predispositions genetiques aux tumeurs cours ifsi colmar – 25 mars 10 - dr j.m.limacher
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PREDISPOSITIONS GENETIQUES AUX TUMEURS
Cours IFSI Colmar – 25 MARS 10 - Dr J.M.LIMACHER
1 PERSONNE SUR 4
1 PERSONNE SUR 3
Le cancer : quelques chiffres
270 000 nouveaux cas par an en France
• La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine
CANCER
TCHERNOBYL ?
CAUSE MYSTIQUE ?
POLLUTION ?
ALIMENTATION ?STRESS ?
HEREDITE ?
TABAC ?
ALCOOL ?
La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine
TERRAIN = HEREDITE
ENVIRONNEMENT= MUTAGENES
HASARD= EVENEMENTS ALEATOIRES
Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs
Le terrain est présent chez un des parents
• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant
• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant
• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène
• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant
• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène
• Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale
• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant
• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène
• Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale
• C ’est à dire présente à l ’état hétéro-zygote dans toutes les cellules de l ’individu porteur
• On entend par mutation une variation dans la séquence d ’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène
Exemples de mutations
• Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre
• Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop
• Décalage du cadre de lecture (=frame shift)
• Insertion
• Délétion
• Mutation des sites d ’épissage
• Mutation du promoteur
• On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène
• A l ’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d ’un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine
• Problème des variants de signification inconnue
Modèle de KNUDSON• 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un
gène de prédisposition
• un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l ’échelle de la cellule)
• Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène
• Transmission aux cellules filles
• Autres évènements cancer
1er coup
2ème coup
50% des gamètesportent la mutation
Modèle de KNUDSON
* * *
*
*
* ** ** * * * ** * *
tumeur
tumeur tumeur tumeur
Acquisition aléatoire de mutations
1ère Mutation innée (germinale) présente dans toutes les cellulesAcquisition aléatoire de mutations supplémentaires effets de l ’environnement ou du hasard
Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de
cancer
• Évaluation des risques
Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de
cancer
• Évaluation des risques
• Moyens d ’y faire face
Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de
cancer
• Évaluation des risques
• Moyens d ’y faire face
• Prise en charge des apparentés
Évaluation des risques
1 / Approche statistique :
• abaques ou programmes informatiques
• Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale
50% de probabilité d ’être prédisposées avec pénétrance de 70%50% de probabilité de ne pas être prédisposées ( risque 10 % )
Risque moyen : 40 %
Cancer du sein
Cancer de l’ovaireCancer du sein
*
*
* * *
Évaluation des risques
• 1 / Approche statistique (abaques ou programmes informatiques)
Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale
2/ Approche génétique
Cancer du sein
Cancer de l’ovaireCancer du sein
Prise de sang pour analyse génétique : recherche d ’une mutation germinale dans des gènesde prédisposition compatibles avec le type de terrain suspecté
Test génétique
• Deux issues possibles :
Test génétique
• Deux issues possibles :
• Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée
Test génétique
• Deux issues possibles :
• Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée
• Aucune anomalie n ’est détectée
Test génétique
• Résultat négatif :
Test génétique
• Résultat négatif :
– Pas de terrain de prédisposition ?
Test génétique
• Résultat négatif :
– Pas de terrain de prédisposition ?
– Mutation dans un autre gène que celui analysé?
Test génétique
• Résultat négatif :
– Pas de terrain de prédisposition ?
– Mutation dans un autre gène que celui analysé?
– Mutation dans un gène encore inconnu ?
Test génétique
• Résultat négatif :
– Pas de terrain de prédisposition ?
– Mutation dans un autre gène que celui analysé?
– Mutation dans un gène encore inconnu ?
– Mutation indétectable ?
Test génétique
• Résultat négatif :
– Pas de terrain de prédisposition ?
– Mutation dans un autre gène que celui analysé?
– Mutation dans un gène encore inconnu ?
– Mutation indétectable ?
le doute est maintenu
Test génétique
• Résultat négatif : – Pas de terrain de prédisposition ?– Mutation dans un autre gène que celui
analysé?– Mutation dans un gène encore inconnu ?– Mutation indétectable ?
le doute est maintenu
retour à l ’approche statistique
Test génétique
• Résultat négatif : – Pas de terrain de prédisposition ?– Mutation dans un autre gène que celui
analysé?– Mutation dans un gène encore inconnu ?– Mutation indétectable ?
le doute est maintenu
retour à l ’approche statistique
conservation des échantillons
Test génétique
• Résultat positif
Test génétique
• Résultat positif
– L ’histoire de la famille est élucidée.
Test génétique
• Résultat positif
– L ’histoire de la famille est élucidée.
– Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent
– Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque
– Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés
Cancer du sein
Cancer de l’ovaireCancer du sein
Mutationidentifiée
Diagnostic prédictif
• Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement
• 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
Arguments en faveur :• Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs
générations• Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas
forcément• cancers du sein bilatéraux ou multifocaux• Association cancer du sein et cancer de
l'ovaire dans une même famille et surtout chez une même personne
Cancer du Sein
Cancer du Seinbilatéral47 et 65 ans
Cancer du Seinbilatéral47 et 57 ans
Cancer du Sein 45 ans
2
3 2
4
32
2 2
2
Sein 50 Sein
OesophageOvaire 50
Sein 61
Ovaire
Sein
Sein
Sein
Sein 33
Ovaire 57
Sein 25 Mélanome
• BRCA1 et BRCA2 :
• gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ’ADN et dans la différentiation de la glande mammaire
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les gènes
• Sein • Ovaire
–Sein chez l’homme –Trompe de Fallope –Pancreas, surtout BRCA2–Prostate–Colon
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : spectre des tumeurs BRCA
• Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans
• Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les familles
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les risques
Surveillance sénologique :
• Contexte: – Femmes jeunes – Seins denses– Radio-sensibilité ?– Tumeurs médullaires peu spiculées, peu
denses
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein
Surveillance sénologique :
• Moyens à disposition– Examen clinique des seins– Mammographie – Echographie – IRM – Analyse cytologique des images anormales
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein
Surveillance sénologique :• Mammographies annuelles, face et oblique externe,
double lecture comparative, numérique si possible, complétées par une échographie
• A partir de 30 ans et jusqu’à une espérance de vie < à 5-10 ans
• Examen clinique des seins dans l’intervalle à 6 mois• Intérêt émergeant de l ’IRM mammaire, à préférer si
un examen est nécessaire avant 30 ans (+écho)• Bilan avant et après une grossesse.
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein
Chirurgie prophylactique• Indication à priori que si risque de cancer du sein
important : mutation présente ou risque statistique (pas recommandé si <20%)
• Technique : mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse (discutée et à discuter) de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM)
• Reconstruction immédiate• Analyse histologique
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein
Chirurgie prophylactique• Peu justifié avant trente ans• Consultation psychologique, délai de réflexion,
CCP,• Suivi médical et psychologique• IRM avant et après• Efficacité >95%• Satisfaction >70%• Décision individuelle
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein
Surveillance : Intérêt très discuté – Peu sensible, peu spécifique, cancers
d’intervalle– Examen clinique, échographie pelvienne par
voie vaginale, doppler couleur– CA125– « A défaut de mieux… »
– Avancées attendues : analyse plasmatiques
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de
l'ovaire
Chirurgie préventive– Annexectomie bilatérale sous
cœlioscopie– Cytologie du Douglas +/- lavage– Extraction protégée– Histologie– Pas d’indication d’hystérectomie sauf
utérus pathologique
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire
Chirurgie préventive– Recommandée pour toute femme porteuse d’une
mutation BRCA ou à risque élevé de cancer de l’ovaire – Non justifiée avant 35 ans– TSH éventuel jusqu’à 50 ans – Suivi clinique et psychologique– Validation par un CCP– Persistance d'un risque de cancer du péritoine: 1-3%– Intérêt supplémentaire : réduction d’environ 50% du
risque de cancer du sein même en post-ménopause.
Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire
• Contraception orale : a priori pas de contre-indication, mais envisager aussi les autres moyens. Possible augmentation du risque de cancer du sein (si pris tôt, longtemps, etc..) mais réduction du risque de cancer de l’ovaire
• TSH : augmentation du risque non démontrée mais probable chez les femmes à risque... d’où prudence, surtout si risque de cancer du sein > 30 %
• Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l ’ovaire
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
• Traitements oncologiques identiques:–Chimiothérapie–Hormonothérapie–Chirurgie–Prise en compte du risque de second cancer
• Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même s’il y a déjà un ATCD néoplasique
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
• Hommes avec une mutation de BRCA–Pas de recommandation de dépistage
mammaire mais vigilance–Prostate : si dépistage : PSA annuel
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
• Points divers :–Pas de dépistage anténatal (a priori)–Pas de contre-indication au don du sang–Don de moelle non contre-indiqué–Don de gamètes ou d’embryons déconseillé
Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire
• Polypes du colon en nombre variable surtout à droite
• Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce
• Présence d' autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires...
Le Syndrome de Lynch (HNPCC)
Cancer du colon à 46 ansCancer de l' utérus à 48 ans
Cancer du colon droitCancer du caecumPolypes du colon à 44 ans
Syndrome de Lynch (HNPCC) -
Colon 60
Colon 21Colon 32Endomètre 46Sein 48
Colon 36Intestin grêle 38
Polypescolon #40
EOA digestif
Syndrome de Lynch (HNPCC) -
Suivi dans les syndromes de Lynch
• Coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans
• Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an,
• Cytologie, hystéroscopie si doute
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données
• Vérification des informations
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données
• Vérification des informations
• Analyse en terme de syndrome
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données
• Vérification des informations
• Analyse en terme de syndrome
• Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données
• Vérification des informations
• Analyse en terme de syndrome
• Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire
• Organisation des actions de prévention et de dépistage
La Consultation de Génétique Oncologique
• Recueil de données• Vérification des informations• Analyse en terme de syndrome• Collecte et conditionnement de
matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire
• Organisation des actions de prévention et de dépistage
• Prise en charge psychologique
Aspects Éthiques
• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille
Aspects Éthiques
• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille
• Notification d'un risque de maladie grave
Aspects Éthiques
• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille
• Notification d'un risque de maladie grave
• Usage détourné des informations :
ségrégation sociale, professionnelle, assurances
Aspects Éthiques
• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille
• Notification d'un risque de maladie grave
• Usage détourné des informations :
ségrégation sociale, professionnelle, assurances
• Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique
Aspects Éthiques
• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille
• Notification d'un risque de maladie grave• Usage détourné des informations :
ségrégation sociale, professionnelle, assurances
• Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique
• Responsabilités médico-légales
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
• Identification de nouveaux syndromes
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
• Identification de nouveaux syndromes
• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
• Identification de nouveaux syndromes• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition• Précision accrue dans la quantification des
risques
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
• Identification de nouveaux syndromes
• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition
• Précision accrue dans la quantification des risques
• Prise en compte de facteurs environnementaux
Perspectives
• Nouvelles techniques de recherche de mutation
• Identification de nouveaux syndromes
• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition
• Précision accrue dans la quantification des risques
• Prise en compte de facteurs environnementaux
• optimisation du conseil