„primäre hämostase“ – thrombozyten und vwf grundlagen der ... · 1 grundlagen der gerinnung...
TRANSCRIPT
1
Grundlagen der GerinnungTeil 1
Koagulopathien
PathophysiologieLabordiagnostik
Klinische SymptomeSpezielle Krankheitsbilder Collagen
Endothel
Thrombozyt
Gp Ib
Gp
Ia/IIa
„„Primäre Primäre HämostaseHämostase“ “ –– Thrombozyten und Thrombozyten und vWFvWF
Collagen
Endothel vWF
Thrombozyt
GpIb
Gp
Ia/IIa
Scherkräfte Prinzip der Multienzymkomplexe
Enzym
Cofaktor
Substrat
Phospholipide/Ca++
2
Ablauf der Ablauf der plasmatischenplasmatischen Gerinnung in vivoGerinnung in vivoEndothelläsion
Exposition von TF
ThrombinPhospholipide
/Ca++
X a
V a
II
„Prothrombinase“
IX a
VIII a
X
Phospholipide/Ca++
„Tenase“ „Tissue FactorComplex“
VII a
TF = III
X
Phospholipide/Ca++
QuervernetztesFibrin
Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer
XIII a
XI a
Gerinnungsfunktionsprüfungen
• Thromboplastinzeit (Quick Test)• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit• Thrombinzeit• Einzelfaktorbestimmungen
3
XIXIa
IXIXa
X
XIIaXII
VIIIa Xa
IIaII
VII
VIIa
TF
X
Va
Fibrinogen Fibrin
quervernetztes Fibrin
XIII
XIIIa
Das extrinsische System (Test: Thromboplastinzeit, TPZ = Quicktest)
Zugabe: TF + PL + Ca
++
Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002
Thromboplastinzeit (TPZ)
• Quickwert – wird in Prozent der Norm von einer Bezugskurve abgelesen
• Die Bestimmung der TPZ dient:– Der Einstellung/Überwachung der oralen
Antikoagulantien-Therapie vom Kumarintyp– Der Erfassung eines Vitamin K-Mangels anderer
Ursache, wie z.B. Antibiotikatherapie oder nach Darmresektion
– die klinisch am meisten relevante Ursache für die Erniedrigung des Quickwertes ist die Lebererkrankung (Alkoholhepathopathie und die Leberzirrhose)
Das endogene System (Test: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aPTT)
XIXIa
IXIXa
X
Xa
IIaII
XIIaXII
VIIIa
VII
VIIa
TF
X
Va
Fibrinogen Fibrin
quervernetztes Fibrin
XIII
XIIIa
Aktivator
Zugabe: Ca++
+ PL + Kaolin/Silika
Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-MedVerlag 2002
aPTT ist verlängert bei:
Mangel an allen Faktoren außer FVII. wie z.B.:
• Hämophilie A (FVIII-Mangel)• Hämophilie B (FIX-Mangel)• Verbrauchskoagulopathie• Antikoagulation mittels unfraktioniertem
Heparin• Präkallikrein- und HMWK-Mangel• Schwerem FV- und Fibrinogen-Mangel
4
Thrombinzeit
XIXIa
IXIXa
X
Xa
IIaII
XIIaXII
VIIIa
VII
VIIa
TF
X
Va
Fibrinogen Fibrin
quervernetztes Fibrin
XIII
XIIIa
Aktivator
Zugabe: Thrombin(kein Kalzium)
Verlängert bei Antikoagulation mit Heparin, DIC, systemischer Fibrinolyse (nicht bei oral
antikoagulierten Patienten!)
Thrombin Inhibitoren
Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002
PlasmaproduktePlasmaproduktebei Gerinnungsstörungenbei Gerinnungsstörungen
ThemenübersichtThemenübersichtI. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate
1. FFP2. PPSB3. AT-3
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen:1. Leberfunktionsstörungen2. Vitamin K – Mangel3. DIC4. Massivtransfusion
III. Angeborene Gerinnungsstörungen1. Hämophilie A und B2. Willebrand – Syndrom
www.bundesaerztekammer.de/30/Richtlinien/Leitidx/Blutkomponenten.html
(Stand: 05.09.2002, Download als PDF-Datei, 886 kb)
5
Publizierte Infektionsübertragungen durch Publizierte Infektionsübertragungen durch PlasmapräparatePlasmapräparate seit 1990 (Auswahl)seit 1990 (Auswahl)
HIV HCV HBV HAV Berichtsjahr
F VIII-SD - - - 101 1992, 93, 94
F VIII pasteurisiert - 3 - - 1992, 93
Immunglobuline i.v. - > 250 - - 1994
PPSB pasteurisiert - - 30 - 1995
PPSB-UV/PL > 10 - - - 1990
FFP kann aus dem Blutplasma eines Einzelspenders oder aus dem Plasmapool einiger hundert Blutspender bestehen:
• Einzelspenderplasma = Quarantäne-Plasma• Poolplasma = virusinaktiviert (Solvent-Detergent-Verfahren),
molekulargenetischer Nachweis nicht-lipidumhüllter Viren
FFP enthält pro ml ca. 1 Einheit an allen Gerinnungsfaktoren undderen Inaktivatoren, Schwankungsbreite 60-140% (entspr. 0,6 – 1,4 E/ml).
Poolplasma: besonders niedriger Gehalt an hochmolekularen vWF-Polymeren (Vorteil in der TTP-Therapie)
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP
FFP FFP -- ProduktinformationenProduktinformationen
Indikationen für FFPIndikationen für FFP
• Massivtransfusionen (> 10 Erythrozytenkonzentrate/ 24h)
• Ersatz von Gerinnungsfaktoren bei Lebererkrankungenmit Synthesestörung bei Blutung/Operation
• DIC + Blutung (in Ergänzung zur Gabe von AT-3, ohne studiengemäße Absicherung)
• Faktor V/XI-Mangel (keine spezielle Faktorenkonz. vorhanden)
• TTP (M. Moschkowitz)
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP
PPSB PPSB -- ProthrombinkomplexProthrombinkomplex
• Prothrombin F II
• Proakzelerin F VII
• Stuart-Prower-Faktor F IX
• Antihämophiles Globulin B F X
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB
PPSB-Konzentrate werden aus großen kryopräzipitatarmen Plasmapoolsisoliert und sind nur hinsichtlich ihres Faktor IX-Gehaltes standardisiert!
Die weiteren Bestandteile (Faktor II, VII, X, Protein C, S und Z) unterliegen in ihrem Gehalt einer großen Schwankungsbreite.
PPSB-Präparate enthalten Restmengen aktivierter Faktoren (z.B. Thrombin, Faktor Xa, VIIa, IXa, XIIa, Plasmin, APC), weshalb manche Hersteller Heparin bzw. Heparin/AT-3 zusetzen.
6
Indikationen für PPSBIndikationen für PPSB
• Prothrombinmangel
• Faktor-X-Mangel
• Bedrohliche Blutung bei Vit.-K-Mangel, Antikoagulantien
• Bedrohliche Blutung bei Leberinsuffizienz
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB
ThrombogenitätThrombogenität FF--IXIX--haltigerhaltiger Konzentrate und PPSBKonzentrate und PPSB
1981 - 88: 12 Fälle akuter Myokardischämie nach F-IX-Substitution
1/87 -12/90: 72 Fälle mit DIC, Thromboembolien bei Hämophilie-B-Patientenin USA, Kanada, Europa und Japan
1995/96: Mehr als 10 Todesfälle durch foudroyante DIC nach PPSB-Charge
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB
AntithrombinAntithrombin
• Hemmt Thrombin und F Xa und in geringerem Ausmaßdie Faktoren IXa, XIa, XIIa, VIIa durch Komplexbildung
• Beschleunigung der Inaktivierung durch Heparin
• Wirkt antiinflammatorisch in supranormaler Aktivität (130 – 180 %)
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3
Indikationen für Indikationen für AntithrombinAntithrombin
• AT < 70 % bei kongenitalen Defekten/ AT < 60 % bei erworbenen Defekten
und klinisch manifester Thromboembolie bzw. erhöhtem Thromboserisiko
• DIC
• Sepsis
• Heparinresistenz
• Substitution mit PPSB
• Multiorganversagen nach PBSCT
• Eklampsie/ HELLP-Syndrom
I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3
7
Lebersynthesestörungen• Verminderte Synthese von Faktoren und Inhibitoren• Störung der Clearance aktivierter Faktoren• Hypersplenismus• Thrombopathie (GP Ib – Defekt)• häufig begleitend DIC/ latente Hyperfibrinolyse
Komplexe GerinnungsstörungPT- und PTT-Verlängerung, Fibrinogen und AT-3 erniedrigt, D-Dimere erhöht
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen
• Indikation zur Therapie mit Gerinnungspräparaten, bevorzugt FFP
• Vorher AT-3 Kontrolle: ggf. Substitution. Ziel: AT-3 80%
• Bei Thrombozyten < 50.000/µl: Thrombozytentransfusion
Leberinsuffizienz UND BLUTUNG:Leberinsuffizienz UND BLUTUNG:
Vitamin K Vitamin K -- MangelMangel
Echter Vitamin K – Mangel bei parenteraler Ernährung, Malabsorption.Häufiger: Vitamin K Antagonisten (orale Antikoagulation)
Initial PT-Verlängerung (kurze Halbwertszeit von Faktor VII), später auch PTT-Verlängerung
Differenzierung ggü. Lebersynthesestörung: Faktor V Bestimmung bei reinem Vitamin K- Mangel Faktor V = normal
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel
Vorgehen bei Überdosierung oraler AntikoagulantienVorgehen bei Überdosierung oraler Antikoagulantien
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel
INR < 6 Therapiepause, Wiederbeginn mit niedrigerer Dosis, wenn wieder im therapeutischen Bereich
INR 6 - 10 Vitamin K 0,5-1 mg i.v., nach 24 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht
INR 10 - 20 Vitamin K 3-5 mg i.v., alle 6-12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht
INR > 20 Vitamin K 10 mg i.v., alle 12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht
INR >6+Blutung Blutstillung, Vitamin K 10 mg i.v., Gabe von FFP oder PPSB
Nach 1998 ACCP Recommendations
8
ThrombohaemorrhagischesThrombohaemorrhagisches Syndrom (DIC)Syndrom (DIC)
FibrinbildungFibrinbildung FibrinolyseFibrinolyse
Organversagen,Mikrozirkulationsstörung
FSP, D-Dimere CFibrinogen D
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
Ursachen und Ursachen und PathophysiologiePathophysiologie der DICder DIC
UrsachenUrsachen PathophysiologiePathophysiologieBakterielle Infektion Gerinnungsaktivierung durch Endotoxin
Zytokinvermittelte Hochregulation von Tissue factor
Virämie, HIV, Hepatitis Immunologische Reaktion
Maligne Erkrankungen Freisetzung von Enzymen durch maligne Zellen (Z.B. Faktor Xa-Aktivator, Cancer procoagulant)
Geburtshilfliche Komplikationen Thromboplastinähnliche Aktivität von Plazentamaterial
Hämolyse, Transfusionsreaktion Freisetzung von ADP und Phospholipiden
Lebererkrankung, Leberversagen Verminderte Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
KyberSeptKyberSept Trial Trial ––ErgebnisseErgebnisse
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
AT-3: 30.000 IE (Loading Dose 6.000 IE über 30 min., anschl. 6.000 IE Dauerinfusion über 4 Tage).
Placebo: 1% Humanalbumin, gleiches Volumen.
Ergebnisse:
Die Mortalität an d28 betrug 38,9% in der Verum- und 38,7% in der Placebogruppe (p = 0,94).
Fazit:
Hochdosierte AT-3 Therapie hat keinen Effekt auf die 28-Tage Mortalität bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis oder im sept. Schock.
INR > 10
Fibrinogen 120 mg/dl
D-Dimere > 5 mg/l
Thrombozyten 120.000/µl
DigitalarterienverschlußDigitalarterienverschluß bei DICbei DIC
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
9
Diagnose der DICDiagnose der DIC
• Quick, PTT, Fibrinogen
• Thrombozyten
• AT-3, D-Dimere
Normalwerte bedeuten nicht Normalität!Serielle Kontrollen!
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
Therapie der DICTherapie der DIC
Therapie der Ursache!
Heparin wenn thromboembolische Komplikationen im Vordergrund stehen, 200-800 IE/h abhängig von der Thrombozytenzahl
AT-3 bei Pt. mit schwerem Schock (Ziel 80%)
Thrombozyten bei manifester Blutung und Thrombozyten < 50.000/µl
FFP bei manifester Blutung nach Korrektur des AT-3 Mangels
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC
MassivtransfusionMassivtransfusion
• Ersatz des Blutvolumens innerhalb von 24 Stunden
• Blutersatz von 1,5 ml/kg KG*min über 20 min
• 150 % des Blutvolumens
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion
Klinische Leitsymptome der Klinische Leitsymptome der mikrovaskulärenmikrovaskulärenBlutungsneigung bei MassivtransfusionBlutungsneigung bei Massivtransfusion
• Schleimhautblutungen (auch bronchial!)
• (Nach-) Blutungen aus Punktionsstellen
• Sickerblutungen aus verletzten Oberflächen
• Generalisierte Petechien
• Größenzunahme von Ekchymosen und Hämatomen
• Hämaturie
II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion
10
HämophilieHämophilie
• Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel)• Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie
Einteilung in Schweregrade:Einteilung in Schweregrade:
Restaktivität ≤ 2% Schwere Hämophilie> 2 - ≤ 5% Mittelschwere Hämophilie> 5 - ≤ 15% Milde Hämophilie> 15 - ≤ 50% Subhämophilie
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie
HämarthrosHämarthros und Folgeschäden (und Folgeschäden (hämophilehämophile ArthropathieArthropathie) ) bei Hämophilie Abei Hämophilie A
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie
11
• Leichte Form der Hämophilie A (> 5% Restaktivitität) bei kleineren operativen Eingriffen: DDAVP
• Schwere Formen der Hämophilie:
- Virusinaktivierte FVIII-Präparate aus Spenderpools (Restrisiko Infektion)
- Rekombinante Faktorenpräparate (höhere Inzidenz der Hemmkörperbildung)
Beachte: Aufklärungspflicht!Chargendokumentation!
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie
Therapie der Hämophilie nach RestaktivitätTherapie der Hämophilie nach Restaktivität
Collagen
Endothel
Thrombozyt
Gp Ib
Gp
Ia/IIa
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
Collagen
Endothel vWF
Thrombozyt
GpIb
Gp
Ia/IIa
Scherkräfte
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
12
MultimerMultimer--AnalyseAnalyse bei Willebrandbei Willebrand--SyndromSyndrom
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
Typ 1 – Quantitativer Mangel an vWF mit normaler Struktur und Funktion
Typ 2 – Qualitative Anomalien des vWF
Typ 2A – Fehlen der Multimere mit hohem Molekulargewicht, verminderte Plättchen-abhängige Funktion
Typ 2B – Erhöhte Affinität des vWF für GP Ib-IX
Typ 2M – Verminderte Plättchen-abhängige Funktion ohne Verminderung der Multimere mit hohem Molekulargewicht
Typ 2N – Verminderte Affinität des vWF für Faktor VIII
Typ 3 – Komplettes Fehlen von vWF
Klassifikation des Klassifikation des WillebrandWillebrand--SyndromesSyndromes
Sadler, J.E. Sadler, J.E. ThrombThromb. . HaemostasHaemostas. (1994) 71:520. (1994) 71:520--525525
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
Diagnostik beim WillebrandDiagnostik beim Willebrand--SyndromSyndrom
1. Ristocetin-Cofaktor Aktivität
2. Willebrand-Antigen, vWF:Ag (quantitative Störung?)
3. Collagen-Bindungsaktivität, CBA (qualitative Störung?)
4. Multimer-Analyse (bei CBA/vWF:Ag – Ratio < 0,8)
5. Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation, RiPA
(Typ 2A vermindert vs. Typ 2B gesteigert)
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
13
Erworbenes WillebrandErworbenes Willebrand--SyndromSyndrom
• Myeloproliferative Erkrankungen
• Thrombozytose > 1 Mio/μl
• Valproinsäure, Hydroxyaethylstärke
• Lymphome
• Monoklonale Gammopathie
• Amyloidose
• Hypothyreose
• Herzvitien, v.a. Aortenklappenstenose
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
DDAVP (1DDAVP (1--DeaminoDeamino--88--DD--ArgininArginin--Vasopressin)Vasopressin)--MinirinMinirin®®
0,3 µg/ kg KG in 250 ml 0,9% NaCl über 30 min.
Nebenwirkungen:• Flush• Hypotonie• Hyponatriämie• Wasserretention• zerebrale Krampfanfälle• Schlaganfall, Infarkt (Pat. > 60 Jahre)• Müdigkeit• Tachyphylaxie
IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
Indikationen für Indikationen für MinirinMinirin®®
• von-Willebrand-Syndrom Typ 1
• Leichte Haemophilie A
• Thrombopathie
• Blutungsneigung bei Nierenerkrankung
• Blutungsneigung bei Lebererkrankung
III. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung
14
Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (TTP)
• Inzidenz ≈4/Millionen/Jahr• Oft junge Erwachsene, meist weiblich• Unbehandelt Mortalität >90%• Behandlung mit Plasmapherese, Mortalität<20%
• Wichtige klinische Zeichen:
– Mikroangiopathische hämolytisch Anämie (Coombs -)
– Thrombozytopenie
– Neurologische Störung– Nierenfunktionsstörung– LDH-Erhöhung– Fieber– Fragmentozyten
Die VWF Hypothese
Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: 1432-1435
Endothel-Zelle Remission Rückfall
NormalesPlasma
“Ultralarge”Multimers
Chronische TTP
Fehlende Spaltung der Ultralarge VWF verursacht TTP?
500 kDa
10,000 kDa