UNIVERSIDAD DE CALDASESPECIALIZACIÓN EN OBSTETRICIA Y GINEOCOLOGÍA

PROGESTERONAEN LA PREVENCION DEL PARTO PRETÉRMINO

DANY LEANDRO PIEDRAHITA GUTIERREZRESIDENTE DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA

I. INTRODUCCION.

El parto prematuro se refiere a aquel que se produce antes de las 37 0/7 de gestación. Este, puede o no estar precedido por un trabajo de parto prematuro. Aunque tradicionalmente el nacimiento a término se ha definido como el que ocurre entre las semanas 37 0/7 a 41 6/7  de gestación, el período de 37 0/7 a 38 6/7 semana debe ser considerado "término temprano" porque los neonatos nacidos en este rango de edad gestacional tienen mayor morbilidad y mortalidad neonatal que los niños nacidos a "término completo y tardío" de 39 0/7 a 40 6/7 semanas (1). El parto pretérmino es considerado el mayor contribuyente a la morbilidad y mortalidad neonatal pues complica aun en países desarrollados como Estados Unidos 1 de cada 8 embarazos siendo el responsable del 85 por ciento de los resultados perinatales adversos; es responsable de 27 por ciento de las muertes neonatales en todo el mundo, que comprenden más de un millón de muertes al año (2). Además, el parto prematuro es el principal factor de riesgo para las 393 000 muertes debidas a infecciones neonatales en ese país y contribuye al deterioro del crecimiento y a generar problemas cognitivos, visuales y de aprendizaje a largo plazo (3); en el año 2010 las estimaciones mostraban un total de 15 millones de recién nacidos prematuros (5% de los cuales tenían menos de 28 semanas de gestación) solo en ese año y según estudios posteriores las cifras tienden al aumento mas que a la estabilización o el descenso (4). Los esfuerzos para tratar de retrasar el parto en las mujeres que lo presentan de manera prematura no han tenido éxito y por esta razón la tendencia es a prestar casi toda la atención en estrategias de prevención, dentro de ellas el uso de la progesterona es el que ha generado mayor impacto en la disminución de este tipo de patologías dando una esperanza en la probabilidad de disminución de los eventos adversos derivados del nacimiento pretérmino (5).

PALABRAS CLAVE: parto prematuro, parto prematuro previo, progestágenos, progesterona vaginal.

II. CLASIFICACION DEL PARTO PRETERMINO.

El parto pretérmino puede clasificarse de diferentes maneras:1. Por edad gestacional (6):

Extremadamente prematuro: <28 semanas. Muy prematuros: 28 a <32 semanas pretérmino moderado: 32 a <34 semanas pretérmino tardío: 34 0/7ths a 36 6/7ths semana

2. Por el peso al momento del nacimiento (7):

Bajo peso al nacer (BPN): <2500 gramos Peso muy bajo al nacer (MBPN): <1500 gramos Peso extremadamente bajo al nacer (EBPN): <1000 gramos.

3. Como espontáneo o indicado por el personal tratante (8): Del 70 a 80 por ciento de los nacimientos prematuros ocurren de manera

espontánea y están relacionados con el trabajo de parto prematuro; esto representa el 40 a 50 por ciento de los nacimientos prematuros; además se incluye en este grupo los nacimientos pretérmino generados por ruptura prematura de membranas (RPM), que representan el 20 a 30 por ciento del total de los nacimientos prematuros.

El restante 20 a 30 por ciento de los partos pretérmino se generan de una indicación médica por problemas maternos o fetales (por ejemplo, preeclampsia, placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta, restricción del crecimiento fetal, la gestación múltiple).

III. PAPEL DE PROGESTERONA EN EL MANTENIMIENTO DEL EMBARAZO.

La progesterona, también conocida como P4 (pregn-4-en-3,20-diona), es una hormona esteroide C-21 de suma importancia en el ciclo menstrual femenino, embarazo y embriogénesis. Producida inicialmente por el cuerpo lúteo, es fundamental para el mantenimiento del embarazo precoz hasta que la placenta se hace cargo de esta función a las 7 a 9 semanas de gestación (9).

Su nombre se deriva de ser una cetona esteroidea pro-gestacional. De hecho, la eliminación de la fuente de la progesterona (el cuerpo lúteo) o la administración de un antagonista del receptor de progesterona induce fácilmente aborto antes de 7 semanas (49 días) de gestación; sin embargo el papel de la progesterona más tarde en el embarazo, es menos claro. La progesterona parece ser importante en el mantenimiento de la quiescencia del útero en la segunda mitad del embarazo, posiblemente mediante la limitación de la producción de prostaglandinas estimuladoras y la inhibición de la expresión de genes de proteínas de contracción asociada al miometrio, incluyendo los canales iónicos, los receptores de oxitocina y prostaglandina (10). Aunque los niveles de progesterona en la circulación materna no cambian significativamente en las semanas anteriores al inicio del trabajo de parto, el inicio de este tanto a término y pretérmino está asociado con una retirada/cambio funcional de la actividad de

la progesterona a nivel del útero. También la progesterona se ha demostrado previene la apoptosis en explantes de membranas fetales, tanto en condiciones basales y pro-inflamatorias lo que puede ayudar a prevenir la ruptura prematura de membranas (RPM), que es una causa común de parto prematuro (11).

El retiro de la progesterona en el parto humano está mediado por los cambios en los niveles de las isoformas del receptor de progesterona nuclear (PR-A y PR-B) en las células miometriales. El parto también involucra cambios, células y sustancias inflamatorias en el miometrio; sin embargo, este vínculo funcional entre las acciones nucleares de progesterona PR y la inflamación en las células miometriales humanas no está del todo claro. En estudios recientes la progesterona disminuye la expresión de genes proinflamatorios cuando se cambia de receptor tipo A a el receptor B. Según los datos de varios artículos, se puede inferir que durante la mayor parte del embarazo humano, cuando las células miometriales son PR-B dominante, la progesterona promueve la quiescencia del miometrio a través de acciones antiinflamatorias y que en el parto, el aumento de la expresión de PR-A promueve el trabajo de parto mediante la inhibición de las acciones antiinflamatorias de la PR-B y la expresión génica proinflamatoria en respuesta al receptor de progesterona tipo A (12).

Mecanismos de acción propuestos para los progestágenos.

Estimular la transcripción de ZEB1 y ZEB2, que inhiben la conexina 43 (proteína que ayuda a sincronizar la actividad contráctil) y el gen del receptor de la oxitocina-

Disminuir la síntesis de prostaglandinas, la producción de citoquinas mediada por la infección (efectos antiinflamatorios) en las membranas fetales / placentaLos cambios en el PR-A y de expresión PR-B (relación PR-A/PR-B mantiene el útero en reposo)PR unida a la membrana en el miometrioInterferir con la regulación del cortisol mediada por la expresión de genes de la placentaReducir la degradación del estroma cervical en el cuello uterinoEvita alteraracion de la barrera para evitar ascenso de inflamación / infección en el cuello uterinoReducir la frecuencia de las contracciones en el miometrioAtenuar respuesta a la hemorragia / inflamación en la deciduaAlterar la síntesis de estrógenos en las membranas fetales / placentaAlterar efectos endocrinos mediados por el feto.

Tomado de Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. 2012

IV. EFICACIA DE PROGESTERONA PARA LA PREVENCIÓN DE NACIMIENTO PREMATURO

Uno de los aspectos mas importantes a la hora de lograr una adecuada respuesta a los suplementos de progesterona para lograr la prevención del parto pretérmino depende principalmente de una adecuada selección de las pacientes; además, hay evidencia de que el tipo, formulación, dosis, y vía de administración de la progesterona tiene un serio impacto sobre la eficacia de este medicamento y los resultados finales en los diferentes estudios, siendo estos los que probablemente jugaron un papel en los resultados discordantes informados en los diferentes ensayos que se han realizado y algunos de los cuales se citaran mas adelante (13,14).

V. EMBARAZOS EN LOS CUALES LA PROGESTERONA PUEDE TENER IMPACTO EN LA REDUCCION DEL RIESGO DE PARTO PRETERMINO.

Cada vez hay mejor evidencia de que la administración de progesterona en pacientes seleccionadas reduce la incidencia, la morbilidad neonatal y la mortalidad neonatal asociadas al parto prematuro espontáneo en embarazos únicos; esto aplica en mujeres que han tenido un parto espontáneo prematuro previo producto de un embarazo único y en mujeres con un cuello uterino corto en el presente embarazo detectado por la ecografía transvaginal en las revisiones rutinarias (15). A continuación se revisa evidencia reciente del impacto reportado en los diferentes estudios del uso de la progesterona.

A. Paciente con embarazo único y antecedente de parto prematuro espontáneo en el embarazo previo y longitud cervical desconocida: meta-análisis de ensayos aleatorios han concluido que los suplementos de progesterona tienen un efecto protector contra el parto prematuro recurrente y mejoran el resultado neonatal (16). A modo de ejemplo, en un meta-análisis de 2012 que incluye 36 ensayos muestra que los beneficios de la suplementación con progesterona en comparación con placebo y ningún tratamiento fueron (16):

●Nacimiento <34 semanas (RR 0,31, IC del 95%: 0,14 a 0,69)

●Nacimiento <37 semanas (RR 0,55, IC del 95% 0,42-0,74)

●Muerte neonatal (RR 0,45, IC del 95%: 0,27 a 0,76)

●El uso de ventilación asistida (RR 0,40, IC del 95%: 0,18 hasta 0,90)

●La enterocolitis necrotizante (RR 0.30, IC 95% 0,10-0,89)

como puede observarse por los RR citados anteriormente en todos los parámetros hubo un efecto protector estadísticamente significativo de la administración de progesterona; sin embargo en este estudio la reducción de la hemorragia intra-ventricular, la sepsis neonatal y retinopatía del prematuro no fueron estadísticamente significativas.

En este tipo de pacientes hay evidencia del uso de la progesterona vaginal micronizada para la prevención de la presentación de un nuevo parto pretérmino; como ejemplo en un estudio de 142 mujeres con embarazo, feto único y antecedente de parto pretérmino, la progesterona vaginal 100 mg por la noche de las 24 a 34 semanas se asoció con una reducción significativa en la incidencia de parto prematuro <37 semanas (RR, 0,48, IC 95%, 0.25- 0,96) y <34 semanas, así como la reducción en la frecuencia de las contracciones uterinas en comparación con el placebo (17).En 33 mujeres con gestación única y parto pretérmino en los embarazos anteriores, la progesterona oral dosis de 400 mg al día se asoció con una tendencia (pero no hubo diferencias significativas) para la reducción de parto pretérmino <37 semanas (26% vs 57%; P = 0,15) y necesidad de uso de ventilación mecánica (0% vs 21%; P . = 0,07) en comparación con el placebo (17).

Otro estudio que se realizo en 148 mujeres con gestación única y antecedente de parto pretérmino evaluó la progesterona 100 mg dos veces al día pero en esta ocasión la vía de administración fue la oral, según los resultados de este estudio hubo tasas significativamente reducidas de parto pretérmino y necesidad de ingreso a unidad de cuidado intensivo neonatal en comparación con el placebo (18).

En un articulo ya publicado hace varios años(19) se incluyeron 463 mujeres con gestación única y antecedente de parto pretérmino antes de 36 6/7 semanas de gestación; en este estudio evaluó la 17P (caproato de 17-alfa-hidroxi-progesterona) a un a dosis de 250 mg IM con administración semanal comenzando en semanas 16-20 6/7; los resultados mostraron una reducción en la incidencia de parto prematuro <35 (RR , 0,66, IC 95%, 0,54-0,81), parto prematuro <37 y <32 semanas, necesidad de administración de oxígeno suplementario y de la incidencia de hemorragia intra-ventricular (HIV) en comparación con placebo.  Basándose principalmente en este ensayo clínico se ha recomendado 17P semanal por vía IM iniciada desde las semanas 16-20 para todas las mujeres con antecedente de parto pretérmino antes de 36 6/7 semanas en las cuales no se cuenta con el dato de si hay acortamiento del cuello uterino.

En resumen, en la gestación única con antecedente de parto pretérmino, en el que la longitud cervical es desconocida, la administración de progestágenos es beneficioso en la prevención de parto pretérmino y aunque hay datos limitados que comparan las diferentes preparaciones de progestágenos, en la actualidad la evidencia más fuerte apoya el uso de 17P 250 mg IM semanal de las 16 a 20

semanas hasta la semana 36 en las mujeres con embarazo único antes de 20 a 36 6/7 semanas. En los casos en los que el 17P no está disponible, las demás preparaciones de progesterona pueden ser considerados (20).

B. Paciente con embarazo único, sin antecedente de parto prematuro espontáneo previo pero con acortamiento de la longitud cervical: antes de revisar la evidencia con respecto a este tópico particular resulta necesario definir el termino del cuello corto.

El cuello uterino corto ha sido definido de forma variable. Una longitud cervical por debajo del percentil 10 (25 mm) se asocia consistentemente con un mayor riesgo de parto prematuro espontáneo y por ende la mayoría de los autores recomienda este umbral para determinar la presencia de cuello corto siempre y cuando la medición se realice de la semana 18 a la semana 24 de gestación (21). Sin embargo, no hay un valor de umbral por debajo del cual la paciente siempre presente prematuro. Esto se puso de manifiesto en un estudio donde los médicos no tenían conocimiento de la medición ecografía cervical de sus pacientes: sólo el 18 por ciento de las mujeres con longitud cervical por debajo del percentil 10 (25 mm) en aproximadamente 24 semanas de gestación presentaron parto a <35 semanas y sólo alrededor del 50 por ciento de aquellas cuya longitud cervical estaba por debajo del primer percentil (13 mm) en alrededor de 24 semanas entregados a <35 semanas (22).

Los estudios de ultrasonido de cuello uterino en mujeres con embarazos normales y complicados por parto pretérmino muestran que el acortamiento del cuello uterino por lo general se produce lentamente y precede el trabajo de parto por varias semanas en la mayoría de los casos. Por lo tanto, un cuello uterino corto funciona mejor para predecir el riesgo de nacimientos prematuros durante las próximas ocho semanas, en lugar de un parto prematuro inminente. A la inversa, un cuello uterino normal (es decir, ≥ 25 mm) después de 22 semanas indica un bajo riesgo de parto prematuro inminente (22).

Entre las mujeres diagnosticadas con un cuello uterino corto (<25 mm) entre 20 y 28 semanas, la tasa de variación de la longitud cervical en ecografías posteriores también parece afectar el riesgo de parto prematuro, así una longitud cervical estable en una medición posterior parece reducir el riesgo de parto prematuro espontáneo, mientras que una longitud cervical menor parece aumentar el riesgo de que se presente el parto prematuro (22). Puede de lo anterior concluirse que se considera cuello corto a aquel que en la medición ecográfica TV presente menos de 25 mm de longitud y aunque menos estudiado

pero según los estudios bastante importante el acortamiento cervical progresivo también predice riesgo de parto pretérmino.

En cuanto a estudios que avalen el uso de progesterona vaginal en estas pacientes podemos citar el de Fonseca en 2007, en el que a 250 mujeres procedentes del Reino Unido, Chile, Brasil y Grecia, en su mayoría (90%) con embarazos únicos, longitud cervical ≤ 15 mm a las 20 a 25 semanas medida por ecografía TV y en 85% sin antecedente de parto pretérmino previo se administro progesterona vaginal 200 mg en la noche comenzando a las 24 semanas y hasta 34 semanas. En este estudio se evidencio una disminución significativa del 44% en parto pretérmino espontaneo <34 semanas (19% vs 34%; riesgo relativo RR 0,56; intervalo de confianza del 95% IC: 0,36 a 0,86 ), pero sin efecto significativo sobre la morbilidad neonatal (resultado adverso neonatal compuesta: RR, 0,57, IC del 95%: 0,23 a 1,31) (23). Sobre la base de la frecuencia de mujeres con un cuello con ≤ 15 mm de longitud que recibieron progesterona vaginal el número necesario a tratar para prevenir 1 parto pretérmino <34 semanas es aproximadamente 7, lo que resulta bastante rentable desde el punto de vista del impacto de la intervención (23).

Otro estudio es el realizado por Roberto Romero y Hassan publicado en 2011; en este 458 mujeres con embarazo único y longitud cervical de 10-20 mm entre las 19 a 23/7 semanas, de los cuales aproximadamente el 84% no tenía parto pretérmino previo, se administro progesterona vaginal de 90 mg/día en gel comenzando a las 20-23 6.7 semanas y hasta las 36 6/7 semanas; se demostró una reducción significativa del 45% en el parto pretérmino <33 semanas (9% vs 16%; RR, 0,55, IC del 95%: 0,33 a 0,92), y una reducción significativa del 43% en la morbilidad neonatal compuesta y mortalidad ( 8% vs 14%; RR, 0,57;. IC 95%, 0,33-0,99) (24). La incidencia de parto prematuro <28 y <35 semanas, y el síndrome de dificultad respiratoria (SDR), eran también disminuyeron significativamente y el análisis de sólo las mujeres sin parto pretérmino previo confirmó un beneficio significativo de la progesterona en la prevención del parto prematuro <33 semanas (8% vs 15%; RR, 0,50, IC 95%, 0,27 a 0,90) (24).  A pesar de este gran esfuerzo se presentaron dudas con respecto a la rigurosidad metodológica del mismo pues la industria farmacéutica patrocino el estudio y por ende la FDA concluyó que el estudio no cumplió con la significación estadística general. En base a la frecuencia de cuello corto y eficacia para la prevención de parto prematuro <33 semanas de este estudio, el NNT para prevenir 1 parto pretérmino <33 semanas es de aproximadamente 604 y si todas las mujeres con un cuello de 10-20 mm identificadas por cervicometria reciben progesterona vaginal es de aproximadamente 14 (24).

Por lo expresado por la FDA el mismo Roberto Romero y Nikolaides realizan un meta-análisis publicado en 2012; en este incluyen 554 embarazos con feto único, sin parto pretérmino previo y con longitud cervical ≤ 25 mm, las pacientes en su mayoría tenían <25 semanas de gestación; la progesterona vaginal se asoció con una reducción significativa del parto pretérmino <33 semanas (RR, 0,60, IC del 95%: 0,39 a 0,92, ) y una reducción no significativa de la morbilidad neonatal compuesta y la mortalidad (RR, 0.70;. IC 95%, 0,42-1,16) (25).

Un aspecto importante es definir si resulta rentable realizar cribado universal para detección de cuello corto y enfoque ms preciso de a quienes se les debe administrar progesterona; a este respecto dos estudios se han llevado a cabo en embarazos con feto único. Ambos informaron que esa estrategia es rentable (26,27). En estos estudios, en comparación con otras conductas como no realizar el cribado, el cribado ecográfico universal para determinar longitud cervical en embarazos únicos se prevé que resultará en una reducción de 95.920 partos pretérmino <37 semanas al año en los Estados Unidos, lo que representa un ahorro de casi $ 13 mil millones de dólares (27). En otro análisis de coste-efectividad dirigido mujeres con gestación única sin parto pretérmino previo, una estrategia de cribado universal con una sola ecografía TV para medición de longitud cervical y tratamiento con progesterona vaginal si la medida fue ≤ 15 mm resultó en mas de 12 millones dólares ahorrados, 424 años de vida útil ganada, y 22 muertes neonatales o déficits neurológicos severos prevenidos por cada 100 mil mujeres evaluadas en comparación con ningún manejo (28). 

Según los estudios anteriores en las mujeres con embarazos con feto único, sin parto pretérmino previo y cuello corto medido por ecografía TV, la progesterona vaginal se asocia con la reducción del parto pretérmino, morbilidad perinatal compuesta y mortalidad perinatal. Los 2 estudios utilizaron diferentes preparaciones y dosis de progesterona; progesterona vaginal en supositorio de 200 mg se utilizó en el estudio en el que se aplico la progesterona a cuellos ≤ 15 mm, y 90 mg de gel para los que arrojaron valores de 10-20 mm. No hay al momento suficiente evidencia para recomendar uno sobre otro, pues no han sido comparados.

C. Paciente con embarazo único, antecedente de parto prematuro espontáneo en el embarazo previo y longitud cervical corta: en un estudio de 71 embarazos con feto único, parto pretérmino previo y cuello corto, la progesterona vaginal en óvulos de 100 mg administrados cada día entre 24-34 semanas se asoció con una reducción significativa en la incidencia de parto prematuro <37 semanas (24% vs 50%; odds ratio [OR] = 3,11, IC 95% , 1,13-

8,53) y <34 semanas (5,4% vs 26,5%; OR, 6,30;. 95% CI, 1,25 a 31,70) en comparación con el placebo (29). Al revisar un subgrupo de un meta-análisis ya incluido en la presente revisión (25) que evaluó 169 embarazos con feto único, parto pretérmino previo y longitud cervical ≤ 25 mm estando estas en su mayoría a <25 semanas de edad gestacional, la progesterona vaginal se asoció con una reducción significativa del parto pretérmino <33 semanas (RR, 0,54, IC del 95%: 0,30 a 0,98), y de la morbilidad compuesta y mortalidad neonatal. (RR, 0,41, IC 95%, 0,17-0,98).

En embarazos con feto único, parto pretérmino previo y un cuello <25 mm a <23 semanas, la 17 Progesterona se asoció con una disminución estadísticamente significativa en el parto pretérmino a <24 semanas y en la muerte perinatal en las mujeres que no recibieron cerclaje. En este mismo estudio las mujeres con cuello <25 mm tenían un riesgo de 34% de parto pretérmino <32 semanas si no recibieron ni 17 Progesterona ni cerclaje, 25% si recibieron cerclaje, el 21% si recibieron 17 Progesterona sola y un 17% si recibieron ambos (30). 

Aunque la presente revisión aborda el tema especifico de la progesterona en la prevención del parto pretérmino, vale la pena resaltar los resultados agrupados de 5 ensayos clínicos, en 504 embarazos únicos con parto pretérmino previo a <34 semanas y cuello <25 mm a <24 semanas de gestación; en estas pacientes el cerclaje se asoció con una reducción significativa del 30% en el riesgo de parto prematuro <35 semanas (28% vs 41%; RR 0,70, IC 95%, 0,55-0,89) y una reducción del 36% en la mortalidad y morbilidad perinatal compuesta (16% vs 25%; RR 0,64, IC 95%, 0,45-0,91); por lo tanto en este tipo de pacientes el cerclaje se puede ofrecer para aquellas que desarrollan un cuello <25 mm (31). 

En resumen para pacientes con embarazo único, antecedente de parto prematuro espontáneo en el embarazo previo y longitud cervical corta la 17 Progesterona (IM aplicación semanal de 250 mg) debería ser recomendada a partir de las 16 semanas y si hay acortamiento del cuello a <25 mm antes de 24 semanas no hay pruebas suficientes para dar un tratamiento con progesterona diferente, y por lo tanto es razonable continuar 17 Progesterona hasta la semana 36, pero se debe ofrecer además un cerclaje cervical ya que estos dos métodos juntos dan mayor resultado que uno solo de ellos por separado (31).

D. Prevención de parto pretérmino en embarazos múltiples y longitud cervical normal o aun no medida: los estudios revisados hasta el momento no muestran un efecto benéfico de la 17 Progesterona IM 250 mg con aplicación semanal en la prevención del parto pretérmino y la disminución de la morbilidad y mortalidad neonatal en este tipo de embarazos (32, 33, 34).

En cuanto a la progesterona vaginal 200 mg/día administrados a 677 mujeres con embarazo gemelar di-amniótico a partir de las 20 a 24 semanas y hasta 34 semanas no se asocio con efectos significativos en la incidencia de parto prematuro o complicaciones perinatales en comparación con el placebo (35).

Por lo anterior la evidencia actual no apoya el uso de cualquier tipo de progestágeno para la prevención de parto prematuro en embarazos múltiples con longitud cervical desconocida; sin embargo en las mujeres con parto pretérmino previo y una gestación múltiple actual, algunos expertos han sugerido el uso de 17 Progesterona semanal desde las 16 semanas basándose en el factor de riesgo histórica (36) pero no hay pruebas suficientes para hacer de esto una recomendación.

E. Prevención de parto pretérmino en embarazos múltiples y longitud cervical corta: en un ensayo que incluyó 52 mujeres con embarazo gemelar bi-amniotico, y cuello ≤ 35 mm (percentil 25) entre 16 a 20 semanas; el iniciar 17 Progesterona 250 mg IM desde la semana 16 a 20 hasta las 35 semanas no se asocio con una menor incidencia de parto <35 semanas en comparación con el placebo (37). En cuanto a progesterona vaginal un análisis secundario de un ensayo que incluyó a 47 mujeres con embarazo gemelar bi-amniotico, se identificaron aquellas con cuello ≤ 30 mm entre 20-24 semanas; se les administro progesterona vaginal 200 mg/día a partir de las 20 a 24 semanas hasta 34 semanas y no se presento un efecto benéfico sobre el parto pretérmino <34 semanas. (29% vs 40%; RR, 0,63, IC 95%, 0,18-2,23) en comparación con el placebo (38).

Además de estos estudios la evaluación de un subgrupo incluido en un meta-análisis ya citado en esta revisión (25), que incluyo 52 embarazos gemelares con cuello <25 mm en edades gestacionales ≤ 24 semanas, la progesterona vaginal se asoció con una incidencia similar de parto prematuro <33 semanas (30% vs 45%; RR, 0,70, IC 95%, 0,34 -1,44) y <35 semanas (52% vs 62%; RR, 0,91, IC 95%, 0,57-1,46), pero una reducción significativa de la morbilidad neonatal compuesta y mortalidad (24% vs 40%; RR, 0,56; 95% CI, 0,30 a 0,97) en comparación con el placebo. Podría decirse entonces que hasta el momento no hay pruebas suficientes para apoyar y recomendar el uso de los progestágenos en mujeres con gestación múltiple y cuello corto.

F. Prevención del parto pretérmino en pacientes que ya tienen un trabajo de parto instaurado: hasta el momento según la literatura revisada para esta monografía no hay evidencia de que la administración de progesterona en cualquiera de sus presentaciones tenga un impacto sobre la prevención del parto pretérmino en pacientes que ya tienen un trabajo de parto pretérmino instaurado (39,40).

VI. PREPARADOS DE PROGESTERONA, RUTAS Y DOSIS La mayoría de los ensayos aleatorios no han comparado directamente la vía de administración o la dosis; todas las formulaciones han sido eficaces en la reducción del riesgo de parto prematuro en comparación con ningún tratamiento o el placebo (estimaciones meta: intramuscular OR 0.75, IC del 95%: 0,60 a 0,90, vaginal OR 0.76, IC del 95%: 0,57 a 0,98, oral OR 0.56, 95% CI 0,36 hasta 0,79). Sin embargo, un pequeño estudio aleatorizado que comparó la vía vaginal con la intramuscular en mujeres con un parto pretérmino anterior en el segundo trimestre señalo un menor numero de partos <34 semanas con la vía vaginal (OR 0.58, IC del 95%: 0,37 a 0,89; 42/253 [16,6 por ciento] frente a 64 / 249 [25,7 por ciento], p <0.02 (41).

La evidencia es insuficiente para definir la edad gestacional óptima para iniciar el tratamiento. Como se discutió anteriormente, hay evidencia de investigaciones in vitro y en animales en los que el tipo de progestina, formulación, dosis, y vía de administración tiene un impacto significativo sobre la eficacia (41).

En febrero de 2011, la Food and Drug Administration de EE.UU. (FDA) aprobó el uso de suplementos de progesterona (específicamente, caproato de hidroxi-progesterona inyecciones [Makena; KV Pharmaceutical Co, St Louis, MO]) para reducir el riesgo de parto prematuro recurrente en mujeres con una embarazo único que tienen antecedentes de un parto prematuro espontáneo previo (42). Esta es la primera vez que la FDA ha aprobado un medicamento para la prevención del parto prematuro, y representa la primera aprobación de un medicamento específicamente para su uso en el embarazo en más de 15 años (42).

La progesterona natural se administra típicamente por vía vaginal. La ventaja de esta vía es su alta biodisponibilidad uterina ya que la exposición uterina se produce antes del primer paso a través del hígado. También tiene pocos efectos secundarios sistémicos, pero la irritación vaginal puede ser un síntoma molesto y el medicamento debe ser administrado diariamente. Las dosis de 90 a 400 mg han sido eficaces, comenzando ya desde las 18 semanas de gestación. Utilizamos 100 mg administrados por vía vaginal cada noche (43).

Otras opciones incluyen un ovulo de 100 mg de progesterona micronizada por vía vaginal o un gel vaginal al 8 por ciento que contiene 90 mg de progesterona micronizada por dosis. Ambas preparaciones están disponibles comercialmente en los Estados Unidos, pero aun no están aprobados para la prevención del parto prematuro en el acortamiento cervical. El perfil de seguridad de la progesterona vaginal en el primer trimestre del embarazo es apoyado por numerosos datos de los pacientes que recibieron el fármaco para el apoyo lútea, mientras que los grandes ensayos durante el segundo y tercer trimestre, en mujeres con alto riesgo de parto prematuro apoyan su seguridad después de esta etapa de la gestación (43)

VII. CONCLUSIONES.

1. Cada vez hay mas y mejor evidencia de que la progesterona en pacientes seleccionadas reduce la incidencia, la morbilidad neonatal y la mortalidad neonatal asociadas al parto prematuro espontáneo en embarazos únicos.

2. Un punto clave en la formulación de los progestágenos para el parto pretérmino es la adecuada selección de las pacientes basándose en la historia clínica, la medición cervical y la edad gestacional actual.

3. El punto de corte mas aceptado para hablar de cuello corto es menos de 25 mm entre las 18 a 24 semanas de edad gestacional y aunque menos estudiado pero según los estudios, bastante importante el acortamiento cervical progresivo también predice riesgo de parto pretérmino.

4. Por costo-beneficio se recomienda la evaluación universal de la longitud cervical entre las semanas 18 a 24 y el tratamiento de las pacientes si esta indicado basándose en los antecedentes y la medida obtenida.

5. En pacientes con embarazo único y antecedente de parto pretérmino, en los que la longitud cervical es desconocida, la administración de progestágenos esta indicada en la prevención de un nuevo parto pretérmino, y aunque hay datos limitados que comparan las diferentes preparaciones de progestágenos, en la actualidad la evidencia más fuerte apoya el uso de 17P 250 mg IM semanal de las 16 a 20 semanas hasta la semana 36. 

6. En las mujeres embarazadas con feto único, sin parto pretérmino previo y cuello corto medido por ecografía TV, la progesterona vaginal se asocia con la reducción del parto pretérmino, morbilidad perinatal compuesta y mortalidad perinatal. No hay al momento suficiente evidencia para recomendar una dosis o presentación (gel u óvulos vaginales) especifica de progesterona en estos casos.

7. Para pacientes con embarazo único, antecedente de parto prematuro espontáneo en el embarazo previo y longitud cervical corta a las 16 semanas la 17 Progesterona (aplicación semanal IM de 250 mg) debería ser recomendada para inicio inmediato y si hay acortamiento del cuello a <25 mm antes de 24 semanas no se debe dar un tratamiento con progesterona diferente, en lugar de ello es razonable continuar 17 Progesterona hasta la semana 36, pero se debe ofrecer además un cerclaje cervical.

8. La evidencia actual no apoya el uso de cualquier tipo de progestágeno para la prevención de parto prematuro en embarazos múltiples con longitud cervical desconocida o acortada, sin embargo en las mujeres con parto pretérmino previo y una gestación múltiple actual, algunos expertos

han sugerido el uso de 17 Progesterona semanal desde las 16 semanas basándose en el factor de riesgo histórico; sin embargo no hay pruebas suficientes para hacer de esto una recomendación.

9. No hay evidencia de que la administración de progesterona en cualquiera de sus presentaciones tenga un impacto sobre la prevención del parto pretérmino en pacientes que ya tienen un trabajo de parto pretérmino instaurado.

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