prÍloha i sÚhrn charakteristickÝch vlastnostÍ...
TRANSCRIPT
2
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/20 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 160,1 mg laktózy (ako monohydrát), 145 mg
sacharózy, 0,7 mg lecitínu (pochádzajúceho zo sójových bôbov (E 322)) a 0,17 mg žlti oranžovej
FCF (E 110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Oválna, bikonvexná, žltohnedá, filmom obalená tableta s veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so skosenými
okrajmi a nápisom 145/20 na jednej strane a logom Abbott na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Cholib je indikovaný ako podporná liečba k diéte a cvičeniu u dospelých pacientov s vysokým
kardiovaskulárnym rizikom a zmiešanou dyslipidémiou na znižovanie hladín triacylglycerolov a
zvyšovanie hladín HDL-C v prípade, že hladiny LDL-C sú dostatočne kontrolované zodpovedajúcou
dávkou simvastatínu v monoterapii.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Sekundárne príčiny hyperlipidémie, ako sú nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu,
hypotyreoidizmus, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštrukčná choroba pečene, farmakologická
liečba (napríklad perorálnymi estrogénmi), alkoholizmus sa majú adekvátne liečiť ešte pred
zvažovaním terapie Cholibom a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na znižovanie hladín
cholesterolu a triacylglycerolov, ktorá má pokračovať aj počas liečby.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna tableta denne. Je potrebné vyhýbať sa pitiu grapefruitového džúsu (pozri
časť 4.5).
Odpoveď na liečbu sa má sledovať pomocou vyšetrovania hladín lipidov v sére (celkový cholesterol
(TC), LDL-C, triacylglyceroly (TAG)).
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
3
Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Odporúča sa zvyčajná dávka lieku, s výnimkou zníženej renálnej
funkcie s odhadovanou glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min/1,73 m2, kedy je Cholib
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Cholib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, ktorých
odhadovaná glomerulárna filtrácia je < 60 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.3).
Cholib sa má používať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná
glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Cholib nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene, a preto je v tejto populácii pacientov
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
Cholib je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov (pozri časť 4.3).
Spôsob podávania
Každá tableta sa má prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú drviť ani žuť. Môžu
sa užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá, arašidy, sóju alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v
časti 6.1 (pozri tiež časť 4.4).
Známa fotoalergia alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom.
Aktívna choroba pečene alebo nevysvetlené trvalé zvýšenie transamináz v sére.
Známe ochorenie žlčníka.
Chronická alebo akútna pankreatitída, s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej ťažkou
hypertriacylglycerolémiou.
Stredne ťažká až ťažká renálna insuficiencia (odhadovaná glomerulárna filtrácia
< 60 ml/min/1,73 m2).
Súbežné podávanie fibrátov, statínov, danazolu, cyklosporínu alebo silných inhibítorov
cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia (vek nižší ako 18 rokov).
Tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6).
Osobná anamnéza myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri užívaní statínov a/alebo fibrátov alebo
potvrdené zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy na viac ako 5-násobok horného limitu normy
(ULN) pri predchádzajúcej liečbe statínom (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Svaly
Pri podávaní liekov na znižovanie hladín lipidov, ako sú fibráty a statíny, sa zaznamenala toxicita voči
kostrovým svalom, vrátane zriedkavých prípadov rabdomyolýzy so zlyhaním obličiek alebo bez neho.
Je známe, že riziko myopatie pri užívaní statínov alebo fibrátov súvisí s dávkou každej zložky a typom
fibrátu.
Znížená funkcia transportných proteínov
Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvyšovať systémovú expozíciu
simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy. Znížená funkcia sa môže vyskytnúť ako
dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
4
Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T>C) kódujúcej menej aktívny proteín
OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko
myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez
genetického testovania, asi 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nositelia
alely C (nazývaní aj CC), ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko
vzniku myopatie 15 %, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U
pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp (TT) (pozri časť 5.2), je zodpovedajúce riziko 0,3 %.
Opatrenia zamerané na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami
Riziko svalovej toxicity sa môže zvýšiť, ak sa Cholib podáva súbežne s ďalším fibrátom, statínom,
niacínom, kyselinou fusidovou alebo ďalšími špecifickými látkami (špecifické interakcie, pozri
časť 4.5). Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v
dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť
ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov
liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.
Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa významne zvyšuje pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými
inhibítormi CYP 3A4 (pozri časť 4.5).
Cholib sa nesmie podávať spolu s kyselinou fusidovou. Bol hlásený výskyt rabdomyolýzy (vrátane
niekoľkých fatálnych prípadov) u pacientov, ktorým bol podávaný statín v kombinácii s kyselinou
fusidovou (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa považuje systémová liečba kyselinou fusidovou
za nevyhnutnú, sa má počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba statínom. Pacient má byť
upozornený, aby pri výskyte akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti
okamžite vyhľadal lekára.
Liečbu statínom možno obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Pri výnimočných
okolnostiach, kedy je potrebné predĺžené podávanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe
závažných infekcií, sa má potreba podávania Cholibu spolu s kyselinou fusidovou zvážiť iba
individuálne a pod dôsledným lekárskym dohľadom.
Stanovenie kreatínkinázy
Kreatínkináza sa nemá hodnotiť po namáhavom cvičení ani v prítomnosti alternatívnej hodnovernej
príčiny zvýšenia hladiny kreatínkinázy, pretože to sťažuje interpretáciu nameranej hodnoty. Ak sú
hladiny kreatínkinázy na začiatku významne zvýšené (> 5 x ULN), stanovenie sa má o 5 až 7 dní
zopakovať s cieľom potvrdiť výsledky.
Pred liečbou
Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou alebo sa im zvyšuje dávka simvastatínu, majú byť poučení o
riziku myopatie a nutnosti okamžite nahlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť
alebo slabosť.
Pozornosť je potrebné venovať pacientom s faktormi predisponujúcimi k rabdomyolýze: stanovenie
hladiny kreatínkinázy pred začatím liečby s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu je
potrebné v týchto situáciách:
starší pacienti vo veku ≥ 65 rokov,
ženské pohlavie,
porucha funkcie obličiek,
nekontrolovaný hypotyreoidizmus,
hypoalbuminémia,
osobná alebo rodinná anamnéza vrodených svalových ochorení,
predchádzajúca anamnéza svalovej toxicity pri užívaní statínu alebo fibrátu,
abúzus alkoholu.
5
V týchto situáciách je potrebné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa
klinické sledovanie pacienta.
Je potrebné zistiť hladinu kreatínkinázy s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu a
odporúča sa klinické sledovanie pacienta.
Ak sa u pacienta v minulosti objavila pri liečbe fibrátom alebo statínom svalová porucha, má sa liečba
iným liečivom z tejto triedy začať opatrne. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy významne
zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začínať.
Ak vzniklo z akejkoľvek príčiny podozrenie na myopatiu, liečba sa má ukončiť.
Terapia Cholibom sa má dočasne prerušiť niekoľko dní pred veľkým plánovaným operačným
výkonom a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.
Poruchy funkcie pečene
U niektorých pacientov liečených simvastatínom alebo fenofibrátom boli hlásené zvýšenia hladín
transamináz. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia prechodné, málo závažné a asymptomatické,
nevyžadujúce prerušenie liečby.
Hladiny transamináz sa musia monitorovať pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas
prvých 12 mesiacov liečby, a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých dôjde k
zvýšeniu hladín transamináz, je potrebné venovať pozornosť, a ak sa hladiny aspartátaminotransferázy
(AST), známej aj ako sérová glutamát-oxalacetát transamináza (SGOT), a alanínaminotransferázy
(ALT), známej aj ako sérová glutamát-pyruvát transamináza (SGPT), zvýšia viac ako na 3-násobok
horného limitu normálneho rozpätia, liečbu treba prerušiť.
Ak sa objavia príznaky naznačujúce hepatitídu (napr. žltačka, pruritus) a diagnóza sa potvrdí pomocou
laboratórnych vyšetrení, terapiu Cholibom treba prerušiť.
Cholib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu.
Pankreatitída
U pacientov užívajúcich fenofibrát bol hlásený výskyt pankreatitídy (pozri časti 4.3 a 4.8). Jej výskyt
môže znamenať zlyhanie účinnosti liečby u pacientov s ťažkou hypertriacylglycerolémiou, indukciu
zvýšenia pankreatických enzýmov alebo sekundárny fenomén sprostredkovaný kameňom v žlčových
cestách alebo vznikom žlčového piesku s obštrukciou spoločného žlčovodu.
Renálna funkcia
Cholib je kontraindikovaný pri stredne ťažkej až ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.3).
Cholib sa má užívať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, u ktorých odhadovaná
glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.2).
U pacientov užívajúcich monoterapiu fenofibrátom alebo súbežnú liečbu fenofibrátom a statínmi boli
hlásené reverzibilné zvýšenia kreatinínu v sére. Zvýšenia kreatinínu v sére boli zvyčajne z časového
hľadiska ustálené, nezistil sa žiadny dôkaz o kontinuálnom zvyšovaní kreatinínu v sére pri dlhodobom
užívaní lieku, a po ukončení liečby mali tendenciu vrátiť sa k východiskovým hodnotám.
Počas klinických skúšaní došlo u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín
k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 μmol/l, v porovnaní
so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne lieky s obsahom týchto
liečiv došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 μmol/l.
Pri zvýšení hladiny kreatinínu o 50 % nad horný limit normy je potrebné prerušiť liečbu. Odporúča
sa sledovať hodnoty kreatinínu počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby a potom v pravidelných
intervaloch.
6
Intersticiálna choroba pľúc
Pri liečbe niektorými statínmi a fenofibrátom, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady
intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). K prejavom intersticiálnej choroby pľúc môže patriť
dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, pokles hmotnosti a horúčka). Ak
vznikne podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, je potrebné prerušiť terapiu
Cholibom.
Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých
pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu spôsobiť takú hyperglykémiu, ktorá si vyžaduje
regulárnu diabetickú liečbu. Toto riziko však vyvažuje zníženie vaskulárneho rizika pomocou statínov,
a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. Rizikoví pacienti (glukóza v krvi
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť
klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.
Venózne tromboembolické príhody
V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie
(0,7 % v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky
nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo 1,0 %, 48/4900 pacientov,
v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, 67/4895; p=0,074). Zvýšené riziko venóznych trombotických
príhod môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu a inými
nedefinovanými faktormi. Klinický význam tejto skutočnosti nie je jasný. Preto je potrebné venovať
špecifickú pozornosť pacientom s anamnézou pľúcnej embólie.
Pomocné látky
Keďže tento liek obsahuje laktózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou
galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
Keďže tento liek obsahuje sacharózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou
fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou insuficienciou.
Tento liek obsahuje žlť oranžovú FCF (E110), ktorá môže vyvolávať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s Cholibom.
Interakcie týkajúce sa monoterapií
Inhibítory CYP 3A4
Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.
Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšovaním hladiny
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom
patria itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV
proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón.
Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV-proteáz (napr.
nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikovaná
(pozri časť 4.3). Ak nie je možné vyhnúť sa liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia Cholibom sa musí počas tejto liečby
prerušiť. Opatrnosť je potrebná aj pri kombinovaní Cholibu s niektorými ďalšími menej silnými
inhibítormi CYP 3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.3 a 4.4).
7
Danazol
Pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.
U pacientov užívajúcich danazol nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 10 mg. Preto je súbežné
podávanie Cholibu s danazolom kontraindikované (pozri časť 4.3).
Cyklosporín
Pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie/rabdomyolýzy.
Aj keď nie je mechanizmus úplne vysvetlený, preukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje plazmatickú
expozíciu (AUC) kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4 a
transportéra OATP-1B1. Keďže dávka simvastatínu nemá u pacientov užívajúcich cyklosporín
prekročiť 10 mg denne, súbežné podávanie Cholibu s cyklosporínom je kontraindikované
(pozri časť 4.3).
Amiodarón, amlodipín, diltiazem a verapamil
Pri súbežnom užívaní simvastatínu v dávke 40 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, diltiazemom
alebo verapamilom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.
V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg
a amiodarón, v porovnaní s 0,4 % pacientov užívajúcich iba simvastatín 80 mg.
Súbežné podávanie amlodipínu a simvastatínu spôsobilo 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseline
simvastatínovej.
Súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu spôsobilo 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseline
simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP 3A4.
Súbežné podávanie verapamilu a simvastatínu viedlo k 2,3-násobnému zvýšeniu plazmatickej
expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4.
Preto nemá dávka Cholibu prekročiť u pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo
verapamil 145 mg/20 mg denne.
Iné statíny a fibráty
Gemfibrozil 1,9-násobne zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície
metabolickej dráhy glukuronidácie. Pri súbežnom užívaní gemfibrozilu so simvastatínom sa významne
zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy. Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje aj u pacientov, ktorí
súbežne dostávajú iné fibráty alebo statíny. Preto je súbežné podávanie Cholibu s gemfibrozilom,
inými fibrátmi alebo statínmi kontraindikované (pozri časť 4.3).
Niacín (kyselina nikotínová)
Prípady myopatie/rabdomyolýzy boli spojené aj so súbežným podávaním statínov a niacínu (kyselina
nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom je známe, že myopatiu môže
spôsobiť aj podávanie samotného niacínu a samotných statínov.
Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach
modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich
potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov
liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.
Kyselina fusidová
Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie
vrátane rabdomyolýzy. Podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie oboch látok
v plazme. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe)
zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady
rabdomyolýzy (vrátanie niekoľkých fatálnych prípadov).
8
Pokiaľ je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba
Cholibom prerušiť. (Pozri tiež časť 4.4.)
Grapefruitový džús
Grapefruitový džús inhibuje CYP 3A4. Súbežná konzumácia veľkých množstiev (viac ako 1 liter
denne) grapefruitového džúsu a užitie simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu plazmatickej
expozície kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie
simvastatínu večer taktiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline
simvastatínovej. Z tohto dôvodu je potrebné vyhýbať sa konzumácii grapefruitového džúsu počas
terapie Cholibom.
Kolchicín
Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu pacientom s renálnou insuficienciou bol hlásený
výskyt myopatie a rabdomyolýzy. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie
týchto pacientov pri užívaní kolchicínu a Cholibu.
Antagonisty vitamínu K
Fenofibrát a simvastatín zvyšujú účinky antagonistov vitamínu K a môžu zvýšiť riziko krvácania.
Odporúča sa, aby sa na začiatku liečby zredukovala dávka týchto perorálnych antikoagulancií
približne o jednu tretinu, a aby sa potom podľa potreby postupne upravovala na základe monitorovania
INR (Medzinárodný normalizovaný pomer). INR sa má vyšetrovať pred začatím podávania Cholibu
a dostatočne často na začiatku terapie, aby sa predišlo významným zmenám hodnôt INR. Po
zdokumentovaní stabilných hodnôt sa INR môže ďalej monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne
odporúčajú u pacientov užívajúcich tieto perorálne antikoagulanciá. Ak dôjde k zmene dávky Cholibu
alebo sa preruší terapia, je potrebné zopakovať ten istý postup. U pacientov, ktorí neužívajú
antikoagulanciá, nebola terapia Cholibom spojená s výskytom krvácania.
Glitazóny
Pri súbežnom podávaní fenofibrátu a glitazónov boli hlásené prípady reverzibilného paradoxného
zníženia HDL-C. Z tohto dôvodu sa pri súbežnom podávaní Cholibu a glitazónu odporúča
monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie niektorého z týchto liekov, ak je hladina HDL-C príliš
nízka.
Rifampicín
Keďže rifampicín je silný induktor CYP 3A4, ktorý interferuje s metabolizmom simvastatínu, u
pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate
účinnosti simvastatínu. U zdravých dobrovoľníkov sa plazmatická expozícia kyseline simvastatínovej
znížila pri súbežnom podávaní rifampicínu o 93 %.
Účinky na farmakokinetiku iných liečiv
Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory ani induktory CYP 3A4. Preto sa neočakáva, že bude
Cholib ovplyvňovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom CYP 3A4.
Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je slabý až
stredne silný inhibítor CYP 2C9 a slabý inhibítor CYP 2C19 a CYP 2A6.
Pacienti, ktorí súbežne dostávajú Cholib a lieky s obsahom liečiv metabolizovaných prostredníctvom
CYP 2C19, CYP 2A6 alebo obzvlášť CYP 2C9 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť dôkladne
monitorovaní a v prípade potreby sa u nich odporúča úprava dávky týchto liekov.
Interakcia medzi simvastatínom a fenofibrátom
Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky
simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85)
u zdravých jedincov.
9
V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu
simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným
podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo
opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA o 36 %
(90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 % (90%
IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu.
Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%)
zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg
fenofibrátu ráno.
Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.
Presný mechanizmus interakcie nie je známy. V dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie
hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď bola
hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.
Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.
Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke (pozri aj
časti 4.2 a 4.3).
Interagujúce liečivá Preskripčné odporúčania
Silné inhibítory CYP 3A4:
itrakonazol
ketokonazol
flukonazol
posakonazol
erytromycín
klaritromycín
telitromycín
inhibítory HIV-proteázy (napr. nelfinavir)
nefazodón
Kontraindikované s Cholibom
danazol
cyklosporín Kontraindikované s Cholibom
gemfibrozil, iné statíny a fibráty Kontraindikované s Cholibom
amiodarón
verapamil
diltiazem
amlodipín
Neprekročiť jednu tabletu Cholibu 145 mg/20 mg denne,
pokiaľ klinický prínos nepreváži riziko
niacín (kyselina nikotínová) ≥ 1 g/deň
Vyhýbať sa podávaniu Cholibu, pokiaľ klinický prínos
nepreváži riziko
Monitorovať pacientov s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo
slabosti
kyselina fusidová Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní. Je možné
zvážiť dočasné prerušenie terapie Cholibom
grapefruitový džús Vyhýbať sa počas užívania Cholibu
antagonisty vitamínu K Upraviť dávku týchto perorálnych antikoagulancií na
základe monitorovania INR
glitazóny
Monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie jednej alebo
druhej liečby (glitazón alebo Cholib), ak je hladina
HDL-C príliš nízka
10
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Cholib
Keďže simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri ďalej), Cholib je počas gravidity taktiež
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Fenofibrát
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali embryotoxické účinky pri dávkach toxických pre matky (pozri časť 5.3). Nie je známe
potenciálne riziko u ľudí. Preto sa má fenofibrát používať počas gravidity iba po dôkladnom
zhodnotení prínosu/rizika.
Simvastatín
Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný. Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená.
Liečba matky simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom
biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa simvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa o graviditu alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba simvastatínom sa musí prerušiť
počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná.
Laktácia
Nie je známe, či sa fenofibrát, simvastatín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského materského
mlieka. Preto je podávanie Cholibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fertilita
Na zvieratách sa pozorovali reverzibilné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve užívania Cholibu na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Fenofibrát nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
V postmarketingových skúsenostiach so simvastatínom boli zaznamenané zriedkavé prípady závratu.
S touto nežiaducou reakciou treba počítať pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas terapie
Cholibom.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (ADR, z angl. Adverse Drug Reactions) počas terapie
Cholibom sú zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia horných dýchacích ciest, zvýšený počet
trombocytov, gastroenteritída a zvýšená hladina alanínaminotransferázy.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas štyroch dvojito zaslepených klinických skúšaní trvajúcich 24-týždňov
dostávalo 1 237 pacientov liečbu súbežne podávaným fenofibrátom a simvastatínom. V združenej
analýze týchto štyroch skúšaní bola miera prerušenia liečby v dôsledku závažných nežiaducich
reakcií súvisiacich s liečbou 5,0 % (51 jedincov na 1 012) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom
a simvastatínom v dávke 145 mg/20 mg denne a 1,8 % (4 jedinci na 225) po 12 týždňoch liečby
fenofibrátom a simvastatínom v dávke 145 mg/40 mg denne.
Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktorých výskyt bol hlásený u pacientov dostávajúcich
súbežnú liečbu fenofibrátom a simvastatínom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov
a frekvencie výskytu.
11
Nežiaduce reakcie Cholibu zodpovedajú tomu, čo je známe o jeho dvoch účinných látkach: fenofibráte
a simvastatíne
Frekvencie nežiaducich reakcií sú zoradené takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a frekvencia neznáma (z dostupných údajov).
Nežiaduce reakcie pozorované pri súbežnom podávaní fenofibrátu a simvastatínu (Cholib)
Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie Frekvencia
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest, gastroenteritída časté
Poruchy krvi a lymfatického
systému Zvýšený počet trombocytov časté
Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšená hladina alanínaminotransferázy časté
Poruchy kože a podkožného
tkaniva Dermatitída a ekzém menej časté
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
(pozri časti 4.3 a 4.4) veľmi časté
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi: u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín
došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 µmol/l, v
porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne tieto lieky došlo
ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 µmol/l.
Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie
Nižšie sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s užívaním liekov obsahujúcich simvastatín alebo
fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a počas postmarketingových skúseností, ktoré sa môžu
potenciálne objaviť pri užívaní lieku Cholib. Kategórie frekvencie sú založené na informáciách
dostupných v súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre simvastatín a fenofibrát platných v EÚ.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie
(fenofibrát)
Nežiaduce reakcie
(simvastatín)
Frekvencia
Poruchy krvi
a lymfatického
systému
Znížená hladina hemoglobínu
Znížený počet leukocytov
zriedkavé
Anémia zriedkavé
Poruchy
imunitného systému
Precitlivenosť zriedkavé
Poruchy
metabolizmu a
výživy
Diabetes mellitus**** neznáma
Psychické poruchy Nespavosť veľmi
zriedkavé
Poruchy spánku, vrátane
nočných môr, depresia
neznáma
Poruchy nervového
systému
Bolesť hlavy menej časté
Parestézie, závraty, periférna
neuropatia
zriedkavé
Zhoršenie pamäti/Strata pamäti zriedkavé
Poruchy ciev Tromboembólia (pľúcna
embólia, hlboká venózna
trombóza)*
menej časté
12
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie
(fenofibrát)
Nežiaduce reakcie
(simvastatín)
Frekvencia
Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka a
mediastína
Intersticiálna choroba pľúc neznáma
Poruchy
gastrointestinálneho
traktu
Gastrointestinálne znaky a
príznaky (bolesť brucha,
nauzea, vracanie, hnačka,
nadúvanie)
časté
Pankreatitída* menej časté
Zápcha, dyspepsia zriedkavé
Poruchy pečene
a žlčových ciest
Zvýšená hladina transamináz časté
Cholelitiáza menej časté
Komplikácie cholelitiázy
(napr. cholecystitída,
cholangitída, biliárna kolika
atď.)
neznáma
Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy
zriedkavé
Hepatitída/žltačka
zlyhanie pečene
veľmi
zriedkavé
Poruchy kože
a podkožného
tkaniva
Závažné kožné reakcie (napr.
multiformný erytém,
Stevensov-Johnsonov
syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza a pod.)
neznáme
Kožná hypersenzitivita (napr.
vyrážky, pruritus, žihľavka)
menej časté
Alopécia zriedkavé
Fotosenzitívne reakcie zriedkavé
Syndróm precitlivenosti *** zriedkavé
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy
a spojivového
tkaniva
Poruchy svalov
(napr. myalgia, myozitída,
svalové spazmy a slabosť)
menej časté
Rabdomyolýza s renálnym
zlyhaním alebo bez renálneho
zlyhania (pozri časť 4.4),
zriedkavé
Myopatia**
Tendinopatia
zriedkavé
neznáme
Poruchy
reprodukčného
systému a prsníkov
Pohlavná dysfunkcia menej časté
Erektilná dysfunkcia neznáme
Celkové poruchy
a reakcie v mieste
podania
Asténia zriedkavé
Laboratórne
a funkčné
vyšetrenia
Zvýšená hladina
homocysteínu v krvi (pozri
časť 4.4)*****
veľmi časté
zriedkavé
Zvýšená hladina močoviny v
krvi
Zvýšená hladina alkalickej
fosfatázy v krvi
zriedkavé
Zvýšená hladina
kreatínfosfokinázy v krvi
zriedkavé
13
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie
(fenofibrát)
Nežiaduce reakcie
(simvastatín)
Frekvencia
Zvýšená hladina
glykozylovaného hemoglobínu
neznáme
Zvýšená hladina glukózy v
krvi
neznáme
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Pankreatitída
* V štúdii FIELD, randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní vykonanom u 9 795 pacientov
s diabetes mellitus 2. typu sa pozorovalo štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pankreatitídy u
pacientov dostávajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo (0,8 %
verzus 0,5 %; p = 0,031).
Tromboembólia
* V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 %
[32/4900 pacientov] v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % [53/4895 pacientov] v skupine užívajúcej
fenofibrát; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy
(placebo: 1,0 %, [48/4900 pacientov] v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, [67/4895 pacientov]; p
= 0,074).
Myopatia
** V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň často objavovala
myopatia, v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % verzus 0,02 %).
Syndróm precitlivenosti
*** Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z týchto znakov:
angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída,
trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (FW), artritída a artralgia, žihľavka,
fotosenzitivita, horúčka, dyspnoe a celkový pocit choroby.
Diabetes mellitus
**** Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti (glukóza v krvi nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2,
zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s
národnými smernicami.
Zvýšená hladina homocysteínu v krvi
***** V štúdii FIELD bolo priemerné zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi u pacientov liečených
fenofibrátom 6,5 µmol/l a po prerušení liečby fenofibrátom bolo toto zvýšenie reverzibilné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Cholib
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí podľa
potreby zabezpečiť symptomatická liečba a vhodné podporné opatrenia.
Fenofibrát
Zaznamenali sa iba neoverené správy o prípadoch predávkovania. Vo väčšine prípadov sa
nezaznamenali žiadne príznaky predávkovania. Fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.
14
Simvastatín
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania simvastatínom; maximálna užitá dávka bola 3,6 g.
Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba.
V tomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG – CoA reduktázy v kombinácii s
inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA04
Mechanizmus účinku
Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrovej, ktorého účinky na modifikáciu hladín tukov zaznamenané
u ľudí sú sprostredkované aktiváciou receptora PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor
type alpha).
Aktiváciou PPARα fenofibrát aktivuje tvorbu lipoproteínovej lipázy a znižuje tvorbu apoproteínu
CIII. Aktivácia PPARα taktiež indukuje zvýšenie syntézy apoproteínov AI a AII.
Simvastatín
Simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, sa hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu
beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG – CoA reduktázu
(3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza). Tento enzým katalyzuje premenu HMG – CoA
na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v procese biosyntézy cholesterolu.
Cholib:
Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatín s rôznymi mechanizmami účinku, ako bolo popísané vyššie.
Farmakodynamické účinky
Fenofibrát
Štúdie vplyvu fenofibrátu na lipoproteínové frakcie ukazujú zníženie hladín LDL a VLDL
cholesterolu (VLDL-C). Hladiny HDL-C sú často zvýšené. LDL a VLDL triglyceridy sú znížené.
Celkový účinok predstavuje zníženie pomeru lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou
k lipoproteínom s vysokou hustotou.
Fenofibrát má tiež urikozurický účinok, ktorý vedie k znižovaniu hladín kyseliny močovej
približne o 25 %.
Simvastatín
Preukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL vzniká
z proteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a katabolizuje sa prevažne prostredníctvom LDL
receptoru s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku simvastatínu na znižovanie hladín LDL môže
zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženiu tvorby
a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom významne klesá aj hladina
apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín v strednej miere zvyšuje hladinu HDL-C a znižuje hladinu
TAG v plazme. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov TC k HDL-C a LDL-C k HDL-C.
Cholib
Príslušné účinky simvastatínu a fenofibrátu sa vzájomne dopĺňajú.
15
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Cholib
V rámci klinického programu sa vykonali štyri kľúčové štúdie. Celkovo sa 7 583 jedincov so
zmiešanou dyslipidémiou zúčastnilo 6-týždňovej zábehovej („run-in“) fázy užívania statínu. Z nich
bolo 2 474 jedincov randomizovaných na 24-týždňovú liečbu, 1 237 jedincov dostávalo súbežne
fenofibrát a simvastatín a 1 230 monoterapiu statínom, pričom všetky lieky sa podávali večer.
Použitý druh a dávka statínu:
0. týždeň až 12. týždeň 12. týždeň až 24. týždeň
Štúdi
a
6-týždňová
zábehová
(„run-in“) fáza
užívania
statínu
Monoterapia
statínom
Kombinácia
fenofibrátu
a simvastatínu
Monoterapia
statínom
Kombinácia
fenofibrátu
a simvastatínu
0501 simvastatín 20
mg
Simvastatín 40
mg
Simvastatín 20
mg
simvastatín 40
mg
simvastatín 40
mg
0502 simvastatín 40
mg
simvastatín
40 mg
simvastatín
40 mg
simvastatín40 m
g
simvastatín
40 mg
0503 atorvastatín 10
mg
atorvastatín
10 mg
Simvastatín
20 mg
atorvastatín20
mg
simvastatín
40 mg
0504 pravastatín 40 m
g
pravastatín
40 mg
simvastatín
20 mg
pravastatín40 m
g
simvastatín
40 mg
Cholib 145/40
Štúdia 0502 hodnotila konštantnú dávku kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou
statínom počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola
nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu
v znížení hladiny TAG a LDL-C a zvýšení hladiny HDL-C za 12 týždňov.
V 12. a 24. týždni bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg
simvastatínu (F145/S40) v porovnaní so 40 mg simvastatínu (S40) v znížení hladiny TAG a zvýšení
hladiny HDL-C.
16
Nadradenosť kombinácie F145/S40 v porovnaní s komparátorom S40 v znížení hladiny LDL-C bola
zaznamenaná až v 24. týždni z nevýznamného nárastu zníženia hladiny LDL-C o 1,2 % v 12. týždni
po štatisticky významné zníženie o 7,2 % v 24. týždni.
Percentuálna zmena TAG, LDL-C a HDL-C od začiatku do 12. a 24. týždňa
Vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Lipidový
parameter
(mmol/L)
Feno 145 + Simva 40
(N = 221)
Simva 40
(N = 219)
Porovnanie liečby* Hodnota
P
Po 12 týždňoch % priemeru zmeny (SD)
TAG (mmol/l) –27,18 (36,18) –0,74 (39,54) –28,19
(–32,91; –23,13)
<0,001
LDL-C (mmol/l) –6,34 (23,53) –5,21 (22,01) –1,24
(–5,22; 2,7)
0,539
HDL-C (mmol/l) 5,77 (15,97) –0,75 (12,98) 6,46
(3,83; 9,09)
<0,001
Po 24 týždňoch % priemeru zmeny (SD)
TAG (mmol/l) –22,66 (43,87) 1,81 (36,64) –27,56
(–32,90; –21,80)
<0,001
LDL-C (mmol/l) –3,98 (24,16) 3,07 (30,01) –7,21
(–12,20; –2,21)
0,005
HDL-C (mmol/l) 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65
(1,88; 7,42)
0,001
* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre
kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval
spoľahlivosti.
Výsledky sledovaných biologických parametrov v 24. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.
Bola preukázaná štatisticky významná nadradenosť kombinácie F145/S40 vo všetkých parametroch
okrem zvýšenia hodnoty ApoA1.
ANCOVA (analýza kovariancie) percentuálnej zmeny TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB,
ApoB/ApoAI a fibrinogénu od začiatku po 24. týždeň – vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Parameter Liečebná skupina Počet Priemer (SD) Porovnanie liečby* Hodnota P
TC (mmol/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
213
203
–4,95 (18,59)
1,69 (20,45)
–6,76 (–10,31;–3,20)
<0,001
Non-HDL-C
(mmol/l)
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
213
203
–7,62 (23,94)
2,52 (26,42)
–10,33 (–14,94;–
5,72)
<0,001
Apo AI (g/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
5,79 (15,96)
4,02 (1,11)
2,34 (–0,32;4,99)
0,084
Apo B (g/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
–2,95 (21,88)
6,04 (26,29)
–9,26 (–13,70;–4,82)
<0,001
Apo B/Apo
AI
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
–4,93 (41,66)
3,08 (26,85)
–8,29 (–15,18;–1,39)
0,019
Fibrinogén*
(g/l)
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
202
192
–0,29 (0,04)
0,01 (0,05)
–0,30 (–0,41;–0,19)
<0,001
* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre
kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval
spoľahlivosti. LS (priemer metódou najmenších štvorcov) SD (štandardná odchýlka)
17
Cholib 145/20
Štúdia 0501 hodnotila 2 rôzne dávky kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s
liečbou 40 mg simvastatínu počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom
účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní
so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C a nepodradenosť v znížení
hladiny LDL-C za 12 týždňov.
Priemerná percentuálna zmena od začiatku do 12. týždňa
Vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Parameter
Feno 145 + Simva 20
(N = 493)
Priemer (SD)
Simva 40
(N = 505)
Priemer (SD)
Porovnanie liečby* Hodnota P
TAG (mmol/l) –28,20 (37,31) –4,60 (40,92) –26,47 (–30,0;–
22,78)
<0,001
LDL-C (mmol/l) –5,64 (23,03) –10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA–
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Non-HDL-C
(mmol/l)
-9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrinogén (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001
*Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi LS pre kombináciu Feno 145 + Simva 20 a
komparátor Simva 40, ako aj súvisiaci 95% interval spoľahlivosti (IS)
Po prvých 12 týždňoch liečby bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg
simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hodnoty TAG a zvýšení hladiny HDL-C,
ale neboli splnené kritériá nepodradenosti pri kontrole LDL-C. Pri kombinácií 145 mg fenofibrátu
s 20 mg simvastatínu bola zaznamenaná štatisticky významná nadradenosť vo zvýšení
ApoA1 a znížení fibrinogénu v porovnaní so 40 mg simvastatínom.
Podporná štúdia
Lipidová štúdia ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bola randomizovaná,
placebom kontrolovaná štúdia skúmajúca 5 518 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených
fenofibrátom pridaným k simvastatínu. Liečba fenofibrátom a simvastatínom nepreukázala žiadne
signifikantné rozdiely v porovnaní s monoterapiou simvastatínom v zloženom primárnom výsledku,
ktorý zahŕňal nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu a úmrtie z
kardiovaskulárnych príčin (pomer rizika [PR] 0,92; 95 % IS 0,79 – 1,08, p = 0,32; zníženie
absolútneho rizika: 0,74 %). Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ktorá
bola definovaná ako skupina pacientov v najnižšej tretine hodnôt HDL-C (≤ 34 mg/dl
alebo 0,88 mmol/l) a najvyššej tretine hodnôt TAG (≥ 204 mg/dl alebo 2,3 mmol/l) na začiatku štúdie
preukázala liečba fenofibrátom a simvastatínom 31 % relatívne zníženie zloženého primárneho
výsledku v porovnaní s monoterapiou simvastatínom (pomer rizika [PR] 0,69; 95 % IS 0,49 – 0,97;
p = 0,03; zníženie absolútneho rizika: 4,95 %). Analýza ďalšej vopred špecifikovanej podskupiny
odhalila štatisticky signifikantnú súvislosť medzi liečbou a pohlavím (p = 0,01), ktorá naznačuje
možný prínos kombinovanej liečby u mužov (p = 0,037), ale potenciálne vyššie riziko pre primárny
výsledok u žien liečených kombinovanou terapiou v porovnaní s monoterapiou simvastatínom
(p = 0,069). Toto sa nepozorovalo vo vyššie spomínanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ale
nenašiel sa ani jasný dôkaz o prínose terapie fenofibrátom a simvastatínom u žien s dyslipidémiou a
nemožno vylúčiť možný škodlivý účinok v tejto podskupine pacientov.
Pediatrická populácia
18
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií lieku Cholib vo
všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s kombinovanou dyslipidémiou (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pomery geometrických priemerov a 90% IS pre porovnanie AUC, AUC(0 t) a Cmax aktívnych
metabolitov, kyseliny fenofibrovej a kyseliny simvastatínovej po podaní fixnej dávky kombinovaného
lieku Cholib 145 mg/20 mg a po súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg
a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v klinickom programe, všetky boli v rozmedzí 80-125 %
intervalu bioekvivalencie.
Maximálna plazmatická hladina geometrického priemeru (Cmax) inaktívneho východiskového
simvastatínu bola 2,7 ng/ml pre fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib 145 mg/20 mg a 3,9 ng/ml
pre súbežné podanie samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v
klinickom programe.
Pomery geometrických priemerov a 90 % IS pre porovnanie plazmatickej expozície (AUC) a
AUC(0-t) pre simvastatín po podaní fixnej dávky kombinovaného lieku Cholib 145 mg/20 mg a po
súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a simvastatínu 20 mg, ako sa užívalo v
klinickom programe, boli v rozmedzí 80 – 125 % intervalu bioekvivalencie.
Absorpcia
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) fenofibrátu sa objavujú do 2 až 4 hodín po jeho
perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú počas kontinuálneho podávania ustálené u každého
liečeného jednotlivca.
Fenofibrát je nerozpustný vo vode a musí sa užívať súčasne s jedlom, aby sa uľahčila jeho absorpcia.
Použitie mikronizovaného fenofibrátu a technológie NanoCrystal® pre formu 145 mg tablety
fenofibrátu zvyšuje jeho vstrebávanie.
Na rozdiel od predchádzajúcich foriem fenofibrátu, nie sú maximálne plazmatické koncentrácie
a celková expozícia závislé od príjmu potravy.
Klinická štúdia skúmajúca vplyv potravy na podávanie tejto formy fenofibrátu 145 mg tabliet zdravým
mužom a ženám nalačno a spolu s potravou s vysokým obsahom tuku ukázala, že expozícia (AUC
a Cmax) kyseline fenofibrovej nie je ovplyvnená stravou. Preto fenofibrát v Cholibe sa môže užívať
bez ohľadu na jedlo.
Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje
v tele.
Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo okamžite hydrolyzuje na príslušnú
beta-hydroxykyselinu, ktorá je silný inhibítor HMG – CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje
hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi nízka.
Simvastatín sa dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia
v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená
dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po podaní perorálnej dávky simvastatínu
bola menej ako 5 %. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne
približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia potravy nemá vplyv na absorpciu.
Farmakokinetika jednotlivých a viacerých dávok simvastatínu ukázala, že po viacerých dávkach
nedochádza ku kumulácii lieku.
Distribúcia
Kyselina fenofibrová sa silno viaže na plazmatický albumín (viac ako 99 %).
19
Väzba simvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na proteíny je > 95 %.
Biotransformácia a eliminácia
Po perorálnom podaní sa fenofibrát rýchlo hydrolyzuje pomocou esteráz na aktívny metabolit kyselinu
fenofibrovú. V plazme nemožno detegovať žiadny nezmenený fenofibrát. Fenofibrát nie je substrát pre
CYP 3A4. Nezasahuje pečeňový mikrozomálny metabolizmus.
Liek sa vylučuje hlavne močom. Prakticky celé množstvo lieku sa eliminuje do 6 dní. Fenofibrát sa
vylučuje hlavne vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu. U starších pacientov
sa celkový plazmatický klírens kyseliny fenofibrovej nemení.
Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje
v tele. Kyselina fenofibrová sa neeliminuje hemodialýzou.
Priemerný plazmatický polčas: plazmatický polčas eliminácie kyseliny fenofibrovej je
približne 20 hodín.
Simvastatín je substrát CYP 3A4. Simvastatín je aktívne absorbovaný do hepatocytov pomocou
transportéra OATP1B1. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme
sú beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho
simvastatínu sa u človeka 13 % rádioaktivity vylúčilo močom a 60 % stolicou v priebehu 96 hodín.
Množstvo zistené v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj
neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho priemerný
polčas 1,9 hodiny. Iba priemerne 0,3 % intravenóznej dávky sa vylúčilo močom vo forme inhibítorov.
Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky
simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85)
u zdravých jedincov.
V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu
simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným
podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo
opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA o 36 %
(90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 % (90%
IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu.
Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%)
zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg
fenofibrátu ráno.
Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.
Presný mechanizmus interakcie nie je známy, ale v dostupných klinických údajoch sa vplyv na
zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom,
keď je hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.
Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.
Osobitné populácie
Nositelia génu SLCO1B1 alely c.521T>C majú menšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia
(AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120% u heterozygotných
nositeľov alely C (CT) a 221% u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú
najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18%.
U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k
zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
20
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie zamerané na fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib.
Fenofibrát
Štúdie skúmajúce akútnu toxicitu nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite
fenofibrátu.
V trojmesačnej neklinickej štúdii skúmajúcej perorálne podávanie kyseliny fenofibrovej, aktívneho
metabolitu fenofibrátu potkanom sa pozorovala toxicita voči kostrovým svalom (najmä bohatým na
pomalé svalové vlákna I. typu) a degenerácia srdcového svalu, anémia a zníženie telesnej hmotnosti
pri expozičných hladinách, ktoré boli ≥50-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca
skeletálnu toxicitu a > 15-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca kardiomyotoxicitu.
V gastrointestinálnom trakte psov liečených 3 mesiace sa pri expozíciách dosahujúcich
približne 7-násobok klinickej AUC objavili reverzibilné vredy a erózie.
Štúdie skúmajúce mutagenitu fenofibrátu boli negatívne.
V štúdiách karcinogenity sa u potkanov a myší zistili nádory pečene, ktorých vznik možno pripísať
proliferácii peroxizómov. Tieto zmeny sú špecifické pre hlodavce a neboli pozorované pri
porovnateľných dávkach u iných druhov zvierat. Tieto nálezy sú irelevantné pre terapeutické použitie
u ľudí.
Štúdie na myšiach, potkanoch a králikoch neodhalili žiadny teratogénny účinok. Embryotoxický
účinok bol pozorovaný pri dávkach v rozsahu toxickom pre matky. Pri vysokých dávkach bolo
pozorované predĺženie gestačného obdobia a ťažkosti pri pôrode.
V neklinických štúdiách reprodukčnej toxicity pri užívaní fenofibrátu sa nezistil žiadny vplyv na
fertilitu. V štúdii toxicity pri podávaní opakovaných dávok kyseliny fenofibrovej mladým psom
sa však pozorovala reverzibilná hypospermia, testikulárna vakuolizácia a nezrelosť vaječníkov.
Simvastatín
Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom
podaní, genotoxicity a karcinogenicity neexistujú žiadne iné riziká pre pacienta než aké sa dajú
očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálnych tolerovaných dávkach neprodukoval
simvastatín u potkana ani u králika žiadne fetálne malformácie a nemal žiadny vplyv na fertilitu,
reprodukčnú funkciu ani neonatálny vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Butylhydroxyanizol (E 320)
Monohydrát laktózy
Laurylsulfát sodný
Škrob, preželatinizovaný (kukuričný)
Dokuzát sodný
Sacharóza
Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330)
Hypromelóza (E 464)
Krospovidón (E 1202)
Stearan horečnatý (E 572)
21
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého
koloidného oxidu kremičitého)
Kyselina askorbová (E 300)
Obal tablety:
Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastenec (E 553b)
Lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322))
Xantánová guma (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
Žltý oxid železitý (E 172)
Žlť oranžová FCF (E110)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alu/Alu blistre
Veľkosti balení: 10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Healthcare Products Ltd
Abbott House
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead SL6 4XE
Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)
Tel: + 44 (0) 1628 773 355
Fax: + 44 (0) 1628 644 236
22
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/13/866/001-002
EU/1/13/866/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 26. august 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
23
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/40 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 194,7 mg laktózy (ako monohydrát), 145 mg sacharózy
a 0,8 mg lecitínu (pochádzajúceho zo sójových bôbov (E 322)).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta (tableta).
Oválna, bikonvexná, tehlovo červená, filmom obalená tableta s veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so
skosenými okrajmi a nápisom 145/40 na jednej strane a logom Abbott na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Cholib je indikovaný ako podporná liečba k diéte a cvičeniu u dospelých pacientov s vysokým
kardiovaskulárnym rizikom a zmiešanou dyslipidémiou na znižovanie hladín triacylglycerolov a
zvyšovanie hladín HDL-C v prípade, že hladiny LDL-C sú dostatočne kontrolované zodpovedajúcou
dávkou simvastatínu v monoterapii.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Sekundárne príčiny hyperlipidémie, ako sú nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu,
hypotyreoidizmus, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštrukčná choroba pečene, farmakologická
liečba (napríklad perorálnymi estrogénmi), alkoholizmus sa majú adekvátne liečiť ešte pred
zvažovaním terapie Cholibom a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na znižovanie hladín
cholesterolu a triacylglycerolov, ktorá má pokračovať aj počas liečby.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna tableta denne. Je potrebné vyhýbať sa pitiu grapefruitového džúsu (pozri
časť 4.5).
Odpoveď na liečbu sa má sledovať pomocou vyšetrovania hladín lipidov v sére (celkový cholesterol
(TC), LDL-C, triacylglyceroly (TAG)).
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
24
Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Odporúča sa zvyčajná dávka lieku, s výnimkou zníženej renálnej
funkcie s odhadovanou glomerulárnou filtráciou < 60 ml/min/1,73 m2, kedy je Cholib
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Cholib je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, ktorých
odhadovaná glomerulárna filtrácia je < 60 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.3).
Cholib sa má používať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná
glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Cholib nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene, a preto je v tejto populácii pacientov
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
Cholib je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov (pozri časť 4.3).
Spôsob podávania
Každá tableta sa má prehltnúť v celku a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú drviť ani žuť. Môžu
sa užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá, arašidy, sóju alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v
časti 6.1 (pozri tiež časť 4.4).
Známa fotoalergia alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom.
Aktívna choroba pečene alebo nevysvetlené trvalé zvýšenie transamináz v sére.
Známe ochorenie žlčníka.
Chronická alebo akútna pankreatitída, s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej ťažkou
hypertriacylglycerolémiou.
Stredne ťažká až ťažká renálna insuficiencia (odhadovaná glomerulárna filtrácia
< 60 ml/min/1,73 m2).
Súbežné podávanie fibrátov, statínov, danazolu, cyklosporínu alebo silných inhibítorov
cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia (vek nižší ako 18 rokov).
Tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6).
Osobná anamnéza myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri užívaní statínov a/alebo fibrátov alebo
potvrdené zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy na viac ako 5-násobok horného limitu normy
(ULN) pri predchádzajúcej liečbe statínom (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie amiodarónu, verapamilu, amlodipínu alebo diltiazemu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Svaly
Pri podávaní liekov na znižovanie hladín lipidov, ako sú fibráty a statíny, sa zaznamenala toxicita voči
kostrovým svalom, vrátane zriedkavých prípadov rabdomyolýzy so zlyhaním obličiek alebo bez neho.
Je známe, že riziko myopatie pri užívaní statínov alebo fibrátov súvisí s dávkou každej zložky a typom
fibrátu.
Znížená funkcia transportných proteínov
Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvyšovať systémovú expozíciu
simvastatínu a zvyšovať riziko myopatie a rabdomyolýzy. Znížená funkcia sa môže vyskytnúť ako
25
dôsledok inhibície interagujúcimi liekmi (napr. cyklosporín) alebo u pacientov, ktorí sú nositeľmi
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.
Pacienti, ktorí sú nositeľmi alely génu SLCO1B1 (c.521T>C) kódujúcej menej aktívny proteín
OATP1B1, majú zvýšenú systémovú expozíciu simvastatínu a zvýšené riziko myopatie. Riziko
myopatie spojené s užívaním vysokých dávok simvastatínu (80 mg) je vo všeobecnosti, bez
genetického testovania, asi 1 %. Na základe výsledkov štúdie SEARCH majú homozygotní nositelia
alely C (nazývaní aj CC), ktorí sú liečení 80 mg simvastatínu, v priebehu jedného roka liečby riziko
vzniku myopatie 15 %, zatiaľ čo u heterozygotných nositeľov alely C (CT) je riziko 1,5 %. U
pacientov, ktorí majú najčastejší genotyp (TT) (pozri časť 5.2), je zodpovedajúce riziko 0,3 %.
Opatrenia zamerané na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami
Riziko svalovej toxicity sa môže zvýšiť, ak sa Cholib podáva súbežne s ďalším fibrátom, statínom,
niacínom, kyselinou fusidovou alebo ďalšími špecifickými látkami (špecifické interakcie, pozri
časť 4.5). Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v
dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť
ich potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov
liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.
Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa významne zvyšuje pri súbežnom užívaní simvastatínu so silnými
inhibítormi CYP 3A4 (pozri časť 4.5).
Cholib sa nesmie podávať spolu s kyselinou fusidovou. Bol hlásený výskyt rabdomyolýzy (vrátane
niekoľkých fatálnych prípadov) u pacientov, ktorým bol podávaný statín v kombinácii s kyselinou
fusidovou (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa považuje systémová liečba kyselinou fusidovou
za nevyhnutnú, sa má počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba statínom. Pacient má byť
upozornený, aby pri výskyte akýchkoľvek príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti
okamžite vyhľadal lekára.
Liečbu statínom možno obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Pri výnimočných
okolnostiach, kedy je potrebné predĺžené podávanie systémovej kyseliny fusidovej, napr. pri liečbe
závažných infekcií, sa má potreba podávania Cholibu spolu s kyselinou fusidovou zvážiť iba
individuálne a pod dôsledným lekárskym dohľadom.
Stanovenie kreatínkinázy
Kreatínkináza sa nemá hodnotiť po namáhavom cvičení ani v prítomnosti alternatívnej hodnovernej
príčiny zvýšenia hladiny kreatínkinázy, pretože to sťažuje interpretáciu nameranej hodnoty. Ak sú
hladiny kreatínkinázy na začiatku významne zvýšené (> 5 x ULN), stanovenie sa má o 5 až 7 dní
zopakovať s cieľom potvrdiť výsledky.
Pred liečbou
Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou alebo sa im zvyšuje dávka simvastatínu, majú byť poučení o
riziku myopatie a nutnosti okamžite nahlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť
alebo slabosť.
Pozornosť je potrebné venovať pacientom s faktormi predisponujúcimi k rabdomyolýze: stanovenie
hladiny kreatínkinázy pred začatím liečby s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu je
potrebné v týchto situáciách:
starší pacienti vo veku ≥ 65 rokov,
ženské pohlavie,
porucha funkcie obličiek,
nekontrolovaný hypotyreoidizmus,
hypoalbuminémia,
osobná alebo rodinná anamnéza vrodených svalových ochorení,
predchádzajúca anamnéza svalovej toxicity pri užívaní statínu alebo fibrátu,
26
abúzus alkoholu.
V týchto situáciách je potrebné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa
klinické sledovanie pacienta.
Je potrebné zistiť hladinu kreatínkinázy s cieľom stanoviť referenčnú východiskovú hodnotu a
odporúča sa klinické sledovanie pacienta.
Ak sa u pacienta v minulosti objavila pri liečbe fibrátom alebo statínom svalová porucha, má sa liečba
iným liečivom z tejto triedy začať opatrne. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy významne
zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začínať.
Ak vzniklo z akejkoľvek príčiny podozrenie na myopatiu, liečba sa má ukončiť.
Terapia Cholibom sa má dočasne prerušiť niekoľko dní pred veľkým plánovaným operačným
výkonom a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.
Poruchy funkcie pečene
U niektorých pacientov liečených simvastatínom alebo fenofibrátom boli hlásené zvýšenia hladín
transamináz. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia prechodné, málo závažné a asymptomatické,
nevyžadujúce prerušenie liečby.
Hladiny transamináz sa musia monitorovať pred začatím liečby, každé 3 mesiace počas
prvých 12 mesiacov liečby, a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých dôjde
k zvýšeniu hladín transamináz, je potrebné venovať pozornosť, a ak sa hladiny
aspartátaminotransferázy (AST), známej aj ako sérová glutamát-oxalacetát transamináza (SGOT),
a alanínaminotransferázy (ALT), známej aj ako sérová glutamát-pyruvát transamináza (SGPT), zvýšia
viac ako na 3-násobok horného limitu normálneho rozpätia, liečbu treba prerušiť.
Ak sa objavia príznaky naznačujúce hepatitídu (napr. žltačka, pruritus) a diagnóza sa potvrdí pomocou
laboratórnych vyšetrení, terapiu Cholibom treba prerušiť.
Cholib sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvá alkoholu.
Pankreatitída
U pacientov užívajúcich fenofibrát bol hlásený výskyt pankreatitídy (pozri časti 4.3 a 4.8). Jej výskyt
môže znamenať zlyhanie účinnosti liečby u pacientov s ťažkou hypertriacylglycerolémiou, indukciu
zvýšenia pankreatických enzýmov alebo sekundárny fenomén sprostredkovaný kameňom v žlčových
cestách alebo vznikom žlčového piesku s obštrukciou spoločného žlčovodu.
Renálna funkcia
Cholib je kontraindikovaný pri stredne ťažkej až ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.3).
Cholib sa má užívať opatrne u pacientov s ľahkou renálnou insuficienciou, u ktorých odhadovaná
glomerulárna filtrácia je 60 až 89 ml/min/1,73 m2 (pozri časť 4.2).
U pacientov užívajúcich monoterapiu fenofibrátom alebo súbežnú liečbu fenofibrátom a statínmi boli
hlásené reverzibilné zvýšenia kreatinínu v sére. Zvýšenia kreatinínu v sére boli zvyčajne z časového
hľadiska ustálené, nezistil sa žiadny dôkaz o kontinuálnom zvyšovaní kreatinínu v sére pri dlhodobom
užívaní lieku, a po ukončení liečby mali tendenciu vrátiť sa k východiskovým hodnotám.
Počas klinických skúšaní došlo u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín
k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 μmol/l, v porovnaní
so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne lieky s obsahom týchto
liečiv došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 μmol/l.
27
Pri zvýšení hladiny kreatinínu o 50 % nad horný limit normy je potrebné prerušiť liečbu. Odporúča
sa sledovať hodnoty kreatinínu počas prvých 3 mesiacov po začatí liečby a potom v pravidelných
intervaloch.
Intersticiálna choroba pľúc
Pri liečbe niektorými statínmi a fenofibrátom, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady
intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). K prejavom intersticiálnej choroby pľúc môže patriť
dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravia (únava, pokles hmotnosti a horúčka). Ak
vznikne podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, je potrebné prerušiť terapiu
Cholibom.
Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých
pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu spôsobiť takú hyperglykémiu, ktorá si vyžaduje
regulárnu diabetickú liečbu. Toto riziko však vyvažuje zníženie vaskulárneho rizika pomocou statínov,
a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínom. Rizikoví pacienti (glukóza v krvi
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť
klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.
Venózne tromboembolické príhody
V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie
(0,7 % v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky
nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo 1,0 %, 48/4900 pacientov,
v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, 67/4895; p=0,074). Zvýšené riziko venóznych trombotických
príhod môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu a inými
nedefinovanými faktormi. Klinický význam tejto skutočnosti nie je jasný. Preto je potrebné venovať
špecifickú pozornosť pacientom s anamnézou pľúcnej embólie.
Pomocné látky
Keďže tento liek obsahuje laktózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou
galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
Keďže tento liek obsahuje sacharózu, nemajú ho užívať pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou
fruktózy, glukózo-galaktózovou malabsorpciou alebo sacharázo-izomaltázovou insuficienciou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s Cholibom.
Interakcie týkajúce sa monoterapií
Inhibítory CYP 3A4
Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4.
Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvyšovaním hladiny
inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom
patria itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV
proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón.
Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV-proteáz (napr.
nelfinavirom), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikovaná
(pozri časť 4.3). Ak nie je možné vyhnúť sa liečbe itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia Cholibom sa musí počas tejto liečby
prerušiť. Opatrnosť je potrebná aj pri kombinovaní Cholibu s niektorými ďalšími menej silnými
inhibítormi CYP 3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.3 a 4.4).
28
Danazol
Pri súbežnom podávaní danazolu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.
U pacientov užívajúcich danazol nemá denná dávka simvastatínu prekročiť 10 mg. Preto je súbežné
podávanie Cholibu s danazolom kontraindikované (pozri časť 4.3).
Cyklosporín
Pri súbežnom podávaní cyklosporínu so simvastatínom sa zvyšuje riziko myopatie/rabdomyolýzy.
Aj keď nie je mechanizmus úplne vysvetlený, preukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje plazmatickú
expozíciu (AUC) kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4 a
transportéra OATP-1B1. Keďže dávka simvastatínu nemá u pacientov užívajúcich cyklosporín
prekročiť 10 mg denne, súbežné podávanie Cholibu s cyklosporínom je kontraindikované
(pozri časť 4.3).
Amiodarón, amlodipín, diltiazem a verapamil
Pri súbežnom užívaní simvastatínu v dávke 40 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, diltiazemom
alebo verapamilom sa zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy.
V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov užívajúcich simvastatín 80 mg
a amiodarón, v porovnaní s 0,4 % pacientov užívajúcich iba simvastatín 80 mg.
Súbežné podávanie amlodipínu a simvastatínu spôsobilo 1,6-násobné zvýšenie expozície kyseline
simvastatínovej.
Súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu spôsobilo 2,7-násobné zvýšenie expozície kyseline
simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP 3A4.
Súbežné podávanie verapamilu a simvastatínu viedlo k 2,3-násobnému zvýšeniu plazmatickej
expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne z časti v dôsledku inhibície CYP 3A4.
Preto nemá dávka Cholibu prekročiť u pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, diltiazem alebo
verapamil 145 mg/20 mg denne.
Iné statíny a fibráty
Gemfibrozil 1,9-násobne zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície
metabolickej dráhy glukuronidácie. Pri súbežnom užívaní gemfibrozilu so simvastatínom sa významne
zvyšuje riziko myopatie a rabdomyolýzy. Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje aj u pacientov, ktorí
súbežne dostávajú iné fibráty alebo statíny. Preto je súbežné podávanie Cholibu s gemfibrozilom,
inými fibrátmi alebo statínmi kontraindikované (pozri časť 4.3).
Niacín (kyselina nikotínová)
Prípady myopatie/rabdomyolýzy boli spojené aj so súbežným podávaním statínov a niacínu (kyselina
nikotínová) v dávkach modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom je známe, že myopatiu môže
spôsobiť aj podávanie samotného niacínu a samotných statínov.
Lekári zamýšľajúci kombinovať terapiu Cholibom s niacínom (kyselina nikotínová) v dávkach
modifikujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) alebo s liekmi obsahujúcimi niacín musia dôkladne zvážiť ich
potenciálny prínos a riziká a musia pacientov dôkladne monitorovať s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, a to obzvlášť počas prvých mesiacov
liečby a vtedy, keď sa zvyšuje dávka ktoréhokoľvek z týchto liekov.
Kyselina fusidová
Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie
vrátane rabdomyolýzy. Podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie oboch látok
v plazme. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe)
zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady
rabdomyolýzy (vrátanie niekoľkých fatálnych prípadov).
29
Pokiaľ je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba
Cholibom prerušiť. (Pozri tiež časť 4.4.)
Grapefruitový džús
Grapefruitový džús inhibuje CYP 3A4. Súbežná konzumácia veľkých množstiev (viac ako 1 liter
denne) grapefruitového džúsu a užitie simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu plazmatickej
expozície kyseline simvastatínovej. Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie
simvastatínu večer taktiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu plazmatickej expozície kyseline
simvastatínovej. Z tohto dôvodu je potrebné vyhýbať sa konzumácii grapefruitového džúsu počas
terapie Cholibom.
Kolchicín
Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu pacientom s renálnou insuficienciou bol hlásený
výskyt myopatie a rabdomyolýzy. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné klinické monitorovanie
týchto pacientov pri užívaní kolchicínu a Cholibu.
Antagonisty vitamínu K
Fenofibrát a simvastatín zvyšujú účinky antagonistov vitamínu K a môžu zvýšiť riziko krvácania.
Odporúča sa, aby sa na začiatku liečby zredukovala dávka týchto perorálnych antikoagulancií
približne o jednu tretinu, a aby sa potom podľa potreby postupne upravovala na základe monitorovania
INR (Medzinárodný normalizovaný pomer). INR sa má vyšetrovať pred začatím podávania Cholibu
a dostatočne často na začiatku terapie, aby sa predišlo významným zmenám hodnôt INR. Po
zdokumentovaní stabilných hodnôt sa INR môže ďalej monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne
odporúčajú u pacientov užívajúcich tieto perorálne antikoagulanciá. Ak dôjde k zmene dávky Cholibu
alebo sa preruší terapia, je potrebné zopakovať ten istý postup. U pacientov, ktorí neužívajú
antikoagulanciá, nebola terapia Cholibom spojená s výskytom krvácania.
Glitazóny
Pri súbežnom podávaní fenofibrátu a glitazónov boli hlásené prípady reverzibilného paradoxného
zníženia HDL-C. Z tohto dôvodu sa pri súbežnom podávaní Cholibu a glitazónu odporúča
monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie niektorého z týchto liekov, ak je hladina HDL-C príliš
nízka.
Rifampicín
Keďže rifampicín je silný induktor CYP 3A4, ktorý interferuje s metabolizmom simvastatínu,
u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k
strate účinnosti simvastatínu. U zdravých dobrovoľníkov sa plazmatická expozícia kyseline
simvastatínovej znížila pri súbežnom podávaní rifampicínu o 93 %.
Účinky na farmakokinetiku iných liečiv
Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory ani induktory CYP 3A4. Preto sa neočakáva, že bude
Cholib ovplyvňovať plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom CYP 3A4.
Fenofibrát a simvastatín nie sú inhibítory CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 1A2. Fenofibrát je slabý až
stredne silný inhibítor CYP 2C9 a slabý inhibítor CYP 2C19 a CYP 2A6.
Pacienti, ktorí súbežne dostávajú Cholib a lieky s obsahom liečiv metabolizovaných prostredníctvom
CYP 2C19, CYP 2A6 alebo obzvlášť CYP 2C9 s úzkym terapeutickým indexom, majú byť dôkladne
monitorovaní a v prípade potreby sa u nich odporúča úprava dávky týchto liekov.
Interakcia medzi simvastatínom a fenofibrátom
Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky
simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85)
u zdravých jedincov.
V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu
simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným
podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo
30
opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA
o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA o 21 %
(90% IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg fenofibrátu.
Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90% IS 22-35%)
zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg
fenofibrátu ráno.
Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.
Presný mechanizmus interakcie nie je známy. V dostupných klinických údajoch sa vplyv na zníženie
hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom, keď bola
hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.
Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.
Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke (pozri aj
časti 4.2 a 4.3).
Interagujúce liečivá Preskripčné odporúčania
Silné inhibítory CYP 3A4:
itrakonazol
ketokonazol
flukonazol
posakonazol
erytromycín
klaritromycín
telitromycín
inhibítory HIV-proteázy (napr. nelfinavir)
nefazodón
Kontraindikované s Cholibom
danazol
cyklosporín Kontraindikované s Cholibom
gemfibrozil, iné statíny a fibráty Kontraindikované s Cholibom
amiodarón
verapamil
diltiazem
amlodipín
Kontraindikované s Cholibom 145 mg/40 mg
niacín (kyselina nikotínová) ≥ 1 g/deň
Vyhýbať sa podávaniu Cholibu, pokiaľ klinický prínos
nepreváži riziko
Monitorovať pacientov s cieľom odhaliť akékoľvek
známky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo
slabosti
kyselina fusidová Pacienti majú byť dôsledne monitorovaní. Je možné
zvážiť dočasné prerušenie terapie Cholibom
grapefruitový džús Vyhýbať sa počas užívania Cholibu
antagonisty vitamínu K Upraviť dávku týchto perorálnych antikoagulancií na
základe monitorovania INR
glitazóny
Monitorovať HDL-C a prerušiť podávanie jednej alebo
druhej liečby (glitazón alebo Cholib), ak je hladina
HDL-C príliš nízka
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Cholib
31
Keďže simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri ďalej), Cholib je počas gravidity taktiež
kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Fenofibrát
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali embryotoxické účinky pri dávkach toxických pre matky (pozri časť 5.3). Nie je známe
potenciálne riziko u ľudí. Preto sa má fenofibrát používať počas gravidity iba po dôkladnom
zhodnotení prínosu/rizika.
Simvastatín
Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný. Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená.
Liečba matky simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom
biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa simvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa o graviditu alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba simvastatínom sa musí prerušiť
počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná.
Laktácia
Nie je známe, či sa fenofibrát, simvastatín a/alebo ich metabolity vylučujú do ľudského materského
mlieka. Preto je podávanie Cholibu počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fertilita
Na zvieratách sa pozorovali reverzibilné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vplyve užívania Cholibu na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Fenofibrát nemá žiadny alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
V postmarketingových skúsenostiach so simvastatínom boli zaznamenané zriedkavé prípady závratu.
S touto nežiaducou reakciou treba počítať pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov počas terapie
Cholibom.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (ADR, z angl. Adverse Drug Reactions) počas terapie
Cholibom sú zvýšená hladina kreatinínu v krvi, infekcia horných dýchacích ciest, zvýšený počet
trombocytov, gastroenteritída a zvýšená hladina alanínaminotransferázy.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas štyroch dvojito zaslepených klinických skúšaní trvajúcich 24-týždňov
dostávalo 1 237 pacientov liečbu súbežne podávaným fenofibrátom a simvastatínom. V združenej
analýze týchto štyroch skúšaní bola miera prerušenia liečby v dôsledku závažných nežiaducich reakcií
súvisiacich s liečbou 5,0 % (51 jedincov na 1 012) po 12 týždňoch liečby fenofibrátom a
simvastatínom v dávke 145 mg/20 mg denne a 1,8 % (4 jedinci na 225) po 12 týždňoch liečby
fenofibrátom a simvastatínom v dávke 145 mg/40 mg denne.
Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktorých výskyt bol hlásený u pacientov dostávajúcich
súbežnú liečbu fenofibrátom a simvastatínom, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a
frekvencie výskytu.
Nežiaduce reakcie Cholibu zodpovedajú tomu, čo je známe o jeho dvoch účinných látkach: fenofibráte
a simvastatíne
32
Frekvencie nežiaducich reakcií sú zoradené takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a frekvencia neznáma (z dostupných údajov).
Nežiaduce reakcie pozorované pri súbežnom podávaní fenofibrátu a simvastatínu (Cholib)
Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie Frekvencia
Infekcie a nákazy Infekcia horných dýchacích ciest, gastroenteritída časté
Poruchy krvi a lymfatického
systému Zvýšený počet trombocytov časté
Poruchy pečene a žlčových ciest Zvýšená hladina alanínaminotransferázy časté
Poruchy kože a podkožného
tkaniva Dermatitída a ekzém menej časté
Laboratórne a funkčné
vyšetrenia
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi (pozri
časti 4.3 a 4.4) veľmi časté
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi: u 10 % pacientov užívajúcich súbežne fenofibrát a simvastatín
došlo k zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére oproti východiskovému stavu o viac ako 30 µmol/l,
v porovnaní so 4,4 % pri monoterapii statínom. U 0,3 % pacientov užívajúcich súbežne tieto lieky
došlo ku klinicky významnému zvýšeniu hladiny kreatinínu v sére na hodnoty > 200 µmol/l.
Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie
Nižšie sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s užívaním liekov obsahujúcich simvastatín alebo
fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a počas postmarketingových skúseností, ktoré sa môžu
potenciálne objaviť pri užívaní lieku Cholib. Kategórie frekvencie sú založené na informáciách
dostupných v súhrnoch charakteristických vlastností lieku pre simvastatín a fenofibrát platných v EÚ.
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie
(fenofibrát)
Nežiaduce reakcie
(simvastatín)
Frekvencia
Poruchy krvi
a lymfatického
systému
Znížená hladina hemoglobínu
Znížený počet leukocytov
zriedkavé
Anémia zriedkavé
Poruchy
imunitného systému
Precitlivenosť zriedkavé
Poruchy
metabolizmu a
výživy
Diabetes mellitus**** neznáma
Psychické poruchy Nespavosť veľmi
zriedkavé
Poruchy spánku, vrátane
nočných môr, depresia
neznáma
Poruchy nervového
systému
Bolesť hlavy menej časté
Parestézie, závraty,
periférna neuropatia
zriedkavé
Zhoršenie pamäti/Strata
pamäti
zriedkavé
Poruchy ciev Tromboembólia (pľúcna embólia,
hlboká venózna trombóza)*
menej časté
Poruchy dýchacej
sústavy, hrudníka
a mediastína
Intersticiálna choroba pľúc neznáma
Poruchy
gastrointestinálneho
traktu
Gastrointestinálne znaky a
príznaky (bolesť brucha, nauzea,
vracanie, hnačka, nadúvanie)
časté
33
Trieda orgánových
systémov
Nežiaduce reakcie
(fenofibrát)
Nežiaduce reakcie
(simvastatín)
Frekvencia
Pankreatitída* menej časté
Zápcha, dyspepsia zriedkavé
Poruchy pečene
a žlčových ciest
Zvýšená hladina transamináz časté
Cholelitiáza menej časté
Komplikácie cholelitiázy (napr.
cholecystitída, cholangitída,
biliárna kolika atď.)
neznáma
Zvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy
zriedkavé
Hepatitída/žltačka
zlyhanie pečene
veľmi
zriedkavé
Poruchy kože
a podkožného
tkaniva
Závažné kožné reakcie
(napr. multiformný erytém,
Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza a
pod.)
neznáme
Kožná hypersenzitivita (napr.
vyrážky, pruritus, žihľavka)
menej časté
Alopécia zriedkavé
Fotosenzitívne reakcie zriedkavé
Syndróm precitlivenosti
***
zriedkavé
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a
spojivového tkaniva
Poruchy svalov (napr. myalgia,
myozitída, svalové spazmy a
slabosť)
menej časté
Rabdomyolýza s renálnym
zlyhaním alebo bez renálneho
zlyhania (pozri časť 4.4),
zriedkavé
Myopatia**
Tendinopatia
zriedkavé
neznáme
Poruchy
reprodukčného
systému a prsníkov
Pohlavná dysfunkcia menej časté
Erektilná dysfunkcia neznáme
Celkové poruchy
a reakcie v mieste
podania
Asténia zriedkavé
Laboratórne a
funkčné vyšetrenia
Zvýšená hladina homocysteínu v
krvi (pozri časť 4.4)*****
veľmi časté
zriedkavé
Zvýšená hladina močoviny v krvi
Zvýšená hladina alkalickej
fosfatázy v krvi
zriedkavé
Zvýšená hladina
kreatínfosfokinázy v krvi
zriedkavé
Zvýšená hladina
glykozylovaného
hemoglobínu
neznáme
Zvýšená hladina glukózy v
krvi
neznáme
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Pankreatitída
* V štúdii FIELD, randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní vykonanom u 9 795 pacientov
s diabetes mellitus 2. typu sa pozorovalo štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pankreatitídy
34
u pacientov dostávajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo
(0,8 % verzus 0,5 %; p = 0,031).
Tromboembólia
* V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 %
[32/4900 pacientov] v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % [53/4895 pacientov] v skupine užívajúcej
fenofibrát; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy
(placebo: 1,0 %, [48/4900 pacientov] v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, [67/4895 pacientov]; p
= 0,074).
Myopatia
** V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom v dávke 80 mg/deň často objavovala
myopatia, v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 20 mg/deň (1,0 % verzus 0,02 %).
Syndróm precitlivenosti
*** Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z týchto znakov:
angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída,
trombocytopénia, eozinofília, zvýšenie sedimentácie erytrocytov (FW), artritída a artralgia, žihľavka,
fotosenzitivita, horúčka, dyspnoe a celkový pocit choroby.
Diabetes mellitus
**** Diabetes mellitus: Rizikoví pacienti (glukóza v krvi nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2,
zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní v súlade s
národnými smernicami.
Zvýšená hladina homocysteínu v krvi
***** V štúdii FIELD bolo priemerné zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi u pacientov liečených
fenofibrátom 6,5 µmol/l a po prerušení liečby fenofibrátom bolo toto zvýšenie reverzibilné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Cholib
Nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musí podľa
potreby zabezpečiť symptomatická liečba a vhodné podporné opatrenia.
Fenofibrát
Zaznamenali sa iba neoverené správy o prípadoch predávkovania. Vo väčšine prípadov sa
nezaznamenali žiadne príznaky predávkovania. Fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.
Simvastatín
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania simvastatínom; maximálna užitá dávka bola 3,6 g.
Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba.
V tomto prípade sa majú vykonať symptomatické a podporné opatrenia.
35
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG – CoA reduktázy v kombinácii
s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA04
Mechanizmus účinku
Fenofibrát
Fenofibrát je derivát kyseliny fibrovej, ktorého účinky na modifikáciu hladín tukov zaznamenané
u ľudí sú sprostredkované aktiváciou receptora PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor
type alpha).
Aktiváciou PPARα fenofibrát aktivuje tvorbu lipoproteínovej lipázy a znižuje tvorbu apoproteínu CIII.
Aktivácia PPARα taktiež indukuje zvýšenie syntézy apoproteínov AI a AII.
Simvastatín
Simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, sa hydrolyzuje v pečeni na príslušnú aktívnu formu
beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG – CoA reduktázu
(3 hydroxy-3 metylglutaryl CoA reduktáza). Tento enzým katalyzuje premenu HMG – CoA
na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v procese biosyntézy cholesterolu.
Cholib:
Cholib obsahuje fenofibrát a simvastatín s rôznymi mechanizmami účinku, ako bolo popísané vyššie.
Farmakodynamické účinky
Fenofibrát
Štúdie vplyvu fenofibrátu na lipoproteínové frakcie ukazujú zníženie hladín LDL a VLDL
cholesterolu (VLDL-C). Hladiny HDL-C sú často zvýšené. LDL a VLDL triglyceridy sú znížené.
Celkový účinok predstavuje zníženie pomeru lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou
k lipoproteínom s vysokou hustotou.
Fenofibrát má tiež urikozurický účinok, ktorý vedie k znižovaniu hladín kyseliny močovej približne
o 25 %.
Simvastatín
Preukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL vzniká
z proteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a katabolizuje sa prevažne prostredníctvom LDL
receptoru s vysokou afinitou. Mechanizmus účinku simvastatínu na znižovanie hladín LDL môže
zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-C) aj indukciu LDL receptora, čo vedie k zníženiu tvorby
a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom významne klesá aj hladina
apolipoproteínu B. Okrem toho simvastatín v strednej miere zvyšuje hladinu HDL-C a znižuje hladinu
TAG v plazme. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov TC k HDL-C a LDL-C k HDL-C.
Cholib
Príslušné účinky simvastatínu a fenofibrátu sa vzájomne dopĺňajú.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Cholib
V rámci klinického programu sa vykonali štyri kľúčové štúdie. Celkovo sa 7 583 jedincov so
zmiešanou dyslipidémiou zúčastnilo 6-týždňovej zábehovej („run-in“) fázy užívania statínu. Z nich
bolo 2 474 jedincov randomizovaných na 24-týždňovú liečbu, 1 237 jedincov dostávalo súbežne
fenofibrát a simvastatín a 1 230 monoterapiu statínom, pričom všetky lieky sa podávali večer.
36
Použitý druh a dávka statínu:
0. týždeň až 12. týždeň 12. týždeň až 24. týždeň
Štúdi
a
6-týždňová
zábehová
(„run-in“) fáza
užívania
statínu
Monoterapia
statínom
Kombinácia
fenofibrátu
a simvastatínu
Monoterapia
statínom
Kombinácia
fenofibrátu
a simvastatínu
0501 simvastatín 20
mg
Simvastatín 40
mg
Simvastatín 20
mg
Simvastatín 40
mg
Simvastatín 40
mg
0502 simvastatín 40
mg
simvastatín
40 mg
simvastatín
40 mg
Simvastatín
40 mg
Simvastatín
40 mg
0503 atorvastatín 10
mg
atorvastatín
10 mg
Simvastatín
20 mg
Atorvastatín 20
mg
Simvastatín
40 mg
0504 pravastatín 40 m
g
pravastatín
40 mg
simvastatín
20 mg
Pravastatín
40 mg
Simvastatín
40 mg
Cholib 145/40
Štúdia 0502 hodnotila konštantnú dávku kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s liečbou
statínom počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom účinnosti bola
nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu
v znížení hladiny TAG a LDL-C a zvýšení hladiny HDL-C za 12 týždňov.
V 12. a 24. týždni bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 40 mg
simvastatínu (F145/S40) v porovnaní so 40 mg simvastatínu (S40) v znížení hladiny TAG a zvýšení
hladiny HDL-C.
Nadradenosť kombinácie F145/S40 v porovnaní s komparátorom S40 pri znížení hladiny LDL-C bola
zaznamenaná až v 24. týždni z nevýznamného nárastu zníženia hladiny LDL-C o 1,2 % v 12. týždni
po štatisticky významné zníženie o 7,2 % v 24. týždni.
Percentuálna zmena TAG, LDL-C a HDL-C od začiatku do 12. a 24. týždňa
Vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Lipidový
parameter
(mmol/L)
Feno 145 + Simva 40
(N = 221)
Simva 40
(N = 219)
Porovnanie
liečby*
Hodnota
P
Po 12 týždňoch % priemeru zmeny (SD)
TAG (mmol/l) –27,18 (36,18) –0,74 (39,54) –28,19
(–32,91; –23,13)
<0,001
LDL-C (mmol/l) –6,34 (23,53) –5,21 (22,01) –1,24
(–5,22; 2,7)
0,539
HDL-C (mmol/l) 5,77 (15,97) –0,75 (12,98) 6,46
(3,83; 9,09)
<0,001
Po 24 týždňoch % priemeru zmeny (SD)
TAG (mmol/l) –22,66 (43,87) 1,81 (36,64) –27,56
(–32,90; –21,80)
<0,001
LDL-C (mmol/l) –3,98 (24,16) 3,07 (30,01) –7,21
(–12,20; –2,21)
0,005
HDL-C (mmol/l) 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65
(1,88; 7,42)
0,001
* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre
kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval
spoľahlivosti.
37
Výsledky sledovaných biologických parametrov v 24. týždni sú uvedené v tabuľke nižšie.
Bola preukázaná štatisticky významná nadradenosť kombinácie F145/S40 vo všetkých parametroch
okrem zvýšenia hodnoty ApoA1.
ANCOVA (analýza kovariancie) percentuálnej zmeny TC, non-HDL-C, ApoAI, ApoB,
ApoB/ApoAI a fibrinogénu od začiatku po 24. týždeň – vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Parameter Liečebná skupina Počet Priemer (SD) Porovnanie liečby* Hodnota
P
TC (mmol/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
213
203
–4,95 (18,59)
1,69 (20,45)
–6,76 (–10,31;–3,20)
<0,001
Non-HDL-C
(mmol/l)
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
213
203
–7,62 (23,94)
2,52 (26,42)
–10,33 (–14,94;–
5,72)
<0,001
Apo AI (g/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
5,79 (15,96)
4,02 (1,11)
2,34 (–0,32;4,99)
0,084
Apo B (g/l) Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
–2,95 (21,88)
6,04 (26,29)
–9,26 (–13,70;–4,82)
<0,001
Apo B/Apo
AI
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
204
194
–4,93 (41,66)
3,08 (26,85)
–8,29 (–15,18;–1,39)
0,019
Fibrinogén*
(g/l)
Feno 145 + Simva 40
Simva 40
202
192
–0,29 (0,04)
0,01 (0,05)
–0,30 (–0,41;–0,19)
<0,001
* Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi vypočítanými metódou najmenších štvorcov pre
kombináciu Feno 145 + Simva 40 a komparátor Simva 40, ako aj zodpovedajúci 95 % IS – Interval
spoľahlivosti. LS (priemer metódou najmenších štvorcov) SD (štandardná odchýlka)
Cholib 145/20
Štúdia 0501 hodnotila 2 rôzne dávky kombinácie fenofibrátu a simvastatínu v porovnaní s
liečbou 40 mg simvastatínu počas dvojito zaslepeného obdobia 24 týždňov. Primárnym kritériom
účinnosti bola nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu v porovnaní
so 40 mg simvastatínu v znížení hladiny TAG a zvýšení hladiny HDL-C a nepodradenosť v znížení
hladiny LDL-C za 12 týždňov.
Priemerná percentuálna zmena od začiatku do 12. týždňa
Vzorka pacientov s kompletnou analýzou
Parameter
Feno 145 +
Simva 20
(N = 493)
Priemer (SD)
Simva 40
(N = 505)
Priemer (SD)
Porovnanie liečby* Hodnota
P
TAG (mmol/l) –28,20 (37,31) –4,60 (40,92) –26,47 (–30,0;–22,78) <0,001
LDL-C (mmol/l) –5,64 (23,03) –
10,51 (22,98)
4,75 (2,0; 7,51) NA–
HDL-C (mmol/l) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/l) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Non-HDL-C (mmol/l) -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11 (-2,61; 2,39) 0,931
Apo AI (g/l) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/l) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrinogén (g/l) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) < 0,001
*Porovnanie liečby zahŕňa rozdiel medzi priemermi LS pre kombináciu Feno 145 + Simva 20 a
komparátor Simva 40, ako aj súvisiaci 95% interval spoľahlivosti (IS)
Po prvých 12 týždňoch liečby bola zaznamenaná nadradenosť kombinácie 145 mg fenofibrátu a 20 mg
simvastatínu v porovnaní so 40 mg simvastatínu v znížení hodnoty TAG a zvýšení hladiny HDL-C,
ale neboli splnené kritériá nepodradenosti pri kontrole LDL-C. Pri kombinácií 145 mg fenofibrátu
s 20 mg simvastatínu bola zaznamenaná štatisticky významná nadradenosť vo zvýšení
ApoA1 a znížení fibrinogénu v porovnaní so 40 mg simvastatínom.
38
Podporná štúdia
Lipidová štúdia ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) bola randomizovaná,
placebom kontrolovaná štúdia skúmajúca 5 518 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených
fenofibrátom pridaným k simvastatínu. Liečba fenofibrátom a simvastatínom nepreukázala žiadne
signifikantné rozdiely v porovnaní s monoterapiou simvastatínom v zloženom primárnom výsledku,
ktorý zahŕňal nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu a úmrtie
z kardiovaskulárnych príčin (pomer rizika [PR] 0,92; 95 % IS 0,79 – 1,08, p = 0,32; zníženie
absolútneho rizika: 0,74 %). Vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov s dyslipidémiou,
ktorá bola definovaná ako skupina pacientov v najnižšej tretine hodnôt HDL-C (≤ 34 mg/dl
alebo 0,88 mmol/l) a najvyššej tretine hodnôt TAG (≥ 204 mg/dl alebo 2,3 mmol/l) na začiatku
štúdie preukázala liečba fenofibrátom a simvastatínom 31 % relatívne zníženie zloženého primárneho
výsledku v porovnaní s monoterapiou simvastatínom (pomer rizika [PR] 0,69; 95 % IS 0,49 – 0,97;
p = 0,03; zníženie absolútneho rizika: 4,95 %). Analýza ďalšej vopred špecifikovanej podskupiny
odhalila štatisticky signifikantnú súvislosť medzi liečbou a pohlavím (p = 0,01), ktorá naznačuje
možný prínos kombinovanej liečby u mužov (p = 0,037), ale potenciálne vyššie riziko pre primárny
výsledok u žien liečených kombinovanou terapiou v porovnaní s monoterapiou simvastatínom
(p = 0,069). Toto sa nepozorovalo vo vyššie spomínanej podskupine pacientov s dyslipidémiou, ale
nenašiel sa ani jasný dôkaz o prínose terapie fenofibrátom a simvastatínom u žien s dyslipidémiou
a nemožno vylúčiť možný škodlivý účinok v tejto podskupine pacientov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií lieku Cholib vo
všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie s kombinovanou dyslipidémiou (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pomery geometrických priemerov a 90% IS pre porovnanie AUC, AUC(0-t) a Cmax kyseliny
fenofibrovej, simvastatínu a kyseliny simvastatínovej po podaní fixnej dávky kombinovaného lieku
Cholib 145 mg/40 mg a po súbežnom podaní samostatných tabliet fenofibrátu 145 mg a
simvastatínu 40 mg, ako sa užívalo v klinickom programe, všetky boli v rozmedzí 80-125 % intervalu
bioekvivalencie.
Absorpcia
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) fenofibrátu sa objavujú do 2 až 4 hodín po jeho
perorálnom podaní. Plazmatické koncentrácie sú počas kontinuálneho podávania ustálené u každého
liečeného jednotlivca.
Fenofibrát je nerozpustný vo vode a musí sa užívať súčasne s jedlom, aby sa uľahčila jeho absorpcia.
Použitie mikronizovaného fenofibrátu a technológie NanoCrystal® pre formu 145 mg tablety
fenofibrátu zvyšuje jeho vstrebávanie.
Na rozdiel od predchádzajúcich foriem fenofibrátu, nie sú maximálne plazmatické koncentrácie a
celková expozícia závislé od príjmu potravy.
Klinická štúdia skúmajúca vplyv potravy na podávanie tejto formy fenofibrátu 145 mg tabliet zdravým
mužom a ženám nalačno a spolu s potravou s vysokým obsahom tuku ukázala, že expozícia (AUC
a Cmax) kyseline fenofibrovej nie je ovplyvnená stravou. Preto fenofibrát v Cholibe sa môže užívať bez
ohľadu na jedlo.
Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa
nekumuluje v tele.
Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo okamžite hydrolyzuje na príslušnú
beta-hydroxykyselinu, ktorá je silný inhibítor HMG – CoA reduktázy. Hydrolýza sa uskutočňuje
hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi nízka.
39
Simvastatín sa dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia
v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy. Zistená
dostupnosť beta-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po podaní perorálnej dávky simvastatínu
bola menej ako 5 %. Maximálna plazmatická koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne
približne 1 – 2 hodiny po podaní simvastatínu. Súčasná konzumácia potravy nemá vplyv na absorpciu.
Farmakokinetika jednotlivých a viacerých dávok simvastatínu ukázala, že po viacerých dávkach
nedochádza ku kumulácii lieku.
Distribúcia
Kyselina fenofibrová sa silno viaže na plazmatický albumín (viac ako 99 %).
Väzba simvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na proteíny je > 95 %.
Biotransformácia a eliminácia
Po perorálnom podaní sa fenofibrát rýchlo hydrolyzuje pomocou esteráz na aktívny metabolit kyselinu
fenofibrovú. V plazme nemožno detegovať žiadny nezmenený fenofibrát. Fenofibrát nie je substrát pre
CYP 3A4. Nezasahuje pečeňový mikrozomálny metabolizmus.
Liek sa vylučuje hlavne močom. Prakticky celé množstvo lieku sa eliminuje do 6 dní. Fenofibrát sa
vylučuje hlavne vo forme kyseliny fenofibrovej a jej glukuronidového konjugátu. U starších pacientov
sa celkový plazmatický klírens kyseliny fenofibrovej nemení.
Kinetické štúdie skúmajúce jedno podanie a kontinuálnu liečbu preukázali, že liek sa nekumuluje v
tele. Kyselina fenofibrová sa neeliminuje hemodialýzou.
Priemerný plazmatický polčas: plazmatický polčas eliminácie kyseliny fenofibrovej je
približne 20 hodín.
Simvastatín je substrát CYP 3A4. Simvastatín je aktívne absorbovaný do hepatocytov pomocou
transportéra OATP1B1. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú
beta-hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho
simvastatínu sa u človeka 13 % rádioaktivity vylúčilo močom a 60 % stolicou v priebehu 96 hodín.
Množstvo zistené v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj
neabsorbované liečivo. Po intravenóznej injekcii metabolitu beta-hydroxykyseliny bol jeho priemerný
polčas 1,9 hodiny. Iba priemerne 0,3 % intravenóznej dávky sa vylúčilo močom vo forme inhibítorov.
Účinky opakovaného podania fenofibrátu na farmakokinetiku jednej alebo viacnásobnej dávky
simvastatínu sa skúmali v dvoch malých štúdiách (n = 12) a následne v jednej veľkej štúdii (n = 85)
u zdravých jedincov.
V jednej štúdii klesla hodnota AUC kyseliny simvastatínovej (SVA), hlavného aktívneho metabolitu
simvastatínu, po podaní jednej dávky 40 mg simvastatínu v kombinácii s opakovaným
podaním 160 mg fenofibrátu o 42 % (90% IS 24-56%). V inej štúdii [Bergman a kol., 2004] viedlo
opakované podanie 80 mg simvastatínu a 160 mg fenofibrátu k zníženiu hodnoty AUC SVA
o 36 % (90% IS 30-42%). Vo väčšej štúdii bolo zaznamenané zníženie hodnoty AUC SVA
o 21 % (90% IS 14-27%) po opakovanom večernom podaní 40 mg simvastatínu spolu so 145 mg
fenofibrátu. Nebol to výrazný rozdiel v porovnaní so znížením hodnoty AUC SVA o 29 % (90%
IS 22-35%) zaznamenaným pri ich podaní s odstupom 12 hodín: 40 mg simvastatínu večer a 145 mg
fenofibrátu ráno.
Nebol skúmaný vplyv fenofibrátu na iné aktívne metabolity simvastatínu.
Presný mechanizmus interakcie nie je známy, ale v dostupných klinických údajoch sa vplyv na
zníženie hladiny LDL-C nepovažoval za výrazne odlišný v porovnaní s monoterapiou simvastatínom,
keď je hladina LDL-C v čase začatia liečby kontrolovaná.
Opakované podanie 40 mg alebo 80 mg simvastatínu, najvyššia registrovaná dávka, nemalo vplyv na
plazmatické hladiny kyseliny fenofibrovej v ustálenom stave.
40
Osobitné populácie
Nositelia génu SLCO1B1 alely c.521T>C majú menšiu aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia
(AUC) hlavného aktívneho metabolitu, kyseliny simvastatínovej, je 120% u heterozygotných
nositeľov alely C (CT) a 221% u homozygotných nositeľov (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú
najčastejšie sa vyskytujúci genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu výskytu 18%.
U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície simvastatínu, čo môže viesť k
zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neuskutočnili sa žiadne predklinické štúdie zamerané na fixnú dávku kombinovaného lieku Cholib.
Fenofibrát
Štúdie skúmajúce akútnu toxicitu nepriniesli žiadne relevantné informácie o špecifickej toxicite
fenofibrátu.
V trojmesačnej neklinickej štúdii skúmajúcej perorálne podávanie kyseliny fenofibrovej, aktívneho
metabolitu fenofibrátu potkanom sa pozorovala toxicita voči kostrovým svalom (najmä bohatým na
pomalé svalové vlákna I. typu) a degenerácia srdcového svalu, anémia a zníženie telesnej hmotnosti
pri expozičných hladinách, ktoré boli ≥50-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca
skeletálnu toxicitu a > 15-násobne vyššie ako ľudská expozícia spôsobujúca kardiomyotoxicitu.
V gastrointestinálnom trakte psov liečených 3 mesiace sa pri expozíciách dosahujúcich
približne 7-násobok klinickej AUC objavili reverzibilné vredy a erózie.
Štúdie skúmajúce mutagenitu fenofibrátu boli negatívne.
V štúdiách karcinogenity sa u potkanov a myší zistili nádory pečene, ktorých vznik možno pripísať
proliferácii peroxizómov. Tieto zmeny sú špecifické pre hlodavce a neboli pozorované pri
porovnateľných dávkach u iných druhov zvierat. Tieto nálezy sú irelevantné pre terapeutické
použitie u ľudí.
Štúdie na myšiach, potkanoch a králikoch neodhalili žiadny teratogénny účinok. Embryotoxický
účinok bol pozorovaný pri dávkach v rozsahu toxickom pre matky. Pri vysokých dávkach bolo
pozorované predĺženie gestačného obdobia a ťažkosti pri pôrode.
V neklinických štúdiách reprodukčnej toxicity pri užívaní fenofibrátu sa nezistil žiadny vplyv na
fertilitu. V štúdii toxicity pri podávaní opakovaných dávok kyseliny fenofibrovej mladým psom
sa však pozorovala reverzibilná hypospermia, testikulárna vakuolizácia a nezrelosť vaječníkov.
Simvastatín
Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom
podaní, genotoxicity a karcinogenicity neexistujú žiadne iné riziká pre pacienta než aké sa dajú
očakávať z farmakologického mechanizmu. Pri maximálnych tolerovaných dávkach neprodukoval
simvastatín u potkana ani u králika žiadne fetálne malformácie a nemal žiadny vplyv na fertilitu,
reprodukčnú funkciu ani neonatálny vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Butylhydroxyanizol (E 320)
Monohydrát laktózy
41
Laurylsulfát sodný
Škrob, preželatinizovaný (kukuričný)
Dokuzát sodný
Sacharóza
Monohydrát kyseliny citrónovej (E 330)
Hypromelóza (E 464)
Krospovidón (E 1202)
Stearan horečnatý (E 572)
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého
koloidného oxidu kremičitého)
Kyselina askorbová (E 300)
Obal tablety:
Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastenec (E 553b)
Lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322))
Xantánová guma (E 415)
Červený oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Alu/Alu blistre
Veľkosti balení: 10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Healthcare Products Ltd
Abbott House
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead SL6 4XE
Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)
Tel: + 44 (0)1628 773 355
Fax: + 44 (0)1628 644 236
42
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/13/866/003-004
EU/1/13/866/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 26. august 2013
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
43
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA
UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A
POUŽITIA
C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE
D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A
ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU
44
A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA
UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa výrobcu (výrobcov) zodpovedného (zodpovedných) za uvoľnenie šarže
Abbott Healthcare SAS,
Lieu-dit Maillard, route de Belleville,
01400 Châtillon sur Chalaronne
Francúzsko.
B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A
POUŽITIA
Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.
C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE
Periodicky aktualizované správy o bezpečnosti
Držiteľ rozhodnutia o registrácii predloží prvú periodicky aktualizovanú správu o bezpečnosti
tohto lieku do šiestich mesiacov po registrácii. Držiteľ rozhodnutia o registrácii následne
predloží periodicky aktualizované správy o bezpečnosti tohto lieku v súlade s požiadavkami
stanovenými v zozname referenčných dátumov Únie (zoznam EURD) uvedenom
v ods. 7 článku 107c smernice 2001/83/ES a uverejnenom na európskom internetovom portáli
pre lieky.
D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO
A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU
Plán riadenia rizík (RMP)
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu
nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v
module 1.8.2 registračnej dokumentácie a v rámci všetkých ďalších aktualizácií plánu
riadenia rizík.
Aktualizovaný RMP je potrebné predložiť:
na žiadosť Európskej agentúry pre lieky,
vždy v prípade zmeny systému riadenia rizík, predovšetkým v dôsledku získania nových
informácií, ktoré môžu viesť k výraznej zmene pomeru prínosu a rizika, alebo v dôsledku
dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie
rizika).
V prípade, že sa dátum predloženia periodicky aktualizovanej správy o bezpečnosti lieku (PSUR)
zhoduje s dátumom aktualizácie RMP, môžu sa predložiť súčasne.
47
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/20 mg filmom obalené tablety
fenofibrát/simvastatín
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každá tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: laktózu, sacharózu, lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E322)), oranžovú žlť
FCF (E110).
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
10 filmom obalených tabliet
30 filmom obalených tabliet
90 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU
A DOSAHU DETÍ
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
48
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Healthcare Products Ltd
Abbott House
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead SL6 4XE
Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/13/866/001 10 filmom obalených tabliet
EU/1/13/866/002 30 filmom obalených tabliet
EU/1/13/866/005 90 filmom obalených tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Cholib 145 mg/20 mg
49
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/20 mg tablety
fenofibrát/simvastatín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
50
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ ŠKATUĽKA
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/40 mg filmom obalené tablety
fenofibrát/simvastatín
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každá tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: laktózu, sacharózu, lecitín (pochádzajúci zo sójových bôbov (E322)).
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
10 filmom obalených tabliet
30 filmom obalených tabliet
90 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.
Na vnútorné použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU
A DOSAHU DETÍ
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
51
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Healthcare Products Ltd
Abbott House
Vanwall Business Park
Vanwall Road
Maidenhead SL6 4XE
Spojené kráľovstvo (Veľká Británia)
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/13/866/003 10 filmom obalených tabliet
EU/1/13/866/004 30 filmom obalených tabliet
EU/1/13/866/006 90 filmom obalených tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Cholib 145 mg/40 mg
52
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO
STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Cholib 145 mg/40 mg tablety
fenofibrát/simvastatín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
54
Písomná informácia pre používateľa
Cholib 145 mg/20 mg filmom obalené tablety
fenofibrát/simvastatín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože
obsahuje pre vás dôležité informácie.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii
pre používateľa.
V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Cholib a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cholib
3. Ako užívať Cholib
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Cholib
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
1. Čo je Cholib a na čo sa používa
Cholib obsahuje dve rôzne liečivá: fenofibrát (patrí do skupiny nazývanej „fibráty“) a simvastatín
(patrí do skupiny nazývanej „statíny“). Obidve liečivá sa používajú na znižovanie hladín celkového
cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL-cholesterol) a tukových látok nazývaných triacylglyceroly
v krvi. Okrem toho obidve liečivá zvyšujú hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL-cholesterol).
Čo by ste mali vedieť o cholesterole a triglyceridoch?
Cholesterol je jedným z viacerých tukov v krvi. Váš celkový cholesterol sa skladá hlavne z LDL a
HDL cholesterolu.
LDL cholesterol často nazývame aj „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien a
vytvoriť povlak. Postupom času, môže tento povlak viesť k upchatiu tepien.
HDL cholesterol často nazývame „dobrý“ cholesterol, pretože bráni „zlému“ cholesterolu hromadiť sa
v tepnách a chráni pred ochorením srdca.
Triglyceridy sú ďalším tukom v krvi. Môžu zvyšovať riziko problémov so srdcom.
U väčšiny ľudí nepozorujeme zo začiatku žiadne známky problémov s cholesterolom alebo
triglyceridmi. Váš lekár môže zmerať lipidy pomocou jednoduchého krvného testu. Navštevujte
pravidelne svojho lekára, ktorý sleduje hladiny vašich lipidov.
Cholib sa používa u dospelých s vysokým rizikom srdcového infarktu a mŕtvice a zvýšenou
hladinou 2 typov tukov (triacylglycerolov a LDL-cholesterolu) v krvi s cieľom znížiť množstvo
triacylglycerolov a zvýšiť množstvo dobrého cholesterolu (HDL-cholesterol) v prípadoch, kedy je zlý
cholesterol (LDL-cholesterol) už dobre kontrolovaný pomocou samostatnej liečby simvastatínom v
dávke 20 mg.
55
Počas liečby Cholibom musíte aj naďalej držať diétu s nízkym obsahom tuku alebo dodržiavať iné
opatrenia (napr. cvičenie, znižovanie hmotnosti).
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cholib
Neužívajte Cholib
Ak ste alergický na fenofibrát alebo simvastatín, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Cholibu (uvedených v časti 6).
Ak ste alergický na arašidy, arašidový olej, sójový lecitín alebo príbuzné látky.
Ak vám pri užívaní iných liekov spôsobilo slnečné svetlo alebo UV žiarenie alergickú reakciu
alebo poškodenie kože (k týmto liekom patria lieky obsahujúce iné fibráty a protizápalové
liečivo nazývané „ketoprofén“).
Ak máte problémy s pečeňou alebo žlčníkom.
Ak máte pankreatitídu (zápal pankreasu spôsobujúci bolesť brucha), ktorú nespôsobili vysoké
hladiny tukov v krvi.
Ak máte stredne závažné alebo závažné problémy s obličkami.
Ak máte v anamnéze (chorobopise) svalové problémy, ktoré sa vyskytli počas liečby na
zníženie hladiny tukov v krvi pomocou niektorého z liečiv tohto lieku, alebo iných statínov (ako
napríklad atorvastatín, pravastatín alebo rosuvastatín) alebo fibrátov (ako napríklad bezafibrát
alebo gemfibrozil).
Ak už užívate lieky s obsahom týchto liečiv:
danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy),
cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),
itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (liečivá v liekoch proti
plesňovým infekciám),
inhibítory HIV-proteáz, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (liečivá, ktoré
sa používajú pri infekcii HIV a AIDS),
erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (liečivá proti bakteriálnym infekciám),
nefazodón (liečivo v liekoch proti depresii).
Ak sa už liečite a pokračuje vaša liečba:
fibrátom (napr. gemfibrozil),
statínom (liečivá v liekoch na znižovanie hladín tukov v krvi, napr. simvastatín,
atorvastatín).
Ak máte menej ako 18 rokov.
Ak ste tehotná alebo dojčíte.
Neužívajte Cholib, ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.
Upozornenia a opatrenia
Predtým, ako začnete užívať Cholib, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:
ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreoidizmus),
ak máte plánovanú operáciu. Možno budete musieť na krátky čas prestať užívať Cholib;
ak pijete veľké množstvá alkoholu (viac ako 21 jednotiek (210 ml) čistého alkoholu týždenne),
ak máte bolesti na hrudníku a dýchavicu. Môžu to byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
pľúcach (pľúcna embólia),
ak máte závažné ochorenie pľúc,
ak máte chorobu obličiek,
ak máte vy alebo vaši blízki príbuzní svalový problém, ktorý sa dedí v rodine,
užívate alebo ste za posledných 7 dní užili alebo vám bol podaný liek nazvaný kyselina fusidová
(liek na bakteriálnu infekciu).
56
Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým,
ako začnete užívať Cholib. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Obráťte sa na svojho lekára, aby vám predtým, ako začnete užívať Cholib, urobil krvný test. Pomocou
testu skontroluje, ako pracuje vaša pečeň.
Lekár vám možno bude chcieť urobiť krvné testy aj na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň po začatí
užívania Cholibu.
Kým budete užívať tento liek, lekár vás bude dôkladne sledovať, ak máte cukrovku alebo ak vám hrozí
riziko vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky vám hrozí vtedy, ak máte vysoké hladiny cukru a
tukov v krvi, máte nadváhu alebo vysoký krvný tlak.
Pred a po začatí liečby vám lekár môže urobiť krvný test na kontrolu svalov.
Deti a dospievajúci
Cholib sa nesmie podávať deťom a dospievajúcim (vek nižší ako 18 rokov).
Iné lieky a Cholib
Je mimoriadne dôležité oznámiť svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom
čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky. Týka sa to aj liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na
lekársky predpis, vrátane bylinných liečiv.
Upozornite svojho lekára alebo lekárnika, ak užívate lieky s obsahom niektorých z týchto liečiv:
o danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy),
o cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),
o itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (liečivá v liekoch proti plesňovým
infekciám),
o inhibítory HIV-proteáz, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (liečivá, ktoré sa
používajú pri infekcii HIV a pri AIDS),
o erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (liečivá proti bakteriálnym infekciám),
o nefazodón (liečivo v lieku proti depresii),
o fibráty (napr. fenofibrát, gemfibrozil),
o statíny (napr. simvastatín, atorvastatín).
Neužívajte Cholib, ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekára alebo lekárnika upozornite predovšetkým vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich
liekov (užívanie Cholibu s niektorým z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov):
vysoké dávky, minimálne 1 gram denne, niacínu (kyselina nikotínová) alebo liečba obsahujúca
niacín (v liekoch na znižovanie hladín tuku v krvi),
kolchicín (liečivo, ktoré sa používa na liečbu dny).
Počas užívania tohto lieku neužívajte kyselinu fusidovú (liek na bakteriálne infekcie).
Rovnako ako pri vyššie uvedených liekoch, upozornite svojho lekára alebo lekárnika ak užívate,
v poslednom čase ste užívali, či práve budete užívať lieky s obsahom niektorého z týchto liečiv:
antikoagulanciá ako warfarín, fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (liečivá, ktoré bránia
zrážaniu krvi),
pioglitazón (osobitná trieda liečiv v liekoch na liečbu cukrovky),
rifampicín (liečivo, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy).
57
Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým,
ako začnete užívať Cholib. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Cholib a jedlo a nápoje
Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré menia spôsob, akým telo využíva
Cholib. Nekonzumujte grapefruitový džús s Cholibom, pretože môže zvýšiť riziko vzniku svalových
problémov.
Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Cholib, ak ste tehotná, ak plánujete otehotnieť alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Ak
otehotniete v čase užívania Cholibu, ihneď ho prestaňte užívať a kontaktujte svojho lekára.
Neužívajte Cholib, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť svoje dieťa, pretože sa nevie, či liek
prechádza do materského mlieka.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so
svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Nepredpokladá sa, že Cholib bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá, používať nástroje
alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že u niektorých ľudí sa po užití Cholibu môže
objaviť závrat.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Cholibu
Cholib obsahuje druhy cukrov, ktoré sa nazývajú laktóza a sacharóza. Ak vám lekár povedal, že trpíte
neznášanlivosťou niektorých cukrov, porozprávajte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať
tento liek.
Cholib obsahuje sójový lecitín. Neužívajte Cholib, ak ste alergický na arašidy, sójový alebo
arašidový olej.
Cholib obsahuje oranžovú žlť FCF (E110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.
3. Ako užívať Cholib
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý,
overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekár vám určí primeranú silu lieku v závislosti od vášho stavu, vašej aktuálnej liečby a stavu vášho
osobného rizika.
Obvyklá dávka je jedna tableta denne.
Cholib môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tabletu prehltnite a zapite pohárom vody.
Tabletu nedrvte ani nežujte.
Počas liečby Cholibom je potrebné aj naďalej držať diétu s nízkym obsahom tuku alebo dodržiavať iné
opatrenia (napr. cvičenie, znižovanie hmotnosti).
Ak užijete viac Cholibu, ako máte
Ak ste užili viac Cholibu, ako máte, alebo ak niekto iný užil váš liek, oznámte to svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi alebo kontaktujte najbližšiu nemocnicu.
58
Ak zabudnete užiť Cholib
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Ďalšiu tabletu užite na druhý deň
v pravidelnom čase. Ak vás to znepokojuje, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa užívania tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo
lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj Cholib môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Nevysvetliteľná svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť môže byť známkou rozpadu svalov.
Preto ak sa u vás prejaví akýkoľvek z týchto príznakov, okamžite kontaktujte svojho lekára. Je
to preto, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy závažné, vrátane rozpadu
svalov s následným poškodením obličiek; a vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtia. V
porovnaní s užívaním samotného fibrátu alebo statínu je pri užívaní týchto 2 liečiv spolu, ako je
to v Cholibe, zvýšené riziko rozpadu svalov. Toto riziko je vyššie u žien a u pacientov vo
veku 65 rokov a starších.
U niektorých pacientov sa pri užívaní fenofibrátu alebo simvastatínu (obidve liečivá sú zložky
Cholibu) vyskytli tieto závažné vedľajšie účinky:
alergická reakcia – k jej známkam môže patriť opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla, ktorý môže
spôsobiť ťažkosti pri dýchaní,
reakcia z precitlivenosti na Cholib s príznakmí ako sú bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvných
ciev, neobvyklá tvorba modrín, kožné vyrážky a opuchy, žihľavka, citlivosť kože na slnko,
horúčky, sčervenanie, dýchavičnosť a pocit choroby, ochorenie podobné lupusu (vrátane
vyrážky, kĺbových problémov a účinkov na biele krvinky),
kŕče alebo svalová bolesť, citlivosť svalov alebo svalová slabosť – toto môžu byť známky
zápalu alebo rozpadu svalov, ktorý môže spôsobiť poškodenie obličiek alebo dokonca smrť,
bolesť brucha – toto môže byť známkou zápalu pankreasu (pankreatitída),
bolesť na hrudníku a dýchavica – toto môžu byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
pľúcach (pľúcna embólia),
bolesť, začervenanie alebo opuch nôh – toto môžu byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
nohe (hlboká žilová trombóza),
zožltnutie kože a očných bielok (žltačka) alebo zvýšenie pečeňových enzýmov – toto môžu byť
známky zápalu pečene (hepatitída a zlyhanie pečene),
zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo, horské slnko a solárium.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z vyššie uvedených závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať
Cholib a ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte pohotovosť v najbližšej nemocnici – je
možné, že budete potrebovať okamžitú liečbu.
U niektorých pacientov sa pri užívaní Cholibu, fenofibrátu alebo simvastatínu vyskytli tieto vedľajšie
účinky:
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 ľudí):
zvýšenie hladiny „kreatinínu“ v krvi (látka, ktorú vylučujú obličky),
zvýšenie hladiny „homocysteínu“ v krvi (aminokyselina prítomná v krvi, príliš veľa tejto látky
súvisí s vyšším rizikom koronárnej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody a ochorenia
periférnych ciev, príčinná súvislosť však nebola stanovená).
59
Časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 z 10 ľudí):
zvýšený počet krvných doštičiek,
zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov (transamináz),
poruchy trávenia (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka a nadúvanie),
infekcia horných dýchacích ciest.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 zo 100 ľudí):
svalové problémy,
žlčové kamene,
vyrážka, svrbenie, červené škvrny na koži,
bolesť hlavy,
sexuálne problémy.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 z 1 000 ľudí):
nízky počet červených krviniek (anémia),
znížená citlivosť alebo slabosť rúk a nôh,
zmätenosť,
pocit závratu,
pocit vyčerpania (asténia),
zvýšenie hladiny „močoviny“ (vzniká v obličkách) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „gamaglutamyltransferázy“ – (vzniká v pečeni) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „alkalickej fosfatázy“ – (vzniká v žlčovom trakte) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „kreatínfosfokinázy“ – (vzniká vo svaloch) – preukázané v testoch,
pokles hemoglobínu (ktorý prenáša kyslík v krvi) a bielych krviniek – preukázané v testoch,
poruchy spánku,
slabá pamäť alebo strata pamäti,
vypadávanie vlasov,
zápcha,
poruchy trávenia.
Tieto vedľajšie účinky boli tiež hlásené, ale z dostupných údajov nie je možné stanoviť ich frekvenciu
výskytu (frekvencia neznáma):
závažná alergická kožná vyrážka s pľuzgiermi,
komplikácie žlčových kameňov, ako napríklad kolika spôsobená prítomnosťou kameňov v
žlčovode, infekcia žlčovodov alebo žlčníka,
diabetes mellitus,
erektilná dysfunkcia,
pocit depresie,
poruchy spánku, vrátane nočných môr,
špecifické pľúcne ochorenie s problémami s dýchaním (nazývané intersticiálna choroba pľúc),
zvýšenie hladín „glykozylovaného hemoglobínu“ a glukózy v krvi – ukazovatele kontroly
hladiny glukózy v krvi pri cukrovke – preukázané v testoch.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa
týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií
o bezpečnosti tohto lieku.
60
5. Ako uchovávať Cholib
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte Cholib po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po skratke EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.
Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Cholib obsahuje
Liečivá sú fenofibrát a simvastatín. Každá tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 20 mg simvastatínu.
Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety:
butylhydroxyanizol (E320), monohydrát laktózy, laurylsíran sodný; škrob, preželatinizovaný
(kukuričný); dokuzát sodný, sacharóza, monohydrát kyseliny citrónovej (E 330), hypromelóza
(E 464), krospovidón (E 1202), stearan horečnatý (E 572), silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
(zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého), kyselina askorbová
(E 300).
Obal tablety:
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203), oxid titaničitý (E 171), mastenec (E 553b), lecitín
(pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322)), xantánová guma (E 415), červený oxid železitý (E 172),
žltý oxid železitý (E 172), oranžová žlť FCF (E 110).
Ako vyzerá Cholib a obsah balenia
Filmom obalená tableta (tableta) je oválna, obojstranne vypuklá, žltohnedá tableta
s veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so skosenými okrajmi a nápisom 145/20 na jednej strane a logom
Abbott na druhej strane.
Tablety sa dodávajú v papierových škatuľkách s blistrami obsahujúcimi 10, 30 alebo 90 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Abbott Healthcare Products Ltd, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead
SL6 4XE - Spojené kráľovstvo (Veľká Británia).
Výrobca:
Abbott Healthcare SAS, Lieu-dit Maillard, route de Belleville, 01400 Châtillon sur Chalaronne –
Francúzsko.
61
Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v {MM/RRRR}.
Ďalšie zdroje informácií
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu.
62
Písomná informácia pre používateľa
Cholib 145 mg/40 mg filmom obalené tablety
fenofibrát/simvastatín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože
obsahuje pre vás dôležité informácie.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii
pre používateľa.
V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Cholib a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cholib
3. Ako užívať Cholib
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Cholib
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
1. Čo je Cholib a na čo sa používa
Cholib obsahuje dve rôzne liečivá: fenofibrát (patrí do skupiny nazývanej „fibráty“) a simvastatín
(patrí do skupiny nazývanej „statíny“). Obidve liečivá sa používajú na znižovanie hladín celkového
cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL-cholesterol) a tukových látok nazývaných triacylglyceroly
v krvi. Okrem toho obidve liečivá zvyšujú hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL-cholesterol).
Čo by ste mali vedieť o cholesterole a triglyceridoch?
Cholesterol je jedným z viacerých tukov v krvi. Váš celkový cholesterol sa skladá hlavne z LDL
a HDL cholesterolu.
LDL cholesterol často nazývame aj „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien
a vytvoriť povlak. Postupom času, môže tento povlak viesť k upchatiu tepien.
HDL cholesterol často nazývame „dobrý“ cholesterol, pretože bráni „zlému“ cholesterolu hromadiť
sa v tepnách a chráni pred ochorením srdca.
Triglyceridy sú ďalším tukom v krvi. Môžu zvyšovať riziko problémov so srdcom.
U väčšiny ľudí nepozorujeme zo začiatku žiadne známky problémov s cholesterolom alebo
triglyceridmi. Váš lekár môže zmerať lipidy pomocou jednoduchého krvného testu. Navštevujte
pravidelne svojho lekára, ktorý sleduje hladiny vašich lipidov.
Cholib sa používa u dospelých s vysokým rizikom srdcového infarktu a mŕtvice a zvýšenou
hladinou 2 typov tukov (triacylglycerolov a LDL-cholesterolu) v krvi s cieľom znížiť množstvo
triacylglycerolov a zvýšiť množstvo dobrého cholesterolu (HDL-cholesterol) v prípadoch, kedy je zlý
cholesterol (LDL-cholesterol) už dobre kontrolovaný pomocou samostatnej liečby simvastatínom v
dávke 40 mg.
63
Počas liečby Cholibom musíte aj naďalej držať diétu s nízkym obsahom tuku alebo dodržiavať iné
opatrenia (napr. cvičenie, znižovanie hmotnosti).
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Cholib
Neužívajte Cholib
Ak ste alergický na fenofibrát alebo simvastatín, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Cholibu (uvedených v časti 6).
Ak ste alergický na arašidy, arašidový olej, sójový lecitín alebo príbuzné látky.
Ak vám pri užívaní iných liekov spôsobilo slnečné svetlo alebo UV žiarenie alergickú reakciu
alebo poškodenie kože (k týmto liekom patria lieky obsahujúce iné fibráty a protizápalové
liečivo nazývané „ketoprofén“).
Ak máte problémy s pečeňou alebo žlčníkom.
Ak máte pankreatitídu (zápal pankreasu spôsobujúci bolesť brucha), ktorú nespôsobili vysoké
hladiny tukov v krvi.
Ak máte stredne závažné alebo závažné problémy s obličkami.
Ak máte v anamnéze (chorobopise) svalové problémy, ktoré sa vyskytli počas liečby na
zníženie hladiny tukov v krvi pomocou niektorého z liečiv tohto lieku, alebo iných statínov (ako
napríklad atorvastatín, pravastatín alebo rosuvastatín) alebo fibrátov (ako napríklad bezafibrát
alebo gemfibrozil).
Ak už užívate lieky s obsahom týchto liečiv:
danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy),
cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),
itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (liečivá v liekoch proti
plesňovým infekciám),
inhibítory HIV-proteáz, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (liečivá, ktoré
sa používajú pri infekcii HIV a AIDS),
erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (liečivá proti bakteriálnym infekciám),
nefazodón (liečivo v liekoch proti depresii).
amiodarón (liečivo v liekoch proti nepravidelnej činnosti srdca) alebo verapamil (liečivo
v liekoch proti vysokému tlaku, bolesti na hrudníku súvisiacej so srdcovým ochorením
alebo iným srdcovým stavom).
Ak sa už liečite a pokračuje vaša liečba:
fibrátom (napr. gemfibrozil),
statínom (liečivá v liekoch na znižovanie hladín tukov v krvi, napr. simvastatín,
atorvastatín).
Ak máte menej ako 18 rokov.
Ak ste tehotná alebo dojčíte.
Neužívajte Cholib, ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.
Upozornenia a opatrenia
Predtým, ako začnete užívať Cholib, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:
ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreoidizmus),
ak máte plánovanú operáciu. Možno budete musieť na krátky čas prestať užívať Cholib;
ak pijete veľké množstvá alkoholu (viac ako 21 jednotiek (210 ml) čistého alkoholu týždenne),
ak máte bolesti na hrudníku a dýchavicu. Môžu to byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
pľúcach (pľúcna embólia),
ak máte závažné ochorenie pľúc,
ak máte chorobu obličiek,
64
ak máte vy alebo vaši blízki príbuzní svalový problém, ktorý sa dedí v rodine,
užívate alebo ste za posledných 7 dní užili alebo vám bol podaný liek nazvaný kyselina fusidová
(liek na bakteriálnu infekciu).
Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým,
ako začnete užívať Cholib. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Obráťte sa na svojho lekára, aby vám predtým, ako začnete užívať Cholib, urobil krvný test. Pomocou
testu skontroluje, ako pracuje vaša pečeň.
Lekár vám možno bude chcieť urobiť krvné testy aj na kontrolu, ako pracuje vaša pečeň po začatí
užívania Cholibu.
Kým budete užívať tento liek, lekár vás bude dôkladne sledovať, ak máte cukrovku alebo ak vám hrozí
riziko vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky vám hrozí vtedy, ak máte vysoké hladiny cukru a
tukov v krvi, máte nadváhu alebo vysoký krvný tlak.
Pred a po začatí liečby vám lekár môže urobiť krvný test na kontrolu svalov.
Deti a dospievajúci
Cholib sa nesmie podávať deťom a dospievajúcim (vek nižší ako 18 rokov).
Iné lieky a Cholib
Je mimoriadne dôležité oznámiť svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom
čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky. Týka sa to aj liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na
lekársky predpis, vrátane bylinných liečiv.
Upozornite svojho lekára alebo lekárnika, ak užívate lieky s obsahom niektorých z týchto liečiv:
danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy),
cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov po transplantácii orgánu),
itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol (liečivá v liekoch proti plesňovým
infekciám),
inhibítory HIV-proteáz, ako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (liečivá, ktoré sa
používajú pri infekcii HIV a pri AIDS),
erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (liečivá proti bakteriálnym infekciám),
nefazodón (liečivo v lieku proti depresii),
amiodarón (liečivo v lieku proti nepravidelnej činnosti srdca) alebo verapamil (liek proti
vysokému tlaku, bolesti na hrudníku súvisiacej so srdcovým ochorením alebo iným srdcovým
stavom),
fibráty (napr. fenofibrát, gemfibrozil),
statíny (napr. simvastatín, atorvastatín).
Neužívajte Cholib, ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekára alebo lekárnika upozornite predovšetkým vtedy, ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov
(užívanie Cholibu s niektorým z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov):
vysoké dávky, minimálne 1 gram denne, niacínu (kyselina nikotínová) alebo liečba obsahujúca
niacín (v liekoch na znižovanie hladín tuku v krvi),
kolchicín (liečivo, ktoré sa používa na liečbu dny).
Počas užívania tohto lieku neužívajte kyselinu fusidovú (liek na bakteriálne infekcie).
65
Rovnako ako pri vyššie uvedených liekoch, upozornite svojho lekára alebo lekárnika ak užívate,
v poslednom čase ste užívali, či práve budete užívať lieky s obsahom niektorého z týchto liečiv:
antikoagulanciá ako warfarín, fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (liečivá, ktoré bránia
zrážaniu krvi),
pioglitazón (osobitná trieda liečiv v liekoch na liečbu cukrovky),
rifampicín (liečivo, ktoré sa používa na liečbu tuberkulózy).
Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým,
ako začnete užívať Cholib. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Cholib a jedlo a nápoje
Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré menia spôsob, akým telo využíva
Cholib. Nekonzumujte grapefruitový džús s Cholibom, pretože môže zvýšiť riziko vzniku svalových
problémov.
Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Cholib, ak ste tehotná, ak plánujete otehotnieť alebo ak si myslíte, že ste tehotná.
Ak otehotniete v čase užívania Cholibu, ihneď ho prestaňte užívať a kontaktujte svojho lekára.
Neužívajte Cholib, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť svoje dieťa, pretože sa nevie, či liek
prechádza do materského mlieka.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so
svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Nepredpokladá sa, že Cholib bude mať vplyv na vašu schopnosť viesť vozidlá, používať nástroje
alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že u niektorých ľudí sa po užití Cholibu môže
objaviť závrat.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Cholibu
Cholib obsahuje druhy cukrov, ktoré sa nazývajú laktóza a sacharóza. Ak vám lekár povedal, že trpíte
neznášanlivosťou niektorých cukrov, porozprávajte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať
tento liek.
Cholib obsahuje sójový lecitín. Neužívajte Cholib, ak ste alergický na arašidy, sójový alebo
arašidový olej.
3. Ako užívať Cholib
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý,
overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Lekár vám určí primeranú silu lieku v závislosti od vášho stavu, vašej aktuálnej liečby a stavu vášho
osobného rizika.
Obvyklá dávka je jedna tableta denne.
Cholib môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
Tabletu prehltnite a zapite pohárom vody.
Tabletu nedrvte ani nežujte.
Počas liečby Cholibom je potrebné aj naďalej držať diétu s nízkym obsahom tuku alebo dodržiavať iné
opatrenia (napr. cvičenie, znižovanie hmotnosti).
66
Ak užijete viac Cholibu, ako máte
Ak ste užili viac Cholibu, ako máte, alebo ak niekto iný užil váš liek, oznámte to svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi alebo kontaktujte najbližšiu nemocnicu.
Ak zabudnete užiť Cholib
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu. Ďalšiu tabletu užite na druhý deň
v pravidelnom čase. Ak vás to znepokojuje, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa užívania tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo
lekárnika.
4. Možné vedľajšie účinky
Tak ako všetky lieky, aj Cholib môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Nevysvetliteľná svalová bolesť, citlivosť alebo slabosť môže byť známkou rozpadu svalov.
Preto ak sa u vás prejaví akýkoľvek z týchto príznakov, okamžite kontaktujte svojho lekára.
Je to preto, že v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy závažné, vrátane rozpadu
svalov s následným poškodením obličiek; a vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtia. V
porovnaní s užívaním samotného fibrátu alebo statínu je pri užívaní týchto 2 liečiv spolu, ako
je to v Cholibe, zvýšené riziko rozpadu svalov. Toto riziko je vyššie u žien a u pacientov vo
veku 65 rokov a starších.
U niektorých pacientov sa pri užívaní fenofibrátu alebo simvastatínu (obidve liečivá sú zložky
Cholibu) vyskytli tieto závažné vedľajšie účinky:
alergická reakcia – k jej známkam môže patriť opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla, ktorý môže
spôsobiť ťažkosti pri dýchaní,
reakcia z precitlivenosti na Cholib s príznakmí ako sú bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvných
ciev, neobvyklá tvorba modrín, kožné vyrážky a opuchy, žihľavka, citlivosť kože na slnko,
horúčky, sčervenanie, dýchavičnosť a pocit choroby, ochorenie podobné lupusu (vrátane
vyrážky, kĺbových problémov a účinkov na biele krvinky),
kŕče alebo svalová bolesť, citlivosť svalov alebo svalová slabosť – toto môžu byť známky
zápalu alebo rozpadu svalov, ktorý môže spôsobiť poškodenie obličiek alebo dokonca smrť,
bolesť brucha – toto môže byť známkou zápalu pankreasu (pankreatitída),
bolesť na hrudníku a dýchavica – toto môžu byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
pľúcach (pľúcna embólia),
bolesť, začervenanie alebo opuch nôh – toto môžu byť známky prítomnosti krvnej zrazeniny v
nohe (hlboká žilová trombóza),
zožltnutie kože a očných bielok (žltačka) alebo zvýšenie pečeňových enzýmov – toto môžu byť
známky zápalu pečene (hepatitída a zlyhanie pečene),
zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo, horské slnko a solárium.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z vyššie uvedených závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať
Cholib a ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo navštívte pohotovosť v najbližšej nemocnici – je
možné, že budete potrebovať okamžitú liečbu.
U niektorých pacientov sa pri užívaní Cholibu, fenofibrátu alebo simvastatínu vyskytli tieto vedľajšie
účinky:
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 ľudí):
zvýšenie hladiny „kreatinínu“ v krvi (látka, ktorú vylučujú obličky),
67
zvýšenie hladiny „homocysteínu“ v krvi (aminokyselina prítomná v krvi, príliš veľa tejto látky
súvisí s vyšším rizikom koronárnej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody a ochorenia
periférnych ciev, príčinná súvislosť však nebola stanovená).
Časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 z 10 ľudí):
zvýšený počet krvných doštičiek,
zvýšenie hodnôt funkčných pečeňových testov (transamináz),
poruchy trávenia (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, hnačka a nadúvanie),
infekcia horných dýchacích ciest.
Menej časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 zo 100 ľudí):
svalové problémy,
žlčové kamene,
vyrážka, svrbenie, červené škvrny na koži,
bolesť hlavy,
sexuálne problémy.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu sa vyskytovať až u 1 z 1 000 ľudí):
nízky počet červených krviniek (anémia),
znížená citlivosť alebo slabosť rúk a nôh,
zmätenosť,
pocit závratu,
pocit vyčerpania (asténia),
zvýšenie hladiny „močoviny“ (vzniká v obličkách) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „gamaglutamyltransferázy“ – (vzniká v pečeni) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „alkalickej fosfatázy“ – (vzniká v žlčovom trakte) – preukázané v testoch,
zvýšenie hladiny „kreatínfosfokinázy“ – (vzniká vo svaloch) – preukázané v testoch,
pokles hemoglobínu (ktorý prenáša kyslík v krvi) a bielych krviniek – preukázané v testoch,
poruchy spánku,
slabá pamäť alebo strata pamäti,
vypadávanie vlasov,
zápcha,
poruchy trávenia.
Tieto vedľajšie účinky boli tiež hlásené, ale z dostupných údajov nie je možné stanoviť ich frekvenciu
výskytu (frekvencia neznáma):
závažná alergická kožná vyrážka s pľuzgiermi,
komplikácie žlčových kameňov, ako napríklad kolika spôsobená prítomnosťou kameňov v
žlčovode, infekcia žlčovodov alebo žlčníka,
diabetes mellitus,
erektilná dysfunkcia,
pocit depresie,
poruchy spánku, vrátane nočných môr,
špecifické pľúcne ochorenie s problémami s dýchaním (nazývané intersticiálna choroba pľúc),
zvýšenie hladín „glykozylovaného hemoglobínu“ a glukózy v krvi – ukazovatele kontroly
hladiny glukózy v krvi pri cukrovke – preukázané v testoch.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To
sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
68
používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia
uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií
o bezpečnosti tohto lieku.
5. Ako uchovávať Cholib
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte Cholib po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a blistri po skratke EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.
Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Cholib obsahuje
Liečivá sú fenofibrát a simvastatín. Každá tableta obsahuje 145 mg fenofibrátu a 40 mg simvastatínu.
Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety:
butylhydroxyanizol (E320), monohydrát laktózy, laurylsíran sodný; škrob, preželatinizovaný
(kukuričný); dokuzát sodný, sacharóza, monohydrát kyseliny citrónovej (E 330), hypromelóza
(E 464), krospovidón (E 1202), stearan horečnatý (E 572), silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
(zložená z mikrokryštalickej celulózy a bezvodého koloidného oxidu kremičitého), kyselina askorbová
(E 300).
Obal tablety:
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203), oxid titaničitý (E 171), mastenec (E 553b), lecitín
(pochádzajúci zo sójových bôbov (E 322)), xantánová guma (E 415), červený oxid železitý (E 172).
Ako vyzerá Cholib a obsah balenia
Filmom obalená tableta (tableta) je oválna, obojstranne vypuklá, tehlovočervená tableta s
veľkosťou 19,3 x 9,3 mm, so skosenými okrajmi a nápisom 145/40 na jednej strane a logom Abbott
na druhej strane.
Tablety sa dodávajú v papierových škatuľkách s blistrami obsahujúcimi 10, 30 alebo 90 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Abbott Healthcare Products Ltd, Abbott House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead
SL6 4XE - Spojené kráľovstvo (Veľká Británia).
Výrobca:
Abbott Healthcare SAS, Lieu-dit Maillard, route de Belleville, 01400 Châtillon sur Chalaronne –
Francúzsko.
69
Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v {MM/RRRR}.
Ďalšie zdroje informácií
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu.