José A. Carrión

Sección de Hepatología Servicio de Digestivo

Hospital del Mar (PSMAR), IMIM, Barcelona

¿Qué alternativas hay

actualmente en el manejo

de la infección por el GT4

del VHC en la era libre

de IFN?

Barcelona, 30-31 de Octubre 2015

5º Curso para Residentes de la AEEH

Diagnostico y tratamiento de las

enfermedades hepáticas

Distribución del Genotipo 4 (G4)

Gower E. et al; J. Hepatol 2014; 61: S45-S57

Messina J. et al; Hepatology 2015; 61: 77-87

G4 es responsable del 12-15% (15-18 millones) de las infecciones crónicas por VHC

G4 es más frecuente en África sub-Sahariana y Egipto

Distribución del Genotipo 4 (G4)

G4 es responsable del 12-15% (15-18 millones) de las infecciones crónicas por VHC

G4 es más frecuente en África sub-Sahariana y Egipto

Gower E. et al; J. Hepatol 2014; 61: S45-S57

Messina J. et al; Hepatology 2015; 61: 77-87

Distribución del Genotipo 4 en Europa

En Europa los países con

una mayor prevalencia de

G4 son Grecia, España,

Francia, Dinamarca,

Portugal e Italia

Distribución del Genotipo 4 en España

Echevarría JM, et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996-2004). Enferm

Infecc Microbiol Clin. 2006;24(1):20-5.

Genotip Nº Casos

Genotip 1a 711

Genotip 1b 1761

Genotip 1c 9

Genotip 1 sense subtipar 50

Genotip 2 76

Genotip 3 402

Genotip 4 404

Genotip 5 3

No disponible* 337

Distribución de genotipos del VHC en Catalunya

No se muestran los casos con información “No disponible”*.

6

Cataluña n= 3.416

Registro CatSalut (Octubre 2015)

Marcellin P. et al. Hepatology 2012; 56: 2039-2050

Respuesta a PEG + RBV del G4 similar al G1

Cohorte PROPHESYS (n=7,163) sobre Experiencia en Práctica Clínica real en HCC

Respuesta del G4 a PEG-RBV mejor que el G1 pero peor que el G2 o G3

RVS (%)

Naive

Moreno C et al. J Hepatol 2014

Jensen D et al. Liver Inter 2015

Respuesta al tratamiento del G4 con AAD + PEG + RBV

RESTORE: (G4)

SMV 12w + PEG+RBV 24-48 w

HALLMARK QUAD:

ASN+DCV+ PEG+RBV 12W

NEUTRINO:

SOF + PEG+RBV 12 w (Naive)

Hézode C et al. Gut 2014

Lawitz E et al. NEJM 2013

27/

28

107

COMAND4:

DCV 24W + PEG+RBV 48 w (Naive)

2/2 3/6

43/

44

Esmat G et al. AASLD 2014

Respuesta al tratamiento del G4 con AAD (INF-Free)

SOF + RBV en Naive y NR

(Pacientes Egipcios)

N=103

Naive con F≤2, CV<600,000 UI

alcanzaron una RVS12 del 100%

• SOF 400 mg + RBV 1000-1200 mg x 12w Naive (n= 25)

• SOF 400 mg + RBV 1000-1200 mg x 24w Naive (n= 24)

• SOF 400 mg + RBV 1000-1200 mg x 12w NR (n= 27)

• SOF 400 mg + RBV 1000-1200 mg x 24w NR (n= 27)

Respuesta al tratamiento del G4 con AAD (INF/RBV-Free)

ASV + BCV + DCV en Naive

N=21

ASV + BCV 75 mg + DCV 12w (N=11)

ASV + BCV 150 mg + DCV 12w (N=10)

Hassanein T et al. J Hepatol 2015; Kapoor R, et al. Hepatology 2014; 60 (Suppl): 91A

SOF + LDV en Naive y NR

(SYNERGY)

N=21

SOF 400 mg + LDV 90 mg 12w

1 paciente paró el tratamiento tras la 1ª dosis

EAs: fatiga, diarrea y nausea

15 19 20 20 20

Respuesta al tratamiento del G4 con AAD (INF/RBV-Free)

SOF + LDV en Naive y NR en G4 (N=44) y G5 (N=41)

Estudio Multicéntrico Francés

SOF 400 mg + LDV 90 mg x 12w

Abergel A, et al. EASL 2015

PEARL-I: Study dessign

Hezode C. et al Lancet. 30 March 2015 doi: 10.1016/S0140-6736(15)60159-3

*Planned number of patients: 40 per treatment arm

Paritaprevir/r (150/100 mg qd); ombitasvir (25 mg QD); RBV (weight-based 1.000 or 1.200 mg/day divided BID)

All patients followed through 48 weeks post-treatment

Substudy 1*

No cirrhosis

Substudy 2*

Compensated cirrhosis

Group 1 (G4)

(n = 44)

Group 2 (G1b)

(n = 42)

Group 3 (G1b)

(n = 40)

Group 4 (G4)

(n = 42)

Group 5 (G4)

Group 6 (G4)

(n = 49)

Baseline Week 12 Week 24

Paritaprevir/r + Ombitasvir Treatment-Naïve

Paritaprevir/r + Ombitasvir Null responders

Paritaprevir/r + Ombitasvir + RBV Treatment-Naïve

Paritaprevir/r + Ombitasvir Partial/Null responders & relapsers

Paritaprevir/r + Ombitasvir + RBV Partial/Null responders & relapsers

Group 7 (G1b)

(n = 47)

Group 8 (G1b)

(n = 52)

Paritaprevir/r + Ombitasvir Treatment-Naïve

Paritaprevir/r + Ombitasvir Partial/Null responders & relapsers

Paritaprevir/r + Ombitasvir Treatment-Naïve

Phase 2b study at 47 sites in 8 countries evaluating the safety and efficacy of

Paritaprevir/ritonavir and dasabuvir ± RBV in HCV G1b- and G4- infected patients

G4 (N=135)

PEARL-I: baseline characteristics of patients with G4 HCV

15

TN patients TE patients

Characteristics 2DAA

(N = 44)

2DAA + RBV

(N = 42)

2DAA + RBV

(N = 49)

Male, n (%) 24 (54.5) 28 (66.7) 36 (73.5)

Race, n (%):

White

Black

37 (84.1)

6 (13.6)

38 (90.5)

3 (7.1)

45 (91.8)

3 (6.1)

Age (y), mean ± SD 48.9 ± 10.03 44.2 ± 12.67 50.9 ± 10.13

BMI (kg/m2), mean ± SD 24.9 ± 3.77 24.8 ± 3.6 26.8 ± 3.66

HCV RNA level (log10 IU/mL), mean

± SD 6.10 ± 0.58 6.11 ± 0.59 6.27 ± 0.49

Genotype IL28B non-CC, n(%) 32 (72.7) 31(73.8) 43(87.8)

Prior pegINF/RBV response, n (%):

Relapser

Partial responder

Null responder

NA

NA

NA

NA

NA

NA

17 (34.7)

9 (18.4)

23 (46.9)

Fibrosis stage, n (%): F0-F1 F2 F3 or higher

38 (86.4) 4 (9.1) 2 (4.5)

33 (78.6) 6 (14.3) 3 (7.1)

33 (67.3) 11 (22.4) 5 (10.2)

Hezode C. et al Lancet. 30 March 2015 doi: 10.1016/S0140-6736(15)60159-3

PEARL-I efficacy in G4 patients

• 2DAA + RBV achieved

100% SVR12 rates in

both treatment-naive

and pegIFN/RBV

treatment-experienced

patients

• SVR12 rate for 2DAA

was 91%

1

6

2DAA 2DAA +

RBV

2DAA +

RBV

40/44

90.9% 100% 100%

SV

R12 r

ate

( %

)

Treatment -naïve pegIFN/RBV

treatment-experienced

49/49 42/42

Hezode C. et al Lancet. 30 March 2015 doi: 10.1016/S0140-6736(15)60159-3

Treatment-emergent AEs experienced by ≥15% of

patients with HCV G4

TN patients TE patients

Event, n (%) 2DAA

(N = 44)

2DAA + RBV

(N = 42)

2DAA + RBV

(N = 49)

Any TEAE 34 (77.3) 37 (88.1) 43 (87.8)

Any serious TEAE 1 (2.3) 0 0

Any TEAE leading to study drug

discontinuation* 0 0 0

TEAEs (>15% of patients in any group)

Headache 13 (29.5) 14 (33.3) 14 (28.6)

Asthenia 11 (25.0) 10 (23.8) 16 (32.7)

Fatigue 3 (6.8) 5 (11.9) 9 (18.4)

Nausea 4 (9.1) 7 (16.7) 6 (12.2)

Insomnia 2 (4.5) 4 (9.5) 8 (16.3)

18

Hezode C. et al Lancet. 30 March 2015 doi: 10.1016/S0140-6736(15)60159-3

TN patients TE patients

N/n (%) 2DAA 2DAA + RBV 2DAA + RBV

ALT, ≥grade 3 (>5 x ULN) 0 0 0

AST, ≥grade 3 (>5 x ULN) 1/43 (2.3) 0 0

Alkaline phosphatase, ≥grade 3 (>5 x ULN) 0 0 0

Total bilirubin, ≥grade 3 (>3 x ULN) 0 0 3/49 (6.1)

Hemoglobin level

<10−8 g/dL 1/43 (2.3) 1/42 (2.4) 1/49 (2.0)

<8.0−6.5 g/dL 0 1/42 (2.4) 0

<6.5 g/dL 0 0 0

Laboratory abnormalities in patients with HCV G4

• The patient with grade 3 AST elevation was asymptomatic

– the elevation resolved during continued dosing

19

Hezode C. et al Lancet. 30 March 2015 doi:10.1016/S0140-6736(15)60159-3

Recommended 2DAA regimen in HCV G4

PATIENT POPULATION TREATMENT DURATION

G4, without cirrhosis 2DAA + ribavirin 12 weeks

G4, with compensated cirrhosis

2DAA + ribavirin 24 weeks

20

1. Viekirax™ tablets (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) Summary of product characteristics. Maidenhead, UK. AbbVie, Ltd.

RECOMMENDED REGIMEN

● This regimen was based on the results of the PEARL-I study

Clinical Practice (interim analysis): Baseline Characteristics

Clinic-Mar-Trias i Pujol Hospitals 3D +/- RBV

N=153 Gender (male) 78 (51%)

Age (years), mean (SD) 60 (12.4)

HCV genotype -G1a -G1b -G4

16 (10,5%) 130 (85%) 7 (4,6%)

IL28B Non-CC 72%

HCV RNA (log10 IU/mL) , mean (SD) 6.15 (0.65)

Liver Stiffness (kPa) , mean (SD) F0-1 F2-3* F4*

16 (8.9) 9 (5,9%)

61 (39,9%) 83 (54,2%)

Esophageal varices* 38 (24,8%)

MELD Score, mean (SD) 8.4 (2.3)

Child Pugh in cirrhotic patients (n=85)* A (5)/A (6) B (7)^

76 (89%)/ 7 (8%) 2 (3%)

Baseline Platelets count < 90,000 32 (20,9%)

Baseline Albumin level < 3,5 gr/dl 8 (5,2%) (*) 2 patient with F3 in liver biopsy had esophageal varices and were considered cirrhotic patients with a CHILD-PUGH A (5)

(^) 2 child Pugh B (7) patients without clinical decompensation were included

11th International Meeting on Therapy in Liver Diseases, Sept 16-18th, 2015, Barcelona

Clinical Practice (interim analysis): SVR12 rates in G1 and G4

Alternativas Terapéuticas del VHC según Guías 2014

Alternativas Terapéuticas del VHC según Guías 2015

Recomendaciones 2015 de la AASLD para G4

HEPATOLOGY, Vol. 62, No. 3, 2015

Non-Cirrhosis

Cirrhosis

Recomendaciones 2015 de la EASL para G4

A1 A1

B1 B1

(platelets < 75,000)

Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 199–236

• Viekirax® (Ombitasvir + Paritrapevir/r) + RBV 12 semanas es excelente tanto

en pacientes Naive como NR (sin cirrosis)

• En pacientes con cirrosis se recomienda alargar a 24 semanas

Conclusión: Alternativas Terapéuticas para el G4

• SOF + LDV 12 semanas es muy eficaz pero disponemos de escasa

experiencia en pacientes con cirrosis

• En pacientes con cirrosis < 75,000 plaquetas se recomienda alargar a 24

semanas y añadir RBV

• SOF + (SMV o DCV) se han extrapolado de datos del G1

• SOF + RBV no ha sido recogida por la EASL ni por el CAMHDA