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Regulacioacuten y Registro para comercializacioacuten de
medicamentos biosimilares seguacuten la Organizacioacuten Mundial
de la SaludOMS EMA FDA
Regulaciones locales
1
Dr Renato Murillo Profesor Catedraacutetica de la Universidad de Costa Rica y Profesor invitado de la Universidad Albert Ludwig de Friburgo (Instituto de Biotecnologiacutea Farmaceacuteutica) Alemania Quiacutemico y Farmaceacuteutico Doctorado en Quiacutemica de la Universidad Teacutecnica de BerliacutenCon alrededor de 60 publicaciones en revistas de renombre internacional como Journal of Medicinal Chemistry Journal of Natural Products Journal ofPharmacology y otras
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Representacioacuten del desarrollo de medicamentos bioloacutegicos innovadores vs biosimilares
Desarrollo del innovador Desarrollo del biosimilar
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Desarrollo de un biosimilar
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httpsextranetwhointprequalsitesdefaultfilesdocuments7520SRA20clarification_February2017_0pdf5
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El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
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Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
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Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
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Estudios comparativos de calidad
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Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
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Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
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Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
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Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
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Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
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Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
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httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
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Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
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Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
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Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
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Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
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Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
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Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
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Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
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bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
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Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
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Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
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Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
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Argentina
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Dr Renato Murillo Profesor Catedraacutetica de la Universidad de Costa Rica y Profesor invitado de la Universidad Albert Ludwig de Friburgo (Instituto de Biotecnologiacutea Farmaceacuteutica) Alemania Quiacutemico y Farmaceacuteutico Doctorado en Quiacutemica de la Universidad Teacutecnica de BerliacutenCon alrededor de 60 publicaciones en revistas de renombre internacional como Journal of Medicinal Chemistry Journal of Natural Products Journal ofPharmacology y otras
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Representacioacuten del desarrollo de medicamentos bioloacutegicos innovadores vs biosimilares
Desarrollo del innovador Desarrollo del biosimilar
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Desarrollo de un biosimilar
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httpsextranetwhointprequalsitesdefaultfilesdocuments7520SRA20clarification_February2017_0pdf5
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El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
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Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
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Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
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Estudios comparativos de calidad
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Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
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Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
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Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
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Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
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Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
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Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
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httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
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Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
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Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
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Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
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Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
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Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
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Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
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Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
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bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
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Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Representacioacuten del desarrollo de medicamentos bioloacutegicos innovadores vs biosimilares
Desarrollo del innovador Desarrollo del biosimilar
3
Desarrollo de un biosimilar
4
httpsextranetwhointprequalsitesdefaultfilesdocuments7520SRA20clarification_February2017_0pdf5
6
El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
7
Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
8
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
9
Estudios comparativos de calidad
10
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Desarrollo de un biosimilar
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httpsextranetwhointprequalsitesdefaultfilesdocuments7520SRA20clarification_February2017_0pdf5
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El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
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Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
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Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
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Estudios comparativos de calidad
10
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
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Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
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Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
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Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
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Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
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httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
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Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
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Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
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Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
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Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
httpsextranetwhointprequalsitesdefaultfilesdocuments7520SRA20clarification_February2017_0pdf5
6
El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
7
Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
8
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
9
Estudios comparativos de calidad
10
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
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Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
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El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
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Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
8
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
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Estudios comparativos de calidad
10
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Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
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Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
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Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
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Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
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httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
El desarrollo de un biosimilar implica ejercicios de comparabilidad gradual comenzando con la comparacioacuten de las
caracteriacutesticas de calidad del biosimilar y el producto de referencia La demostracioacuten de la similitud entre el biosimilar y
el producto de referencia en teacuterminos de calidad es un requisito previo para la reduccioacuten del conjunto de datos cliacutenicos y no
cliacutenicos necesarios para obtener la licencia Despueacutes de cada paso del ejercicio de comparabilidad se debe evaluar la decisioacuten
de continuar con el desarrollo del biosimilar
7
Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
8
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
9
Estudios comparativos de calidad
10
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
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Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
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Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
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Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
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Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
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Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
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Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
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54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Proceso de manufactura
bull El proceso de produccioacuten debe seguir las guiacuteas internacionalesbull Debe ser consistente y robusto (GMP)bull Debe tener controles de calidad moderno controles en el proceso y controles validadosbull El proceso de produccioacuten del biosimilar debe reunir los mismos estaacutendares que los medicamentos
innovadoresbull El proceso de manufactura debe estar optimizado para minimizar las diferencias entre el producto de
referencia y el biosimilarbull El fabricante del biosimilar debe reunir todos los conocimientos disponibles del producto de referencia con
respecto al tipo de ceacutelula hueacutespedbull Todos los pasos del proceso de produccioacuten deben estar debidamente documentados
8
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
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Estudios comparativos de calidad
10
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Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Producto bioterapeacuteutico de referencia
Se utiliza un producto bioterapeacuteutico de referencia (Referencia) como el comparador para los estudios de comparabilidad cabeza a cabeza con el producto bioterapeacuteuticosimilar (biosimilar) para mostrar similitud en teacuterminos de calidad seguridad y eficacia Solo un producto original que se haya licenciado sobre la base de un expediente de registro completo puede servir como referencia
9
Estudios comparativos de calidad
10
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
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Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
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Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
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Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
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Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
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bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
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Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
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Argentina
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Estudios comparativos de calidad
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11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
11
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
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Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Los datos comparativos de similitiud deben realizarse con las teacutecnicas maacutes avanzadas y sensibles
Digestioacuten triacuteptica
Anaacutelisis de glicosilaciones
Estructura tridimensional 12
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Un alto grado de similitud entre el Biosimilar y el Producto de referencia es la base para reducir los requisitos no cliacutenicos y cliacutenicos para la autorizacioacuten para comercializacioacuten 13
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
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Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
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Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Puntos importantes en la comparacioacuten en calidadbull Si existen diferencias entre la referencia y el biosimilar en cuanto a las
impurezas o los excipientes debe justificarse que estos no tengan impacto potencial en la seguridad y eficacia cliacutenica
bull Diferencias en estructura (glicosilaciones) deben estar dentro de un aacutembito determinado y no deben afectar la eficacia y seguridad del producto
bull La compantildeiacutea del biosimilar debe comprar suficientes lotes del producto de referencia para llevar a cabo el ejercicio de comparabilidad
14
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Actividad bioloacutegica comparativa
La actividad bioloacutegica es la capacidad del producto para lograr un efecto bioloacutegico definido Este es un requerimiento de calidad y necesario para la caracterizacioacuten
Figura 3 Comparacioacuten de la actividad de neutralizacioacuten de TNF de SB4 y producto de referencia de etanercept (40 lotes de producto de origen europeo y 40 lotes de producto de origen estadounidense) medidos utilizando un ensayo de neutralizacioacuten de TNF que utiliza una liacutenea celular de gen indicador de luciferasa que contiene un NF-kB aguas arriba secuencia de unioacuten La liacutenea de puntos indica el rango de similitud (media plusmn κSD) basado en los resultados de etanercept obtenidos de la UE UE Unioacuten Europea TNF factor de necrosis tumoral 15
Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
16
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
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Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Para los anticuerpos monoclonales existen muchos estudios de actividad bioloacutegica especiacuteficos y estos deben de evaluarse de manera comparativa entre el biosimilar y el producto de referencia
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Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Impurezas
Biosimilars 20155 1-18 17
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Especificaciones
Las especificaciones se emplean para verificar la calidad de rutina de la sustancia farmacoloacutegica y el producto farmaceacuteutico en lugar de caracterizarlas por completo
Las especificaciones deben capturar y controlar importantes atributos de calidad del producto conocidos para el originador (por ejemplo identidad correcta pureza potencia heterogeneidad molecular)
El set de especificaciones deberaacute basarse en la experiencia del productor del biosimilar para mantener la robustez de la produccioacuten
18
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios de estabilidad
Se deben realizar estudios para mostrar queacute meacutetodos de liberacioacuten y caracterizacioacuten son indicadores de estabilidad para el producto
En general los estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado como tablas y deben incluir resultados de estudios de degradacioacuten
acelerada y estudios bajo diversas condiciones de estreacutes (por ejemplo temperatura luz humedad agitacioacuten mecaacutenica)
Los estudios de estabilidad acelerada cabeza a cabeza que comparen el biosimilar con el producto de referencia seraacuten valiosos para determinar la similitud de los productos al mostrar un perfil de degradacioacuten comparable
19
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Los estudios de estabilidad en tiempo real temperatura real determinaraacuten las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad del producto
referenciabiosimilar
20
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Evaluacioacuten no cliacutenica
21
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios in vitro
httpswwwaccessdatafdagovscriptscderdaf
Los ensayos como los estudios de unioacuten al receptor o los ensayos basados en ceacutelulas (por ejemplo ensayos de proliferacioacuten celular o citotoxicidad) deben realizarse
normalmente para establecer la comparabilidad de la actividad bioloacutegica
22
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
httpswwwfdagovmedia121161download23
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios in vivo
Principios generales De naturaleza comparativa Llevados a cabo en especiesrelevantes Emplear tecnologiacutea de punta
Finalizacioacuten Actividad Bioloacutegicafarmacodinaacutemicarelevante para la aplicacioacuten cliacutenica Toxicidad no-cliacutenica determinada en al menos un estudio repetido de dosistoacutexica que incluya medidastoxicocineacuteticas
24
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
25
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
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Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
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Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
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Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
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bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Normalmente otros estudios toxicoloacutegicos de rutina como estudios de farmacologiacutea
de seguridad toxicologiacutea reproductiva genotoxicidad y carcinogenicidad generalmente no son requisitos
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Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
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Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
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Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
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Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
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httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
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Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
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Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Evaluacioacuten cliacutenica
Los datos cliacutenicos principales deben generarse utilizando el producto derivado del proceso de fabricacioacuten final y por lo tanto reflejar el producto
para el que se solicita la autorizacioacuten de comercializacioacuten
Los estudios cliacutenicos deben disentildearse para demostrar una seguridad y eficacia comparables entre el biosimilar y el producto de referencia y por lo tanto deben emplearse estrategias de prueba que sean lo suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos si
estaacuten presentes
26
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios farmacocineacuteticos (PK) comparativos
Los estudios de PK generalmente deben realizarse para las viacuteas de administracioacuten solicitadas y utilizando dosis dentro del rango de dosis terapeacuteutico recomendado para el producto de referencia
Los estudios deben ser comparativos
27
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Los estudios de PK podriacutean realizarse en voluntarios sanos si se consideran eacuteticos y cientiacuteficamente justificados Si se sabe que la sustancia farmacoloacutegica investigada tiene efectos adversos y los efectos farmacoloacutegicos o los riesgos se
consideran inaceptables para voluntarios sanos puede ser necesario realizar los estudios de PK en la poblacioacuten de pacientes propuesta
Debido a la falta de criterios de aceptacioacuten establecidos para productos bioloacutegicos a menudo se usa el rango de equivalencia tradicional de 80-125
28
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios Farmacodinaacutemicos
En ocasiones algunos medicamentos no poseen marcadores farmacodinaacutemicos medibles
29
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios farmacocineacuteticos farmacodinaacutemicos confirmatorios (PK PD)
Los estudios de represioacuten eugluceacutemica seriacutean un ejemplo de estudios confirmatorios aceptables de PK PD para la comparacioacuten de la eficacia de dos insulinas
30
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
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Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Estudios de eficacia
Una eficacia similar el biosimilar y el producto de referencia elegido generalmente tendraacute que demostrarse en ensayos cliacutenicos controlados aleatorizados y con la
potencia estadiacutestica adecuada Estos deben ser preferiblemente doble-ciego y con poblaciones sensibles
Los disentildeos de equivalencia son preferidos para la comparacioacuten de la eficacia y la seguridad del biosimilar y el producto de referencia pero los disentildeos de no-inferioridad seraacutenconsiderados los maacutergenesequivalenciano-inferioridad debenser especificados previamente y justificados
31
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
32
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Ventajas y desventajas de los estudios de eficacia de equivalencia no-inferioridad
Disentildeo Ventaja Desventaja
Equivalencia La demostracioacuten de equivalencia proporciona una fuerte justificacioacuten para la posibilidad de extrapolacioacutende la eficacia a otras indicaciones del producto de referencia
Una prueba de equivalencia tiende a necesitar un tamantildeo de muestra mayor para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de no inferioridad
No-inferioridad Una prueba de no inferioridad requiere un tamantildeo de muestra maacutes pequentildeo para lograr el mismo poder de estudio que una prueba de equivalencia
Si la superioridad observada se considera cliacutenicamente relevante el biosimilar no se considerariacutea similar al producto de referencia y deberiacutea desarrollarse como un producto independiente
33
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
httpswwwemaeuropaeuenhuman-regulatoryresearch-developmentscientific-guidelinesmultidisciplinarymultidisciplinary-biosimilarProduct-specific20biosimilar20guidelines 34
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
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Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Consideraciones estadiacutesticas
bull Se debe proporcionar evidencia adecuada del tamantildeo del efecto del producto de referencia para respaldar el margen propuesto en el estudio cliacutenico
bull Debe asegurarse razonablemente que si existe una diferencia entre el producto de referencia y el biosimilar entonces el estudio es capaz de mostrar esa diferencia (esto se conoce como sensibilidad del ensayo)
bull Es importante conocer lo que seriacutea una poblacioacuten de pacientes sensible
35
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Resumen de poblaciones sensibles para estudios cliacutenicos (ejemplo rituximab)
Indicaciones aprobadas
ORR control ORR con rituximab Tamantildeo del efecto
NHL follicularInduction(CHOP)
90 96 6
NHL follicularInduction(CVP)
10 41 31
NHL follicularrelapsed(CHOP)
74 87 13
NHL DLBCL Induction 76 84 8
CLL 72 86 14
RA 18 51 33
ORR (overall response rate) CLL (Leucemia Linfaacutetica Croacutenica) Referencia Hidemann Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universitaumlt Muumlnchen Germany
36
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
38
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Ejemplos de estudios cliacutenicos de eficacia de biosimilares aprobados
httpsclinicaltrialsgov 37
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39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
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Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
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Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
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bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
39
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
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50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
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Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Datos de seguridad
bull Datos de seguridad previos a la licencia deben ser obtenidos enun nuacutemero de pacientes que sea considerado como suficiente
bull La comparacioacuten con el productode referencia debe incluir el tipo la frecuencia y la seguridad del efecto adverso
bull La inmunogenididad de los productos bioterapeacuteuticos deberaacutesiempre ser investigadapreviamente a la autorizacioacuten de su uso en humanos y monitorizada tras su aprobacioacutenen un programa de farmacovigilancia
40
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
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Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
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Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
41
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
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Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Inmunogenicidad
iquestQueacute es la inmunogenicidad
La propiedad de una sustancia (antiacutegeno o epitopo) para provocar una respuesta inmunoloacutegica
bull Puede ser humoral (secrecioacuten de anticuerpos) o mediada por ceacutelulas (la cual involucra los linfocitos T 42
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
iquestQueacute problemas puede conllevar la aparicioacuten de anticuerpos contra un biomedicamento
bullDisminucioacuten de la actividad del medicamento(anticuerpos anti-medicamento anticuerposneutralizantes)
bullAlteracioacuten en la farmacocineacutetica del medicamento
bullReacciones cruzadas (inhibicioacuten de la actividadde la proteiacutena endoacutegena)
43
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
44
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
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Argentina
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56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
bull ldquoLa inmunogenicidad de los productos bioterapeacuteuticos debe siempre ser investigadaantes de su aprobacioacuten Auacuten si la eficacia y la seguridad de un biosimilar y un product de referencia demuestra ser similar la inmunogenicidad puede ser diferenterdquo
bull ldquoEn el caso de una administracioacuten croacutenica los datos de un antildeo usualmente son suficientes para analizar la incidencia de anticuerpos previa a la licencia apropiada y las posibles implicacions cliacutenicasrdquo
bull ldquoYa que los datos de inmunogenicidad previos a la licencia son usualmente limitados una caracterizacioacuten maacutes detallada del perfil de inmunogenicidad podriacutea ser necesariatras la comercializacioacuten particularmente si eventos adversos asociados con anticuerpos poco comunes ocurren que no hayan sido detectados en la fase previa a la comercializacioacutenrdquo
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Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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Producto Bioloacutegico
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extrapolacioacuten de indicaciones)
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Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Inmunogenicidad (estudios de 1 antildeo)
Shomron Ben-Horin Graham A Heap Tariq Ahmad HoUng Kim TaekSang Kwon and Yehuda Chowers Theimmunogenicity of biosimilar infliximab can we extrapolate the data across indications Expert Rev Gastroenterol Hepatol 9(S1) S27ndashS34 (2015) 45
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
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50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
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Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
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Argentina
55
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Extrapolacioacuten de indicaciones
La totalidad de la evidencia
permite justificar que si el
medicamento ha actuado bien en
una indicacioacuten lo haraacute en las otras
46
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
47
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
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Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
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Argentina
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Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Detalles importantes de la extrapolacioacuten de indicacionesbull Los estudios cliacutenicos efectuados deben realizarse con poblaciones
sensibles
bull El mecanismo de accioacuten relevante y maacutes importante debe ser el mismo
bull Los datos de propiedades quiacutemicas y bioloacutegicas deben ser altamente similares
bull La inmunogenicidad debe haber sido evaluada en una poblacioacuten inmunocompetente
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Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
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50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
Brasil
Producto Bioloacutegico
Desarrollo por medio de una ruta individual
Dossier completo
Fase III (resumido)
Producto Bioloacutegico no innovador (no
extrapolacioacuten de indicaciones)
Desarrollo por comparabilidad
Ejercicio de biosimilitud
Calidad seguridad y eficacia
Biosimilar
Producto bioloacutegico nuevo
Ruta individual de desarrollo
Dossier completo
53
54
Argentina
55
56
Costa Rica RTCR 440 2010 Reglamento de Inscripcioacuten y Control de Medicamentos Bioloacutegicos
bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
57
58
Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
61
Poblacioacuten sensible en un estudio de inmunogenicidad
Krieckaert CL Nurmohamed MT Wolbink GJ Ann Rheum Dis 2012 Nov71(11)1914-5 doi 101136annrheumdis-2012-201544 Epub 2012 May 14 Methotrexate reducesimmunogenicity in adalimumab treatedrheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner
48
El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
50
Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
Ewa Olech Biosimilars Rationale and current regulatory landscape Seminars in Arthritis and Rheumatism 45 (2016) S1ndashS10 52
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bull Objetivo y aacutembito de aplicacioacutenbull Referencias regulaciones que complementan la regulacioacuten actual
bull Abreviaturas
bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
60
Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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El solicitante de un biosimilar debe proporcionar un plan de gestioacuten de riesgos (RMP) y un programa de farmacovigilancia con su aplicacioacuten que incluya una descripcioacuten de los posibles problemas de seguridad relacionados con el medicamento bioloacutegico similar que puedan ser resultado de diferencias en el proceso de fabricacioacuten del producto de referencia La preocupacioacuten de seguridad maacutes criacutetica relacionada con los productos biofarmaceacuteuticos (incluidos los biosimilares) es la inmunogenicidad
Farmacovigilancia con biosimilares
httpswwwichorgfileadminPublic_Web_SiteICH_ProductsGuidelinesEfficacyE2EStep4E2E_Guidelinepdf49
httpswwwpahoorghqindexphpoption=com_docmanampview=downloadampcategory_slug=documentos-8499ampalias=33513-buenas-pra-cticas-farmacovigilancia-ame-ricas-2010-513ampItemid=270amplang=en
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
bull Una de las responsabilidades de una ARN es establecer una supervisioacuten reglamentaria adecuada para la concesioacuten de licencias y la vigilancia posterior a la comercializacioacuten de los biosimilares que se autorizan para su uso en su aacuterea de jurisdiccioacuten
bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
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bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
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bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
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bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Responsabilidades de las autoridades regulatorias nacionales (ARN)
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bull Las autoridades deben tener experiencia en la evaluacioacuten de estos productos
bull A pesar de que hay regulaciones de medicamentos en todos los paiacuteses las regulaciones de biosimilares pueden no ser compatibles con las ya preexistentes requiriendo una nueva regulacioacuten
51
Perspectiva de la situacioacuten regulatoria en Ameacuterica Latina
Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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bull Renovacioacuten del registro sanitario
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bull Control de medicamentos bioloacutegicos
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bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Algunos paiacuteses en Ameacuterica Latina se estaacuten enfocando a regulaciones maacutes rigurosas con aceptacioacuten internacional sin embargo auacuten existe una falta de uniformidad y algunos productos se han aprobado sin estudios comparativos tal y como lo sugiere la OMS
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bull Definiciones
bull Requerimientos para el registro sanitario de medicamentos bioloacutegicos
bull Seleccioacuten del Medicamento bioloacutegico de referenciabull Cambios postregistro de medicamentos bioloacutegicos
bull Renovacioacuten del registro sanitario
bull Liberacioacuten de Lotes de productos bioloacutegicos
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bull Bibliografiacutea
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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bull Control de medicamentos bioloacutegicos
bull Bibliografiacutea
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bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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59
bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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bull Renovacioacuten del registro sanitario
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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Para el caso de los Biosimilares
bull Ademaacutes de requisitos mencionados en el inciso 5 seguacuten correspondehellip
bull hellipen el caso de biosimilares deberaacuten presentar ademaacutes el ejercicio de biosimilitud relacionado a la calidad en comparacioacuten al medicamento bioloacutegico de referencia para determinar que las diferencias no tienen implicaciones en su seguridad y eficacia En la documentacioacuten aportada debe quedar especificado el nombre del medicamento al que se pretende ser biosimilar y el nombre del laboratorio que lo fabrica
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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bull NOTA 2 El ejercicio de biosimilitud deberaacute hacerse tanto para el producto terminado como para el principio activo tal como se detalla en el numeral 512 y para ello se seguiraacuten las guiacuteas internacionales de la OMS y en ausencia de eacutestas se podraacuten utilizar las emitidas por la FDA EMA o ICH No obstante lo anterior se podraacuten adoptar como oficiales las guiacuteas de otros paiacuteses una vez que el Ministerio de Salud compruebe que son de aceptacioacuten internacional y sean oficializadas mediante Resolucioacuten Administrativa que se deberaacute publicar en el Diario Oficial La Gaceta junto con los instructivos formularios y cualquier otro documento que corresponda y colocadas en la paacutegina Web del Ministerio de Salud
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Nos podemos enfrentar a estos problemas por no seguimiento de regulaciones
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