LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA

PRESSIONE ARTERIOSA

1. La pressione arteriosa (PA) e’ direttamente proporzionale alla gittata

cardiaca (GC) e alla resistenza vascolare periferica (RVP), determinata

dalle arteriole precapillari

PA = GC x RVP

2. GC e RVP sono a loro volta sotto il controllo di

- Riflessi posturali barorecettoriali

- Meccanismi di adattamento neuroumorali di origine renale

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RIFLESSO POSTURALE BARORECETTORIALE

Sottende adattamenti fisiologici, legati a variazioni della postura (supina, seduta,

eretta); fisiopatologici, legati a farmaci vasoattivi; patologici, legati a stati

ipovolemici di varia natura.

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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO

1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI

2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-

capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa

cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI

3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della

capacitanza : VASODILATATORI

4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e

tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI

RECETTORI x ANGIOTENSINA

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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO

1. CENTRALE “SIMPATICOLITICI CENTRALI”

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Agiscono sui meccanismi di relay del riflesso barorecettoriale

Riducono le resistenze periferiche

riduzione RVP

Deprimono la funzione cardiaca

Aumentano accumulo di sangue nei vasi di capacitanza

riduzione GC

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Clonidina

1. ‘E un derivato 2-imidazolinico (come anche guanabenz e guanfacina) .

Somministrata per via endovenosa provoca inizialmente una risposta

ipertensiva, mediata da costrizione -2b-dipendente. A questo livello la

clonidina e’ in realta’ un agonista parziale, giacche’ inibisce gli effetti

pressori di altri agonisti.

“SIMPATICOLITICI CENTRALI”

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4-5. PERIFERICO

“ANTAGONISTI DEI

RECETTORI ADRENERGICI”

Recettori cardiaci

α Recettori vasali

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ATENOLOLO

BETAXOLOLO

Ma il metabolita attivo ha lunga emivita

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β- B l o c c a n t i n o n s e l e t t i v i

Pindololo (β1 = β 2 ) , a c e b u t o l o l o ( β 1 > > > β 2 )

Caratterizzati da simultanea attivita’ simpaticomimetica intrinseca (ISA).

Rispetto agli altri -bloccanti, questi si caratterizzano per una minore diminuzione della frequenza o della gittata cardiaca.

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Bloccanti-agonisti misti

Labetalolo Si rende utile per il suo rapporto :

blocco di 3:1 e simultanea azione 2 agonista che consente di minimizzare vasocostrizione-tachicardia e promuovere vasodilatazione nelle emergenze ipertensive (feocromocitoma; cocaina; ecc).

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LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO

1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI

2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-

capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa

cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI

3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della

capacitanza : VASODILATATORI

4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e

tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI

RECETTORI x ANGIOTENSINA

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FEGATO

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Il capostipite e’ rappresentato dal captopril. L’ enalapril e’ un pro -drug che per scissione idrolitica libera enalaprilato, con effetti simili al captopril. Altri farmaci di questo gruppo comprendono lisinopril (un derivato lisinico dell’ enalapril) nonche’ composti a lunga durata d’ azione come quinapril, fosinopril, benazepril e ramipril (tutti pro-drug come l’ enalapril).

Bloccano la for mazione di angiotensina II da angiotensina I. Cosi’ facendo, gli ACE inibitori rimuovono anche il feed -back negtivo sul rilascio di renina aumentando la reninemia nonche’ i livelli circolanti di angiotensina I. Poiche’ la conversione di quest’ ultima ad angiotensina II rimane bloccata dagli ACE inibitori, una certa quota verra’ trasformata in angiotensina III (ad opera di endopeptidasi). Il contributo di questo pathway alternativo agli effetti farmacologici degli ACE inibitori e’ tuttora sconosciuto. La risposta agli ACE inibitori e’ generalmente buona indipendentemente dai livelli iniziali

di renina e dai pur notevoli aumenti compensatori di renina e angiotensina I. Quindi,

l’ impiego di questi farmaci non e’ condizionato dalla possibilita’ di determinare i livelli

plasmatici della renina prima e durante il trattamento.

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TOSSE

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RAZIONALE PER UNA DOPPIA ASSOCIAZIONE ACE INIBITORI-SARTANI

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“DIURETICI”www.slidetube.it

“DIURETICI”

TIAZIDI

Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo

contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).

Natriuresi terapeutica

Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva

uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula

mentre il Ca fa il passaggio inverso.

Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).

Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra

Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa

insorgenza di

alcalosi ipokaliemica

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“DIURETICI”

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“DIURETICI”

TIAZIDI

Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo

contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).

Natriuresi terapeutica

Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva

uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula

mentre il Ca fa il passaggio inverso.

Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).

Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra

Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa

insorgenza di

alcalosi ipokaliemica

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Iperincrezione di ADH [da cui sete/assunzione di acqua/ riassorbimento di acqua a livello di

collettore/diluizione relativa del Na ematico]. Ne puo’ derivare

iponatriemia anche grave

(da compensare riducendo il diuretico e contraendo il consumo di acqua).

Altri effetti collaterali e tossici di comune osservazione

- Le tiazidi riducono la secrezione di insulina (probabilmente attraverso l’ ipopotassiemia) e l’

utilizzazione periferica di glucosio, mentre aumentano la glicogenolisi. Quindi, potra’ aversi iperglicemia,

soprattutto in pazienti con (pre)-diabete, e ridotta responsivita’ a ipoglicemizzanti orali.

- Possono aumentare i livelli ematici di acido urico inibendone l’ eliminazione tubulare

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DIURETICI DELL’ ANSA

Furosemide ed acido etacrinico

Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.

Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide

[caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].

I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche

questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di

Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).

Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore

Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale,

continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida

il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano

l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale)

e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)

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DIURETICI DELL’ ANSA

Furosemide ed acido etacrinico

Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.

Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide

[caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].

I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche

questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di

Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).

Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore

Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale,

continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida

il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano

l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale)

e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)

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Quindi, le differenze tra tiazidi e furosemide ec. possono essere

cosi’ sintetizzate:

Le tiazidi sono primariamente natriuretiche e secondariamente

kaliuretiche (per meccanismi di scambio a livello di tubulo distale);

i diuretici dell’ ansa sono primariamente sia natriu- che kaliuretici.

Le tiazidi facilitano il riassorbimento di Ca; i diuretici dell’ ansa

fanno perdere Mg e –solo in condizioni particolari (es. sotto

infusione salina) - anche Ca.

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I diuretici dell’ ansa hanno anche azioni importanti azioni

emodinamiche di tipo regolatorio

- A livello renale la furosemide stimola la sintesi di PGs che

possono stimolare la diuresi interferendo con l’ azione di ADH

(PGE2) o inducendo vasodilatazione (PGI2). D’ altra parte, la

furosemide puo’ stimolare il rilascio di renina inducendo

iponatriemia a livello di recettore di macula densa.

- Diminuisce le resistenze polmonari e la pressione di riempimento

ventricolare prima che si manifesti l’ effetto diuretico (cio’ lo rende

un farmaco di prima scelta in caso di insufficienza cardiaca acuta

con edema polmonare).

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