Kronična limfocitna leukemija

Prof. dr. sc. Vlatko Pejša

Zavod za hematologijuKB Dubrava

Medicinski fakultet Sveučilišta u ZagrebuHULL, 7. lipnja 2018.

KB Dubrava

PriručnikKronična limfocitna leukemija/limfom malih stanica

Izdavač: HULL, 2017Izdavanje priručnika omogućio: Janssen-Pharmaceutical

companies of Johnson and Johnsson S.E. d.o.o.

• Namjena: za bolesnike i članove obitelji

• U izradi priručnika su sudjelovali liječnici Zavoda za hematologiju KB Merkur:

- dr. med. Martina Bogeljić Patekar

- dr. med. Vibor Milunović i

- dr. med. Inga Mandac Rogulj

Značenje priručnika

• Ovaj priručnik za bolesnike sadrži informacije koje pomažu da bolje razumijete kroničnu limfocitnu leukemiju (KLL), nađete odgovore na pitanja koja vas zanimaju i uspješnije komunicirate sa svojim medicinskim osobljem.

• Do onog dana kad KLL bude izlječiva bolest ovakve informacije imaju zadaću poboljšati kvalitetu života bolesnika.

• Dakle, priručnik pruža informacije o KLL, objašnjava ponekad teže razumljive termine, dijagnostičke i terapijske postupke

• “Bolesnik je aktivni sudionik dijagnostičkog i terapijskog postupka”

- izvori informacija za bolesnike

- informacije o kliničkim studijama

• KLL je karakterizirana klonskom proliferacijom i akumulacijom relativno zrelih, afunkcionalnih CD5+ B-limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži , limfnim čvorovima i slezeni

• Proučavanjem patogeneze bolesti postaje sve jasnije da preživljenje zloćudnog limfocita nije samo genetski zadano, već snažno ovisi o mikrookolišu, primjerice makrofagima,T limfocitima i stromalnim folikularnim dendritičkim stanicama. Te stanice luče molekule (kemokini, citokini, angiogeni činitelji) za aktivaciju ključnih signalnih puteva za preživljenje i proliferaciju transformiranih stanica

KLL

ETIOLOGIJA

• nepoznata

• okolišni činitelji – nemaju utjecaj

• genetski činitelji (“obiteljska KLL”)

1. Zent CS, et al. Cancer 2001; 92:1325–1330; 2. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724–3734; 3. Howlader N, et al.SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/. Accessed February 2015; 4. Isobe Y, et al. Intern Med 2012; 51:1977‒1981.

Incidencija KLL-a

• Najčešća leukemija u zapadnoj Europi1

• Incidencija: 3.79 na 100,0002

• Najčešća leukemija u SAD-u1

• Incidencija: 4.4 na 100,0003

• ~19,000 novih slučajeva godišnje1

• Manja prevalencija u Azijskoj populaciji1

• Incidencija u Japanu: 0.48 na 100,0004

1. Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. Available at: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/.Accessed February 2015; 2. Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56.

Bolesnici s KLL-om imaju u trenutku dijagnoze medijan dobi od 71 godine i većina ima neki komorbiditet

68% bolesnika s KLL-om su dobi ≥ 65 godina:1

89% bolesnika s KLL-om ima 1 ili više komorbiditeta:2

• 46% bolesnika ima najmanje jedanVEĆI komorbiditet2

• Medijan dobi u trenutku dijagnoze71 godina1

• 40% bolesnika je starije od 75 godina1

Cilj liječenja u KLL-u: uravnotežiti koristi i rizike

Određivanje cilja liječenja zahtijeva postizanje ravnoteže između koristi za bolesnika i rizika od agresivnije terapije

Rizik povezan s liječenjemPotencijalna korist za

bolesnika

• Palijativno liječenje simptoma i QoL

• Kontrola bolesti koja omogućava samostalno provođenje normalnih dnevnih aktivnosti

• Vrijeme bez bolesti i dugotrajna remisija

• Produženje života

• Izlječenje?

• Hematološka toksičnost

• Infekcija

• Sekundarni malignitet

• Druge toksičnosti

QoL = kvaliteta životaShanafelt TD, et al. Cancer 2010; 116:4777–4787

Što treba razmotriti pri donošenju terapijske odluke

Hoće li bolesnik imati koristi od neposrednog liječenja?

Kako će bolesnik podnositi moguću terapijsku opciju? (komorbiditeti)

„Watch and wait”

Da

Koji je cilj liječenja?Koji prognostički čimbenici su

prisutni? (npr.del(17p)/TP53 mut.)

Ne

* CIRS cut-off rezultat 6 je kao kriterij uključenja primjenjen u CLL8 i CLL11 kliničkim ispitivanjima.2,3

1. Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:1582–1587; 2. Hallek M, et al. Lancet 2010; 376:1164–1174; 3. Goede V, et al. N Engl J Med 2014; 370:1101–1110.

Distribucija CIRS rezultata u starijih bolesnika s rakom (medijan dobi: 75 godina; N = 203)1

CIRS skala mjeri opće medicinsko stanje („fitness”)

Bo

lesn

ici

(%)

CIRS ukupni rezultat

25

20

15

10

5

00–1 2–3 4–5 8–9 10–11 12–13 14–15 16–17 186–7

Unfit*Fit*

Copyright ©2009 American Society of Hematology.Copyright restrictions may apply.

Klasificiranje bolesnika prema gerijatrijskoj procjeni i odabir terapije

Gribben JG. Blood 2009; 114:3359‒3360.Balducci L & Extermann M., Oncologist 2000; 5:224–237.

KLINIČKA SLIKA

• 80-90% bolesnika je u trenutku postavljanja dg. bez simptomai otkriva se slučajno laboratorijskim nalazom limfocitozeperiferne krvi

• manifestacije bolesti se javljaju kad dođe do infiltracijeleukemijskih stanica i uvećanja limfnih čvorova, slezene i jetre

• u uznapredovaloj bolesti dolazi do insuficijencijehematopoeze, tj. do pojave anemije i/ili trombocitopenije

• povećana je incidencija autoimunih poremećaja (10-20%)

• pogoršanje citopenije dodatnim imunim mehanizmom i/ilihipersplenizmom

KLINIČKA SLIKA

• Najčešći simptomi bolesti

– opći: febrilitet, gubitak tjelesne težine, noćnoznojenje, slabost (“B” simptomi)

– primjetljiv porast limfnih čvorova i/ili slezene(nelagoda i bol pod LRL)

– blijedilo i ev. ikterus kože i v. sluznica

– krvarenja (petehije)

• Anamneza – bolesti u obitelji, dosadašnje bolesti pacijenta, simptomi, funkcije i navike...

• Fizikalni pregled: pregled cijelog tijela (znakovi bolesti)

Postavljanje dijagnoze

DIJAGNOZA

• apsolutna limfocitoza >5x109/L morfološki zrelih limfocita

• karakteristični imunofenotip za KLL; CD5+, CD19+, CD23+

• >30% limfocita u aspiratu koštane srži

• difuzna, nodalna ili intersticijska infiltracija zloćudnim limfocitima u bioptatu koštane srži

• Postoji nekoliko klasifikacija: Rai, Binet, Totalna Tumorska Masa (TTM)

• Cilj i zadaća svih njih je da se odredi koliko je bolest proširena i uznapredovala te potrebitost i vrstu terapije

Stadiji bolesti

Prognostički parametri u KLL

Stadij Proširenost bolesti Rizik Medijan

preživljenja

(godine)

0 limfocitoza periferne krvi >5x109/L nizak >10

I stadij 0 + uvećanje limfnih čvorova intermedijaran

7II stadij 0 ili I + splenomegalija i/ili

hepatomegalija

intermedijaran

III stadij 0, I ili II + anemija (Hb<110 g/L) visok

1,5IV stadij 0, I, II ili III + trombocitopenija

(Trb<100x109)

visok

Tablica 1. Klasifikacija KLL po Rai-u

Prognostički parametri u KLL

• citogenetski nalaz (medijan preživljenja - godine)– 17p- (2,5)

– 11q- (6,6)

– 12+ (9,0)

– bez poremećaja (9,0)

– 13q- (11,0)

• FISH

• /TP53 mutacija

bez 17p- 4,5%

Prognostički parametri u KLL

• vrijeme udvostručenja broja limfocita

• tip infiltracije koštane srži u bioptatu kosti

• LDH

• koncentracija sCD23

• beta-2-mikroglobulin

• IgVH gen

• CD 38 izražaj

• ZAP-70

INDIKACIJE ZA LIJEČENJE

• izraženi opći simptomi bolesti („B” simptomi)

• progresivna ili simptomatska limfocitoza, limfadenopatija i splenomegalija

• TTM > 15

• anemija (Hb<110 g/L) i/ili trombocitopenija(trb<100x109/L) uslijed insuficijencije mijelopoeze

• autoimuna citopenija refraktorna na kortikosteroidnoliječnje

• hipogamaglobulinemija/infekcije

PRAĆENJE („wait and watch”) - praćenje stanja bolesnika bez liječenja dok se simptomi bolesti ne pojave ili pojačaju. Važno je istaknuti da odluka o praćenju ne znači da bolest nije shvaćena ozbiljno od strane liječnika nego da je njezino stanje trenutno takvo da je liječenje nepotrebno i, u stvari, štetno za bolesnika!