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Problemsymptom Pruritus – wen, wie, womit behandeln?
57. Jahrestagung – Bay. Internistenkongress 20. Oktober 2018
Andreas E. Kremer, MD, PhD, MHBA
Medizinische Klinik 1
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• Consultant / Advisor: Beiersdorf, Elsevier, GSK,
Intercept, Janssen, MSD
• Speaker: Abbvie, BMS, CMS, Falk, Intercept,
Janssen, MSD
• Clinical Studies: Bayer, BMS, CymaBay, Eli Lilly, Falk,
Gilead, GSK, Intercept, Janssen, Lilly, MSD, NGM,
Novartis
Disclosures
A. Kremer
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Histamin
Akute Formen des Pruritus
A. Kremer
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Mediatoren ?
Chronischer Pruritus kann quälend und unerträglich sein
www.drug-rehab-headquarters.com
A. Kremer
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Pruritus auf primär normaler Haut
Chronische Kratzläsionen
Pruritus auf primär veränderter Haut
Dermatologische Erkrankungen
Prurigo nodularis, Lichen simplex
Systemische Erkrankungen
Neurologische Erkrankungen
Somatoformer Pruritus
CHRONISCHER PRURITUS
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Entstehung von Juckreiz in der Haut
Yosipovitch and Bernhard, NEJM 2013;368:1625
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Interaktion von Schmerz- und Juckreiz
Juck-
Stimulus
Schmerz-
Stimulus
DRG Rückenmark Gehirn
Peripheres
Nervensystem
Zentrales
Nervensystem
Juckempfinden
Schmerzempfinden
Haut
μ-Opioide/
Anästhetika
κ-Opioide
DRG: Hinterstrangganglion
Kremer et al., Drugs 2008; 68 (15): 2163 (modifiziert) A. Kremer
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Chronische Niereninsuffizienz
Hepatobiliäre Erkrankungen
Hämatologische Krankheiten
Endokrinopathien
Infektionskrankheiten
Neurol. / Psychiatr. Krankheiten
Solide Malignome
Arzneimittelnebenwirkungen
Eisenmangel
Malassimilationssyndrome
Internistische Ursachen für chronischen Pruritus – Differenzialdiagnosen –
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Galle
Hepatozyt
Gallengänge
Schwangerschaftscholestase BRIC / PFIC Alagille-Syndrom Hormone Medikamente Alkohol HCV
Primär biliäre Cholangitis
Primär sklerosierende Cholangitis Sekundär sklerosiernde Cholangitis Gallengangssteine Cholangiozelluläre Karzinome Hilare Lymphadenopathie Metastasen / Tumoren Biliäre Atresie
Hepatobiliäre Erkrankungen assoziiert mit Pruritus
Kremer et al., Dig Dis 2014; 32: 637
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Charakteristika des cholestatischen Pruritus
A. Kremer
• Pruritus an Extremitäten, insbesondere an Hand-
flächen und Fußsohlen, aber auch generalisiert
• Zirkadiane Rhythmik mit maximaler Intensität in
frühen Abendstunden
• Verschlechterung prämenstruell, bei Hormon-
ersatztherapie und am Ende der Schwangerschaft
• Häufiger bei intrahepatischer als bei extra-
hepatischer Cholestase
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A. Kremer
Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213; EASL 2018
Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -
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Therapieplan bei chronischem Pruritus
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0
• Fingernägel kürzen
• Lockere
Baumwollkleidung
• Kühle nächtliche
Umgebung
• Kalte Dusche
• Reizstoffe meiden
• Juckreiz-verstärkende
Nahrungsmittel meiden
Schweregrad: Numerische Rating Skala
• Hydratisierende,
rückfettende Basiscreme
• Harnstoff
• Menthol
• Kampher
• Chloralhydrat
• Capsaicin
• Polidocanol
• (Glukokortikoide)
• Medikamentöse Therapie
• UV-Behandlung
• Klinische Studien
Allgemeine Maßnahmen Topische Behandlung Systemische Therapie
Individueller Therapieplan
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• akkumulieren in der Zirkulation
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
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Albumin-Dialyse: • Molecular Adsorbents Recirculating System (MARS®) • Prometheus®
Cohen et al., Gut 1985; 26: 291 Pares et al., Am J Gastroenterol 2004; 99: 1105 Pusl et al., J Hepatol 2005; 45 : 887 Pares et al., J Hepatol 2010; 53 : 307
Temporäre Verbesserung hartnäckigen Juckreizes in PBC Patienten
Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation
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Apoptose Nekrose
Gallensalze
Reduktion der Gallentoxizität
Stimulierung der hepatozellulären Sekretion
Stimulierung der cholangiozellulären Sekretion
Beuers, Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 318
antiapoptotische Effekte
Cholestase UDCA
Hepatozyt
Galle
Cholangio- zyt
Potentielle Mechanismen von UDCA
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Juckre
iz-I
nte
nsität
(score
)
Cholestyramin
n=42
UDCA
n=42
Behandlungszeit (Tage) Kondrackiene et al. Gastroenterology 2005; 129: 894
Behandlung der Schwangerschaftscholestase mit UDCA
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EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2009; 51: 237 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Therapie des Pruritus bei Schwangerschaftscholestase
A. Kremer
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Gong et al., Amer J Gastroenterol 2007; 102: 1799
UDCA vermindert nicht Pruritus bei PBC
Ursodeoxycholsäure (UDCA) verbessert nicht
Studien RR* 95%-CI*
Patientenzahl mit Pruritus 5 0,97 0,78 bis 1,19
Juckreizintensität 3 -0,20 -0,44 bis 0,05
* RR, relatives Risiko; CI, Konfidenz-Intervall
A. Kremer
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• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
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Nasobiliäre Drainage
Temporäre Remission hartnäckigen Juckreizes in BRIC und PBC Patienten
Beuers et al., Hepatology 2006; 44 (1): 280 Stapelbroeck et al, Hepatology 2006: 43 (1): 51
Entfernung potentieller Pruritogene aus der Zirkulation
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(n=5)
Modifiziert nach Beuers et al., Hepatology 2006; 44 :280
Kremer AE et al., Hepatology 2012; 56:1391
Ju
ckre
iz-I
nte
nsit
ät
[%]
Nasobiliäre Drainage
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7
Zeit nach Beginn der Intervention [Tage]
Juckreizintensität (VAS)
15-144
A. Kremer
Nasobiliäre Drainage vermindert rasch den Pruritus
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Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Van Itallie et al. NEJM 1961; 265: 469 Datta et al. Gastroenterology 1966; 50: 323 Duncan et al. BMJ 1984; 289:22 Di Padova et al. Meth Find Exp Cin Pharmacol 1984; 6:773 Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1528
(Cave: getrennt (> 4h) von anderen Medikamenten)
Colesevelam (1350 mg/d) nicht besser als Placebo
Aber…
Kuiper et al. Hepatology 2010; 52: 1334
Therapie des cholestastischen Pruritus
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
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• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
A. Kremer
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Transkriptionelle Modifikation der “Detoxifizierungskapazität” über nukleäre Rezeptoren
Pregnan X-Rezeptor Retinoid X-Rezeptor
Promotor
CYP3A4
UGT1A1
MRP2, MRP3 +
Rifampicin
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Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528
Rifampicin verbessert deutlich Pruritus bei cholestatischen Erkrankungen
Studien SMD* 95%-CI*
Juckreizintensität 4 -1,62 -3,05 bis -0,18
* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95%-Konfidenzintervall
Studie oder
Subgruppe N
Rifampicin
Durchschnitt
(SD)
N
Kontrolle
Durchschnitt
(SD)
SMD
(random)
95%-CI
Gewichtung
(%)
SMD
(random)
95%-CI
Ghent 9 220,00 (60,00) 9 378,00 (88,00) 23,59 -2,00 (-3,18, -0,82)
Bachs 22 0,81 (0,87) 22 1,44 (0,92) 27,20 -0,69 (-1,30, 0,08)
Woolf 12 53,00 (11,00) 12 54,00 (18,00) 26,27 -0,06 (-0,87, 0,74)
Podesta 14 5,21 (10,74) 14 67,50 (17,66) 22,58 -4,14 (-5,52, -2,57)
Gesamt (95%-CI) 57 57 100,00 -1,62 (-3,05, 0,18)
Test auf Heterogenität: Chi2 = 28,71, df = 3 (p < 0,00001), F = 89,5%
Test auf Gesamteffekt: Z = 2,21 (p = 0,03)
-10 -5 0 5 10
Rifampicin besser Kontrolle besser
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Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
(Cave: Hepatotoxizität in < 5%)
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
Webb GJ et al., Aliment Pharmacol Ther 2018; 47, 1213
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
![Page 28: Problemsymptom Pruritus wen, wie, womit behandeln?€¦ · Problemsymptom Pruritus – wen, wie, womit behandeln? 57. Jahrestagung – Bay. Internistenkongress 20. Oktober 2018 Andreas](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062223/6043a5582029750be0390845/html5/thumbnails/28.jpg)
• akkumulieren in der Zirkulation
• werden biliär sezerniert und durchlaufen enterohepatischen Zyklus
• beeinflussen das endogene serotoninerge und opioiderge System
• werden in der Leber oder dem Darm biotransformiert
Potentielle Pruritogene in der Cholestase - therapeutische Strategien -
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Tandon et al. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1528
μ-Opioid-Antagonisten verbessern geringgradig Pruritus in der Cholestase
Studien SMD* 95%-CI*
Juckreizintensität 5 -0,68 -1,19 bis -0,17
* SMD, standardisierte Medianabweichung; CI, 95% Konfidenz-Intervall
Studie oder
Subgruppe N
Rifampicin
Durchschnitt
(SD)
N
Kontrolle
Durchschnitt
(SD)
SMD
(random)
95%-CI
Gewichtung
(%)
SMD
(random)
95%-CI
01 Oral
Wolfhagen
Bergasa99
Terg
Gesamt oral (95%CI)
8
8
20
36
-49,00 (29,80)
-77,00 (62,00)
3,55 (2,41
8
8
20
36
7,50 (26,98)
0,00 (62,00)
5,23 (2,46)
11,77
13,91
23,57
49,26
-1,88 (-3,11, -0,65)
-1,17 (-2,26, -0,09)
-0,68 (-1,32, -0,04)
-1,08 (-1,75, -0,41)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 3,03, df = 2 (p = 0,22), F = 34,0%
Test auf Gesamteffekt: Z = 3,16 (p = 0,002)
02 Intravenös
Summerfield
Bergasa95
Gesamt i.v. (95%-CI)
20
28
48
-0,95 (11,20)
-0,58 (1,05)
20
29
49
-1,33 (11,20)
0,00 (1,05)
24,10
26,64
50,74
0,03 (-0,59, 0,65)
-0,54 (-1,07, -0,02)
-0,28 (-0,84, 0,29)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 1,93, df = 1 (p < 0,16), F = 48,2%
Test auf Gesamteffekt: Z = 0,97 (p = 0,33)
Gesamt (95%-CI) 84 85 100,00 -0,68 (-1,19, -0,17)
Test auf Heterogenität:Chi2 = 9,27, df = 4 (p < 0,05, F = 56,8%
Test auf Gesamteffekt: Z = 2,61 (p = 0,009)
-10 -5 0 5 10
Opioid-Antagonisten besser
Kontrolle besser
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Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
(Cave: entzugsähnliche Symptomatik)
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
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Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Mayo et al. Hepatology 2007;45:666
Therapie des cholestastischen Pruritus
A. Kremer
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
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A. Kremer
http://www.n-tv.de/wissen/Juckreiz-neue-Volkskrankheit-article422323.html
Was tun, wenn alles nichts hilft?
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Nasobiliäre Drainage
Experimentell Ondansetron, Cannabinoide
Albumindialyse; Plasma-Separierung/Anionen-Absorption
Lebertransplantation
Colestyramin (4–16 g/d) 1. Wahl:
Rifampicin (150–600 mg/d) 2. Wahl:
Naltrexon (25–50 mg/d) 3. Wahl:
Sertralin (75–100 mg/d) 4. Wahl:
Ursodeoxycholsäure (13-15 mg/kg/d) nur ICP
Therapie des cholestastischen Pruritus
EASL PBC Guideline, J Hepatol 2017; 67: 145 S2k-Leitlinie chronischer Pruritus, JDDG 2017; 15: 860 Kremer et al. Drugs 2008; 68: 2163
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New drugs on the block…
A. Kremer
• Gabapentin / Pregabalin
• Nalfurafine
• Fibrate
• IBAT-Inhibitoren
Düll & Kremer, Dermatol Clin 2018; 36: 293
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Bezafibrat verringert Juckreizintensität
A. Kremer Raig A et al., Am J Gastroenterol. 2018; 113:49-55
Severity of pruritus in patients
with PBC before and during
bezafibrate therapy
Pruritus recurrence after
bezafibrate discontinuation
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Bezafibrat verringert Juckreizintensität
A. Kremer
Corpechot C et al., NEJM 2018; 378: 2171
Kremer AE et al, Gut 2018; in press
FITCH: Investigator-initiated trial
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Geringer Benefit des κ-Opioidrezeptor-Agonisten Nalfurafin bei cholestatischem Pruritus
A. Kremer
Kumada H et al., Hepatol Res 2017; 47: 972
Yagi M et al., EASL 2018, THU-223
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Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158
Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?
A. Kremer
Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus
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Bergasa NV et al., Hepatology 2006; 44: 1317 Huesmann M et al, JDDG 2013; 11: 158 A. Kremer
RCT mit Gabapentin zeigte negative Ergebnisse, aber: - geringe Teilnehmerzahl (7 vs 6) - zu kurzer Beobachtungszeitraum von 2 Wochen
Gabapentin/Pregabalin etabliert bei neuropathischen Schmerz und urämischen Pruritus
Retrospekitve Studie mit positivem Effekt
Gabapentin/Pregabalin bei cholestatischem Pruritus?
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Trauner M et al., Hepatology 2017; 65 : 1393
Wichtige Rolle des enterohepatischen Kreislaufs
IBAT
Maralixibat, A4250, GSK672
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IBAT Inhibitor GSK672 senkt Pruritus deutlich
A. Kremer Hegade et al., Lancet 2017, 389: 1114
GLIMMER: Phase III Studie
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A. Kremer
Hönig S et al., J Hep 2018; 68: S213
Real-Life Daten in PBC-Patienten - Umfage in Deutschland (> 600 Patienten) -
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• Pruritus bei hepatobiliären Erkrankungen ist ein häufiges, teils
schwerwiegendes Symptom, welches oft unterschätzt wird.
• Die aktuellen Leitlinien empfehlen ein vier-stufiges Schema zur
Behandlung mit Colestyramin, Rifampicin, Naltrexon und
Sertralin.
• Bei unzureichendem Therapieerfolg sollten Patienten in klinische
Studien eingeschlossen oder experimentelle medikamentöse
sowie interventionelle Verfahren in spezialisierten Zentren
angewandt werden.
Take Home Message – aktueller Standard
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• Gabapentin/Pregabalin
• IBAT-Inhibitoren
• Fibrate
• κ-Agonisten
- Bezafibrat (400 mg/Tag) effektiv in RCT - Aktuelle multizentrische RCT (D, E, F, NL)
- Negative RCT mit Gabapentin - Guter Effekt in retrospektiver Analyse
- Maralixibat nicht effektiver als Placebo in RCT - GSK672 mit signifikantem Effekt (> 50%)
- Nalfurafin in Japan zur Behandlung zugelassen - Fraglicher Benefit
Take Home Message – zukünftige Optionen
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Dr. Dr. med. Andreas Kremer Medizinische Klinik 1
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Ulmenweg 18, 91054 Erlangen
Tel: 09131/85-35000 Mail: [email protected]
Spezialambulanz für Juckreizpatienten (bei internistischen Erkrankungen)
Klinische Studien bei chronischem Juckreiz
Forschungslabor zur Erkennung der Ursachen des Juckreizes bei internistischen Erkrankungen
Schwierige Fälle / Fragen:
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Vielen Dank!
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Gallensalze
Contra • Ø Korrelation
• nicht alle Jucken
Pro • Cholestase ↑
• (induzieren Pruritus)
• Austauscherharze
• Obeticholsäure
Endogene Opioide
• Cholestase (↑)
• induzieren Pruritus
• μ-Opioid-Antagonisten
• Ø Korrelation
• Spätere Stadien ↑
Hypothesen des cholestatischen Pruritus
Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch
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Progesteron- Metabolite
Contra • Ø Korrelation
• nur Schwangerschaft
Pro • Schwangerschaftscholestase ↑
• induzieren Kratzverhalten
• TGR5 in DRG
Autotaxin / Lysophosphatidsäure (LPA)
• Cholestase ↑
• induzieren Kratzen/Jucken
• Korrelation mit Intensität
und Therapieansprechen
• Kein ATX-Inhibitor /
LPAR Antagonist
Hypothesen des cholestatischen Pruritus
Pruritus wird vermeintlich ausgelöst durch
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EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2017; 67: 145
Fibrate bei cholestatischem Pruritus?
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Maralixibat nicht effektiver als Placebo
A. Kremer
–25.63–27.34 –26.49
–23.36
-40,0
-35,0
-30,0
-25,0
-20,0
-15,0
-10,0
-5,0
0,0
LS m
ean
ch
ange
in
Itch
RO
we
ekly
su
m s
core
******
***
***
Maralixibat10 mg
(n = 21)
Maralixibat 20 mg
(n = 21)
Maralixibat overall(n = 42)
Placebo(n = 24)
***p < 0.0001 for within-group LS mean change from baseline to week 13/ET (nominal p value)Horizontal colored line, LS mean change; box, standard error; whiskers, 95% confidence interval (CI) for LS mean
0
−5.0
−10.0
−15.0
−20.0
−25.0
−30.0
−35.0
−40.0
Mayo et al., EASL 2016; PS 121
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IBAT Inhibitor A4250 mit leichtgradigem Benefit
A. Kremer Baumann U et al., EASL 2017