-Propanolol: menor atividade que o isômero S, efeito colateral indesejado de inibição da conversão do hormônio da tireóide tiroxina à tri-iodotiroxina

*


Diastereoisômeros: apresentam mais que um centro quiral e não são imagens especulares. Podem apresentar diferentes atividades biológicas.


Exempos de fármacos quirais com dois ou mais centros assimétricos.

* ***

* * * * *

****

*

Configuração relativa

Relativo à posição dos grupos em derivados olefínicos ou cíclicos.

Posição dos grupamentos farmacofóricos de um ligante cíclico ou olefínico: isomeria cis-trans ou Z-E.


Isômeros geométricos da triprolidina


Mais ativo


HO

H

CH3OH

H H

HO

OH

HO

OH

HO OH

Estradiol Hexestrol

trans-dietilestilbestrol

cis-dietilestilbestrol

Primeiro estereoisômero

Segundo estereoisômero

Exemplo

Ativo Atividade e potência do mesmo tipo

Os isômeros R- e S- do antimalárico cloroquina possuem atividades iguais

Ativo Atividade do mesmo tipo, porém mais fraca

O isômero Z do dietilestilbestrol, um estrogênio, tem somente 7% da atividade do isômero E

Ativo Atividade diferente A S-cetamina é um anestésico e a R-cetamina possui pouca ação anestésica, mas é um psicotrópico

Ativo Nenhuma atividade A S--metildopa é um fármaco anti-hipertensivo, porém o isômero R- é inativo

Ativo Ativo, porém com efeitos colaterais diferentes

A talidomida, o isômero S-, é um sedativo e possui efeitos colaterais teratogênicos. O isômero R- também é um sedativo, mas não tem atividade teratogênica

4) Distâncias interatômicas

Ex: antibacterianos sulfonamidas e PABA.


E por hoje é só... Boa semana!!!

Química Medicinal Farmacêutica

propriedades estruturais e ação dos fármacos química medicinal farmacêutica

Documents