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Medico neurólogo- División de Neurología – Htal. Gral. de Agudos “José M. Ramos Mejía”. CABA. Centro Universitario de Neurología “José M. Ramos Mejía” – Facultad de Medicina – UBAMaster en Neuroinmunología- Universitat de Catalunya

NEUROBORRELIOSISDr. Ricardo Alonso

DISCLOSURES

El Dr. Ricardo Alonso ha recibido retribución económica para el desarrollo de actividades educativas, científicas y becas de viajes a Congresos de las siguientes compañías farmacéuticas: Biogen, Merck, Genzyme, Symtom Bagó

DISCLOSURES II

Declaro ...

No tener experiencia en el diagnostico de Lyme en Argentina (vi pacientes con Lyme pero diagnosticados por otros….pero no aquí)

Algo de experiencia en NO diagnosticar Lyme…

NEUROBORRELIOSIS“Mi primera experiencia”

¿Con estos datos….Usted cree que este paciente podría tener neuroborreliosis?

• Si la referencia es “la red”• Sin duda

Tiene Neuroborreliosisis

• Si la referencia son “publicaciones científicas” o asistió al Congreso SADI 2017• Sin duda

No tiene Neuroborreliosis

-Hombre 49 años -Vivió en EEUU (Utha) desde 1998 al 2003 y luego en Barcelona desde 2003 al 2009.-A los 21 años paralisis facial izq. (previo a vivir en EEUU)-2015 Episodio de incontinencia urinaria, seguido por paraparesia que recupera en 12 horas aproximandamente. -2016 parestesias en región dorsal. Estudios: LCR de características normales. RMN de columna dos lesiones D5 y D8 de aspecto desmielinizante. RMN de encéfalo normal. FAN 1/80 moteado fino. VDRL nr, HIV nr, ac-SAF neg, IgG Borrelia + 1/80, IgM neg. PCR para Borrelianegativa. No se realizó Western Blot.-En abril 2016 le hicieron tratamiento por sospecha de NL tardío con ceftriaxona y doxiciclina (28 días) sin mejoría.

Es un factor la presión “mediatica” en la toma de decisiones?

Hangwi T. et al. BMJ 2006; 333; 1143-45.

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

• ¿Qué es la Neuroborreliosis?

• Implica aquellas manifestaciones neurológicas secundarias a la infección por la espiroqueta borreliaburgdorferi sensu lato.

• Se presentan entre el 3-12% de pacientes con lyme

• Generalmente ocurren 1-12 (sobre todo 4-6) semanas después de la picadura de la garrapata.

¿Qué necesitamos para hacer el diagnóstico de Neuroborreliosis?

Pilares del diagnóstico

• Epidemiología

• Picadura de la garrapata (antecedente de picadura de garrapata menos del 50% de los casos)

• Síntomas (no son específicos y no patonogmonicos)

• Confirmación serológica!!

Andrea T. et al. Journal of Autoimmunity (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2014.09.004Koedel, U. et al. Nat. Rev. Neurol. 2015; doi:10.1038/nrneurol.2015.121

TRATAMIENTO

CONFIRMACIÓN SEROLÓGICA

CLINICA COMPATIBLE

EPIDEMIOLOGÍA

Los datos de la Oficina de Turismo estadounidense muestran que desde 2007, la cantidad de visitantes de nuestro país se incrementó año a año.- En 2007: 267.000 pasajeros registrados.- En 2014: 685.000 pasajeros registrados.

Salidas y arribos por los aeropuertos de Ezeiza y el Aeroparque Jorge Newbery x 1000 (PERIODO 2015 – 2016)

EPIDEIOLOGÍA

PICADURA DE LA GARRAPATA

TRATAMIENTO

CONFIRMACIÓN SEROLÓGICA

CLINICA COMPATIBLE

La primera descripción clínica vinculada a Lyme fue un caso descrpito por Garin y Bujadoux en 1922 (Francia ), 60 años antes del descubrimiento del agente etiológico Borrelia burgdorferi sensu lato. La especie de Lyme Borrelia más frecuentemente asociada con la neuroborreliosis de Lyme en Europa se llamó Borrelia garinii.

1922RADICULITIS

Sd. Garin-Bujadoux

1989ENCEFALOPATIA

1980sENCEFALITIS

Wormser G. et al. Open Forum Infectious Diseases 2016. DOI: 10.1093/ofid/ofw085

SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO

MENINGO-RADICULITIS (SÍNDROME DE BANNWARTH)

MONONEUROPATÍA MÚLTIPLE

NEUROPATÍA CRANEAL (VII EN LA MAYORÍA)

PLEXOPATÍA C/S ENCEFALOPATÍA

POLINEUROPATÍA AGUDA DISEMINADA

POLINEUROPATÍA CRÓNICA

NEUROPATÍAS POR ATRAPAMIENTO

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

MENINGITIS (COMÚN)

MIELITIS (EN PARTICULAR CON BANNWARTH)

ENCEFALITIS (RARA)

MANIFESTACIONES CLINICAS

NEUROBORRELIOSIS LYME TEMPRANA 98 % ( entre 2 y 18 sem después de la infección --ST < 6m) – Estadio II NEUROBORRELIOSIS LYME TARDIA 2 % (entre meses y años después de la infección --ST 6m – años) – Estadio III SINDROME POST LYME (Existe???) Astenia, dolores crónicos, alt memoria…. Criterios IDSA!

Andrea T. et al. Journal of Autoimmunity (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2014.09.004Oksi J. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:571 – 581

Mygland et al. Eur J Neurol, 2010 ; 17 : 8-16John J. Halperin, MD. AAN Boston 2017.

SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO

NL TEMPRANA

• Neuropatía craneal: Parálisis facial uni o bilateral• Meningo-radiculitis (Síndrome de Bannwarth):Dolor radicular tipo lascinante que empeora de noche. Compromiso de pares creaneanos (50%) especialmente VII par, menos frecuentemente nervios oculomotores.Paresia de extremiades (2/3 de los pctes) asimétrica de inicio…Cefalea (43%)

LCR: meningitis linfocítica

• Plexopatía.• Mononeuritis multiple.

NL TARDIA

• Mononeuropatía (VII par)• Radiculopatía (lugares de alta incidencia y RM normal)• Polineuropatía en Europa se asocia a manifestaciones dérmicas tardías acrodermatitis crónica atrófica (ACA).El 50% de los pctes con ACA tienen PNP sensitiva asimétrica (axonal). En EEUU puede no estar asociado a ACA

(#) LCR normal y ac negativos

(#)

Koedel, U. et al. Nat. Rev. Neurol. 2015; doi:10.1038/nrneurol.2015.121Halperin J. Acta Neurol Belg DOI 10.1007/s13760-015-0541-xHalperin Infect Dis Clin N Am 22 (2008) 261–274

NL TEMPRANA

• Meningitis linfocitaria (+ fc en niños y adol). Ataques intermitentes de cefalea intensa y signos leves de meningismo. LCR con menos de 100 L, proteínas levemente elevadas y glucosa normal. • Mielitis: síndromes similares a la poliomielitis• Encefalitis: confusión, ataxia cerebelosa, opsoclonus-Mioclonus, flutter ocular, apraxia, hemiparesia o Parkinsonismo• Reportes de casos de síntomas agudos secundarios a vasculitis del SNC..

LCR: meningitis linfocítica

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

NL TARDIA

• Encefalitis crónica progresiva (encefalopatía)• Encefalomielitis/mielitis progesiva• Meningitis crónica (LCR linfocitario) • Vasculitis del SNC/stroke en pacientes sin FR, generalmente jóvenes, síntomas recurrentes…(solo reportes de casos de Europa)

Koedel, U. et al. Nat. Rev. Neurol. 2015; doi:10.1038/nrneurol.2015.121Halperin J. Acta Neurol Belg DOI 10.1007/s13760-015-0541-xHalperin Infect Dis Clin N Am 22 (2008) 261–274

EPIDEIOLOGÍA

PICADURA DE LA GARRAPATA

TRATAMIENTO

CONFIRMACIÓN SEROLÓGICA

CLINICA COMPATIBLE

• Enfermedad de Lyme primariaErythema migrans…(En Europa menos del 50% reportan EM y menos del 25% lo presentan durante la manifestación neurológica)

• Manifestaciones neurológicas compatibles con Lyme (Secundaria y Tardia)Signos clínicos característicos y confirmaciones serológicas de borrelia

-Neuroborreliosis

Análisis del LCR- Pleiocitosis linfocítica e hiperproteinorraquia- BOC +- Anticuerpos específicos en suero (Elisa + WB)- PCR Borrelia: muy baja S y E desconocida. Métodos no validados…- Cultivo de Borrelia: S 10% -30%. Seguimiento por 12 sem (crecimiento lento). Utilidad en NL temprana- Síntesis intratecal de anticuerpos específicos. Ag recombinante o Ag simples (ELISA)

Que necesitamos para el diagnóstico?

Mygland et al. Eur J Neurol, 2010 ; 17 : 8-16Koedel, U. et al. Nat. Rev. Neurol. 2015; doi:10.1038/nrneurol.2015.121Halperin J. Acta Neurol Belg DOI 10.1007/s13760-015-0541-xHalperin Infect Dis Clin N Am 22 (2008) 261–274

Pruebas serológicas

- Ac presentes desde 4 - 6 semanas después del comienzo de la Infección (primero IgM, secundariamente IgG)- Pueden permanecer positivos varios meses para IgM y varios años para IgG-Index positivo

• NL temprano el index es positivo en el 70% de los pacientes al inicio, y en casi el 100% después de los 60 días• NL tardío el index es positivo en el 100% de los pacientes con excepción de aquellos con ACA y polineuropatía

LCR: --Cultivo < 10%--PCR < 20%

CXCL13 NL temprana (previo a los ac). A diferencia de ac, los niveles caen rápidamente después del inicio de la terapia con antibióticos.--Un estudio prospectivo Alemán 179 pacientes: valores predictivos VPP:88% y

VPN:100% CV

John J. Halperin, MD. AAN Boston 2017. Blanc F. Neurology 2007; 69: 953-58

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Mygland et al. Eur J Neurol, 2010 ; 17 : 8-16Halperin J. Neurology 1996; 46: 619-27.

NL TEMPRANA NL TARDIA

(#) PNP asociada a ACA

Koedel, U. et al. Nat. Rev. Neurol. 2015; doi:10.1038/nrneurol.2015.121

TOMA DE DESICIONES

EPIDEIOLOGÍA

PICADURA DE LA GARRAPATA

TRATAMIENTO

CONFIRMACIÓN SEROLÓGICA

CLINICA COMPATIBLE

Tratamiento parenteral 1983: Steere AC, et al. Neurologic abnormalities of Lyme disease: successful treatment with high-dose intravenous penicillin. Ann Intern Med. 1983 Dec;99(6):767–772.

1987 Dattwyler RJ, et al. Ceftriaxone as effective therapy in refractory Lyme disease J Infect Dis 1987; 155: 1322–1324

1988: Dattwyler RJ, et al Treatment of late Lyme borreliosis--randomised comparison of ceftriaxone and penicillin. Lancet. 1988 May 28;1(8596):1191–1194.

Tratamiento oral 1994: Karlsson M, et al. Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lymeneuroborreliosis. Neurology 1994; 44: 1203–1207.

1997: Dattwyler RJ, et al Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lymeborreliosis. N Engl J Med 1997; 337: 289–294.

1999: Dotevall L, et al. Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease-associated facial palsy and meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 569–574.

Duración del tratamientoNo hay evidencia para realizar tratamientos de larga duración.

-Klempner, N Engl J Med, 200; 345 :85-92-Fallon et al. Neurology, 2008 ; 70 : 992-1003-Krupp et al. Neurology, 2003 ; 60 : 1923-1930

Ensayos farmacológicos

TRATAMIENTOEFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis

LN Temprana -SNP: Duración del tto 14 días.1. Doxiciclina oral o ceftriaxona IV o penicilina IV o IV cefotaxima son tratamientos eficaces y seguros (nivel B).2. Doxiciclina oral (200 mg al día) y ceftriaxona IV (2 g diarios) durante 14 días son igualmente eficaces (nivel A).

-SNC: Duración del tto 14 días.1. Ceftriaxona IV (2 g diarios) (PBP- Guía Europea).

LN Tardía -SNP: Duración del tto 21 días.1. Doxiciclina oral (200 mg al día) y ceftriaxona IV (2 g diarios) durante 14 días son igualmente eficaces (PBP- Guía Europea).

-SNC: Duración del tto 21 días.1. Ceftriaxona IV (2 g diarios) (PBP- Guía Europea).

Mygland et al. Eur J Neurol, 2010 ; 17 : 8-16

Diagnostico…

- No hay manifestaciones clínicas específicas de NL- Todos los estudios de diagnóstico tienen sesgos- Las pruebas serológicas pueden ser positivas en pacientes provenientes de zonas endémicas- El análisis del LCR puede ayudar a hacer un diagnóstico correcto (recordar huella serológica, años....)

Tratamiento...

-Problema en estudios de eficacia, cuando el diagnóstico a menudo no es seguro -Tratamiento prolongado: Recordar NO SIRVE-Tratamiento Sd post Lyme?

Seguimiento….

-No hay correlación entre recuperación y resultados serológicos-Criterios de recuperación: mejoría clínica!

Para curar un paciente (con NL) es importante un diagnóstico correcto!

CONCLUSIONES

John J. Halperin, MD. AAN Boston 2017.