prion protein

5/14/2018 Prion Protein - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/prion-protein 1/13

1

Prion

1. Pendahuluan

Selama ini secara umum dikenal agen- agen penyakit diklasifikasikan dalam kelompok

virus, bakteri, dan jamur namun terdapat agen penyebab penyakit baru yang selama ini belum

begitu dikenal yang disebut Prion ( proteinaceous and infectious particle). Penyakit prion atau

transmissible spongiform encephalopathies (TSE) adalah suatu penyakit infeksi neurodegeneratif

yang fatal, disebabkan efek toksik suatu protein normal pada neuron (protein prion, PrPc) yang

mengalami perubahan struktur menjadi protein prion abnormal yang patologi (PrPsc) yang

berakibat menimbulkan kerusakan neuron (Prusiner, 1998).

Penyakit ini unik karena berbeda dengan penyakit infeksi lain, agen penyebab penyakit

yaitu protein prion abnormal (PrPsc) tidak memiliki asam nukleat (Mead, 2006). Penyakit prion

termasuk penyakit infeksi karena dapat ditransmisikan atau ditularkan ke orang lain atau spesies

lain (misalnya dari sapi atau domba ke mencit atau manusia) (Hill and John, 2003). Keunikan

lain adalah penyakit prion dapat timbul melalui penularan secara iatrogenic (transplantasi, obat-

obatan, kontaminasi pada alat-alat kesehatan atau konsumsi daging hewan yang menderita

penyakit prion, secara hematogen/transfusi) (Jung, 2005), dapat pula terjadi sebagai penyakit

genetik yang diturunkan, atau timbul secara sporadik akibat mutasi spontan gen pengkode

protein prion (gen PNRP) (Aguzzi dkk., 2008).

Mekanisme infeksi prion abnormal (PrPsc) pada prinsipnya terjadi dengan merubah

konformasi PrPc yang mengandung lebih banyak kandungan α heliks menjadi PrPsc yang

mengandung lebih banyak kandungan β sheet. Satu PrPc akan diubah menjadi dua PrPsc , begitu

seterusnya sehingga terjadi penumpukan PrPsc pada sel yang menyebabkan sel lisis. Ketika sel

lisis maka molekul PrPsc akan menginfeksi sel lain disekitarnya. Dalam jangka waktu tertentu

maka struktur otak akan berubah menjadi berstruktur spons. Menyebabkan penurunan

kemampuan intelektual yang berakhir kematian. Semua penyakit prion ini mempengaruhi

struktur pada otak atau jaringan syaraf yang sulit terdeteksi dan mematikan (Lavengeld dkk.,

2003).

Penyakit yang disebabkan oleh prion ini mampu menyerang manusia maupun binatang

dan sangat sulit disembuhkan. Penyakit ini menimbulkan kematian dan kerugian ekonomi di



2

berbagai Negara. Tercatat di Amerika rata-rata terdapat 247 angka kematian setiap tahunnya

(Holman dkk., 2010). Berbagai Negara mulai menghentikan impor daging yang berasal dari

Negara epidemi penyakit prion (McKintosh dkk., 2003). Oleh karena itu dilakukan upaya

pengendalian penyakit akibat prion.

Berbagai upaya dilakukan untuk menginaktifkan prion. Beberapa ahli menggunakan

liken, senyawa kimia ataupun protease jenis tertentu. Hal tersebut tentu tidak mengherankan

mengingat berbahayanya prion bagi kesehatan manusia.

2. Pembahasan

2.1. Sejarah Penemuan Prion

Pada abad ke 18, pertama ditemukan penyakit domba ditandai dengan tubuh gemetar

pada domba Perancis dan Jerman yang kemudian secara umum dikenal dengan “scrapie” (istilah

skotlandia yang menggambarkan kecenderungan hewan yang terkena penyakit gatal dengan

menggesekkan bulu mereka terhadap benda keras). Pada tahun 1922, diperkenalkan istilah

"Creutzfeldt-Jakob" (CJD) untuk menggambarkan penyakit neurologis manusia yang ditandai

dengan ataksia (kehilangan keseimbangan atau koordinasi) dan demensia (gangguan

intelektual/daya ingat yang umumnya progresif dan ireversibel) (McKintosh, 2003). Pada tahun

1950, Australia mulai menjelajahi dataran tinggi Papua Nugini. Perjalanan ke daerah terisolasi

ini menyebabkan penemuan penyakit baru yang disebut kuru. Dokter yang menyelidiki penyakitbaru ini menemukan bahwa penderita penyakit ini ditandai dengan runkal ataksia dan tremor

(gemetar), yang berkembang menjadi demensia dan kematian. Penyelidikan terhadap

penyebabnya difokuskan pada lingkungan atau etiologi genetik. Dan akhirnya ditemukan

kenyataan bahwa penyakit kuru merupakan penyakit menular dan mempunyai kesamaan

histologi dengan scrapie dan CJD (Gajdusek dkk., 1966, McKintosh 2003, Liberski, 2008).

Walaupun sifat menular dari penyakit ini ditemukan, konstitusi agen masih belum jelas.

Karena kemampuannya untuk melewati filter dengan ukuran pori kecil maka agen infeksius ini

dianggap sebagai virus. Beberapa tahun kemudian diketahui bahwa periode Inkubasi penyakit ini

lebih lama dibandingkan penyakit menular lainnya (sampai 50 tahun untuk penyakit kuru)

sehingga terdapat istilah " virus lambat". Penyelidikan lebih lanjut dilakukan, dan muncul

gagasan bahwa agen infeksi tidak mempunyai asam nukleat. Hal ini karena infektivitas tidak

dipengaruhi oleh perlakuan yang biasanya akan menonaktifkan asam nukleat (seperti sinar



3

ultraviolet dan enzim nucleases) (Alper dkk., 1993). Juga, tidak seperti infeksi virus, penyakit ini

tidak mendapat respon imun, dan yang penting adalah tidak ada virus yang terlihat konsisten ada

dalam penyakit. Pada tahun 1967, Griffith berpendapat bahwa agen menular tersebut mungkin

protein, dan sialoglikoprotein tahan protease berhasil diisolasi oleh Bolton dkk. pada tahun 1982.

Protein ini terakumulasi dalam otak dan menjadi unsur utama dari fraksi infeksi otak. Pada tahun

1982, Prusiner mampu memurnikan protein yang kemudian diberi nama prion ( proteinous

infectious particles) (Prusiner, 1982). Penelitiannya ini kemudian dianugerahi penghargaan

Nobel pada tahun 1987. Penelitian dari Alper menggunakan kristalografi sinar-x pada prion

makin menguatkan gagasan prusiner, yang menyatakan bahwa agen infeksius scrapie tidak

mempunyai asam nukleat. Jika ada asam nukleat dalam prion protein maka ukurannya terlalu

kecil untuk menyandi keragaman fenotipik (Alper, 1993),

2.2. Struktur Prion

Protein spesifik yang menyusun prion dinamai prion protein (PrP), protein ini terdiri dari

bentuk infeksius (PrPSc) dan non infeksius (PrPc) (Prusiner,1998). PrPc merupakan protein

yang biasa ditemukan di membran sel. PrPc mutlak diperlukan untuk pengembangan penyakit,

sehingga mamalia yang tidak mempunyai protein PrPc akan tahan terhadap penyakit prion

(Hunter, 2003).

a) PrPc

Struktur

Gambar 1. Struktur tersier PrPc (Heikenwalder dkk.., 2007; Aguzzi dkk.., 2006)



4

PrPc adalah glikoprotein yang diikatkan pada permukaan sel oleh Glikosil Phosphatidil

Inositol (GPI) pada ujtung C protein (Jones dkk.., 2004) (gambar 1). Protein prion normal

disebut prion for cellular disingkat PrPc atau PrPsen (protein prion yang sensitif terhadap

degradasi oleh enzim proteinase K). pada manusia PrPc dikode oleh gen PrnP pada kromosom

20. Protein prion ini terdiri dari 253 asam amino (AA) yang berikatan dengan molekul glikoxil

Phosphatidil inositol (GPI) pada residu AA230 yang memfasilitasi penempelan PrPc pada

membran neuron. 22 asam amino yang pertama mengkodekan suatu sinyal peptida. Residu 51-91

mengandung nonapeptide yang diikuti oleh 4 oktarepeat yang identik, yang berfungsi untuk

mengikat tembaga (Gladzel et.al., 2005)

Sekarang struktur PrPc dapat ditemukan menggunakan nuclear magnetic resonance

(NMR) atau sinar-X kristalografi untuk lebih dari 20 spesies dan mutan berbeda dari PrPc (Lysek

dkk.., 2005 ; Gossert dkk..,2005; Knaus et.al.,2001) semuanya menunjukkan adanya kandungan

lipatan yang tinggi : sekuen potongan penuh berisikan residu 23 sampai 230 susunan basa

nitrogen, residu C-terminal dari 125 sampai 230 memiliki sebuah ikatan globular yang

mengandung sedikit B sheet antipararel dan tiga alfa helix, sementara N terminal tidak

mempunyai struktur sekunder (Guest dkk., 2011)

PrPc bersifat mudah larut dalam detergen, dapat dicerna oleh proteinase K, dan

mempunyai waktu paruh 5 jam. Susunan polipeptida PrPc dan PrPsc identik dari segi komposisi

asam aminonya, namun berbeda dalam susunan tiga dimensional. PrPc banyak mengandungrantai α (formasi spiral asam amino) dan sedikit rantai β (rantai pipih asam amino), Struktur PrPc

memiliki 38-42% rantai alfa dan 3-4% rantai β (Aguzzi, 2008).

Fungsi PrPc

Hasil pengujian Jones dkk. (2004) menunjukkan bahwa PrPc berperan dalam homeostatis

tembaga dalam sel dengan menaikkan kandungan Cu2+. PrPc mengontrol konsentrasi Cu 2+

dalam limpoid atau sel syaraf dengan pengikatan ekstraseluler dan intraseluler ion Cu 2+ pada

daerah oktarepeat. Ekspresi PrPc pada sel juga ditemukan meningkatkan aktivitas enzim

antioksidan (Roucou dkk., 2005). Fungsi PrP dalam mencegah apoptosis pada sel ditemukan

oleh Roucou dkk. (2005) yang menemukan homolog sekuen protein Bcl-2 pada daerah

oktarepeat dari PrP. Protein Bcl-2 menekan kematian sel dengan homodimerisasi dengan protein

Bax, dengan cara menghalangi fungsi protein bax. Protein bax menginduksi kematian sel melalui

penyebaran apototik, kemudian menghancurkan membran mitokondrial. Roucou dkk. (2005)



5

menemukan bahwa koekspresi antara PrP dengan protein bax akan mencegah kematian sel yang

dimediasi oleh protein bax. Sehingga disimpulkan bahwa PrP seperti halnya protein Bcl-2

terlibat dalam aktivias antiapototik.

Gambar 2. Fungsi PrP dalam mencegah kematian sel (Roucou dkk.., 2005)

Zang dkk (2006) menyatakan bahwa selain diekspresikan di system syaraf pusat, PrPc

juga diekspresikan pada sel batang otak. Sehingga dimungkinkan PrPc berfungsi dalam ingatan jangka panjang.

PrPsc

Gambar 3. Perbedaan konformasi dari PrPc (kiri) dan PrPsc (kanan). Warna biru

menunjukkan struktur β sedangkan warna hijau menunjukkan struktur α



6

Protein PrPc dapat mengalami konversi menjadi isoformnya yang patologis yaitu PrPSc

(sc berasal dari kata scrapie) atau disebut juga PrPres (protein prion yang resisten terhadap

proteinase K). selain itu sifat PrPsc antara lain tidak larut dalam detergen, serta mempunyai

waktu paruh yang lebih lama. Oleh karena sifat tersebut PrPsc akan terakumulasi di neuron dan

dalam waktu panjang akan menimbulkan kerusakan neuron. Semua penyakit prion dikaitkan

dengan akumulasi PrPsc pada lisosom dan vakuola sitoplasma jaringan otak. PrPsc mengandung

sedikit rantai α dan lebih banyak rantai β, yaitu 19-30% rantai α dan 38-48% rantai β. Perubahan

struktural ini merupakan dasar pathogenesis penyakit prion (Aguzzi, 2008).

2.3. Mekanisme Toksisitas Prion

Patogen prion telah terbukti menjadi penyebab penyakit neurodegenerative yang

mematikan pada manusia. Fenomena ini didasari oleh transfer informasi diantara protein

homolog, tanpa keterlibatan dari mekanisme pengkodean asam amino (Norrby, 2012).

Kuru dan Creutzfeldt-Jakobdisease (CJD) adalah penyakit prion pertama yang menular

yang diidentifikasi dalam manusia. Transmisi antar manusia terjadi karena adanya ritual

kanibalisme, transmisi iatrogenic, dan konsumsi daging yang terkontaminasi prion (Norrby,

2011).

Tikus yang tidak mempunyai gen PrnP (gen yang mengkode protein PrPc) ketika

diinokulasi oleh protein PrPsc tidak mengekspresikaan PrPsc bahkan di tempat sekitarinokulasian, dan tikus yang mempunyai protein PrPc namun kekurangan GPI juga tidak

mengembangkan tanda-tanda klinis penyakit prion meskipun inokulasi prion menginduksi

pembentukan PrPsc dan plak amiloid. Hal ini menandakan bahwa PrP yang terikat membrane

(mempunyai GPI) diperlukan untuk pengembangan PrPsc (Chesebro et.al., 2005).

Pada tahun 2011, Haybaeck dkk melaporkan hasil pengujiannya dengan menggunakan

prion yang dipaparkan pada tikus melalui udara. Tenyata paparan aerosol yang mengandung

prion selama 1 menit sudah cukup untuk menimbulkan penyakit 100% pada tikus. Semakin lama

pemaparan, semakin pendek waktu inkubasi pada tikus penerima, setelah itu mereka

mengembangkan gejala klinis dari penyakit prion.

Beberapa penelitian diatas menerangkan tentang cara prion dapat masuk ke dalam tubuh

manusia maupun hewan mamalia. Lantas, bagaimana mekanisme penyebarannya ke dalam tubuh

inang?. Infektivitas prion relatif tahan terhadap protease yang terdapat dalam organ pencernaan



7

(Weissmann dkk., 2002), sehingga memungkinkan agen infeksius mampu bertahan dalam

jumlah yang cukup signifikan dalam saluran pencernaan. Namun belum diketahui secara pasti

mekanisme agen infeksius ini dapat menyebar sampai ke sel otak. Diperkirakan sel M, yang

merupakan pintu masuk untuk antigen dan pathogen (Hathaway dkk., 2000) dapat menjadi

mediator transport dari prion infeksius. Hal ini dibuktikan oleh Donaldson dkk (2012), yang

melakukan deplesi terhadap M sel. Dengan tidak adanya M sell pada saat pemaparan PrPsc maka

neuroinvasi dan pengembangan penyakit menjadi tidak ada / diblokir. Melalui M sel inilah prion

pertama kali bereplikasi pada sel Dendrik Folikular (FDC). Kemudian prion melanjutkan

infeksinya sepanjang sistem saraf perifer kemudian akhirnya mencapai otak (Weismann dkk.,

2002).

Didalam sel, PrPsc terbentuk dari konversi PrP normal. PrPsc yang terbentuk

terakumulasi di dalam lisosom. Di dalam otak lisosom yang telah dipenuhi oleh Scrapie PrP ini

kemudian pecah dan merusak sel. Sel yang telah mati akibat pecahnya lisosom ini akan

membentuk lobang-lobang dalam otak, prionnya akan keluar dan menyerang sel yang lain

(Prusiner, 1998).

Roucou dkk (2005) mengatakan bahwa sel menjadi lisis karena apoptosis yang terjadi

dalam sel. PrPsc mampu menginduksi enzim endonuklease sehingga menjadi aktif dan terjadilah

degradasi DNA. Sel akan mengecil dan sitoplasma akan memampat, proses akan berlangsung

cepat dan teratur sampai sel tersebut akan difagositosis oleh sel yang berdekatan. PrPsckemudian akan menginfeksi sel berikutnya dan siklus akan berjalan kembali, begitu seterusnya.

Sedangkan menurut Sikorska dkk. (2004) mekanisme prion protein memecah sel yaitu

dengan menginduksi terjadinya autofagi.



8

Gambar 4. Mekanisme Autofagi pada sel

Mekanisme yang paling dikenal pada autofagi menyangkut pembentukan membran

(autophagosome) disekitar daerah yang dituju oleh sel, untuk memisahkan kandungan dari sisa

sitoplasma. Gelembung yang dihasilkan kemudian mengalami fusi dengan lisosom dan

kemudian terjadi degradasi oleh enzim hidrolase asam lisosomal.

Glatzel et.al. (2005) mengemukakan tentang hipotesis “Nukleasi Unggulan” yang

menyatakan bahwa PrPc dan PrPsc berada dalam keadaan equilibrium dalam sel, bila dalam

keadaan sehat maka kesetimbangan akan bergeser ke PrPc sedangkan bila dalam kasus sakit

maka kesetimbangan akan bergeser ke PrPsc, dimana monomer PrPsc direkrut kedalam bentuk

agregat PrPsc. Agregat PrPsc inilah yang berpotensi menimbulkan penyakit.

Hingga kini masih diperdebatkan tentang apakah PrPsc merupakan protein beracun yang

berakibat pada kematian sel, atau apakah karena modifikasi struktur PrPc menyebabkan

hilangnya fungsi tertentu yang penting bagi sel (Roffe et.al., 2010).

Dari sisi molekular ada suatu pertanyaan besar disini, bagaimana mungkin prion yang ada

pada suatu organisme dapat berkomunikasi/menginduksi perubahan protein PrP yang berasal dari

organisme yang lain. Bagaimana ia bisa melewati species barrier , karena secara umum kita tidak

bisa mempertahankan protein yang berasal dari species lain (protein asing) dalam tubuh suatu

organisma dengan species yang berbeda, karena akan dihancurkan oleh sistem pertahanan tubuh

organisma tersebut. Nampaknya ada bagian tertentu dari molekul PrP yang penting untuk

mensiasati perbedaan species ini. Glenn C. Telling menemukan bahwa pada daerah tengah dari

molekul PrP terdapat kemiripan dengan PrP dari species lain, kemungkinan daerah inilah yang

dipakai untuk memecahkan batas spesies, sehingga sapi dapat terinfeksi prion yang berasal dari

domba, dll.

Dari fenomena di atas nampak bahwa struktur protein sangat penting dalam menentukan

fungsinya. Perubahan struktur dapat menyebabkan protein memiliki fungsi yang lain, seperti

halnya prion. Hasil penelitian mutakhir menyebutkan bahwa prion ternyata dapat memilikiberberapa konformasi selain scrapie PrP tergantung organismenya. Setiap konformasi memiliki

efek penyakit yang lain. Inilah salah satu keajaiban dari peran protein yang hampir tidak

mungkin dilakukan oleh molekul lain.



9

Subjek terinfeksi penyakit sumber

Kambing, domba Scrapie Nora Hunter, 2003

Rusa Chronic Wsting Disease

Sapi Bovine Spongiform Encephalopathy

(BSE), Mad Cow Desease (sapi gila)

Chesebro, 2003

Kucing (FSE) Feline Spongiform

Encephalopathy

Braund, 2003

kera Transmissible Mink Encephalopathy

(TME)

Bartz dkk.., 2000

Manusia

Kuru Holman, 2010; Prusiner, 1998

Creutzfeldt – Jakob disease (CJD) Holman et.al., 2010

Variant Creutzfeldt – Jakob Disease

(vCJD)

Aguzzi et.al., 2008

Gerstmann-Sträussler-Sheinker(GSS)

Syndrome

Heiseke et.al., 2010

Fatal Familiar Insomnia (FFI) Heiseke et.al., 2010

2.4. Deteksi prion

Diagnosis penyakit prion praktis menjadi suatu masalah, hal ini karena penyakit prion

umumnya memiliki masa inkubasi berbulan-bulan tanpa adanya gejala klinis. Tidak ada respon

demam, tidak ada leukositosis atau pleositosis, tidak ada respon imun humoral, dll. Hal ini

karena prion merupakan protein alami yang hadir ketika organisme tersebut lahir (Prusiner,

1998).

Meskipun jalur perubahan konformasi PrPc menjadi PPsc telah berlangsung, hampir

tidak ada cara untuk mendeteksi PrPSc kecuali dengan memeriksa otak menggunakan metode

imunohistokimia neuropathological dan setelah kematian. Para peneliti terus melakukan upaya

deteksi dini terhadap penyakit prion. Akumulasi dari bentuk PrPSc dari protein PrP merupakan

karakteristik dari penyakit ini, yang terakumulasi sangat rendah dalam cairan tubuh seperti darah

atau urin. Pada tahun 2001, Shaked dkk mempublikasikan bahwa PrPsc dapat dideteksi pada urin

manusia ataupun hewan yang terkena penyakit prion. Sedangkan Rubenstein dkk, (2010)

http://en.wikipedia.org/wiki/Transmissible_mink_encephalopathy

http://en.wikipedia.org/wiki/Transmissible_mink_encephalopathy



10

mengembangkan metode deteksi PrPsc dalam darah yang kemudian diberi nama SOFIA

(surround optical fibre immunoassay). Metode ini mampu mendeteksi kehadiran PrPsc dengan

kandungan satu per seratus PrP normal pada urin dan bahkan ketika awal infeksi pada satu

bagian per seratus ribu juta dalam jaringan otak. Cairan tubuh lain juga diuji oleh Franscini dkk.,

(2006) yang melakukan pendeteksian terhadap susu menggunakan metode PrioTrap Alicon ®

teknologi. Pengujian ini didapatkan hasil bahwa susu ternyata mengandung protein PrP yang

berpotensi menjadi sumber penyakit prion.

2.5. Usaha Meng-inaktivasi Prion

PrPSc sangat tahan terhadap inaktivasi seperti penghancuran mikroorganisme, asam

nukleat dan protein biasa (Taylor, 2000) sehingga pembuangan jasad terinfeksi yang telah mati

menjadi hal yang sulit untuk dilakukan. Prosedur yang mungkin untuk mengurangi infektivitas

agen TSE meliputi : pemaparan udara panas dengan suhu 10000C pengabuan (pembakaran) pada

suhu 10000C (Brown dkk., 2000), perendaman pada larutan sodium hipoklorid atau sodium

hydroksid (Taylor, 2000). Johnson dkk (2008) juga menemukan cara untuk meninaktivasi prion

pada peralatan medis yang digunakan dalam menangani pasien yang terkena prion, yaitu dengan

mengkombinasikan asam asetat dan detergen SDS untuk menghancurkan infektifitas prion.

Ilmuan terus mengembangkan metode inaktivasi prion dalam tubuh yang telah terinfeksi,

yang nantinya diharapkan menjadi obat terapi yang mampu menyembuhkan pasien. Langevelddkk.( 2003) menggunakan enzim keratinase untuk menghancurkan PrPsc. sedangkan Johnson

dkk (2011) menggunakan ekstrak liken. Liken terbukti mampu mendegradasi PrPsc dalam kurun

waktu tertentu dengan menghasilkan senyawa proteolitik. Sedangkan Heisekei dkk.(2010)

Memanfaatkan senyawa penginduksi autofagi seperti rapamycin, trehalose, lithium, dll sehingga

PrPsc yang datang dari luar dapat langsung didegradasi sebelum menginfeksi prion normal

dalam tubuh inang.



11

Daftar Pustaka

Aguzzi A, S. Christina, and H. Mathias. 2008. Molecular Mechanism of Prion Pathogenesis.

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 3:11-40

Aguzzi A, M. Heikenwalder. 2006. Pathogenesis of prion diseases: current status and future

outlook. Nat. Rev. Microbiol. 4:765 – 75

Alper, T (1993). The scrapie enigma: insights from radiation experiments. Radiat Res 135: 283 –

292.

Bartz, J.C., R.A. Bessen., D. Mckenzie, R.F. Marsh, J.M. Aiken. 2000. Adaptation and Selection

of Prion Protein Strain Conformation following Interspecies Transmission of

Transmissible Mink Encephalopathy. Journal Virology. 74(12):5542

Bolton D. C, M.P. McKinley, S.B. Prusiner. 1982. Identification of a protein that purifies with

the scrapie prion. Science 218: 1309 – 1311.

Braund, K.G. 2003. Inflammatory Diseases of the Central Nervous System. International

Veterinary Information Service. New York, USA.

Brown, P., E.H. Rau, B.K. Johnson, A.E. Bacote, C.J. Gibbs, D.C. Gajdusek. 2000. New Studies

on Heat resistance of hamster adapted scrapie agent :threshold survival after ashing at

600degrees c suggests an inorganic template of replication. NCBI. 97(7): 3418-21.

Chesebro B., M. Trifilo, R. Race, K. Meade-White, C. Teng, R. LaCasse, L. Raymond, C. Favara, G. Baron, S. Priola, B. Caughey, E. Masliah, M. Oldstone. Anchorless prion protein

results in infectious amyloid disease without clinical scrapie. Science 308: 1435 – 1439,

2005.

Donaldson, D.S., A. Kobayashi, H. Ohno, H. Yagita, I.R. Williams, and N.A. Mabbott. 2012. M

Cell-Depletion Block Oral Prion Disease Pathogenesis. 5 (2):216-225

Franscini, N., A.E. Gedaily, U. Matthey, S. Franitza, A, Burkle, M. Groschup, U. Braun, R.

Zahn. 2006. Prion Protein in Milk. Plos one. 1(1): e71.

Gajdusek D.C., C.J. Gibbs, M.P. Alpers. 1966. Experimental transmission of a kuru-like

syndrome to chimpanzees. Nature 209: 794 – 796.

Gladzel, M., K. Stoeck, H. Seeger, T. Lurhrs, A. Aguzzi. 2005. Human Prion Diseases Molecular

and Clinical Aspect. Archives Neurology. 65:545-552.

Gossert A.D., S. Bonjour, D.A. Lysek, F. Fiorito, K. Wuthrich. 2005. Prion protein NMRstructures of elk and of mouse/elk hybrids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:646 – 50.

Guest, W.C, S.P. Steven, R.C. Neil. 2011. Toward a Mechanism of Prion Misfolding and

Structural Models of PrPsc : Current Knowledge and Future Direction. Journal of

Toxicology and Environmental Health. 74:154-160.



12

Hathaway, L.J., J.P. Kraehenbuhl, The Role of M cell in Mucosal Immunity. Cell Mol Life Sci

57:323-332

Haybaeck, J., Mathias H, Britta K, Petra S, Ilan M, Claire B, Kirste M, Elizabeta Z, Benjamin P,Thomas J.F, Lothar S, Adriano A. 2011. Aerosol Tranmit Prion to Immunocompetent and

Immunodeficient Mice. Plos Pathogens 7(1): e1001257.

Heikenwalder M, Julius C, Aguzzi A. 2007. Prions and peripheral nerves: a deadly rendezvous.

J. Neurosci. Res 85:2714 – 25.

Heiseke, A, Y. Aguib, H.M. Schatzl. 2010. Autophagy, Prion Infection and their Mutual

Interaction. Mol. Biol 12: 87-98.

Hill, A.F, John C. 2003. Subclinical Prion Infection in Human and Animals. Oxford Journal,

British Media Bulletin 66(1): 161-170

Holman, R.C., D.B. Ermias, Y.C. Krista, A.M. Ryan, M.M Arialdi, M.F. Arianne, L.H. Dana,

A.H. Teresa, D.K. Kenneth, J.S. James, B.S. Lawrence. 2010. Human Prion Deseases inthe United States. Plos One 5(1): e8521

Hunter, N. 2003. Scrapie and Experimental BSE in Sheep. British Medical Buletin. 66(1):171-

183.

Johnson. C.J, Bennett J.P, Steven M.B, Juan C.D, Cynthia M. R, Richard A. B, Tonie E.R. 2011.Degradation of the Disease-Associated Prion Protein by a Serine Protease from Lichens

Plos One 6(5) : e19836.

Jones, C. E., S. Abdelraheim, D. Brown, and J.H. Viles. 2004. “Preferential Cu 2+ Coordination

by His 96 and His 111 Induces B-Sheet Formation in the Unstructured Amyloidogenic

Region of the Prion Protein.” Journal of Biological Chemistry. 279(31): 32018-32027.

Jung M., D. Pistolesi, A. Pana. 2005. Prion Disease and Iatrogenic Infection II. Decontamination.

Lg sanita Pubbl 61(4):379-410

Langeveld, J.P, J.J. Wang, D.F. Wiel, G.C. Shih, G.J. Garssen, A. Bossers, and C.H. Shih. 2003.

Enzymatic Degradation of Prion Protein in Brain Stem from Infected Cattle and Sheep

The Journal of Infectious Disease. 188(11) : 1782-1789

Lysek, D. A, C. Schorn , L.G. Nivon, V. Estevemoya, B. Christen, L. Calzolai, C. Vonschoetter,F. Fiorito, T. Hermann, P. Guntert, K. Wuthrich. 2005. Prion Protein NMR Structures of

Cats, Dogs, Pigs, an Sheep. Proc. Natl. Acad. Sci 102:640-645

Mckintosh, E., J.T. Sarah, C. John. 2003. Prion Deseases. Journal of NeuroVirology. 9:183-193.

Mead, S. 2006. Prion disease genetics. European Journal of Human Genetics. 14 : 273-281

Miesbauer, M., A.S. Rambold, K.F. Winklhofer, J. Tatzelt. 2010. Targeting of the Prion to the

Cytosol Mechanism and Consequences. Mol.Bio. 12 : 109-118.

Prusiner, S.B. 1998. Prion. Oxford journals, British Medical Bulletin 95 (23): 13363 – 83



13

Prusiner, S.B, D.C. Bolton, D.F. Groth, K. Bowman, S.P. Cochran, M.P. McKinley. 1982.

Further purification and characterization of scrapie prions. Biochemistry 21: 6942 – 6950

Prusiner, SB. 1982. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 216: 136 –

144.

Roucou, X., and A. LeBlanc. 2005. “Cellular Prion protein neuroprotective function: implicationin prion diseases.” Journal of Molecular Medicine 83: 3-11.

Shaked, G. M., Y. Shaked, Z. Karivinbal, M. Halimi. 2001. A Protease-resisten Prion Protein

Isoform is Present in Urine of Animals and Humans Affected with Prion Diseases. The

American Society for Biochemistry and Molecular Biology 276 (34): 31479-31482

Sikorska, B., P.P. Liberski, P. Giraud, N. Kopp, P. Brown. 2004. Autophagy is a part of

Ultrastructur Synaptic Pathology in Creutzfeldt-Jacob Disease a Brain Biopsi Study. The

International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 36: 2563-2573.

Taylor, D.M. 2000. Inactivation of Transmissible Degenerative Encephalopathy Agent. The

Veterinary journal. 159 (1): 10-17

Weissmann C., M. Enari, P.C. Klohn, D. Rossi, E. Flechsig. 2002. Transmission of Prions.

Journal Infectious Diseases. 186(2): 157-165

Zhang C.C., A.D. Steele, S. Lindquist, H.F. Lodish. 2006. Prion protein is expressed on long-

term repopulating hematopoietic stem cells and is important for their self-renewal. Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 103:2184 – 89

prion protein

Documents