predicting the onset of paroxysmal atrial … · 2013. 8. 20. · nicola lamonaca 531260 anno...

Universita degli Studi di Bari “Aldo Moro”

Corso di Laurea Triennale in

Informatica e Tecnologie per la Produzione del Software

Tesi di Laurea in Algoritmi e Strutture Dati

PREDICTING THE ONSET OF

PAROXYSMAL ATRIAL FIBRILLATION

USING THE

SINGULAR SPECTRUM ANALYSIS

Relatore: Correlatore:

Prof. DONATO MALERBA Prof. MASSIMO BILANCIA

Laureando: Matricola:

NICOLA LAMONACA 531260

Anno Accademico 2012 - 2013

— Ai miei genitori.

— Alle mie nonne.

— A zio Saverio.

vii

Sommario

La Fibrillazione Atriale (FA) e una condizione patologica caratterizzata da unbattito accelerato e scoordinato. Essa costituisce oggi una delle maggiori cause dimorte nel mondo, dal momento che la sua presenza quintuplica la probabilita diictus cerebrale. La prevalenza della FA aumenta significativamente con l’avanzaredell’eta, con picchi del 31,9% nella fascia d’eta 65–74 e del 34,1% nella fascia d’eta75–84 [2]. Oggigiorno, circa 2,8 milioni di persone in USA e 4,5 milioni in Euro-pa sono affette da FA e si stima che nel 2050 gli americani che soffriranno di FAsaliranno ad almeno 5,6 milioni [2]. Il sistema sanitario statunitense sostiene attual-mente una spesa di $15,7 miliardi all’anno per l’ospedalizzazione di pazienti affettida FA. E evidente come, in un momento economico delicato come quello attuale, losviluppo di un sistema per la previsione dell’insorgenza di fenomeni di FA, oltre aridurre drammaticamente la mortalita legata alla malattia – incrementando cosı no-tevolmente l’aspettativa di vita – rappresenterebbe un enorme risparmio di denaropubblico.Pertanto, obiettivo del presente lavoro di tesi e quello di utilizzare la tecnica dellaSingular Spectrum Analysis (SSA) per riuscire a valutare il rischio che un individuoin condizioni di salute non necessariamente avverse possa andare incontro, in futuro,ad un evento di Fibrillazione Atriale Parossistica (PAF), rendendo cosı possibile lasemplice cura farmacologica in luogo di tecniche piu invasive, quali l’ablazione me-diante radiofrequenza o l’impianto di un pace-maker, e comunque evitando, quandopossibile, il ricovero ospedaliero.

Parole chiave: Heart Rate Variability (HRV), Singular Spectrum Analysis (SSA),Fibrillazione Atriale Parossistica (PAF).

ix

Abstract

Atrial Fibrillation (AF) is a pathological condition characterized by acceleratedand uncoordinated heart beats. Today, it represents one of the major causes of deathin the world, since the risk of consequent stroke is five-fold. The prevalence of AFgrows considerably with aging, with peaks of 31,9% among those in the age 65–74and 34,1% in the range 75–84 [2]. Nowadays, about 2.8 million of people in the USand 4.5 in Europe are suffering from AF and, according to estimates, in 2050 theamericans suffering from AF will be at least 5.6 million [2]. The american healthcare system regularly meets an expense of $15.7 billion per year for the hospital-ization of patients suffering from AF. In such a difficult economical context as theone we’re experiencing, the development of a system able to predict the onset of AFphenomena, could not only increase life expectancy, but also save great amount ofpublic money.Thus, the goal of this thesis work is to estimate, by using the Singular SpectrumAnalysis (SSA) technique, the risk that a person develops an event of ParoxysmalAtrial Fibrillation (PAF) in the future, making possible the simple drugs therapyinstead of more invasive techniques, such as radio frequency ablation or pace-makerimplant and anyway avoiding, whenever possible, hospitalization.

Keywords: Heart Rate Variability (HRV), Singular Spectrum Analysis (SSA),Parossysmal Atrial Fibrillation (PAF).

Indice

1 Introduzione 11.1 Anatomia del cuore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2 Elettrofisiologia del cuore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.2.1 Il Nodo Seno-Atriale (SA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.2.2 Il Nodo Atrio-Ventricolare (AV) . . . . . . . . . . . . . . . . 51.2.3 Il meccanismo di depolarizzazione . . . . . . . . . . . . . . . 51.2.4 Il Sistema Nervoso Autonomo (ANS) . . . . . . . . . . . . . . 6

1.3 Descrizione di un elettrocardiogramma (ECG) . . . . . . . . . . . . . 71.4 La Fibrillazione Atriale (FA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.4.1 Fisiopatologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.4.2 Complicanze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.4.3 Classificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.4.4 Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.4.5 Fattori di rischio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.4.6 Sintomatologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.4.7 Diagnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.4.8 Trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161.4.9 Aspetti economici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.5 Contesto e motivazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.6 Storie di Fibrillazione Atriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321.7 Conclusioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Bibliografia 36

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1 Introduzione

Per chi viaggia in direzione ostinata e contraria,col suo marchio speciale di speciale disperazionee tra il vomito dei respinti muove gli ultimi passi,per consegnare alla morte una goccia di splendore,di umanita,di verita.

— Fabrizio De Andre, Smisurata Preghiera

Q

uesto primo capitolo d’introduzione si apre con una breve descrizionedell’anatomia del cuore; nel paragrafo 1.2 viene analizzato il sistemadi conduzione degli impulsi elettrici, che costituira un’utile linea guidaper comprendere sia i meccanismi di generazione e propagazione degli

impulsi elettrici attraverso il muscolo cardiaco (ovvero di come nasce un batti-to cardiaco), sia le cause che sottostanno alla comparsa e al mantenimento del-l’aritmia nella FA. Nel paragrafo 1.3 sono descritte le componenti principali diun elettrocardiogramma (ECG), al fine di introdurre i concetti di supporto allosviluppo del lavoro di tesi. Il paragrafo 1.4 e dedicato ad un’ampia descrizionedella Fibrillazione Atriale (FA). Nel paragrafo 1.5 si passa in rassegna la lettera-tura esistente sull’argomento. Dopodiche, messo da parte l’aspetto squisitamen-te anatomico-fisiologico, nel paragrafo 1.6 si descrive il contesto in cui si inseri-sce il presente lavoro e le motivazioni tecniche che ne giustificano la trattazione.

Disclaimer — Questo capitolo e frutto dello studio di molteplici fonti: articoliscientifici, libri e materiale multimediale, tuttavia non si intende in alcun modo sosti-tutivo della letteratura e soprattutto del parere di un medico specialista. L’obiettivoe unicamente quello di creare una base su cui sviluppare il lavoro di tesi vero e pro-prio nei capitoli successivi, in modo che esso sia quanto piu possibile self-contained.I dettagli non direttamente collegati all’argomento, ma che pure vanno consideratiin vista di uno studio sistematico dello stesso, non sono trattati. In ragione di cio, sirimanda alla bibliografia per informazioni piu approfondite e dettagliate sul tema.

1

2 Introduzione

1.1 Anatomia del cuore

Il cuore e un muscolo cavo, il cui compito e quello di pompare sangue ricco diossigeno e nutrienti a tutte le parti del corpo e richiamare a se quello ricco di diossidodi carbonio per arricchirlo nuovamente di ossigeno, reindirizzandolo ai polmoni. Ilcuore e composto da quattro camere: atrio destro e atrio sinistro, situati nella sezio-ne superiore, ventricolo destro e ventricolo sinistro, posti in quella inferiore. L’atriodestro e separato dall’atrio sinistro mediante una sottile membrana, chiamata settointeratriale, mentre il ventricolo destro e separato dal ventricolo sinistro medianteuna membrana piu spessa, detta setto interventricolare. Gli atri sono connessi airispettivi ventricoli mediante tessuto fibroso e non conduttivo che li isola elettrica-mente gli uni dagli altri. La fig. 1.1 mostra una vista schematizzata dell’anatomiadel cuore.L’atrio destro riceve il sangue povero di ossigeno da due grosse vene: la vena cava su-periore, che raccoglie il sangue proveniente dalla testa e dagli arti superiori e la venacava inferiore che rifornisce il cuore del sangue di ritorno dagli arti inferiori e dall’ad-dome. Quando l’atrio destro si rilassa, si crea una depressione che richiama dai vasiil sangue povero di ossigeno; quando invece si contrae, il sangue viene spinto a forzanel ventricolo destro e da qui, per mezzo di 5 arterie polmonari, raggiunge i polmoni,dove viene riossigenato. Il sangue ossigenato raggiunge nuovamente il cuore attra-verso le 4 vene polmonari — chiudendo cosı il circuito della piccola circolazione —ed entra nell’atrio sinistro dal quale, dopo essere stato spinto nel ventricolo sinistro,fuoriesce per entrare in circolo attraverso l’aorta, dalla quale raggiunge e riforniscedi ossigeno e nutrienti tutti i tessuti dell’organismo mediante scambi molecolari alivello dei capillari, percorrendo il circuito della cosiddetta grande circolazione.Le pareti muscolari del ventricolo sinistro hanno tipicamente uno spessore di circail triplo di quello del ventricolo destro — questo perche il sangue in uscita dal ven-tricolo sinistro deve percorrere il circuito della grande circolazione e deve pertantocoprire una distanza assai maggiore di quello in uscita dal ventricolo destro e haquindi bisogno di una spinta piu consistente.Delle valvole controllano il flusso di sangue dall’atrio sinistro al ventricolo sinistro(valvola mitralica), dal ventricolo sinistro all’aorta (valvola aortica), dall’atrio destroal ventricolo destro (valvola tricuspidale) e dal ventricolo destro al tronco polmonare(valvola polmonare), assicurando che non vi sia del reflusso di liquido ematico, checauserebbe seri problemi anatomici al cuore e meccanici alla circolazione.La parete muscolare del cuore e composta da 3 strati: lo strato piu interno, moltosottile, e detto endocardio e riveste le cavita interne del cuore; quello intermedio,detto miocardio, e lo strato piu spesso e possiede la capacita contrattile vera e pro-pria; infine, lo strato piu esterno e detto epicardio. L’intero cuore e avvolto in unasottile sacca, detta pericardio, che tiene l’organo fermo nella sua naturale posizionegrazie a dei legamenti che vi si dipartono e che lo fissano anteriormente allo ster-no, inferiormente al centro del diaframma e posteriormente ad esofago, trachea ebronchi.

1.1. Anatomia del cuore 3

Figura 1.1: Anatomia del cuore.

4 Introduzione

1.2 Elettrofisiologia del cuore

In condizioni di salute normali, il cuore e una pompa estremamente efficiente. Ilmerito e del sistema di conduzione elettrica, che garantisce la coordinazione delle fasidi sistole (contrazione) e diastole (dilatazione), facendo in modo che prima si riem-piano gli atri previo rilassamento del miocardio atriale, quindi i ventricoli, mediantecontrazione del miocardio atriale e susseguente rilassamento di quello ventricolare,in una sequenza precisa e ordinata. La fig. 1.2 mostra una vista schematica delsistema di conduzione elettrica del cuore.

1.2.1 Il Nodo Seno-Atriale (SA)

Questo meccanismo assai delicato ha inizio in un piccolo ammasso di cellule auto-eccitanti, che fissano il ritmo del battito cardiaco. Esse generano spontaneamenteimpulsi elettrici regolari, che si diffondono lungo tutto il sistema di conduzione delcuore e rendono possibile la contrazione del miocardio. Questo pace-maker naturaleprende il nome di Nodo Seno-Atriale (SA) ed e situato nella parte superiore dell’a-trio destro, in prossimita della bocca della vena cava superiore. Normalmente, e quiche nasce il battito cardiaco, grazie ad una rete di cellule pace-maker che esibisconoil meccanismo dell’automaticita. L’automaticita e la capacita di alcune cellule digenerare periodicamente un impulso elettrico, anche in assenza di stimoli esterni.Tale meccanismo puo essere controllato mediante farmaci oppure mediante stimola-zione del sistema nervoso autonomo, in particolare nelle 2 componenti del sistemanervoso simpatico e sistema nervoso parasimpatico. La stimolazione del sistemasimpatico provoca un incremento della frequenza del battito cardiaco, laddove in-vece la stimolazione del sistema parasimpatico provoca un decremento della stessa.Proprio questa variabilita della frequenza cardiaca (Heart Rate Variability, HRV )consente al cuore di adattarsi alle richieste dell’organismo, permettendogli di batterepiu velocemente quando i muscoli necessitano di un maggior apporto di ossigeno enutrienti e piu lentamente altrimenti. Come si vedra, l’HRV gioca un ruolo chiavenella previsione dei casi di pazienti che potrebbero manifestare in futuro eventi diFibrillazione Atriale Parossistica (PAF).Una volta generato, l’impulso elettrico si diffonde attraverso il miocardio dell’a-trio destro, stimolandone la contrazione. Quasi simultaneamente, l’impulso viaggia,attraverso il Fascio di Bachmann, in direzione dell’atrio sinistro, provocandone lacontrazione del miocardio, cosicche l’atrio sinistro si contrae qualche millisecondodopo il destro. In aggiunta a cio, tre fasci nervosi (le vie internodali) conduconol’impulso al Nodo Atrio-Ventricolare (AV), che a sua volta distribuisce l’impulso aidue ventricoli.

1.2. Elettrofisiologia del cuore 5

1.2.2 Il Nodo Atrio-Ventricolare (AV)

Il Nodo Atrio-Ventricolare (AV) giace in parte nel settore destro del setto inte-ratriale e in parte nel setto interventricolare. Dal momento che atri e ventricoli sonoseparati da tessuto non conduttivo, l’unica via libera attraverso la quale gli impulsipossono raggiungere i ventricoli e attraverso questo snodo. Gli impulsi viaggianodal nodo AV ad una velocita relativamente bassa (˜0,05m/s), generando un piccoloritardo. Cio da modo alle camere ventricolari di riempirsi, prima che queste si con-traggano e il sangue venga espulso.Il nodo AV e connesso al Fascio di His, che a sua volta si dirama in due fasci: labranca destra e la branca sinistra. La branca destra percorre il lato destro del settointerventricolare, diramandosi piu e piu volte fino a formare le Fibre del Purkinje,parte terminale del sistema di conduzione del cuore. In maniera del tutto analoga,la branca sinistra si suddivide nel fascicolo sinistro posteriore e nel fascicolo sinistroanteriore, che percorrono il lato sinistro del setto interventricolare e si suddividonoripetutamente fino a formare anch’essi le Fibre del Purkinje.

1.2.3 Il meccanismo di depolarizzazione

La propagazione degli impulsi elettrici attraverso il tessuto conduttivo del cuo-re e resa possibile grazie a un processo detto di depolarizzazione. In condizioni diriposo, esiste una differenza di potenziale tra l’interno della cellula e l’esterno, dalmomento che la membrana cellulare tiene separati gli ioni sodio (Na), calcio (Ca)e potassio (K) di ambo gli ambienti. In tale stato, la cellula si considera come po-larizzata. Quando la cellula viene percorsa da un impulso elettrico il cui voltaggiooltrepassa una certa soglia, la membrana cellulare diventa improvvisamente permea-bile e lascia fluire liberamente gli ioni, generando cosı un flusso di corrente ionicae dando vita alla fase di depolarizzazione cellulare. Cio causa la contrazione, delladurata di qualche decina di millisecondi e corrisponde alla fase di sistole (atriale oventricolare). Al termine della fase di depolarizzazione, la membrana cellulare tornaad essere nuovamente impermeabile. La ripolarizzazione ha inizio allorche i canaliionici che attraversano la membrana cellulare pompano all’esterno della cellula gliioni in eccesso, ristabilizzando il bilancio di ioni della cellula nuovamente alla suacondizione di riposo. La fase di ripolarizzazione corrisponde alla diastole .Le cellule del miocardio che formano il muscolo cardiaco sono interconnesse attraver-so membrane specializzate, note come dischi intercalari. Questi dischi contengonodelle aree a bassa resistenza elettrica, chiamate gap junction, che permettono la pro-pagazione dell’impulso elettrico da una cellula a quelle vicine. Data l’elevata massamuscolare del cuore, la sua depolarizzazione produce nel complesso una forte corren-te ionica. Tale corrente fluisce attraverso i tessuti resistivi del corpo, generando unacaduta di voltaggio. L’entita della caduta di voltaggio e sufficientemente elevata dapoter essere rilevata da degli elettrodi fissati all’epidermide. Quindi, gli elettrocar-diogrammi (ECG) non sono altro che registrazioni delle cadute di voltaggio causatedal flusso di corrente ionica generato dalla depolarizzazione del miocardio.

6 Introduzione

1.2.4 Il Sistema Nervoso Autonomo (ANS)

La frequenza con cui il cuore si contrae non e costante nel tempo ma, anzi, esoggetta a numerosi fattori, che ne determinano un incremento o un decremento.Alcuni di tali fattori sono il ritmo respiratorio, lo sforzo fisico e gli stati emozionali,quali rabbia, stress, ansia, rilassamento. Un soggetto in condizioni di salute otti-mali espone un’ottima risposta a tali fattori, ovvero una marcata escursione nellafrequenza cardiaca a seconda delle emozioni o dei gradi di sforzo cui e di volta involta sottoposto. Responsabile di questa variabilita della frequenza cardiaca (HeartRate Variability, HRV) e il Sistema Nervoso Autonomo (ANS).L’ANS e costituito da porzioni anatomicamente e funzionalmente distinte, ma siner-giche:

• Il Sistema Nervoso Simpatico (SNS);

• Il Sistema Nervoso Parasimpatico (PSNS);

• Il Sistema Nervoso Enterico (ENS).

Di particolare interesse nella modulazione della frequenza cardiaca sono il SNS e ilPSNS. In particolare, il SNS si attiva in risposta a stimoli di allarme e pericolo eproduce, tra le altre cose: la dilatazione dei bronchi, un aumento della pressionearteriosa, la dilatazione delle pupille, vasocostrizione periferica, un aumento del-la sudorazione e, soprattutto, della frequenza cardiaca. Sono sintomi, questi, chefanno capo al cosiddetto istinto fight-or-flight, durante il quale il corpo si preparaad affrontare una situazione di forte stress psico-fisico: il cuore pompa sangue piuvelocemente e i bronchi si dilatano in modo da ossigenare maggiormente i muscolischeletrici in vista del combattimento o della fuga; la digestione rallenta fino anchea bloccarsi del tutto, poiche la maggior parte del sangue dello stomaco e dell’intesti-no viene convogliato ai muscoli; viene rilasciato glicogeno e vengono bruciati lipidiper sostenere lo sforzo muscolare; aumenta la perspirazione attraverso i pori dellapelle per evitare il surriscaldamento dato dal ritmo metabolico aumentato; vienerisvegliata la funzione di coagulazione del sangue, in modo da prevenire un’eccessi-va perdita di sangue in caso di ferite e cosı via. Si tratta di una risposta istintivache ha avuto origine milioni e milioni di anni fa, quando oltre ad esser cacciatore,l’uomo era soprattutto preda e la fuga o il combattimento erano questioni di vita odi morte. I mediatori chimici che sottostanno a tali processi sono le Catecolamine,come l’Adrenalina e la Noradrenalina. Per contro, il PSNS interviene nei proces-si di riposo, come: digestione, lacrimazione, salivazione e attivita fisiologiche ed eresponsabile della dilatazione dei vasi sanguigni, del rilassamento muscolare, delladiminuizione della pressione e del rallentamento della respirazione e della frequenzacardiaca. Il mediatore responsabile di tutte queste risposte e l’Acetilcolina.L’analisi dell’HRV permette di valutare il grado di bilanciamento delle attivita del-l’SNS e del PSNS, in modo da prevedere il rischio di insorgenza di aritmie cardiache.Infatti, essendo strettamente legata all’attivita del SNS, l’analisi dell’HRV fornisceinformazioni circa un eventuale substrato latente di cardiopatia.

1.3. Descrizione di un elettrocardiogramma (ECG) 7

Figura 1.2: Sistema di conduzione elettrica del cuore.

1.3 Descrizione di un elettrocardiogramma (ECG)

Ora che si e analizzata la struttura del cuore, descritto il funzionamento del si-stema di conduzione elettrica, spiegato come nasce un battito cardiaco e descrittii fattori che agiscono sulla frequenza cardiaca, si e pronti per la descrizione dellastruttura di un ECG. Si e detto che l’ECG e una registrazione grafica delle cadutedi voltaggio generate dalla depolarizzazione del miocardio. La fig. 1.3 mostra iltracciato di tali cadute di voltaggio in una persona sana. L’ECG rivela molte infor-mazioni riguardanti il cuore: la sua frequenza, se le vie di conduzione elettrica sonointatte, se qualcuna delle camere cardiache e allargata e perfino la posizione appros-simativa di un’ischemia in corrispondenza di un infarto miocardico e si compone dionde, segmenti e intervalli:

• Le onde sono etichettate con le lettere P, QRS, T e U. Tipicamente, l’ECGdi una persona sana non mostra la presenza di un’onda U.

• I segmenti sono archi di tempo tra onde. Ad esempio, il segmento PRrappresenta la durata dell’ intervallo di tempo tra le onde P ed R.

• Gli intervalli sono archi di tempo che includono onde e segmenti. Ad esempio,l’intervallo PR e composto dall’onda P e dal segmento PR.

L’informazione piu importante veicolata da un tracciato dell’attivita cardiaca equella associata alle varie onde presenti nell’ECG:

• L’onda P corrisponde alla fase di depolarizzazione del miocardio atriale eindica l’inizio della contrazione che spingera il sangue nei ventricoli.

8 Introduzione

• Le onde Q, R ed S sono solitamente trattate come un’unica onda composita,nota come complesso QRS. Il complesso QRS riflette la fase di depolarizza-zione del miocardio ventricolare e denota l’inizio della contrazione ventricolare,che pompera il sangue verso i polmoni e in tutto il corpo.

• L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione del miocardio ventricolare, stepnecessario affinche questo possa contrarsi nuovamente. La coda dell’onda Tcoincide con la fine del processo di ripolarizzazione, ovvero quando questoe completo. Si noti che la fase di ripolarizzazione atriale non e osservabileall’interno del tracciato dell’ECG, poiche inglobata nel complesso QRS.

• Infine, l’onda U rappresenta, secondo alcune teorie, la ripolarizzazione del-le strutture dell’endocardio oppure la depolarizzazione tardiva del miocardioventricolare. E quasi certo che si tratti di un campanello d’allarme, poiche inECG normali il suo picchio massimo ha un’altezza inferiore al 10% dell’altezzadel complesso QRS, mentre diventa piu prominente in casi di intossicazionefarmacologica o di squilibrio elettrolitico [1].

Proseguendo nella descrizione della struttura di un ECG, risulta utile porre iltracciato cardiaco in relazione al tempo e al voltaggio delle correnti ioniche. Infatti,senza un sistema di riferimento, e impossibile dare un’interpretazione alle varie on-de. A tal proposito, il tracciato e posto su una griglia in un riferimento cartesianole cui ascisse rappresentano il tempo e le cui ordinate rappresentano una differenzadi potenziale elettrico (dpe). Ogni quadratino copre, lungo le due dimensioni, unintervallo, rispettivamente, di 0,2s e 0,5mV e ciascuno e suddiviso, sia orizzontal-mente che verticalmente, in cinque sotto-intervalli di ampiezza 0,04s nella direzionedelle ascisse e 0,1mV lungo le ordinate. A questo punto, avendo introdotto un’unitadi misura appropriata, si potranno fissare intervalli di ampiezze temporali e di dpeentro i quali le diverse onde si considereranno nella norma. Cio e particolarmenteimportante nella diagnosi di aritmie e cardiomiopatie mediante ispezione del traccia-to elettrocardiografico. La sindrome del QT lungo, una rara cardiomiopatia mortaleassociata ad una ritardata ripolarizzazione delle cellule miocardiche, e solo uno deimolteplici esempi di cardiomiopatie diagnosticabili analizzando la morfologia e leestensioni temporali dei vari complessi d’onda.

1.4 La Fibrillazione Atriale (FA)

In condizioni di riposo e di buona salute, la frequenza cardiaca si attesta su unamedia di 70 battiti al minuto (bpm) nell’uomo e 75 nella donna. Quando essa eirregolare e raggiunge i 400–600 bpm, si e in presenza di Fibrillazione Atriale (FA).La FA e una tachiaritmia sopraventricolare, caratterizzata da un’attivita elettricaatriale caotica che porta alla perdita della funzione di contrazione atriale ed e laforma piu diffusa di aritmia cardiaca.

1.4. La Fibrillazione Atriale (FA) 9

Figura 1.3: ECG di una persona sana. [1], pag. 2

1.4.1 Fisiopatologia

Nella sezione 1.2 si e descritto il meccanismo di propagazione degli impulsi car-diaci in un cuore sano. In un cuore affetto da FA, gli impulsi elettrici generati dalnodo Seno-Atriale (da cui dipende un battito cardiaco normale, anche detto ritmosinusale) sono sopraffatti da impulsi elettrici caotici, prevalentemente ectopici (cioenon originati nel nodo SA), che portano ad una propagazione irregolare dell’impulso,che si frammenta in innumerevoli fronti d’onda. La FA presuppone sia l’esistenzadi eventi che causino l’insorgenza dell’aritmia, sia di un substrato che ne consentail mantenimento. Una delle teorie piu accreditate per la spiegazione dei meccanismidi mantenimento dell’aritmia e quella dei rientri multipli, proposta da Moe et al.[22], validata anche da altri autori e avvalorata da studi elettrofisiologici effettuaticon registrazioni simultanee in punti diversi del tessuto atriale [28]. Secondo questateoria, numerosi fronti d’onda vengono condotti nella parete atriale in modo caotico,andando incontro a fenomeni di fusione e interazione reciproca. Tali eventi portanoal continuo annullamento di fronti d’onda e alla generazione di nuovi fronti, in modoaltrettanto caotico.Per comprendere bene questa teoria e necessario prima comprendere il fenomeno delrientro (reentry): in un tessuto normale, se una singola fibra nervosa si dirama in 2branch (1 e 2 nell’immagine a sinistra in figura 1.4), il potenziale d’azione li attra-versa entrambi. Un elettrodo (∗), posizionato lateralmente allo sbocco del branch1, rileverebbe potenziali d’azione ben distinti ogniqualvolta nuovi impulsi dovesseroraggiungerlo. Se i branch 1 e 2 comunicano tra loro per mezzo di un terzo branch (3),i potenziali d’azione che viaggiano all’interno del branch 3 si annullano a vicenda.L’immagine a destra in figura 1.4 mostra, invece, cosa accade in presenza di rientro:

10 Introduzione

il branch 2 ha un blocco unidirezionale anterogrado (area grigia). Cio significa chegli impulsi non attraverseranno quest’area in senso anterogrado, ma solo in sensoretrogrado (dal branch 3 al branch 2, freccia blu). Nell’area grigia, il potenzialed’azione viene rallentato a causa della depolarizzazione e, quando ne esce, se trova iltessuto in stato eccitabile, continua a viaggiare percorrendo nuovamente il branch 1,ovvero vi rientra. Se, invece, in uscita dall’area grigia, il tessuto non e attualmenteeccitabile, il che avviene quando e in pieno periodo di refrattarieta, il potenzialed’azione semplicemente muore. Se il potenziale d’azione ha modo di rieccitare iltessuto miocardico, si genera un ciclo (in tal caso in senso antiorario) di impulsi adalta frequenza, che diviene la fonte dei potenziali d’azione che si trasmettono a tuttoil cuore (rientro globale) o a una sua parte (rientro locale) lungo i percorsi nervosi.Nel caso della FA, i rientri (multipli) sono locali agli atri. Perche si verifichi unfenomeno di rientro e necessaria la compresenza di alcuni fattori:

• eventuali blocchi anterogradi lungo le varie vie nervose;

• il giusto timing, ovvero un’alta probabilita che il tessuto sia eccitabile quan-do l’impulso che viaggia in senso retrogrado abbandona un’area di bloccoanterogrado;

• la lunghezza del periodo di refrattarieta del tessuto miocardico.

Dal momento che sia il timing sia lo stato di refrattarieta del tessuto sono fattoriimportanti nell’insorgenza del rientro, alterazioni nell’uno e/o nell’altro possono siaamplificarlo che abolirlo del tutto. Per questa ragione, cambiamenti nel sistema ner-voso autonomo si riflettono direttamente sui meccanismi di rientro. Molti farmaciantiaritmici, come si vedra nel paragrafo 1.4.8, agiscono sulle proprieta elettrichedel cuore, rallentando la velocita di conduzione degli impulsi oppure allungando ilperiodo di refrattarieta – prima che sia trascorso il quale il tessuto miocardico non eancora completamente eccitabile per una nuova, vigorosa contrazione – in modo cheil potenziale d’azione da rientro trovi del tessuto non eccitabile e muoia, con effettibenefici sull’evoluzione dell’aritmia, mentre altri farmaci agiscono direttamente sulsistema nervoso autonomo, in particolare sul nervo vago, stimolando la sua capacitadi rallentamento della frequenza cardiaca.Nel paragrafo 1.4.8 si approfondiranno i meccanismi d’azione dei vari farmaci anti-aritmici (che agiscono sui canali ionici), utili nella strategia terapeutica di controllodel ritmo e depressori del nodo AV (che stimolano l’attivita del nervo vago), di par-ticolare interesse nella strategia di controllo della frequenza.Anticipando quanto si esporra nel paragrafo 1.4.7, dovrebbe essere chiaro perchel’ECG di un paziente affetto da FA non mostri la presenza di onde P, ma solo di in-numerevoli e lievi flessioni della linea isoelettrica, le onde F: queste sarebbero nientemeno che la conseguenza dei rientri multipli che, in luogo di un’unica contrazioneatriale ben definita, ne generano innumerevoli di entita appena percettibile.Entrambi i meccanismi di insorgenza e mantenimento sono, inoltre, facilitati da alte-razioni strutturali della parete atriale, come fibrosi endomiocardica, necrosi, apoptosi


Figura 1.4: Propagazione regolare dell’impulso cardiaco (a sinistra) e meccanismodi rientro (a destra) in una fibra nervosa cardiaca.

e ipertrofia, che tipicamente si riscontrano nella dilatazione dell’atrio sinistro e chesono comunque poi causati dal prolungato perpetuarsi della FA stessa. In tal senso,la FA persistente di lunga durata costituisce a sua volta una causa del suo stessomantenimento. Esiste, comunque, anche una predisposizione genetica, che e piu im-portante nei casi di FA primitiva (o isolata).Nel paragrafo 1.4.3 si studieranno dettagliatamente le varie classi di FA.

1.4.2 Complicanze

La contrazione scoordinata di atri e ventricoli determina delle modificazioni elet-triche, meccaniche e anatomiche [13, 14, 15] degli atri: dal punto di vista elettrico,si registra un accorciamento del periodo refrattario, una dispersione del potenzialed’azione e un rallentamento della velocita di propagazione degli impulsi (rimodella-mento elettrico). Tali alterazioni aumentano la facilita con cui la FA si innesca erendono difficoltoso ogni tentativo di ripristino del ritmo sinusale. Le alterazioni alivello meccanico (rimodellamento meccanico) provocano una compromissione dellafunzione contrattile atriale (stunning) con conseguente perdita di efficienza nellafunzione di pompaggio del sangue. Le modificazioni a carico della struttura atrialesono definite rimodellamento anatomico: le camere cardiache si allargano e le paretimuscolari vanno incontro a fibrosi e perdono massa (quindi capacita contrattile).Ne deriva che l’output cardiaco puo risultare ridotto fino al 25% della sua capacitaoriginale; alla lunga, cio puo portare ad insufficienza cardiaca, una condizionenella quale il cuore non e piu in grado di rifornire gli organi della giusta quantita disangue.Ma la contrazione scoordinata fa anche sı che il sangue non fluisca via velocementeverso i ventricoli e cosı ristagni nelle camere superiori del cuore, formando dei trom-bi, che occasionalmente possono staccarsi dalla sede dove sono depositati e viaggiare

12 Introduzione

attraverso l’intero apparato cardiovascolare, diventando emboli. Quando uno di taliemboli raggiunge il cervello, ostruendo il normale afflusso di sangue all’interno diun vaso cerebrale, si ha un ictus cerebrale. La FA ha, quindi, tra i suoi effetticollaterali piu importanti, l’aumento considerevole dei rischi di ictus cerebrale, chesono tanto piu elevati quanti piu e piu accentuati sono i fattori di rischio addizionali.Circa il 15% di tutti gli ictus registrati in USA puo essere attribuito alla FA [2, 8].

1.4.3 Classificazione

Esistono diverse classificazioni della FA, differenziate dal particolare aspetto cli-nico o elettrocardiografico/elettrofisiologico di cui si tiene conto. Di seguito si propo-ne la classificazione effettuata dall’AIAC in [7]. La classificazione prevede le seguentiforme di FA:

• FA di nuova insorgenza: insorge per la prima volta nella storia clinica di undato paziente, a prescindere dalla presenza o assenza di sintomi, dalla duratadell’episodio e da precedenti episodi non documentati;

• FA primitiva o isolata: colpisce prevalentemente individui di eta inferiore ai 60anni che non mostrano i segni di una concomitante patologia cardiopolmonare,ipertensione arteriosa o altri fattori noti e identificabili di FA;

• FA secondaria: e possibile individuare la/le causa/e dell’aritmia o comunquedelle condizioni cliniche favorevoli alla sua insorgenza;

• FA parossistica (PAF): termina spontaneamente entro 48h oppure e interrottamanualmente mediante cardioversione elettrica o farmacologica entro tale lassodi tempo. La PAF e il focus del presente lavoro di tesi. Il motivo per cui tantaattenzione e riservata a questa classe di FA e che essa rappresenta lo stadioiniziale di questa patologia, durante il quale e ancora possibile intervenire perbloccarne la cronicizzazione in condizioni piu serie e debilitanti, descritte diseguito;

• FA ricorrente: qualsiasi forma di recidiva di FA;

• FA persistente: dura piu di 48h (fino a 1 anno) e/o e interrotta mediantecardioversione elettrica o farmacologica dopo tale periodo. Nell’aggiornamen-to 2013 delle proprie linee guida, l’AIAC ha ritenuto opportuno rimuovere illimite di 7 giorni che nella versione 2010 delle stesse discriminava la FA pa-rossistica e quella persistente, in quanto rivelatosi infondato dal punto di vistaclinico. Si e quindi introdotto un cut-off di 48h per meglio rispecchiare le im-plicazioni terapeutiche che lo stesso comporta. Infatti, superate le 48h, diventaobbligatorio intervenire mediante anticoagulanti, prima di poter eseguire unacardioversione elettrica o farmacologica;


• FA persistente di lunga durata: si manifesta in episodi che si protraggono inin-terrottamente da piu di un anno. Il limite di 1 anno e rilevante perche dalla du-rata dell’aritmia dipende il successo delle procedure di ablazione transcatetereo chirurgica, mediante le quali si e soliti intervenire in questi casi;

• FA permanente: non e stato ancora effettuato alcun trattamento mediantecardioversione o, se effettuato, si e rivelato inefficace, o per mancato ripristinodel ritmo sinusale oppure per recidive precoci che sconsigliano ulteriori inter-venti di cardioversione. A questo punto, si puo solo imparare a convivere conquesta condizione;

• FA silente o asintomatica: comprende le forme di FA la cui diagnosi avvienecasualmente, senza particolari sintomi diretti che ne giustifichino la presenza,oppure in seguito a complicanze correlate, come ictus cerebrale o cardiomio-patia. Questa forma di FA puo comprendere una qualunque delle tipologietemporali precedentemente elencate.

E bene precisare che le forme di FA descritte non sono mutuamente esclusive inuno stesso paziente e quindi e possibile avere una forma di FA che sia contempora-neamente persistente e silente; inoltre, nel corso della storia clinica di un paziente,e possibile osservare delle mutazioni della classe di FA avvertita in un determinatomomento e, anzi, a meno di intervento chirurgico o farmacologico, cio costituisce laregola, piu che l’eccezione.

1.4.4 Epidemiologia

La prevalenza nella popolazione mondiale e stata riportata da diversi studi at-testarsi attorno all’1% [24, 25, 26].Da uno studio, della durata di 18 mesi, condotto da Go et al. [2] nel luglio 1996 suquasi 18.000 pazienti affetti da FA e pubblicato nel 2001 sul Journal of AmericanMedical Association, e emerso che solo il 10% dei pazienti in esame aveva un’etainferiore ai 55 anni, mentre la fascia d’eta 55–64 anni era popolata dal 13,6% dellacoorte, il 31,9% ricadeva nella fascia d’eta 65–74 anni, il 34,1% nella fascia d’eta75–84 anni, mentre il 10,5% dei pazienti aveva 85 anni o piu. Si e notato che laFA prevale maggiormente tra il sesso maschile; infatti, tra gli uomini, la prevalenzaoscillava tra lo 0,2% per gli under-55 e circa l’11% per gli over-85. Nelle donne,invece, tra lo 0,1% e il 9,1% del medesimo gruppo d’eta. Altro fattore di prevalenzasi e mostrato essere la carnagione chiara e la discendenza europea: si e scoperto che,fino ai 59 anni d’eta, la prevalenza era identica tra i pazienti con carnagione chiarae quelli con carnagione scura (0,5%), mentre tra i 60 e i 69 anni la prevalenza era,rispettivamente, dell’1,8% e dell’1,3%, laddove tra i 70 e i 79 anni era del 5,2% e del4,4%; infine; tra gli over-80, essa era del 9,9% per i pazienti con carnagione chiara edel 7,7% per i pazienti con carnagione scura, con un rapporto percentuale pressochecostante: tra 1,18 e 1,38. Il fattore carnagione, quindi, e solo leggermente influenzatodal fattore eta e puo pertanto essere inteso in senso assoluto: a prescindere dall’eta,

14 Introduzione

pazienti con carnagione scura hanno circa il 78% di probabilita in meno di andareincontro ad episodi di FA rispetto a pazienti con carnagione chiara.Da uno studio del 2006 condotto da Heeringa et al. [9], effettuato come parte del-lo studio Rotterdam su una coorte di 6808 pazienti affetti da FA, e emerso che inEuropa la prevalenza e dello 0,7% per la fascia d’eta 55–59 anni e del 17,8% tra gliover-85. Come si vede, l’elevata percentuale di prevalenza tra gli over-85 trovata daHeeringa et al. conferma il dato della carnagione chiara e discendenza europea comefattore rilevante nell’insorgenza della FA anticipato da Go et al. 10 anni prima.Un recente studio prospettico realizzato in Veneto su una popolazione di pazienticon piu di 65 anni ha rivelato che la prevalenza in Italia e del 4.2% per la fasciad’eta 65–74 anni, del 9,4% per la fascia d’eta 75–84 anni e 17% tra gli over-85. Pro-iettando il dato mondiale di prevalenza dell’1% sulla popolazione italiana (circa 60milioni di persone) si calcola facilmente che almeno 600.000 italiani soffrono oggi diFA. Fino al 2001, 5 studi si sono posti come obiettivo l’analisi della prevalenza dellaFA [16, 17, 18, 19, 20]. I risultati ottenuti da Go et al. sono consistenti con ciascunodi essi, pur avendo potuto contare su una numerosita del campione piu elevata (ilche implica una maggiore affidabilita della stima ottenuta) e di una diversita etnicaassai piu ricca.Altro elemento di novita presente in [2] e la proiezione delle percentuali di prevalen-za della FA nel periodo 1995–2050. Essi stimano che, attualmente, in USA vi sianoall’incirca 2,8 milioni di persone con problemi di FA e che tale numero raddoppierafino al 2050. Questo andamento riflette l’invecchiamento della popolazione mon-diale dopo l’esplosione delle nascite avvenuto nell’immediato secondo dopoguerra,la crescita costante della popolazione mondiale e l’aumento della sopravvivenza deisoggetti affetti da condizioni cliniche strettamente legate alla FA, come coronaropa-tie, ipertensione arteriosa e scompenso cardiaco.La FA e parossistica nel 36% dei soggetti, persistente nel 28% e permanente nelrimanente 36% dei casi. In termini assoluti, la FA colpisce all’incirca 6 milioni dipersone in Europa, 8 milioni in Cina e 2,8 milioni negli Stati Uniti.Wolf et al. hanno calcolato che l’incidenza della FA risulta essere di circa lo 0,2%.Anch’essa, come la prevalenza, tende sia ad aumentare col progredire dell’eta — conuna variabilita che va dallo 0,02% per pazienti di eta inferiore ai 40 anni, al 3,9% perpazienti con piu di 80 anni d’eta [16] — sia ad aumentare col passare del tempo [26].Assumendo un’incidenza dello 0,2%, e lecito ritenere che ogni anno circa 120.000persone in Italia vadano incontro a fenomeni di FA di nuova insorgenza. Concluden-do, possiamo affermare che la FA e una patologia che si manifesta principalmentetra persone d’eta avanzata, di sesso maschile e discendenza europea.


1.4.5 Fattori di rischio

Come si e appena visto, il fattore di rischio principale e senza dubbio l’eta. Tut-tavia, a favore dell’insorgenza della FA, giocano anche altri fattori, quali l’obesita,la presenza di coronaropatie, il sesso (gli uomini hanno un rischio di sviluppare laFA 1,5 volte maggiore rispetto alle donne), la presenza di diabete, ipertensione, val-vulopatie, insufficienza cardiaca [6], ipertiroidismo e abuso di alcool, droghe e fumo.Due circostanze speciali che sembrano facilitare l’insorgenza di FA sono costituitedalla predisposizione genetica e dagli interventi chirurgici a cuore aperto.

1.4.6 Sintomatologia

I primi sintomi avvertiti in presenza di FA sono le palpitazioni. Infatti, in conco-mitanza con l’insorgenza della fibrillazione, il paziente stesso avverte una sensazionedi battito irregolare, spesso descritta come il battito d’ali di una farfalla nel petto.In secondo luogo, si avverte un senso di spossatezza, associata a giramenti di testa,fiato corto, angina pectoris, vertigini e sincope.

1.4.7 Diagnosi

Il mezzo principale mediante il quale viene diagnosticata la FA e l’ECG. In-fatti, mentre nel tracciato elettrocardiografico di un’attivita cardiaca regolare sidistinguono chiaramente complessi P-QRS-T che si ripetono ad intervalli regolari,in quello di un’attivita sottoposta a FA si nota un’eccessiva attenuazione delle ondedi depolarizzazione atriale (onde P), al punto da renderne pressoche impossibile l’in-dividuazione; cio che si nota, in luogo delle onde P, sono tante piccole fluttuazionidella linea isoelettrica dell’ECG (corrispondente ad una dpe di 0mV) che si susse-guono disordinatamente, dette onde F. Le onde F sono caratterizzate da continuevariazioni di forma, di voltaggio, di frequenza (anche 400-600/min) e di ampiezzadegli intervalli FF tra un’onda e la successiva. In tal modo, l’ECG assume il tipicoaspetto frastagliato che caratterizza un’attivita cardiaca sotto FA. Come anticipatonel paragrafo 1.4.2, una possibile spiegazione della presenza di onde F in luogo dionde P ci viene fornita dalla teoria dei rientri multipli. Altro elemento di differen-za rispetto ad un ECG regolare sono le distanze tra i picchi R, che non rispettanoapparentemente alcun pattern, dando luogo ad un cosiddetto ritmo irregolarmenteirregolare, un ritmo, cioe, caratterizzato da onde di forma anomala e che non siripetono con cadenza regolare. Il motivo dell’irregolarita degli intervalli RR risiedenel fatto che degli innumerevoli impulsi di origine atriale, solo una piccola parteraggiunge i ventricoli e cio puo dipendere da numerosi fattori, come la presenza oassenza di vie accessorie a quella principale, l’azione di farmaci o il tono del sistemanervoso autonomo. La figura 1.5 mostra l’ECG di una persona affetta da FA.

16 Introduzione

Figura 1.5: ECG di un paziente affetto da FA. Si notino l’assenza di onde P distintee l’irregolarita degli intervalli RR.

1.4.8 Trattamento

A partire dalla fine degli anni ’80, e nato un vivace dibattito su quale fosse lamiglior strategia per far fronte alla FA: limitarsi a rallentare il ritmo di contrazio-ne dei ventricoli, causa principale dei sintomi collegati alla FA, mediante farmacidepressori del nodo AV oppure tentare a tutti i costi di ripristinare e mantenereil ritmo sinusale? Oggi si e soliti riferirsi a queste due strategie, rispettivamente,con i nomi controllo della frequenza e controllo del ritmo. Per cercare di risponderealla domanda, tra il 2000 e il 2009 sono stati effettuati 7 studi randomizzati. Se neriportano sinteticamente i risultati:

• PIAF (Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation) [36, 37]: (1) mi-glior tolleranza all’esercizio fisico senza un generale miglioramento della qua-lita della vita e (2) maggior numero di ospedalizzazioni nel gruppo relativo alcontrollo del ritmo.

• STAF (Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation) [38]: nessuna differenzastatisticamente rilevante tra le due strategie, a parte: (1) lieve incremento dimortalita totale (4,9% vs. 2,5% p.a.) nel gruppo relativo al controllo del-la frequenza; (2) maggior numero di ospedalizzazioni nel gruppo relativo alcontrollo del ritmo.

• RACE (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent AtrialFibrillation) [39]: nessuna superiorita di una strategia sull’altra ad un follow-up medio di 2,3 anni, a parte: (1) tendenza verso una minore incidenza dieventi nel gruppo relativo al controllo della frequenza (17,2% vs. 22,6%); (2)maggior numero di eventi tromboembolici nel gruppo relativo al controllo delritmo.

• AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Manage-ment) [40]: (1) tendenza all’incremento di mortalita totale nel gruppo relativoal controllo del ritmo (26,7% vs. 25,9%) ad un follow-up medio di 3,5 anni e


periodo massimo di osservazione di 6 anni; (2) un’analisi post-hoc ha mostratoun aumento di sopravvivenza quando la persistenza del ritmo sinusale e otte-nuta senza l’impiego di antiaritmici et vice versa [53]; (3) maggior numero dieventi tromboembolici nel gruppo relativo al controllo del ritmo; (4) maggiornumero di ospedalizzazioni nel gruppo relativo al controllo del ritmo.

• HOT CAFE (How to Treat Chronic Atrial Fibrillation) [41]: nessuna diffe-renza statisticamente rilevante tra le due strategie ad un follow-up medio di1,7 anni, a parte: (1) minore percentuale di ospedalizzazioni nel gruppo rela-tivo al controllo della frequenza; (2) miglior tolleranza all’esercizio nel grupporelativo al controllo del ritmo.

• AF-CHF (Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation andHeart Failure) [42]: (1) in pazienti con scompenso ventricolare sinistro, lastrategia di controllo del ritmo non riduce la mortalita per cause cardiovascolaririspetto alla strategia di controllo della frequenza (27% vs. 25%); (2) maggiornumero di ospedalizzazioni per FA (4% vs. 9%) e bradiaritmie (6% vs. 3%)nel gruppo relativo al controllo del ritmo.

• J-RHYTHM (Japanese Rhythm Management Trial for Atrial Fibrillation)[43]: (1) in pazienti affetti da PAF, nessuna differenza statisticamente rilevantetra le due strategie ad un follow-up medio di 1,6 anni per quanto riguardal’incidenza di ictus, di emorragie, scompenso cardiaco e morte.

Tali studi hanno mostrato chiaramente che le due strategie sono sostanzialmentesimili nella capacita di prevenzione dei fenomeni trombo-embolici cerebrali e cheoggigiorno molti pazienti affetti da FA permanente possono essere trattati opportu-namente mediante la strategia di controllo della frequenza, senza che cio comporti ne-cessariamente un aumento della mortalita o dell’incidenza di eventi trombo-embolici;tuttavia, sarebbe un errore considerare tale possibilita in maniera assoluta, cioe sle-gata da fattori quali: la durata dell’aritmia, la loro natura, frequenza e intensita,l’esistenza di eventuali cardiomiopatie associate, il pattern della FA, le dimensionidell’atrio sinistro, la tolleranza ai farmaci da parte dei pazienti, nonche la loro eta ela volonta ad essere sottoposti a cure farmacologiche.Allora, un possibile flow-chart ad alto livello, che consenta di decidere il trattamentopiu opportuno per un paziente affetto da FA consiste, anzitutto, nella valutazionedella situazione clinica del paziente e della storia dell’aritmia. Solo a questo punto sipuo considerare l’opportunita o meno di un tentativo di ripristino e mantenimentodel ritmo sinusale mediante una procedura detta di cardioversione. Al primo epi-sodio — anche asintomatico — di FA e consigliato eseguire almeno un tentativo diripristino del ritmo sinusale, purche l’eta del paziente e la presenza di copatologiene rendano opportuna l’esecuzione. Qualora l’aritmia fosse di insorgenza inferiorealle 48h ed esclusa la presenza di cardiopatie rilevanti, la prima scelta per il ripristi-no del ritmo sinusale deve ricadere sulla cardioversione farmacologica mediante

18 Introduzione

farmaci antiaritmici. Nei casi complementari o in presenza di emodinamica instabi-le, tale ripristino andrebbe effettuato mediante cardioversione elettrica (CVE).Indipendentemente dalla scelta effettuata, e necessario scongiurare opportunamentei rischi di eventi trombo-embolici mediante somministrazione di anticoagulanti oralio antiaggreganti piastrinici. Dopo aver eseguito la procedura di ripristino del rit-mo sinusale, talora non e necessaria alcuna profilassi delle recidive ma, qualora lofosse (accessi molto frequenti, >1/mese), il primo step terapeutico e costituito daifarmaci antiaritmici, mentre in caso di inefficacia o intolleranza, va presa in con-siderazione l’ablazione transcatetere oppure lasciare che la patologia cronicizzi eil paziente impari a conviverci. Anche in questo caso, sia in caso di ablazione chedi cronicizzazione, e opportuno prestare particolare attenzione al rischio di eventitrombo-embolici ed agire di conseguenza.I dati di letteratura non sono in grado di suggerire quale comportamento tenere do-po il primo accesso di FA, non essendovi mai stati studi prospettici che indagasseroil decorso della tachiaritmia a partire dal primo episodio. L’esperienza clinica inse-gna che, in alcuni pazienti, le recidive tachiaritmiche si osservano in tempi brevi; inaltri, invece, tali recidive compaiono dopo anni o addirittura il primo episodio puorimanere isolato. Un consiglio utile al riguardo potrebbe essere quello di iniziare laprofilassi antiaritmica farmacologica dopo il primo episodio di FA solo nei casi in cuil’aritmia e associata ad una grave compromissione emodinamica e in quelli in cui ilrischio di recidive con conseguente rimodellamento atriale sfavorevole e consideratoelevato.Il ripristino del ritmo sinusale non e sempre indicato. Infatti, i pazienti che en-trano ed escono frequentemente dall’aritmia, hanno un rischio trombo-embolico piuelevato che non in fibrillazione atriale permanente, perche durante la fibrillazionee come se gli atri fossero paralizzati e, quindi, una eventuale presenza di coaguliall’interno dell’auricola sinistra non costituirebbe un rischio particolare. Ripristina-re il ritmo sinusale, invece, significherebbe smuovere tali coaguli formatisi, con unevidente pericolo di ictus cerebrale. In questo caso, allora, si preferira mantenereil paziente in fibrillazione e lasciare che essa cronicizzi. Qualora ripetuti tentatividi cardioversione non sortiscano gli effetti desiderati e opportuno intraprendere lavia del controllo della frequenza. La prima scelta e indubbiamente quella farmaco-logica, mediante somministrazione di farmaci depressori del nodo AV mentre,nei casi in cui non sia possibile ottenere un’adeguata risposta ventricolare medianteimpiego di farmaci, dovrebbero essere considerati l’ablazione transcatetere dellagiunzione atrioventricolare e l’impianto di pace-maker.

Controllo del ritmo

Tale strategia ha come obiettivo il ripristino del ritmo sinusale. All’interno ditale categoria ricadono trattamenti quali:

• Cardioversione: puo essere farmacologica, mediante somministrazione di far-maci antiaritmici, che costituiscono la prima scelta qualora si decida di percor-


rere la strada del controllo del ritmo, oppure elettrica, attraverso la proceduradi defibrillazione. La cardioversione mira a resettare il ritmo del cuore, perchequesto riprenda a battere regolarmente immediatamente dopo la procedura;

Cardioversione farmacologica: comporta una relativa latenza di effetto,cioe prevede che tra la somministrazione del farmaco e la scomparsa dell’a-ritmia intercorra un certo periodo di tempo. Pertanto, essa viene riservataalle aritmie ben tollerate, o per la benignita dell’aritmia stessa, o per le buonecondizioni fisiche del paziente e prevede l’impiego di farmaci antiaritmici quali:

Flecainide: somministrata per via orale o endovenosa, ha una percen-tuale di cardioversione di una FA di recente insorgenza del 57-78% se som-ministrata per via endovenosa; e considerata un farmaco di prima scelta neltrattamento di FA di insorgenza inferiore alle 48h in pazienti senza cardiopa-tia o con cardiopatia di lieve entita; non viene somministrata a pazienti consindrome di Brugada, sindrome del QT lungo, cardiopatia strutturale, disfun-zione sinusale o blocco AV e blocchi di branca in quanto ha effetto inotroponegativo;

Propafenone: somministrato per via orale o endovenosa, e in grado diripristinare il ritmo sinusale, rispettivamente, entro 2-6h e 1h. La percentualedi successo varia, rispettivamente, dal 56% al 83% e dal 41% al 91%. Alpari della Flecainide, ha effetto inotropo negativo e pertanto e controindicatonei pazienti con cardiopatia strutturale, mentre e, invece, indicato per queipazienti senza cardiopatia rilevante e nei casi di FA insorta da meno di 48h;

Ibutilide: somministrato solo per via endovenosa, mostra percentualidi successo nel confronto col placebo del 34-47%. Puo anche essere utilizzatonei pazienti per i quali il Propafenone non si e rivelato efficace o per i qualisono insorte delle recidive aritmiche durante il trattamento con Propafenone eFlecainide. E indicato nei casi di FA insorta di recente o comunque da menodi 90 giorni. A differenza dei due farmaci precedenti, puo essere utilizzato suipazienti con cardiopatia strutturale, ma non se ne consiglia la somministrazionea pazienti con tratto QT allungato o con scompenso cardiaco;

Amiodarone: puo essere somministrato sia oralmente che per via endo-venosa e confrontato con altri farmaci antiaritmici non e piu efficace e, anzi,il suo effetto e ritardato. Tuttavia, a causa del suo scarso o nullo effetto iso-tropo negativo, ha il vantaggio di poter essere somministrato anche a pazienticon cardiopatia strutturale, compresi i casi di insufficienza cardiaca. La som-ministrazione orale dell’Amiodarone riporta percentuali di successo basse ericonversione tardiva [29], pertanto non e proponibile in casi di recente in-sorgenza (<48h), ma lo e nei casi di FA parossistica o persistente in pazientiper i quali non e richiesta una rapida riconversione a ritmo sinusale, in luogodel ricovero ospedaliero; la somministrazione per via endovenosa e considerataterapia di seconda linea per il ripristino del ritmo sinusale in pazienti non car-

20 Introduzione

diopatici e FA di recente insorgenza, a causa della sua azione lenta a comparireed efficacia simile — se non inferiore — ad altri farmaci antiaritmici;

Vernakalant: e un nuovo farmaco relativamente atrio-selettivo che bloc-ca molteplici correnti del sodio e del potassio, causando un prolungamentodel periodo refrattario effettivo atriale. Tre studi randomizzati (con confrontoverso placebo, con confronto con l’Amiodarone e in uno aperto di fase IV)hanno rivelato che la percentuale di ripristino e stata di poco superiore al50% entro 90 minuti dall’infusione in pazienti con eventi della durata al piuuguale a 7 giorni, con un tempo medio di conversione di 8–11 minuti. Si emostrato efficace nella conversione di pazienti con cardiopatia ischemica e solorelativamente efficace in pazienti con insufficienza cardiaca. E controindicatoin pazienti con ipotensione arteriosa — in quanto nel 5–7% dei casi ha mo-strato una transitoria riduzione della pressione arteriosa — e in pazienti conQT lungo, mentre e indicato per i casi di cardiopatia strutturale. Rispettoall’Amiodarone, si e dimostrato significativamente piu efficace nel ripristinareil ritmo sinusale entro 90 minuti. A differenza di altri agenti antiaritmici diclasse III (Amiodarone, Sotalolo, Ibutilide, Dronedarone e altri), il Vernaka-lant si rivela tanto piu efficace quanto piu il ritmo e accelerato, circostanza cuigli altri agenti non sanno far fronte in maniera efficace;

Cardioversione elettrica: viene eseguita con l’ausilio di un dispositivo chia-mato defibrillatore (si noti l’attinenza del nome con la patologia) che emetteuna scarica elettrica di 3200W verso due piastre metalliche che vengono po-sizionate entrambe sul torace, oppure una sul torace e una lungo la schiena.La scarica elettrica provoca la contrazione simultanea di tutte le cellule delmiocardio, con la speranza che le cellule del nodo SA siano le prime a ripola-rizzarsi. Se cio accade, il ritmo sinusale e ristabilito. Circa la meta dei pazientitrattati sperimenta la recidiva entro un anno dal trattamento. In caso di in-sorgenza di recidiva, e necessario approntare un trattamento di profilassi dellastessa.

• Profilassi delle recidive: avviene anch’essa per via farmacologica, median-te somministrazione di farmaci antiaritmici o non antiaritmici (il cosiddet-to trattamento up-stream), oppure per via non farmacologica, attraverso unaprocedura detta di ablazione:

Farmaci antiaritmici: sono in grado di aumentare la percentuale di persi-stenza del ritmo sinusale a lungo termine, tuttavia le recidive aritmiche ad unanno dal trattamento si osservano in circa il 30–60% dei pazienti trattati. Gliantiaritmici agiscono modificando le proprieta elettriche del cuore, impedendocosı le recidive aritmiche; in particolare, essi agiscono a livello delle membranecellulari, bloccando i canali ionici del calcio e/o del potassio e/o del sodio. Inquesto modo, si rallenta la velocita di conduzione dell’impulso elettrico e siallunga il tempo durante il quale le cellule non sono eccitabili, il periodo di re-frattarieta, prima che sia trascorso il quale le cellule del miocardio atriale non


possono subire una completa depolarizzazione, ma solo, eventualmente, unaparziale, che comunque non e sufficiente ad innescare una nuova contrazione.I farmaci oggi piu utilizzati sono:

– Flecainide: possiede un effetto vagolitico. Poiche ha indotto un aumentodi casi di morte improvvisa in pazienti con pregresso infarto acuto delmiocardio [30] e dati i suoi effetti isotropi e dromotropi negativi, se nesconsiglia la somministrazione in pazienti con cardiopatia ischemica, congravi turbe dell’eccitoconduzione e con disfunzione ventricolare sinistra,mentre la si consiglia nei soggetti con nessuna o lieve cardiopatia nei qualiessa non appare responsabile di eventi proaritmici rilevanti.

– Sotalolo: possiede una doppia azione, antiaritmica e β-bloccante. E in-dicato in pazienti con cardiopatia ischemica. Presenta il vantaggio dirallentare la frequenza ventricolare in caso di recidiva di FA e prolungal’intervallo QT, particolarmente in pazienti con cardiopatia grave o condisfunzione sistolica.

– Propafenone: ha un’efficacia simile a quella del Sotalolo, essendo effica-ce nel 30-50% dei pazienti ad un anno dal trattamento. Al pari dellaFlecainide, non e indicato in pazienti con cardiopatia ischemica, disfun-zione ventricolare sinistra e gravi turbe dell’eccitoconduzione, mentre edi prima scelta in soggetti con cardiopatia non significativa.

– Amiodarone: si e dimostrato superiore rispetto alla cura con placebo, alSotalolo e al Propafenone e pertanto e considerato il farmaco piu efficace;infatti, la sua percentuale di prevenzione delle recidive ad un anno daltrattamento e del 70% [31, 29]. Il suo impiego pratico e fortemente limi-tato dall’insorgenza di effetti collaterali extracardiaci, che talora possonovanificare i benefici ottenuti, pertanto esso e considerato come farmacodi seconda linea in molte situazioni cliniche, a parte i casi di scompensocardiaco o grave cardiopatia e di infarto miocardico pregresso, per i qualie, invece, farmaco di prima linea.

– Dronedarone: e un derivato dell’Amiodarone e, come questo, ha effettosu molteplici canali ionici. In 2 trial gemelli, EURIDIS e ADONIS [32], ilDronedarone ha mostrato una riduzione, rispetto al placebo, del 25% deltempo di prima ricorrenza e della frequenza ventricolare media durantegli episodi, risultato, quest’ultimo, confermato anche dallo studio ERATO[33]. Dallo studio ATHENA [34] e emerso che il Dronedarone e associatoad una riduzione del 24% del tasso di ospedalizzazione e mortalita cardio-vascolare rispetto al placebo e ad una riduzione statisticamente rilevantedella mortalita aritmica. Un’analisi post-hoc dello stesso studio ha evi-denziato una riduzione del 34% del rischio di ictus, nonostante il 90% deipazienti fosse gia sotto cura antitrombotica. Il Dronedarone e controindi-cato in casi di scompenso cardiaco di recente insorgenza o peggioramento,in quanto risultato associato ad un eccesso di mortalita rispetto alla cura

22 Introduzione

con placebo [35] tuttavia, un’analisi pos-hoc di ATHENA ha rivelato cheesso non e pericoloso in pazienti con scompenso cardiaco stabile e frazionedi eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%.

– Trattamento up-stream: negli ultimi anni sono stati presi in considerazio-ne farmaci non antiaritmici, con l’intento di correggere il substrato allabase della FA e prevenirne cosı l’insorgenza e le recidive. Essi includonogli inibitori dell’enzima di conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori)e gli antagonisti recettoriali dell’Angiotensina II (ARB) o sartani, statinee acidi grassi omega-3:

ACE-inibitori e ARB: e stato dimostrato come il rimodellamentoatriale e l’infiammazione aumentino i livelli di Angiotensina II nel cuore,che a sua volta determina il sovraccarico di calcio e fibrosi atriale, duecondizioni che favoriscono i cambiamenti elettrofisiologici alla base dellaFA. Sia gli ACE-inibitori che gli ARB agiscono direttamente sul sistemarenina-angiotensina (RAS). Il blocco del RAS da parte di questi farmaciha i presupposti per fermare la comparsa e la progressione della FA. Al-cuni studi sperimentali hanno dimostrato che sia gli ACE-inibitori che gliARB sono in grado di prevenire il rimodellamento elettrico e meccanicoche si osserva nella FA, anche se i dati non sono univoci. Secondo variemetanalisi di alcuni grandi trial randomizzati (TRACE, SOLVD e Val-HeFT in pazienti con scompenso cardiaco e/o disfunzione ventricolaresinistra; LIFE, HOPE e TRASCEND in pazienti con ipertensione arte-riosa), ACE-inibitori e ARB hanno un effetto positivo nei pazienti conscompenso cardiaco, mentre c’e del disaccordo circa i benefici apportatiai pazienti con ipertensione arteriosa. Almeno nei pazienti con scompensocardiaco, quindi, i dati pubblicati sembrano avvalorare il ruolo di ACE-inibitori e ARB nella prevenzione primaria della FA. Per quanto riguardala prevenzione delle recidive in pazienti con precedenti episodi dell’arit-mia (prevenzione secondaria), invece, inizialmente alcuni studi prospetticidi piccole dimensioni basati sul trattamento con il solo ACE-inibitore osull’associazione di questo o dell’ARB con un trattamento antiaritmicocronico con Amiodarone hanno mostrato una riduzione statisticamenterilevante delle recidive di FA ma, successivamente, tre ampi studi prospet-tici randomizzati con ARB vs. placebo hanno invece mostrato la totaleinefficacia di questi farmaci nella prevenzione delle recidive di FA. Allaluce di cio, si puo dire che ACE-inibitori e ARB possono modificare lacardiopatia sottostante e ridurre l’incidenza di episodi di FA di nuova in-sorgenza (prevenzione primaria) quantomeno nei pazienti con scompensocardiaco e/o disfunzione ventricolare sinistra. Il loro uso appare, inve-ce, poco giustificato nella prevenzione secondaria delle recidive aritmiche.Resta tutta da approfondire la possibile efficacia clinica nella prevenzio-ne della FA da parte degli antagonisti dell’Aldosterone, che hanno unimportante effetto antifibrotico.


statine: oltre a ridurre la colesterolemia, hanno degli effetti pleio-tropici che agiscono direttamente sul substrato della FA, quali un’azioneantiossidante e antinfiammatoria. In alcuni studi sperimentali, le statinesi sono dimostrate in grado di ridurre i processi infiammatori e fibrogene-tici a livello atriale e di prevenire l’accorciamento dei periodi di refratta-rieta e il rallentamento della velocita di conduzione degli impulsi elettrici[59, 60], tuttavia, al momento, non vi sono dati a sufficienza che ne giu-stifichino l’impiego nella prevenzione secondaria della FA.Durante il periodo post-operatorio, lo stress ossidativo e l’infiammazionepotrebbero giocare un ruolo-chiave nell’insorgenza della FA. Nei pazientiche hanno subıto un’operazione chirurgica, le statine possono prevenirela FA, perche modulano la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo.Le statine, come la Simvastatina e la Atorvastatina attenuano i processiinfiammatori e di formazione del tessuto fibroso e, cosa ancora piu impor-tante, prevengono l’accorciamento dei periodi refrattari e il rallentamentodella conduzione. Diversi studi retrospettivi e prospettici sull’efficacia cli-nica delle statine nella prevenzione primaria e secondaria [44, 45, 46] dellaFA hanno mostrato una significativa riduzione dell’incidenza di episodipost-operatori di FA in 200 pazienti con somministrazione di Atorvasta-tina vs. placebo. Anche Chen et al. [47] hanno evidenziato un beneficiostatisticamente rilevante delle statine nella prevenzione della FA in car-diochirurgia, mentre negli studi di Suleiman et al. e Rahimi et al. lestatine non si sono mostrate di particolare beneficio in situazioni clinichedi ablazione atriale [48, 49]. Alle luce di tali studi, possiamo affermare checertamente le statine apportano benefici in termini di risposta antinfiam-matoria, pur tuttavia, al momento, non sembrano esserci dati sufficientiche ne giustifichino l’impiego in ambito clinico.

acidi grassi omega-3 (n-3 PUFA): al pari delle statine, hanno un’a-zione antinfiammatoria e antiossidante. In alcuni studi sperimentali, glin-3 PUFA hanno mostrato di ridurre la formazione di collagene a livelloatriale, la vulnerabilita atriale e la durata degli episodi di FA [61, 62],mentre un recente studio sperimentale sui cani non ha mostrato alcunlegame tra gli n-3 PUFA e la riduzione della vulnerabilita alla FA do-po l’instaurazione del danno miocardico [63]. Numerosi studi sono statieffettuati per valutare l’efficacia degli acidi grassi omega-3 nella preven-zione della FA, tuttavia i risultati di ciascuno studio non sono poi staticonfermati in studi successivi. Pertanto, gli n-3 PUFA hanno una classedi raccomandazione IIb (utilita ed efficacia meno ben stabilite) e livellodi evidenza B (dati derivati da un singolo studio clinico randomizzato oda studi non randomizzati di grandi dimensioni) per quanto riguarda laprevenzione primaria e classe di raccomandazione IIb e livello di evidenzaA per la prevenzione secondaria [7].

Ablazione: e una procedura che consiste nella distruzione delle zone del

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cuore dove nasce e si sostiene l’aritmia, cosicche il formando tessuto cicatri-ziale (non conduttivo) agisca da isolante tra la zona in cui gli impulsi ectopicihanno origine e il resto del cuore. L’ablazione non e solitamente la primaopzione terapeutica, dati i molteplici rischi associati, pertanto e eseguita solosu pazienti refrattari alle cure farmacologicheL’ablazione puo essere di 2 tipi:transcatetere o chirurgica:

Ablazione RF transcatetere: diverse sonde vengono inserite dall’accessofemorale all’altezza dell’inguine e diretti, attraverso la vena cava inferiore, finoal cuore; i cateteri arrivano nell’atrio destro e poi, dopo una puntura attra-verso il setto interatriale (puntura transettale), due di questi vengono sospintinell’atrio sinistro, fino ad arrivare in prossimita delle vene polmonari. A que-sto punto, il primo catetere viene fatto aderire alla bocca di ciascuna dellevene polmonari in modo che intercetti gli impulsi elettrici, isolando la parterestante del cuore, mentre il secondo va a bruciare, mediante radiofrequenza(RF), l’area attorno allo sbocco delle vene. In questo modo, l’atrio sinistroviene isolato elettricamente dalle vene polmonari, area di nascita degli impulsiche generano la fibrillazione. In alcuni casi, specie quando la fibrillazione eparticolarmente sostenuta, e necessario intervenire anche in altri punti degliatri. Cio rende l’intervento particolarmente lungo e delicato, sebbene la per-centuale di successo di tale procedura sia abbastanza elevata (80%, [23]); inogni caso, le piu comuni complicanze riportate sono relative alla stenosi dellevene polmonari, al tamponamento cardiaco e alla paralisi del nervo frenico.Tale procedura e solitamente eseguita nel caso di pazienti con eta inferiore ai60 anni, che accusano sintomi e nei casi in cui il trattamento farmacologiconon abbia sortito effetti positivi;

Ablazione chirurgica: nel 1987, presso il St. Louis’ Barnes Hospital (oggiBarnes-Jewish Hospital) di St. Louis, Missouri, il Dr. James L. Cox eseguivaun intervento in sternotomia a cuore fermo e bypass cardio-polmonare (CPB)con isolamento delle 4 vene polmonari, amputazione dell’appendice atriale si-nistra e creazione di un complesso percorso di incisioni nel tessuto cardiacocon immediata suturazione. Ad avvenuta cicatrizzazione delle ferite, il tessutocicatriziale formatosi, non conduttivo, guidava gli impulsi attraverso l’interomuscolo cardiaco, come in un labirinto. Proprio per tale caratteristica, taleprocedura prese il nome di (cut-and-sew) Cox-Maze procedure [51], con riferi-mento anche al suo inventore. Tale procedura si rivelo pero molto complessada mettere in pratica nella sua formulazione originaria, a causa delle numerosecicatrici da dover effettuare con molta precisione e rimase cosı appannaggio dipochissimi centri specializzati che fino ai giorni nostri l’hanno eseguita effetti-vamente, nonostante una percentuale di successo superiore al 90%. Da allora,numerosi team in tutto il mondo si sono attivati per semplificare la proceduranel numero e tipo di lesioni. Oggigiorno, dopo 2 aggiornamenti della proceduracui ha preso parte anche il suo eponimo (Cox-Maze III [52]) e una evoluzionead opera del Dr. Ralph J. Damiano Jr. (Cox-Maze IV [50]), le incisioni col


bisturi sono state sostituite da linee di ablazione effettuate con varie sorgen-ti di energia: radiofrequenza, criotermia, microonde e laser (successivamenteescluse dalla pratica) e ultrasuoni HF; inoltre, in luogo di un catetere uni-polare, viene usato un catetere bipolare che ha i non trascurabili vantaggi dicreare lesioni completamente transmurali, che si traducono in un isolamentopiu efficace, e di ridurre drasticamente — fino a 8 secondi, contro i 180 di undevice unipolare — il tempo per ciascuna singola ablazione. Sfortunatamente,gli strumenti che utilizzavano molte delle nuove fonti di energia non si sonomostrati in grado di riprodurre delle lesioni transmurali affidabili e facilmenteriproducibili da altri. L’unico strumento che negli studi di laboratorio effet-tuati dal Dr. Ralph J. Damiano Jr. alla Washington University School ofMedicine ha mostrato queste caratteristiche e stata la pinza da ablazione aradiofrequenza bipolare, che possiede degli elettrodi integrati nelle morse ed eoggi lo strumento di riferimento per tale procedura.Pur con i suoi inevitabili effetti collaterali, la Cox-Maze IV elimina la dipen-denza da anticoagulanti, riduce i tempi di intervento da una media di 91 minutirichiesti dall’intervento a cuore aperto ad una di 41 quando eseguita in mini-toracotomia, mantiene una percentuale di efficacia superiore al 90% come nellaCox-Maze originale e riduce di molto i tempi di conversione del ritmo sinusale,poiche non bisogna attendere la cicatrizzazione dei tessuti. Purtroppo, richiedecomunque un bypass cardio-polmonare e, nonostante le lesioni relative all’atriodestro possano essere eseguite con il cuore ancora in funzione, per le lesionisull’atrio sinistro e richiesta una cardioplegia (arresto cardiaco indotto) [57].Poiche per molti pazienti non ha senso l’intervento a cuore aperto, come nelcaso dei pazienti affetti da PAF o FA isolata e nessuna cardiopatia associata,sono state sviluppate diverse tecniche nel corso degli anni, anche con l’intentodi rendere la procedura meno invasiva. La Wolf Mini-Maze — altra evoluzionedella Cox-Maze III — introdotta dal Dr. Randall K. Wolf e altri [56], utilizzala radiofrequenza come fonte di energia per l’ablazione e non richiede piu ne unCPB, poiche le linee di ablazione vengono eseguite sull’epicardio piuttosto chesull’endocardio come avveniva precedentemente, ne una cardioplegia, ne unasternotomia, sostituita da una toracotomia mininvasiva via endoscopica conaccesso talora bilaterale, con una incisione da 5cm e due da 1cm per ciascunlato, talora unilaterale. Oggigiorno, l’intervento a cuore aperto, data la suainvasivita, viene considerato solo in presenza di altre cardiopatie associate percui e richiesto un intervento chirurgico — ad esempio, sostituzione valvolareo bypass aorto-coronarico — in misura cautelativa in quanto, si e detto, gliinterventi chirurgici costituiscono un fattore di rischio indipendente per lo svi-luppo di FA con prima insorgenza post-operatoria. Purtroppo, la Wolf-Mazenon tratta l’atrio sinistro, il che riduce l’applicabilita della procedura anchea pazienti con un’aritmia atriale sostenuta e prevede ancora un significativonumero di incisioni, come si evince dalla figura 1.6 (linee tratteggiate nell’im-magine a destra). Attualmente, alla Ohio State University viene eseguita dal

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Figura 1.6: A sinistra: la Maze procedure originale. A destra: la Wolf Mazeprocedure.

Dr. John H. Sirak la Five-Box Thoracoscopic Maze [58], che non richiede neuna sternotomia ne una cardioplegia e puo essere considerata una proceduradavvero minimamente invasiva: vengono eseguite 4 incisioni da 1cm da ciascunlato del torace e (1) viene eseguito l’isolamento delle vene polmonari con lapinza da ablazione bipolare, (2) vengono identificate le fibre nervose dell’ANSsulla superficie epicardica del cuore che causano un accorciamento del perio-do di refrattarieta, dopodiche si procede alla loro ablazione, (3) si eseguonolesioni sul tetto e alla base dell’atrio sinistro con una connessione separata ,(4) si effettua l’isolamento della vena cava superiore e del seno coronarico conla pinza da ablazione bipolare e, infine, (5) viene chiusa l’auricola sinistra lasinistra con una graffettatrice endoscopica.E bene precisare che tutte queste procedure hanno in comune risultati moltopromettenti, che tuttavia non sono supportati da dati a lungo termine poiche,data la loro relativa giovane eta, non sono ancora stati effettuati degli studirandomizzati che certifichino il successo a lungo termine rispetto alla terapiafarmacologica. Nel frattempo che cio accada, si tenga presente che nessuna del-le terapie descritte costituisce una cura a lungo termine efficace al 100% e chetutte hanno rischi ed effetti collaterali annessi (infezioni, danneggiamento delcuore e/o delle strutture anatomiche adiacenti) che possono portare, in talunicasi, perfino alla morte del paziente. Indubbiamente, fare in modo che questonon arrivi al punto di necessitare di un intervento chirurgico, individuandotempestivamente l’insorgenza della malattia, costituirebbe un importante stepnella lotta alla FA.


Crioablazione: sia nel caso dell’ablazione transcatetere che di quella chi-rurgica e possibile ricorrere ad una tecnica relativamente recente eseguita perla prima volta nel 2004 da Krebs e colleghi presso il Miami Valley Hospital diDayton, Ohio, USA, nota come crioablazione. Essa consiste nella distruzio-ne o temporanea inattivazione delle cellule mediante il freddo, piuttosto chemediante il calore generato dalla radiofrequenza. La crioablazione e eseguitamediante un palloncino (cryoballoon) di 20–27mm di diametro in cui scorre unliquido refrigerante (solitamente ossido di diazoto, N2O), che viene immessonell’atrio sinistro con la procedura usuale di accesso femorale. Il palloncinoviene gonfiato all’interno dell’atrio e viene fatto aderire allo sbocco delle venepolmonari ad una temperatura tra i -40 e i -70°C per qualche minuto ciascuna.Il liquido refrigerante all’interno del palloncino sottrae calore alle cellule cau-sandone la cristallizzazione ed esse smettono di rispondere agli impulsi ectopicia livello delle vene polmonari. Si crea, cosı, una lesione circonferenziale cheblocca la propagazione degli impulsi. Tale procedura consente di ripristinareil ritmo sinusale e annovera tra i vantaggi quello di essere reversibile fintan-toche la temperatura e mantenuta al di sopra dei -73°C, nel senso che, finoal raggiungimento di tale soglia, le cellule possono essere “ridestate” fornendoloro nuovamente del calore; cio e particolarmente utile nel caso si dovesse con-statare che in un dato paziente la crioablazione non stia portando ai risultatidesiderati o nei casi di lesioni iatrogene, potendo cosı contare sulla possibi-lita di roll-back dell’operazione; in caso di successo, invece, essa puo essereresa definitiva. Un altro vantaggio e che tale procedura si e dimostrata moltopiu efficace nella prevenzione della stenosi delle vene polmonari rispetto allaradiofrequenza. Inoltre, non essendo una procedura dolorosa, non richiede disottoporre il paziente a potenti sedativi, come nel caso della radiofrequenza, di-mezza i tempi di intervento e consente un piu rapido recupero post-operatorio,rendendosi particolarmente indicata per pazienti anziani. Se effettuata preco-cemente, ovvero agli esordi della FA, la crioablazione e in grado di prevenire idanni che frequenti episodi di fibrillazione provocano col tempo ai tessuti delcuore, rendendo piu difficile il recupero del paziente. Essa ha maggiore proba-bilita di successo se il meccanismo elettrofisiologico della fibrillazione e legatoessenzialmente a foci localizzati nelle vene polmonari (tipico della PAF). Alcontrario, le probabilita si riducono se esso e legato a foci francamente antrali,per cui il semplice isolamento delle vene polmonari puo non essere sufficiente.Per tali ragioni, traggono particolare beneficio dalla procedura di crioabla-zione i pazienti affetti da PAF, ancor piu se anziani. Anche in questo caso,comunque, non mancano i risvolti negativi. Tra i piu comuni si annoverano:la lesione o paralisi del nervo frenico destro nell’ambito dell’isolamento dellavena polmonare superiore destra (complicanza che puo essere agevolmente evi-tata stimolando il nervo frenico, controllando manualmente la contrazione deldiaframma durante l’erogazione) e una maggior incidenza di recidive a 1 annodal trattamento rispetto alla stessa procedura eseguita con RF.

28 Introduzione

Controllo della frequenza

La risposta ventricolare sotto FA e affetta dal tono neurovegetativo e dalle ca-ratteristiche elettrofisiologiche del sistema di conduzione elettrica del cuore. Leprocedure di controllo della frequenza puntano a rallentare la frequenza cardiaca,sebbene le cause sottostanti la FA permangano. La comunita scientifica si e a lungointerrogata su quale fosse la frequenza ottimale dei ventricoli e attualmente essa e ri-tenuta essere di 60–80bpm a riposo e 110–130bpm durante esercizio fisico moderato.Il controllo del raggiungimento della frequenza target va monitorato periodicamentemediante registrazioni Holter di 24h e test della camminata della durata di 6 minuti.Le strategie di controllo della frequenza prevedono:

• Farmaci depressori del nodo AV : nel paragrafo 1.4.1 si e accennato all’azio-ne di alcuni farmaci direttamente sul nervo vago. A livello toracico, il nervovago si dirama nel nervo vago destro e nel nervo vago sinistro. Il nervo vagodestro innerva il nodo SA, mentre il nervo vago sinistro innerva il nodo AV.Essendo parte del sistema nervoso parasimpatico, la sua stimolazione provocauna diminuzione del battito cardiaco. Alcuni composti che stimolano il nervovago e che provocano tale effetto parasimpaticomimetico sono, ad esempio,l’Acetilcolina — rilasciata direttamente dal nervo vago — e la Digossina, chehanno effetto cronotropo negativo, ovvero rallentano il ritmo cardiaco.In condizioni di riposo, il nodo SA esibisce un’automaticita intrinseca di 100-110 potenziali d’azione (battiti) al minuto. Questo ritmo intrinseco e influenza-to dai nervi del sistema nervoso autonomo, con una predominanza dell’influen-za vagale (parasimpatica) su quella simpatica. Il tono vagale riduce il ritmo dicontrazione a riposo agli usuali 60-80bpm. Se si denervasse sperimentalmen-te il nodo SA dalle fibre terminali del nervo vago, si noterebbe un notevoleincremento del ritmo di attivazione del nodo stesso, qualora il ritmo a riposofosse al di sotto dei 100bpm. Lo stesso effetto si ottiene mediante sommini-strazione di farmaci come l’Atropina, che inibisce l’attivita di attenuazione delritmo cardiaco operata dal nervo vagale sul nodo del seno, incrementandonela frequenza di attivazione. Altri composti con effetto cronotropo negativo(cioe sulla frequenza, rallentandola) ed effetto inotropo positivo (cioe sullaforza di contrazione, aumentandola) sono alcuni alcaloidi, come la Chinidina,e i digitalici, come la Digossina, questi ultimi veri e propri veleni che, cometali, necessitano di una particolare attenzione nelle dosi di somministrazione,specie in soggetti con scompenso cardiaco preesistente. Tali sostanze, sebbeneteoricamente efficaci nell’abbattimento del ritmo di contrazione ventricolare— poiche rallentano la velocita di conduzione degli impulsi diretti al nodo AVed aumentano il periodo di refrattarieta — mostrano una mortalita molto piuelevata dei β-bloccanti e dei calcio-antagonisti, che attualmente costituisconola terapia di prima linea, pertanto non sono impiegati in ambito clinico.I β-bloccanti (come il Sotalolo, il Carvedilolo, il Bisoprololo e altri), finoagli anni novanta erano considerati causa di peggioramento nelle condizioni di


salute di pazienti affetti da insufficienza cardiaca ma poi, in seguito a nuovistudi [10, 11], hanno subıto un processo di riabilitazione, poiche si sono mo-strati in grado di rallentare il ritmo cardiaco e percio ridurre la pressione delsangue in uscita dai ventricoli, esponendo il cuore ad un carico di lavoro as-sai inferiore e portando particolare beneficio ai pazienti affetti da scompensocardiaco. Un’altra categoria di depressori e costituita dai calcio-antagonistinon-diidropiridinici, ad esempio quelli della classe delle fenilalchilamine, co-me il Verapamil o delle Benzotiazepine, come il Diltiazem, che agiscono sulleresistenze periferiche a concentrazioni che provocano il blocco dei canali lentidel calcio di tipo L (ovvero voltaggio dipendenti), con riduzione del ritmo, ve-locita di conduzione AV e inotropismo. Lo stretto legame tra gli ioni calcio ela contrazione del cuore e noto sin dal 1880, quando il fisiologo Sidney Ringernoto che un cuore di rana isolato, immesso in una soluzione acquosa e priva-to degli ioni calcio, smetteva immediatamente di battere. In effetti, gli ionicalcio sono indispensabili nel meccanismo di contrazione muscolare in quantosi legano alla Troponina, il complesso Troponina-Tropomiosina si modifica epermette alle proteine di Actina di legarsi alle teste di Miosina, mediante un’a-zione di scorrimento. Inibendo il passaggio degli ioni calcio all’interno dellacellulaTutte queste categorie di farmaci mostrano un’efficacia solo parziale, poiche laFA si manifesta nuovamente in circa la meta dei pazienti entro un anno daltrattamento. Inoltre, possono avere effetti collaterali rilevanti e in alcuni casirivelarsi piu nocivi che utili, portando ad aritmie ben piu gravi della fibrillazio-ne atriale, come la fibrillazione ventricolare, oppure rallentare troppo il cuore.Quest’eventualita costituisce un serio problema nel caso di PAF: il pazientepotrebbe riscontrare in un dato momento un attacco di FA, per controllare ilquale vengono somministrati degli farmaci depressori, ma prima che l’effettodei farmaci svanisca, l’evento di FA termina spontaneamente; tuttavia, il ritmocardiaco continua a diminuire sotto l’effetto dei medicinali. Si possono, cioe,avere casi di sindrome bradi-tachicardica, una affezione che causa una marcataoscillazione del ritmo cardiaco, che diventa difficile da controllare. Proprio perscongiurare tale evenienza, in combinazione con la somministrazione di farmacidepressori, si e soliti ricorrere al pace-maker, un piccolo dispositivo elettronicoimpiantato nel torace del paziente che invia al cuore un leggero shock elettricoogniqualvolta il ritmo cardiaco dovesse scendere al di sotto di una certa soglia.In tal modo, il ritmo cardiaco si trova ad essere limitato, dall’alto dall’azionedei farmaci (che scongiurano la tachicardia) e dal basso dal pace-maker (chepreviene la bradicardia).

• Ablazione transcatetere della giunzione atrioventricolare e impianto di pace-maker: l’ablazione distrugge il nodo AV, impedendo cosı il passaggio degliimpulsi dagli atri ai ventricoli; il pace-maker impiantato diventa la fonte al-ternativa di energia che fornisce elettricita ai ventricoli, permettendo di farlifunzionare anche in assenza degli impulsi naturali.

30 Introduzione

Qualunque sia il trattamento scelto, e necessario che questo sia supportato da unaterapia antritrombotica. Come si e visto nel paragrafo 1.4.2, infatti, la FA aumentaa dismisura la probabilita che si formino dei trombi nelle camere superiori del cuoree che dei frammenti vi si stacchino, finendo per occludere qualche vaso cerebralecon conseguente ictus ischemico. Per evitare tutto cio, e necessario assumere deifarmaci antiaggreganti piastrinici (Aspirina) o anticoagulanti orali (Varfarin e, dipiu recente introduzione e maggior impiego, Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban edEndoxaban). I primi sono prescritti a pazienti con rischio trombo-embolico basso,i secondi a pazienti con rischio trombo-embolico medio-alto. Uno studio autopticocondotto da Di Biase et al. [4] su 932 pazienti candidati all’ablazione transcateterecon FA refrattaria ai farmaci ha mostrato come il 90% dei trombi che causanoictus nei pazienti con FA risieda all’interno di una piccola appendice che si protrudedall’atrio sinistro, l’auricola sinistra. Per pazienti con FA permanente refrattaria altrattamento farmacologico o controindicazione all’anticoagulante e rischio trombo-embolico medio-alto, esiste la possibilita di chiusura percutanea dell’auricola sinistra.

1.4.9 Aspetti economici

Le statistiche di seguito riportate fanno tutte riferimento all’anno 2008.In uno studio rilasciato dalla multinazionale PricewaterhouseCoopers e emerso che,tra il 2008 e il 2009, il sistema sanitario australiano ha sostenuto una spesa di $874milioni per la cura di pazienti affetti da FA, $439 milioni dei quali per la cura dellecomplicanze (ictus e scompenso cardiaco) e la restante parte per la FA di per se.Della spesa complessiva, $74,5 milioni sono legati ai medicinali (antiaritmici, anti-coagulanti, etc.), con un’incidenza sul totale dell’8,5%, mentre circa $380 milionisono direttamente legati all’ospedalizzazione dei pazienti, con un’incidenza di oltreil 43% sul totale.In Europa, lo studio Euro Heart Survey ha rivelato che il costo medio per pazientein Grecia, Italia, Polonia, Spagna e Olanda e stato, rispettivamente, di 1.363, 5.252,2.322, 6.360 e 6.445 euro. La fetta piu importante della spesa complessiva si e ri-velata, ancora una volta, l’ospedalizzazione dei pazienti, con un’incidenza media dicirca il 70%. In Italia, la spesa e stata di 3 miliardi e 286 milioni di euro, contro1 miliardo e 545 milioni per la Spagna, 554 milioni per l’Olanda, 526 milioni perla Polonia e 272 milioni per la Grecia. Tale differenza e riconducibile alla maggiordurata media della degenza ospedaliera in Italia rispetto agli altri paesi (4 giorni)[27].Per quanto riguarda gli Stati Uniti, Lee et al. [21] hanno stimato che il sistemasanitario nazionale abbia sostenuto una spesa di $15,7 miliardi per la sola ospeda-lizzazione di pazienti affetti da FA.In conclusione, tenendo conto che:

a) tali stime fanno riferimento unicamente a casi noti, ovvero casi di pazienti conFA sintomatica, che costituiscono la stragrande minoranza dei casi di FA,

1.5. Contesto e motivazioni 31

b) pazienti con una storia clinica di FA sintomatica non hanno la garanzia che futuriepisodi saranno sintomatici,

c) tali stime fanno riferimento ormai a qualche anno fa,

d) la FA e una malattia tipica dell’eta avanzata

e) e che l’aspettativa di vita e in continuo aumento, grazie ai progressi in campomedico–scientifico,

non viene difficile immaginare come tali cifre siano destinate inevitabilmente a sa-lire. I pazienti affetti da FA, dunque, richiedono un utilizzo massiccio delle risor-se sanitarie: accessi al Pronto Soccorso, ricoveri ospedalieri, esami di laboratorio,somministrazione di farmaci e procedure interventistiche. A tali costi vanno, poi,aggiunti i costi derivanti dalla gestione delle complicanze di tipo cerebro-vascolare.Nel difficile contesto economico attuale, la previsione dell’insorgenza della FA euna strada che non solo non ci si puo piu permettere di ignorare — dati gli indiscu-tibili vantaggi sull’aumento della qualita della vita e sull’ingente risparmio di denaropubblico che ne conseguirebbero — ma, anzi, e categorico farlo, perche disponiamodi mezzi economici ed efficaci che consentono il cambiamento gia nell’ambito del-l’attuale situazione organizzativa. Non va dimenticato, infatti, che la disponibilitadi farmaci equivalenti, con costi molto contenuti, rende estremamente favorevoleil rapporto costo/efficacia degli interventi preventivi rispetto agli interventi post-insorgenza; nell’ottica della medicina generale, poi, le molecole a brevetto scadutorappresentano gia la gran parte dei farmaci necessari e, col passare del tempo, necostituiranno la quasi totalita.

1.5 Contesto e motivazioni

L’avvento delle tecniche di ripristino del ritmo sinusale introdotte nel paragrafo1.4.8 spinge, parallelamente, verso lo sviluppo di predittori accurati per tali aritmie,con particolare enfasi sulla Fibrillazione Atriale Parossistica (PAF); il motivo per cuitanta attenzione e riservata a tale classe di FA e che e noto che la percentuale di ripri-stino del ritmo sinusale e in stretto rapporto con la durata dell’aritmia e, pertanto,l’efficacia dei farmaci e molto elevata se essi sono impiegati entro 48h dall’insorgenzadei primi sintomi, mentre gia dopo 48h la loro efficacia diminuisce progressivamen-te. Si rende pertanto necessario un intervento tempestivo per scongiurare episodiripetuti nel tempo e, nella peggiore delle ipotesi, la cronicizzazione della patologia.Infatti, uno studio giapponese [54] ha mostrato come su 234 pazienti affetti da FA,94 pazienti (40%) erano precedentemente affetti da PAF e che l’avvento della FA inmaniera sostenuta e avvenuto nel giro di un anno in circa 1/4 dei pazienti. Pertanto,il legame tra tempo e peggioramento della condizione clinica dei pazienti affetti daPAF appare innegabile. Allora, lo sviluppo di predittori accurati per l’insorgenzadi forme acute di PAF aprono la strada ai trattamenti di stabilizzazione elettricaprecedentemente descritti

32 Introduzione

Nel presente lavoro ci si pone 2 obiettivi: analizzare gli elettrocardiogrammi di pa-zienti che all’atto dello screening non mostrano i tratti tipici della PAF per (1)separare i soggetti a rischio insorgenza di PAF da quelli non a rischio e (2) predirel’insorgenza a breve termine di episodi di PAF nei soggetti a rischio.Il problema e ben noto in letteratura e, a tal proposito, varie tecniche sono statesperimentate in passato, senza pero riscuotere molto successo: ECG a 12 derivazio-ni, analisi della morfologia delle onde P, dinamica degli intervalli RR, atrial ectopy(?). Gli approcci piu efficaci si basano sull’analisi dell’incidenza dei complessi atrialiprematuri (PACs) e sulla variabilita delle onde P. Nel 2001, ad esempio, il gruppoguidato da Schreier ha ottenuto una percentuale di successo dell’82% nell’obiettivo(1) e una del 79% nell’obiettivo (2). Tuttavia, dei predittori non invasivi con elevatasensitivita e specificita non sono stati ancora determinati o indipendentemente vali-dati. Dati i recenti sviluppi nel campo dell’elettrofisiologia clinica, uno strumento diprevisione che permetta l’individuazione di eventi imminenti di FA potrebbe avereimportanti ramificazioni terapeutiche.Nel presente lavoro, si vuole approcciare il problema sperimentando la tecnica dellaSingular Spectrum Analysis (SSA). Tale tecnica e relativamente nuova: essacombina elementi della statistica e della geometria multivariata, della teoria dei se-gnali, dei sistemi dinamici e della analisi classica di serie storiche ed e gia stataapplicata con successo in ambiti quali la climatologia, l’econometria, le scienze ma-rine, la geofisica, l’ingegneria e, appunto, la medicina. Tuttavia, l’utilizzo di taletecnica per la previsione dei casi di insorgenza di PAF appare come un elemento dinovita assoluta in letteratura. L’obiettivo e di migliorare i risultati precedentementeottenuti con altre tecniche di previsione.

1.6 Storie di Fibrillazione Atriale

Si riportano, di seguito, alcune testimonianze1 di pazienti affetti da FA, dallequali si evincono le speranze e le paure che nutre chi e affetto da FA e il profondocambiamento dello stile di vita cui si viene sottoposti:

I am 63, from the UK and temporarily living in Johannesburg. InFeb. 2012, my GP noticed my irregular heartbeat during a check-up andadvised I see a cardiologist. I was put on a lot of meds but still get AF ona weekly basis. After getting further advice I am now on anticoagulation,so feel a lot safer. Hoping to try ablation procedure. I feel very lucky asmy story could have been very different. More information should be outthere about AF. I had no idea I had it and had been told palpitationswere nothing to worry about.

— Trish, Johannesburg, Sudafrica, 06/12/2012.

1Fonte: http://www.signagainststroke.com/it/voices

1.6. Storie di Fibrillazione Atriale 33

I was diagnosed with AF 6 years ago. Every time I stood up my heartwould start beating really fast, it doesn’t last very long, sometimes just30 seconds, but my daughter said see your GP2 and so I did. I wantto encourage you to do the same: if you feel your heart beating reallyfast ask your GP for an ECG, don’t take no for an answer. My dad hadseveral strokes and became severally disabled.

— Christine, York, Regno Unito, 31/10/2012.

I am a 41 year old athlete. I was diagnosed with paroxysmal va-gal AF 15 months ago. It has been pure hell, my AF comes and goesfrom once every two months to every night. I have tried three differenttypes treatment. Nothing. I have scheduled a radiofrequency catheterablation. I hope this will get my life back to me.

— Tommy, < N/A >, Stati Uniti, 24/09/2012.

June, 2007 I had just sat down in the kitchen and got very dizzy,almost passed out. It felt like a dream in slow motion, I could not hearvoices, I slid to the floor and my son held me. The ambulance was therein 4 minutes, luckily. I lost my ability to speak, so I had speech lessonsfor a year and with the help of my family I learned to speak again. I’vehad AF for 7 years before my stroke, but I forgot my meds during asmall vacation, hence the stroke. I am lucky to be alive. Eight monthsago, I was fitted with a Pacemaker. I continued to run, lost 40 pounds,feel so much better and my goal is lose 30 pounds more and run a halfmarathon. I feel great and I thank my family, friends and all the medicalstaff involved in my care.

— Dan, Hamilton, Canada, 31/10/2012.

I am now in my 70’s, hard to believe. I have been a rehab nurseand geriatric case manager and occasionally work. In the last 3 yearsI have had several bouts of AF. I do feel it when I am in AF. I feellike I have butterflies in my chest. I have no pain. I have had to becardioverted twice and the other times I have converted on my own. Iam now scheduled for Ablation the first of August. I have met severalpeople who have had the procedure and it has been successful. I too,am hoping and praying mine will go as well. It is amazing how manyyounger people also have this problem.

— Marge, Port Ludlow, Stati Uniti, 15/07/2013.

2GP: General Practitioner (Medico di base)

34 Introduzione

I am so thankful for the advancement of medicine and the knowledgeof our doctors. My grandmother and father were not as fortunate as I.They both lost their (young) lives as a result of AF and stroke. Thank-fully, I have doctors who are making strides to find ways to live withand tolerate AF. My prayer is that this condition can be cured and cor-rected for our future generations. In one week I shall have a pacemakerimplanted to help my heart rate, due to the AF. For over eight years Ihave worked closely with my cardiologist to keep anticoagulation levelstherapeutic. And even with that, I did suffer a stroke. I was very blessedto receive the best of care, and really don’t have any deficits. However,this has affected my lifestyle. Anxiety and forgetfulness are just a few ofthe issues. Praying for happier times with a pacemaker.

— Renee, Bowling Green, Stati Uniti, 04/02/2013.

1.7 Conclusioni

Questo primo capitolo si e aperto con la descrizione dell’anatomia (paragrafo1.1) e dell’elettrofisiologia (1.2) del muscolo cardiaco. Nel paragrafo 1.3 si e de-scritta la struttura di un elettrocardiogramma, dopodiche si e parlato ampiamentedella FA. Cio ha gettato le basi per una trattazione coerente e pragmatica dell’ar-gomento nel prosieguo dei capitoli. Nel paragrafo 1.5 si sono analizzati il contesto– inquadrando il problema che ci si propone di affrontare ed, auspicabilmente, ri-solvere – e le motivazioni che giustificano la trattazione del presente lavoro, ovverodi quali pecche soffrono le soluzioni attualmente esistenti in merito alla predizionedell’insorgenza di Fibrillazione Atriale Parossistica (PAF). Nel paragrafo 1.6 si epassata in rassegna la letteratura esistente sull’argomento. Infine, nel paragrafo 1.7sono state presentate alcune testimonianze di pazienti affetti da FA, con l’intentodi mostrare il lato umano della patologia: e bene ricordare, infatti, che, come pertutte le patologie, il focus deve essere prima di tutto il paziente e la sua vita, contutte le paure, le speranze, le battaglie, le sconfitte e a volte anche le vittorie chela caratterizzano. E dovere della scienza medica donare sempre una speranza alpaziente, che non sia pero una vana illusione, cioe abbia un reale fondamento nel-le pratiche e negli strumenti di supporto alla terapia. Obiettivo del presente lavoroe immettere anche solo una goccia nell’oceano della speranza di chi e affetto da PAF.

1.7. Conclusioni 35

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