PROCES RAZVOJA LIJEKA

Klinički razvoj lijeka

Modul 1

Prof. dr. sc. Eduard VrdoljakCentar za onkologiju

KBC Split

Klinički razvoj lijeka

• Obuhvaća oko 60% vremenskog razdoblja razvoja lijeka

• 2003. godine – registriran jedan od 13 lijekova podvrgnutih kliničkom ispitivanju

• Važno je čim ranije u kliničkom ispitivanju definirati djelotvornost i sigurnosni profil lijeka

Clin Pharm & Ther 2008: 84(2):263-266.

Vrijeme potrebno za razvoj lijeka

14,4014,10

11,60

8,10

02468

1012141618

1963-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1998

God

ine

Source: Tufts University, News Release, 11/30/2001

Trajanje kliničke faze ispitivanja i odobrenja od strane FDA

Faze kliničkog razvoja lijeka

Faza Svrha/cilj Ispitanici Broj Trajanje (godine)

IPrva primjena u ljudi, farmakokinetika (PK), farmakodinamika (PD)

Zdravi dobrovoljci,

bolesnici

Promjenjiv, do par stotina

Promjenjivo, 1 do 2 godine

II

PD, odnos doze i učinka, rana

učinkovitost (“dokaz koncepta“)

Bolesnici (+zdravi

dobrovoljci)

Promjenjiv, do više stotina

Promjenjivo, 1 do 2 godine

IIIPotvrda

učinka/sigurnosti Bolesnici Promjenjiv, do više tisuća

Promjenjivo, 3 do 5 godina

IVUčinak/sigurnost

“dokazana u praksi“, optimizacija

Bolesnici, odobrene indikacije

Promjenjiv Promjenjiv

Regulatorno odobrenje Regulatorno odobrenje –– pupušštanje u promettanje u promet

Podjela kliničkih ispitivanja po cilju

Tip kliničkog ispitivanja Cilj

Humana farmakologija • Procjena podnošljivosti• Opis farmakokinetike i farmakodinamike• Ispitivanje metabolizma lijeka i interakcija• Procjena aktivnosti

Terapijsko-istraživački • Ispitivanje primjene za ciljne indikacije• Procjena doze za sljedeća ispitivanja• Dati okvire za dizajn terapijsko dokazujućih

ispitivanja, njihovih ciljeva i metodologije

Terapijsko-dokazujući • Demonstrirati / potvrditi učinkovitost• Dokazati sigurnosni profil• Dati odgovarajući okvir za procjenu odnosa

koristi / rizika u svrhu registracije lijeka • Ustanoviti odnos doze i učinka

Terapijsko-primjenjivi • Poboljšati razumijevanje odnosa koristi / rizika u općoj ili posebnoj populaciji i/ili uvjetima

• Utvrditi rjeđe nuspojave• Poboljšati preporuke za doziranje

Osobitosti kliničkih studija faze I

• Prva primjena novog lijeka u ljudi – zdravi dobrovoljci ili bolesnici (npr. za citostatike, anti-HIV i druge NTI lijekove)

• Farmakokinetika (Cmax, Tmax, area under the curve [AUC]; klirens lijeka…)

• Rana evaluacija podnošljivosti:– Relevantni raspon doze (“dose range”)

– Toksičnost ograničena dozom (“dose-limiting toxicity”)

• Rana evaluacija neškodljivosti

• Prva farmakodinamska svojstva (primarna, sekundarna), ranaocjena učinkovitosti

• Vodi ka novim mogućnostima puta primjene, doza, režima doziranja; PK i PK/PD modeliranje

• Vrijeme i broj ispitanika mogu znatno varirati

• Mora se definirati doza koja će se primijeniti u studijama faze II

Tipične studije u fazi I

• Prva primjena u čovjeka (FIH – “first in human”):– Jednokratne i višestruke doze lijeka uz povećanje doza

(“single and multiple dose escalation”)• Povećanje doze:

– Logaritamska skala– Udvostručenje doze– Fibonaccijeva skala

– Potrebno utvrditi maksimalnu podnošljivu dozu (“maximum tolerated dose”; MTD)

• Utjecaj hrane na farmakokinetiku lijeka• Interakcije lijekova• Posebne populacije:

– Osobe s oštećenjem jetre ili bubrega– Spori metabolizatori

• Utjecaj spola i dobi• Bioraspoloživost različitih formulacija

• Interval doziranja:– Na temelju farmakokinetskih podataka (aktivna

tvar, metabolit)– Na temelju parametara o neškodljivosti – Empirijski

• Maksimalna doza:– Maksimalna podnošljiva doza (“maximum

tolerated dose”; MTD)– Plato odnosa PK/PD– dio NOAEL

Ispitanici:• Zdravi dobrovoljci:

– Obično muškarci 18-45 godina koji….• Ne uzimaju nikakve lijekove i…• Imaju uredan zdravstveni status

• Pacijenti:– Koji imaju blaži oblik bolesti i….– Ne uzimaju drugu terapiju

• Etičke dvojbe:– Trebaju li u fazi I sudjelovati zdravi dobrovoljci ako

postoji povećan rizik za neželjeni događaj ?• npr. slučaj superagonista TGN1412

– Treba li u fazu I uključivati bolesnike ako zbog sudjelovanja u fazi I možda neće moći uzimati lijek kad on dođe na tržište

• Npr. protutijela na monoklonsko protutijelo– Koliko su zdravi dobrovoljci informirani o riziku

sudjelovanja u pokusima faze I ?

Faza I

• Studije faze I su nerijetko otvorene, ali mogu biti i različitog stupnja “skrivenosti” tretmana

• Tipično je kontrola niža doza lijeka ili placebo

• Česti su križni dizajni

• Po statističkoj logici – tipično su studije “nejednakosti”

Izbor prve doze u čovjeka

Prema : – NOAEL – najveća doza kod koje nisu

uočene nuspojave (“No Observed AdverseEffect Level”) u pokusu na životinjama

• Smjernice FDA (2005) o izračunavanju maksimalne preporučene početne doze na temelju NOAEL

– MABEL – minimalna doza koja postiže očekivani biološki učinak (“MinimalAnticipated Biological Effect Level”)

– Mikrodoziranje – nefarmakološka doza– PK/PD modeliranje

• Prva doza obično 1/100-1/25 dio NOAEL

MABEL vs. NOAEL

• MABEL se temelji na zauzetosti receptora i na krivulji doza-odgovor – Relevantni životinjski modeli– Koriste se manje doze iz farmakodinamskih studija– Ne postoji jednostavni algoritam za izračunavanje

• NOAEL se temelji na toksičnim učincima– U ovim dozama mogu biti prisutni minimalni učinci– Zauzetost receptora se ne uzima u obzir– Općenito, doza je veća nego MABEL

• U slučaju nedoumice, uvijek je bolje uzeti manju dozu

• Bolje započeti s najmanjom dozom koja je aktivna, nego s najvećom koja je sigurna

Prva doza lijeka TGN1412TOKSIKOLOGIJA• Utvrditi NOAEL (no

observed adverse effectlevel)

• Pretvoriti NOAEL u HED (human equivalent dose)

– Prilagoditi ekspoziciji čovjeka

– Prilagoditi razlikama između vrsta u pogledu afiniteta/potentnosti

• Primijeniti ≥ 10-struki faktor sigurnosti i razmotriti PAD:

FARMAKOLOGIJA• Utvrditi MABEL

(minimal anticipated biological effect level) u čovjeka

– Prilagoditi ekspoziciji čovjeka

– Uključiti predviđeno trajanje učinka

– Prilagoditi razlikama između vrsta u pogledu afiniteta/potentnosti

Maksimalna preporučena početna doza

50.0 mg/kg

16.0 mg/kg

1.6 mg/kg 0.1 mg/kg 0.001 mg/kg

• Kompletna faza Ib– Novi metodološki koncept u istraživanju

lijekova za maligne bolesti– Individualna faza Ib može uključivati

kombinaciju novoga lijeka s nekim drugim lijekom

– Istovremeno nekoliko individualnih faza Ibobjedinjenih u jednom protokolu

• Npr. ispitivani lijek u kombinaciji sa nekoliko lijekova već prisutnih na tržištu u više skupina

Rani razvoj lijeka treba nam dati sljedeće podatke:

• Režim doziranja (raspon doza, interval doziranja)

• Preliminarno definiranje odnosa doza/odgovor• Parametre o neškodljivosti koje treba pratiti• Smjernice za kriterije uključenja/isključenja

Faza 0

• FDA’s Guidance on Exploratory IND studies (2006.)• Ograničena primjena u čovjeka, prije faze I

– Ne ispituje se terapijski učinak niti maksimalna podnošljiva toksična doza

• Zbog ubrzanog razvoja lijekova, prije svega onkoloških• U ranom stadiju razvoja može se donijeti odluka o tome

zavrjeđuje li lijek daljnja ispitivanja

• Mikrodozne studije:– Jednokratna primjena subterapijskih doza u 10-15

bolesnika prije faze I– Mikrodoza < 1/100 doze koja ima farmakološki učinak

(< 100 µg lijeka; za proteine < 30 nmol)– Daju preliminarni uvid u farmakokinetiku– Ne daju podatke o terapijskom učinku i neškodljivosti

Faza 0

• Farmakodinamske studije– Utvrditi je li mehanizam djelovanja u čovjeka

identičan onome iz pretkliničkih studija• Farmakodinamski biomarkeri (npr. vezanje

monoklonskog protutijela za receptor, smanjenje aktivnosti tirozin kinaze)

– Mogu se davati i ponavljane doze, u trajanju do 7 dana

• Faza 0 kod monoklonskih protutijela– sekvencijalno uključenje ispitanika– jednokratna mikro-doza sa evaluacijom:

• farmakodinamskih biomarkera• ex-vivo farmakoloških mjerenja• farmakokinetike• neškodljivosti i podnošljivosti

Monoklonska protutijela

Osobitosti kliničkih studija faze II

• Bolesnici (ponekad i zdravi dobrovoljci)

• PD svojstva: vrsta i jakost učinka, reakcija na dozu, obično se temelji na “surogatnim“ parametrima, npr. EEG za antiepileptike ili pokazatelji koštane pregradnje za bisfosfonate

• Daljnja PK svojstva (npr. kod zatajenja bubrega ili jetre, kritične interakcije s drugim lijekovima)

• Eksplorativni učinak i sigurnost (“dokaz koncepta“) – na temelju “čvrstih” kliničkih ishoda, npr. smanjenje broja napadaja, smanjenje broja fraktura

• Definiranje doze i režima doziranja za glavna ispitivanja učinka/sigurnosti

• Identifikacija mogućih sigurnosnih problema

• Faza IIa :– Pilot studija koja uključuje mali broj pacijenata (20-40)– Cilj: “dokaz koncepta” i prikupljanje podataka o

djelotvornosti

• Faza IIb:– Uključen veći broj pacijenata (150-500)– Čvršći dokazi o učinkovitosti, odnosu doza/učinak i

neškodljivosti– Potrebno je dobiti podatke neophodne za dizajn,

doziranje, ciljeve i metode koji će se primjenjivati u fazi III

Faza II

• Studije faze II su tipično dvostruko slijepe, ali mogu biti i otvorene i različitog stupnja “skrivenosti” tretmana

• “Kontrola” su i placebo, i druge doze i drugi aktivni tretmani (npr. “zlatni standard”)

• Vrlo raznoliki dizajni

• Po statističkoj logici – tipično su studije “nejednakosti”

• Postoji trend da se objedine pojedini dijelovi studija faze I i II (Ib/IIa)– Promatranje farmakodinamskih markera u zdravih

dobrovoljaca ili– Integracija male skupine pacijenata (IIa) u dio

pokusa faze I• Demonstrirati čim ranije “dokaz koncepta”

(“proof of concept”)• Studije faze I i II sve su više orijentirane prema

donošenju odluke o daljnjem razvoju lijeka(“decision making oriented”)

Osobitosti kliničkih studija faze III

• Bolesnici (ciljane indikacije)

• Bolesnici (indikacije) i doziranje – sukladno ciljanoj uporabi

• Nedvojbeno utvrđivanje učinkovitosti i sigurnosti

• Sveobuhvatna, multicentrična, multinacionalna dugoročna

• Obično je naglasak na učinku ; ponekad sigurnost/učinak

• Mora jasno pokazati učinkovitost na temelju “čvrstih” kliničkih

ishoda, npr. broj napadaja, fraktura kosti, preživljavanja, i sl.

• Mora polučiti dugoročne podatke o sigurnosti

• Mora biti jednostavno i jasno sročena

Faza III

• Studije faze III MORAJU biti dvostruko slijepe (ili, za neke indikacije može PROBE otvoreni dizajn)

• Tipična kontrola je placebo ili drugi aktivni tretman (npr. “zlatni standard”)

• Jednostavni dizajn – tipično paralelne grupe, “svi odjednom” ili sekvencijske studije (posebno kod preživljenja)

• Po statističkoj logici – studije nejednakosti, neinferiornostiili ekvivalencije (prema “zlatnom standardu”)

• Postoje i integrirani pokusi faze IIb i III (IIb/III) – adaptivni dizajn

Primarni ciljevi - primjeri

• Lijekovi za liječenje malignih bolesti:– Smanjenje veličine tumora– Postotak odgovora (“reponse rate”)– Vrijeme do progresije bolesti (“TTP”)– Preživljenje bez progresije (“PFS”)– Ukupno preživljenje

• Antihipertenzivi:– Vrijednosti krvnog tlaka– Kardiovaskularni morbiditet– Kardiovaskularni/ukupni mortalitet

Osobitosti postupka ocjene rizika/koristi u svrhu puštanja u promet

• Proizvodna i farmaceutska kvaliteta• Djelotvornost

Klinički podaci, posebno faza III + sve studije s “čvrstim”kliničkim ishodima

• SigurnostToksikologija i sigurnosna farmakologija poglavito u vezi korištenja lijeka u trudnoći i dojenju i izravne toksičnosti

Svi klinički podaci (posebno dugoročne ekspozicije)

Plan praćenja lijeka u općoj primjeni (eng. pharmacovigilance) i plan upravljanja rizicima

Razvoj GCP standarda i zakonska regulativa kliničkog ispitivanja

1938 – Američka uprava za hranu i lijekove (FDA)

1947 – Nirnberški kodeks

1962 – Kefauver–Harrisov amandman (SAD) [IND]

1964 – 2000 – Deklaracija iz Helsinkija

1981 – FDA propisi o informiranom pristanku i etičkimpovjerenstvima za nadzor kliničkih ispitivanja

1997 – ICH–GCP smjernice

2001 – EU direktiva za klinička ispitivanja

1986 – Državne GCP smjernice

1968 – Zakon o lijekovima UK-a [CTC, CTX]

1977 – FDA CFR: Obveze za sponzore, nadzornike i istražitelje

Eliksir sulfanilamida – 1937

Talidomid – 1960

Nirnberški proces – 1940

Istrage klin.ispit. od strane FDA – 1974

Regulativa u RH

• Zakon o lijekovima (NN 71/2007, NN 45/2009)

• Pravilnik o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi (NN 121/2007)

• Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima (NN 29/2005)

U pripremi modula sudjelovali:

• Doc.dr.sc. Vladimir TrkuljaZavod za farmakologiju Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

• Prof.dr.sc. Mladen BobanZavod za farmakologijuMedicinski fakultet Sveučilišta u Splitu

• Dr. Suzana Mimica MatanovićKlinička bolnica OsijekMedicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku

“Quality means doing it right whenno one is looking. “

Henry Ford