Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander

Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN

Inhibidores de ciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Jose Manuel Aramendía

Clínica Universidad de Navarra

Volumen de pacientes con cáncer de mama metastásico

- España ~ 28000 casos/año - Al diagnóstico 5% metastásicas

- ~ 1500 - Localizadas: 15-20% recidivan

- ~5500 - Prevalencia a 5 años:

- ~100000 - ~ 30000 Metastásicas

- 2 primeros años > 50.000 mujeres reciben CDK4/6i + IA en USA.

SEOM 2017

Tratamiento cáncer de mama metastásico

- Depende : - Subtipo intrínseco

- Tratamientos previos y TaP

- Volumen y localización de la enfermedad

- ECOG y comorbilidades

- Subtipos intrínsecos - Luminales:

- 4-5 líneas Hormonoterapia

- 3-4 líneas Quimioterapia

- Her2 puro - 6-7 líneas Tratamiento

- Triple negativas - 4-5 líneas tratamiento

Cáncer de mama: ~2/3 RE+ Mecanismo de acción de estrógenos

Mecanismos de resistencia a Inhibidores Aromatasa

Regulación Ciclo Celular

NATURE REVIEWS | CANCER 2015

Regulación transición G0/1 a S

NATURE REVIEWS | CANCER 2015

Cáncer y alteración proteínas ciclo celular G0-1/S

Mecanismo de acción de antiestrógenos

NATURE REVIEWS | CANCER

Fármacos para revertir resistencia a IA

NATURE REVIEWS | CANCER 2015

Inhibidores pan-CDK

B. O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016. T. Otto, Nat Rev Cancer. 2017.

Poca eficacia, mucha toxicidad

Estudios preclínicos líneas celulares y xenografs:

- Luminales RE+ y en Her2+ frecuente la amplificación de Ciclina D1 y CDK4.

- Triple negativos frecuente pérdida de Rb y mutación/amplificación de Ciclina E1.

- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiestrógénica

- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+

Inhibidores selectivos de CDK4/6

LM Gelbert LM, Invest New Drugs 2014. DW Fry DW, Mol Cancer Ther. 2004. S Kim, AACR-NCI-EORTC 2013.

Comparación características inhibidores CDK4/6

A DeMichele, Clin Cancer Res. 2015. E Hamilton E, Cancer Treatment Rev. 2016. JR Infante, Clin Cancer Res. 2016. MN Dickler, ASCO 2016. R Barroso-Sousa, Breast Care. 2016.

HJ Burstein, JCO 2017

Comparación características inhibidores CDK4/6

Ensayos aleatorizados Inhibidores CDK4/6 y Antiestrógenos en Mama Re+/Her2-

H.J. Burstein, JCO 2017

Mecanismos de resistencia a inhibidores de CDK4/6

- Resistencia primaria: - Pérdida de Rb

- Expresión de BRK (fosforila p27, activa CDK4)

- Resistencia adquirida: - Pérdida Rb

- Aumento actividad CDK2

- Amplificación de CDK6

- Amplificación ciclina E1

- Activación PDK1

- Activación vía PI3K/AKT/mTOR

Necesarios biomarcadores de respuesta/resistencia en pacientes

Racional terapia combinación con inhibidores CDK4/6

MEK

Alpelisib Buparlisib

Everolimus

Dabrafenib Vemurafenib

Cobimetinib Trametinib

Cyclin D ↑

RTK (eg, EGFR, HER2) Growth factor

Cell membrane

RAS

RAF PI3K

mTOR

Nucleus

ER

CDK4/ CDK6 D

AI Fulvestrant Tamoxifen

G1-S transition gene expression E2F

E2F

P

P

X

Palbociclib Ribociclib Abemaciclib

Rb

Rb

1+1+1=>3

Inhibidores de CDK4/6 y PI3K.

Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+

Sinergia en líneas celulares de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2

RS Finn RS, Breast Cancer Res. 2009.

B O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016.

Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+

Goel et al., 2016, Cancer Cell 29, 255–269

Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+

- Biomarcadores de eficacia/resistencia.

- Secuencia de la hormonoterapia. Ausencia de datos de supervivencia global.

- Tratamiento a la progresión con CDK4/6i (mantenerlo (PACE), combinaciones).

- Comparación frente a quimioterapia (PEARL).

- Combinaciones con otros fármacos antidianas.

- Papel en Her2+.

- Papel en neoadyuvancia/adyuvancia (PENELOPE-B, PALLAS, EarLEE-1).

- Adherencia al tratamiento y coste.

Cuestiones importantes por resolver

Conclusiones

- La maquinaria del ciclo celular es fundamental en cáncer

- Los inhibidores selectivos de CDK4/6 avance disruptivo en cáncer de mama RE+Her2-

- CDK4/6i eficacia parecida y distinto perfil de toxicidad

- La clave del éxito será identificar combinaciones racionales y las pacientes que se beneficiarán de ellas.