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Professeur Lionel PRIN, ImmunologieProfesseur Lionel Prin – Immunologie – Lille 2Université de Lille – Nord de France
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Préserver une intégrité
Préserver un équilibre
SYSTEME IMMUNITAIRE Singularité individuelle
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AGRESSION
INFLAMMATION
REPONSE IMMEDIATE
REPONSE DIFFEREE
EXOGENE microbien ou non microbien (toxiques irritants…)ENDOGENE défaut de « clearance »…
Vasodilatation – Perméabilité vasculaire (facteurs plasmatiques)Activation – recrutement cellulaire
IMMUNITE NATURELLE : première ligne de défense
IMMUNITE ADAPTATIVE
PRESERVER L’INTEGRITE
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SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (1)
Barrières mécaniques
Facteurs physicochimiques
• Revêtement cutanéomuqueux (Plaie – Brûlure – Abrasion INFECTION)
Péristaltisme / mouvements ciliaires / mucus…
• Acidité gastrique• Enzymes : lysozyme…• Flore microbienne commensale (préserver l’équilibre)
DES BARRIERES…
… MAIS AUSSI DES ZONES D’ECHANGES
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SYSTEME IMMUNITAIRE ET DEFENSE (2)
« DES RECEPTEURS »
IMMUNITE INNEE
IMMUNITE ADAPTATIVE
• Récepteurs (« sensors » ) invariants Codage germinal
• Récepteurs à domaine variable Recombinaison somatique des gènes
IMMUNITE INTERMÉDIAIRE
• Récepteurs semi-invariants
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IMMUNITE
AppriseImmunité adaptative
Lymphocyte 2
Lymphocyte 1
Immunité naturelleInnée
Cellule 2
Cellule 1
Récepteurs invariantsLarge spectre d’éléments reconnus
Récepteurs variables
Reconnaissance = épitope
Récepteurs clonotypiques
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IMMUNITE NATURELLE
Conséquences :
INFLAMMATIONCOMMUNICATIONS CELLULAIRES{ }Adjuvant de la RI
adaptative
Reconnaissance :
Capteursinvariants
PRRs
1 – Opsonisation – Phagocytose - Instruction
2 – Signaux d’alerte :
Cellulaires
Solubles
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IMMUNITE INNEERECONNAISSANCE : LES «
CAPTEURS »Protéines riches en leucine (LRR)
•TLRs : - récepteurs transmembranaires ou intracytoplasmique (endosome)- reconnaissance : motifs « conservés » du monde microbien (PAMPs)- conséquences :
effets proinflammatoires (directs ou indirects) effets antimicrobiens
• Autres : NLRs NOD – NALP et NAIP (intracellulaires)
Lectines de type C
• DECTIN 1 : présent sous macrophages et cellules dendritiques- reconnaissance de glucan (sur paroi fungique)- conséquence : phagocytose d’agents fungiques
• Autres : Collectines et récepteurs de mannose…
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Trends in Immunologie, 2003, 24 (10), 528-33
Immunité NaturelleReconnaissance
Récepteur : structure (ex : TLR)
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TLR et microbiologie
BACTERIESBACTERIES TLR
TLR VIRUSVIRUS
1
2 (Bactéries Gram +)…4 (LPS : bactéries Gram -)
5 Flagelline…
6
9 CpG ADN
ARN double brin… 3ARN viral simple brin… 7
8
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IMMUNITE INNEERECONNAISSANCE : LES « LIGANDS
»Dectin 1 glucan (champignons)
TLR 4 LPS (bactéries gram -)
TLR 2 Lipoteichoic acids (bactéries gram +)
TLR 5 Flagelline
TLR 9 (endosome) motifs CpG déméthylés de l’ADN (bactéries et virus)
TLR 3 ARN double brin
TLR 7 ARN viral simple brin
NOD (intracytoplasmique) Peptidoglycanes bactériens
RIG1 et MAD5 ARN viral
DAI ADN viral
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Current Opinion in Immunologie, 2002, 14 (6), 744-59
Immunité NaturelleImmunité NaturelleReconnaissanceReconnaissance
Les SignauxLes Signaux
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IMMUNITE INNEE - NATURELLE
Médiateurs
Cellulaires : actifs : préformés (stockés) ou néoformésPlasmatiques : inactif -> actif (cascades protéolytiques)Effets :
o Inflammation,o Défense, o Stimulation de la réponse adaptative
Risque « d’effets collatéraux »
Cellule dendritique
Neutrophiles
« Natural killer »
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CONSEQUENCES DE L’ACTIVATION DU TLR
Production de peptides antimicrobiens (défense)
Production de cytokines• action sur les vaisseaux (inflammation)• action sur les hépatocytes
- Production de Mannose Binding Protein (MBP-Collectines) avec activation du système du complément (défense et inflammation)- Production de C-Reactive-Protein (CRP-pentraxines) opsonisation et activation du complément (défense et inflammation)
Expression de nouveaux marqueurs de membrane• favorise la communication cellulaire (réponse adaptative)
TLR
Défense
Inflammation
Effet adjuvant
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IMMUNITE ADAPTATIVE
Cellule immunocompétente
Récepteur à domaine variable
PARATOPE ComplémentaritéImage « clé-serrure »
EPITOPE
Antigène (Epitopes)• spécificité• immunogénicité
ConformationnelLinéaireCryptique
RECEPTEURS
Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humoraleLymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire
LYMPHOCYTE
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IMMUNITE ADAPTATIVE
RECONNAISSANCE D’ANTIGENE NATIF
RECONNAISSANCE D’ANTIGENE FRAGMENTE
B
T
CPA
APPRETEMENT
EPITOPE CONFORMATIONNELOU
EPITOPE LINEAIRE
FRAGMENT D’AG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA
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DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE
EXEMPLE DU ROLE DES CD
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TLR et homéostasie de la RI
TLR
Maturation des CDMaturation des CD
Activation TActivation T
TTCR
Cellule dendritique
Migration dans les OLS(ganglions lymphatiques, rate)
Rencontre CD-lymphocytes
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DE L’IMMUNITE INNEE A L’IMMUNITE ADAPTATIVE
Aggression locale (Ag X)
InflammationSignaux de « danger »
Activation des cellules dendritiques
Organelymphoïdesecondaire
CirculationRecirculation des lymphocytes
RENCONTRES CD/LC
Activation du lymphocyte ayant récepteur spécifique pour Ag X1. Reconnaissance : sélection clonale2. Expansion des clones sélectionnés maturation – action3. Puis retour à l’homéostasie mais mémoire
Capture (TLR)
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IMMUNITE ADAPTATIVERôle des adjuvants (1)
réponse adaptative primaire
réponse adaptative
secondaire
J0 Ag J'0 Ag
Contamination Contamination Incubation Guérison
Symptômes Guérison
J5J7 J10-J14 J'4
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Vaccination Vaccin Antigène(s)
• Reconnaissance• Réponse• Mémoire
Infection
GuérisonRejet
IMMUNITE ADAPTATIVERôle des adjuvants (2)