presente y futuro del tratamiento de la obesidad. · +criterios de eficacia de un farmaco para la...
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Presente y futuro del tratamientode la obesidad.
Francisco J. Tinahones. HospitalServicio Endocrinología y Nutrición Hospitales Regional y Virgen de la Victoria de Málaga.
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Estilo de vida. Historias heróicas
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TRATAMIENTO MEDICO PASADO
La Historia de un fracaso
HISTORIA DE LOS SUPRESORES DEL APETITO
UK
FARMACO ANOREXIGENO
EFECTO SECUNDARIO
Dinitrophenol Riesgo de neuropatia y cataratasPhentermine Incremento de riesgo ACV hemorragicoAminorex Hipertensión pulmonarMazindol (sólo AUS)Fenfluramine Enfermedad valvular. Hipertensión
pulmonar.Dexfenfluramine Enfermedad valvular. Hipertensión
pulmonar.Rimonabant Desordenes psiquiatricosSibutramine Aumento de mortalidad cardiovascular
Motivos de Retirada
ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD
+ CRITERIOS DE EFICACIA DE UN FARMACO PARA LA OBESIDAD.
FDA
DIFERENCIA DE DESCENSO DE PESO ENTRE EL FARMACO Y EL PLACEBO > 5 %
O
> 35 % DE LO SPARTICIPANTE EN LA RAMA DE TRATAMIENTO BAJAN MÁS DE UN 5 % DEL PEOS BASAL
Y
MEJORA DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR.
MATCH FARMACOS ANTIOBESIDAD
EEUU EUROPA
9 1(3)
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UNICO FARMACO CON INDICACION ENOBESIDAD EN EUROPAFármaco de acción periféricaOrlistat
Lipasapancreática
Grasa de la alimentación
Ácidos grasos y glicerol
Orlistat
Orlistat reduce el 30% de la grasa exógena
Orlistat reduce el 30% de la grasa exógena
+
- 4.1 kg
- 6.9 kg
0 1 año 2 años 3 años 4 años-12
-9
-6
-3
0Placebo + cambio estilo vida Orlistat +cambio estilo vida
Años
Cambio en peso (kg)
+ 68%
+ 52%
Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004, 27:155-161
ORLISTAT
+Drogas Noradrenergicas aprobadas en EEUU para tratamiento a corto plazo
Droga Nombre comercial
Dosis
Diethylpropion, 1959
Tenuatedospan
75 mg every morning
Phentermine, 1959
Adipexand many others
15–30 mg/day
Benzphetamine, 1960
Didrex 25–50 mg three times/day
Phendimetrazine, 1959
Prelu-2 105 mg daily
+Nuevas posibilidades
• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.
• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0
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+Nuevas posibilidades
• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.
• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0
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LORCASERIN (Belviq) APROBADO FDA DE JUNIO 2012
La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, colesterol alto y presión arterial elevada.
J Clin Endocrinol Metab 96: 3067–3077, 2011.
Lorcaserin. Activador de receptor serotonina 2C
+RECEPTOR SEROTONINA
2 B8000 PACIENTES SE EVALUARON
CON ECOCARDIO Y NO SE
DETECTARON ANORMALIDADES
VALVULARES2 C
Efectos secundarios Lorcasetin
Dolor de cabezaNáuseasMareo
+Nuevas posibilidades EEUU
• Lorcaserin• Fentermina y Topiramato.
• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0
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QNEXA/QSIMIA APROBADO FDA DE JULIO 2012
La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, colesterol alto y presión arterial elevada.7.5 milligrams phentermine/ 46 mg topiramate 15 mg phentermine/ 92 mg topiramate
+
QNEXA/QSYMIA RECHAZADO EMEA 2012
Los motivos de preocupación, en particular como consecuencia del aumento en el pulso por la fentermina, Topiramato, por su parte,
produce efectos psiquiátricos (depresión y ansiedad) y cognitivos (trastornos de atención y
memoria) Y se consideran "preocupantes a largo plazo".
Metaanálisis Topiramato:96–200 mg día
obesity reviews (2011) 12, e338–e347
5,3 Kg
+ EFECTOS SECUNDARIOS TOPIRAMATO Odds RatioParestesias 8,7Alteraciones del gusto 8,6Alteraciones psicomotrices 7,8Hipoestesia 4,5Anorexia 3,3Dificultades de concentración 3,3Nerviosismo 2,9Alteraciones visuales 2,5Sequedad 2,2Alteraciones memoria 2,0Alteración del humor 2,0Tos 1,6Depresión 1,5Náusea 1,5Estreñimiento 1,7Dispepsia 1,7
obesity reviews (2011) 12, e338–e347
Lancet 2011; 377: 1341–52
+ MANTIENE PESO PERDIDO A LOS DOS AÑOS
Efectos secundarios. TOPIRAMATO+PHENTERMINA
Efecto secundarios % placebo %TOPI +PHENParestesias 2 21Insomnio 5 10Mareo 3 10Dificultades de concentración <1 4Ansiedad 2 4Sequedad 2 21Irritabilidad < 1 3Nausea 4 7Estreñimiento 6 17
Lancet 2011; 377: 1341–52
+Efecto sobre triglicéridos
+
QNEXA Mid: Phentermina+Topiramato ( 7,5/46 mg)QNEXA Top: Phentermina+Topiramato ( 15/92 mg)
Efecto sobre TA y Pulso
+WARNING QSYMIA
NO DEBE SER USADO GLAUCOMA O HIPERTIROIDISMO
ANGINA INESTABLE
AUMENTO DE LA FRECUENCIA CARDIACA
+Nuevas posibilidades EEUU
• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.
• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0
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FDA Rejects New Diet Drug Contrave, Requests Additional Study. Febrero 2011
La agencia dijo que la farmacéutica, Orexigen Therapeutics, para obtener la aprobación debe hacer un estudio a largo plazo para demostrar
que el medicamento, llamado Contrave, no aumenta el riesgo cardiovascular.
+
The US Food and Drug Administration (FDA) aprobó la combinaciónbupropion/naltrexone. ContraveR. Septiembre 10, 2014
The European Medicines Agency (EMA) ha recomendado la autorización de MysimbaR (naltrexone / bupropion)19/12/2014
Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects With Cardiovascular Risk Factors (The Light Study) 2012-2017 10400 pacientes
REGULACION BALANCE ENERGETICO
Propiomelanocortina (POMC)
Transcriptasa cocaína-amfetamina
Colecistoquinina
Péptido YY
Leptina
Neuropéptido Y
Proteína r-Agouti
Grelina
-
-
--
+
BUPROPION-NALTREXONA+
Lancet 2010; 376: 595–605
+
Autor n/BMI Semanas Perdida de peso vs placebo
Greenway n=238BMI:30–40
16 -3.00%
Greenway n=419BMI:30–40
24 -4.65%
Greenway n=1,742BMI 27–45
56 -4.80%
Wadden n=793BMI 27–45
56 -4.20%
Apovian n=1,496BMI 27–45
28 -4.60%
Resumen estudios
+Efectos secundarios. NALTREXONA+BUPROPION
EFECTOS SECUNDARIOS % placebo %NAL +BUPNausea 5,3 29,8Vómitos 2,5 9,8Estreñimiento 5,6 16Mareo 2,6 9,4Sequedad 1,9 7,5Flush 1,2 5,2
Lancet 2011; 377: 1341–52
+WARNING CONTRAVE
Pacientes con pensamientos suicidas y trastornos psiquiatricos.
Trastornos convulsivos.
Hipertensión no controlada
+FDA PIDE A CONTRAVE RESULTADOS DEL ESTUDIO QUE VALORA EL RIESGO
CARDIOVASCULAR ASOCIADO.
ESTUDIO EN NIÑOS DE 12-17 AÑOS Y 7-11 AÑOS
EN MODELOS ANIMALES EL EFECTO SOBRE CONDUCTA, APREDIZAJE Y MEMORIA
UN ESTUDIO SOBRE CONDUCCIÓN CARDIACA
ESTUDIO QUE EVALUEN DOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y RENAL
UN ESTUDIO QUE EVALUE INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS.
+Nuevas posibilidades EEUU
• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.
• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0
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A US Food and Drug Administration (FDA)advisory panel ha votado 14 frente a 1 afavor de la autorización de liraglutide 3.0para el tratamiento de la obesidad .Septiembre 2014Comité de Medicamentos de Uso Humano(CHMP) de la Agencia Europea delMedicamento (EMA) ha adoptado unaopinión positiva para el uso de Saxenda®(liraglutida 3 mg) Diciembre 2014
The drug is approved for use in adults with a body mass index (BMI) of 30 or greater (obesity) or
adults with a BMI of 27 or greater (overweight) who have at least one weight-related condition such as
high blood pressure (hypertension), type 2 diabetes, or high cholesterol (dyslipidemia).
REGULACION BALANCE ENERGETICO
Propiomelanocortina (POMC)
Transcriptasa cocaína-amfetamina
Colecistoquinina
Péptido YY
Leptina
Neuropéptido Y
Proteína r-Agouti
Grelina
-
-
--
+
LIRAGLUTIDE
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_
+
Lancet 2009 Nov 7;374(9701):1606-16
ANALOGOS GLP1 VS ORLISTAT
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+COMPARANDO NUEVOS FARMACOS
FARMACO DESCENSO DE PESO %
% DE DESCENSO> 5% VERSUS PLACEBO
LORCASERIN 3-3,7 47 % VS 23 %
CONTRAVE 4,1 42% VS 17 %
LIRAGLUTIDE 5,4 64% VS 27%
QYSIMIA 6,7-8,9 69% VS 20%
+ Perspectivas futuras en el tratamiento farmacológico de la obesidad.
+
METFORMINA + SULFONILUREAS + ANALOGOS DE GLP-1
ORLISTAT + QSYMIA+ LIRAGLUTIDE 3.0
ORLISTAT + CONTRAVE + LIRAGLUTIDE 3.0
ORLISTAT + QSYMIA + LIRAGLUTIDE 3.0 + INH SGLT2 25 %
20 % DE PESO
ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD
Treatment Gap
+ Nuevos fármacos en desarrollo
Droga Macanismo Fase de estudio
Velneperit Neuropeptide Y5 subtype receptor antagonist
II completada
JNJ-16269110 MTP inhibitor II completada
TTP-435 AgRP inhibitors II completada
Beloranib MetAP-2 inhibitor II
Oxyntomodulin Dual agonist of GLP1R and GCGR
II
Zonisamide/bupropion
CA inhibitor/dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor
III
Tesofensine Triple monoamine reuptake inhibitor
III
Dov21947 Triple monoamine reuptake inhibitor
II
5-HT, 5-hydroxytryptamine; AgRP, Agouti-related protein; β3, beta-3; CA, carbonic anhydrase; DGAT-1, diglyceride acyl transferase 1; FDA, US Food and Drug Administration; GCGR, glucagon receptor gene; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP1R, glucagon-like peptide Ireceptor; μ, mu; MetAP-2, methionine aminopeptidase 2; MTP, microsomal triglyceride transfer protein
EL SER HUMANO ES UN SAPROFITO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL
TRES TRILLONES DE MICROBIOS
► 1000 especies
-Procariotas Bacteria Bacteroidetes/ FirmicutesArchaea Methanobrevibacter
smithii
Eckburg PB et al. Diversity of de human intestinal microbial flora. Science. 2005 ; 308 (5728):1635-38.
Firmicutes intestinales
Polisacáridos Indigeribles (Fibras y Mucinas)
H2
(-)
Energía
Metano
M Smithii (Archaea)
Monosacáridos + SCFA
Turnbaugh, PJ et al. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31.
ob/ob ob/+ +/+ Libres de gérmenes
+/+
ob/ob
obesodelgado
ObLn
Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos de vegetales.
Ln ch
Ob ch
Dieta: LF-HPP
Ob ch : Menor aumento de la adiposidad que el Ob (similar a Ln o Ln ch)
Dieta HiSF-LoFV: alta en grasas saturadas, baja en frutas y verduras Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos vegetales.
Conclusión: Las interacciones modificables y transmisibles entre la dieta y la microbiota influyen en la biología del hospedador.
