pozne posledice zdravljenja raka -...
TRANSCRIPT
5/8/16
1
Pozne posledice zdravljenja raka BARBARA FAGANEL KOTNIK PTON, 22. APRIL 2016
Uvod Zaradi napredka v onkološkem zdravljenju (RT in KT) 74 % otrok preživi vsaj 5 let, večina teh je ozdravljenih.
Zdravljenje pušča posledice: -‐ med ali Pk po zdravljenju
-‐ lahko izzvenijo ali ne
-‐ se pojavijo kasneje.
Potreben dober nadzor, da jih pravočasno (zgodaj) odkrijemo in zdravimo
5/8/16
2
Uvod Več kot 2/3 ozdravljenih ima vsaj en kronični zaplet zdravljenja: -‐ endokrinopaPjo -‐ osteoporozo -‐ cerebrovaskularno bolezen -‐ nevrološke posledice -‐ sekundarnega raka -‐ psihološke ali nevrokogniPvne posledice -‐ okvare ostalih organskih sistemov. .
Uvod Več kot 2/3 ozdravljenih ima vsaj en kronični zaplet zdravljenja: -‐ endokrinopaPjo -‐ osteoporozo -‐ cerebrovaskularno bolezen -‐ nevrološke posledice -‐ sekundarnega raka -‐ psihološke ali nevrokogniPvne posledice -‐ okvare ostalih organskih sistemov. .
5/8/16
3
Uvod Pozne posledice so odvisne od:
-‐ Ppa raka
-‐ zdravljenja
-‐ mesta raka
-‐ starosP otroka ob zdravljenju
-‐ zdravstvenega stanja otroka pred zdravljenjem
-‐ genetskega ozadja.
Each child geWng cancer treatment is unique. The treatments used vary from child to child and from one type of cancer to another. Late effects will also vary, and depend mostly on the type of treatment used and the doses given. Other things that can affect a child’s risk include: • The type of cancer • Where the cancer was in the body • How old the child was when treated • The child’s overall health before the cancer • The child’s genePc make-‐up (inherited risk for certain health problems)
Kaj povzroča pozne posledice? Škoda na zdravih celicah, ki jo ustvari zdravljenje raka.
Večina je posledica: -‐ kemoterapije
-‐ obsevanja
-‐ operacije.
Zdravljenje s KT in RT vpliva nabolj na hitro deleče se celice (otrok!) Otrokovo telo raste -‐ veliko število zdravih, normalnih celic se deli hitrje kot pri odraslem-‐KT vpliva na njihovo rast in razvoj
5/8/16
4
Pozne posledice 1. VPLIV VRSTE ZDRAVLJENJA
2. VPLIV NA POSAMEZNE ORGANE/DELE TELESA
Kemoterapija Toksičnost odvisna od:
-‐ Ppa in odmerka citostaPka
-‐ časovnega odmerjanja citostaPka.
Pozni učinki se lahko pojavijo več let po zaključku zdravljenja.
5/8/16
5
Radioterapija Stopnja tveganja za pozne posledice RT je odvisna od:
-‐ odmerka RT (višje doze-‐večje tveganje)
-‐ mesta RT
-‐ starosP otroka
-‐ genetskega ozadja (npr. dedni rePnoblastom-‐več poznih posledic RT)
Operacija Tveganje je odvisno od Ppa tumorja (obseg resekcije!):
Ishemične poškodbe
Sindrom posteriorne fose
5/8/16
6
Bolezni OŽS Vpliv kemoterapije (iv, ith, iventr), RT (starost!) in operacije
Več težav pri večmodalitetnem zdravljenju
RT spinalnega kanala!
Bolezni OŽS Motorična disfunkcija Periferna nevropaPja EpilepPčni napadi Cerebrovaskularne bolezni PogosP glavoboli, bolečine, motnje spanja Vpliv na oddaljene organe npr. RT CŽS – vpliv na hipofizo: utrujenost, slab apePt, intoleranca na mraz, zaprtje, zastoj rasP, pubertete,... KogniPvne težave: nižji IQ, težave s spominom in pozornostjo, upočasnjen razvoj,...
5/8/16
7
Motorična disfunkcija Dejavniki tveganja: -‐ tumor
-‐ hidrocefalus -‐ operacija, RT, KT 49 % težave s koordinacijo, 26 % motorične težave
Večina ob Dg ali med Th
5 let po zaključku zdravljenja pri 4,6 %
Motorična disfunkcija Pomemben odmerek RT:
-‐ 50 Gy imajo ↑ tveganje (RR 2.0)
Možen mehanizem poznega pojava motoričnih izpadov in težav s koordinacijo: pozen pojav levkoencefalopatije in vaskulopaPje možganskega žilja po RT
5/8/16
8
Periferna nevropaAja Simptomi vztrajajo pri 20–75 % bolnikov
Večine to ne ovira pri vsakdanjih dejavnosPh CAVE! Metabolni sindrom, z DM povezana nevropaPja
Epilepsija Konvulzije se lahko prvi simptom možganskega tumorja ob Dg
1 % -‐ 3 % otrok z na novo nastalimi konvulzijami ima možganski tumor
Pri počasih rastočih tumorjih je večja verjetnost za razvoj epilepsijo (DNET, ganglioglimi, blizu korteksa rastoči astrocitom..)
DT za slab izid: konvulzije več kot 1 leto pred operacijo in delna resekcija tumorja
Izzvenijo pri 79 % bolnikov po GTR, ter pri 43 % bolnikov po PR
5/8/16
9
Epilepsija Childhood Cancer Survivor Study (CCSS):
-‐ prevalenca epilepsije 25%
-‐ 6,5 % je utrpelo prvi epilepPčni napad več kot 5 let po diagnozi
Epilepsija Epilepsija pogostejša pri: -‐ bolnikih, zdravljenih z RT> 30 Gy (RR 2) -‐ pri mlajših bolnikih
-‐ Metotreksat (nekroPzirajoča levkoencefalopaPja).
Učinkovitost anIepilepIčne terapije podobna kot pri bolnikih brez tumorja OŽ
-‐ Poskus ukinitve Th po 2–3 lePh (uspešno v 73%).
5/8/16
10
Cerebrovaskularna bolezen -‐ Kap
40-‐ do 100-‐kratno tveganje v primerjavi z zdravo populacijo
Srednja starost 26 let (5 -‐ 15 let po zaključku zdravljenja) Odvisno od odmerka in polja obsevanja (več kot 50 Gy na kranium in RT, ki zavzema Willisov krog)
Povečano tveganje če RT in alkilirajoči citostaPki.
Cerebrovaskularna bolezen -‐ Kap Mehanizem:
-‐ hipoteza o prekomernem sproščanju prostaglandinov, prostaciklinov, trombokosana in levrkotrienov → vnetna reakcija s povečano permeabilnostjo, VD, VK in formacijo mikrotrombov
-‐ zgodnja AS in fibroza inPme velikih in srednje velikih žil
CAVE RR in lipidemija (metabolni sindrom)
5/8/16
11
Cerebrovaskularna bolezen -‐ Moyamoya vaskulopatija = napedujoča stenoza supraklinoidne a. caroPs interne → tvorba kolateral
Tumorji hipofize in področja kiazme
RT ali brez RT Dejavniki tveganja: RT Willisovega kroga in NF1
Terapevtski poskus z Aspirinom (9/12 bolnikov: revaskularizacija)
Cerebrovaskularna bolezen -‐ žilne malformacije RT: -‐ oslabi žilne stene → kavernozne malformacije, teleangiektazije kapilar,
anevrizme
-‐ sPmulira angiogenezo
večin asimptomatskih, nekateri kasneje utrpijo glavobole, epilepsijo, krvavitve
5/8/16
12
Cerebrovaskularna bolezen -‐ Teleangiektazije
= dilaPrane postkapilarne žile, kanalčki s tanko steno Po RT Večinoma benigne, lahko krvavitev
Cerebrovaskularna bolezen -‐VasklulopaAja malih žil Meseci in leta po RT
Večinoma asimptomatska
Morda lahko vzrok demence, vedenjskih težav?
-‐
5/8/16
13
Cerebrovaskularna bolezen VaskulopaAja malih žil
= vasklulopaPja malih žil z mineralizirajočo mikroangiopaPjo BG in subkorPkalne beline
Meseci in leta po RT
Večinoma asimptomatska
Morda lahko vzrok demence, vedenjskih težav?
Sindrom SMART = Stroke-‐like migraine auacks aver radiaPon therapy
Po visokodozni RT (>50 Gy) zadajšnjih možganskih režnjev ali zadnje možganske kotanje
Akutne težave: hemiplegija, afazija, ataksija, vedenjske motnje, pridružene migreni podobnemu glavobolu
Težave trajajo nekaj ur ali dni Večinoma popolnoma izvenijo brez posledic
MR: fokalno obarvanje leptomening in nepravilnosP na T2 ojačanih slikah
5/8/16
14
Sindrom SMART
SMART syndrom: 7 let po zdravljenju meduloblastoma v starosti 6 let
Bolečina Več kot 10 let po Dg ima 10-‐30 % ozdravljenih bolečine ali neprijetne občutke
AnalgePke na recept prejema 16.7 % ozdravljenih
21 % jih priprisuje bolečino raku in njegovemu zdravljenju
5/8/16
15
Motnje spanja Motnje ritma spanje/budnost
Prekomerno spanje
Manjša fleksibilnsot časovne umesPtve spanja
Zaspanost preko dneva, utrujenost
Pogosteje pri otrocih, ki so imeli tumor v področju hipotalamusa, hipofize ali MD, ter če so prejeli RT kraniospinalne osi
Th: melatonin, kogniPvna terapija, zdravila, telesna dejavnosP
Pljuča RT ali TBI: odmerek, obsevalno polje, starost otroka
KT ob RT: -‐ zmanjšan pljučni volumen
-‐ kratka sapa
-‐ kronični kašelj
-‐ pljučna fibroza (izdih!)
-‐ pnevmoniPs (vnetje)
-‐ povečano tveganje za razvoj okužb pljuč, pljučnega rak
Cave: kajenje!
5/8/16
16
Okvara srčne mišice (KMP) 1. Kemoterapija: antraciklini
-‐ od odmerka odvisno
-‐ kumulaPvna doza 300 mg/m2 ali več
2. Obsevanje
-‐ hrbtenica, prsni koš, pljuča, trebuh, medenica
Okvara srčne mišice (KMP) Kemoterapija:
-‐ aritmije -‐ miokardiPs
-‐ AMI -‐ srčno popuščanje -‐ restrikPvna KMP -‐ okvara miocitov -‐ dilatacija/tanjšanje stene LV -‐ zmanjšana kontrakPlnost
5/8/16
17
Okvara srčne mišice (KMP) In/ali obsevanje v bližini srčne mišice:
-‐ kongesPvno srčno popuščanje -‐ perikardiPs -‐ fibroza perikarda -‐ bolezni zaklopk -‐ AMI -‐ aritmije -‐ AS bolezen srca
T
Dejavniki tveganja za KMP S strani bolnika: -‐ starost ob zdravljenju
-‐ ženski spol
-‐ čas od zaključka zdravljenja →KARDIOLOG
-‐ genetska predispozicija
-‐ višji posamezni odmerki antraciklinov
5/8/16
18
Oko / Vid Najpogosteje okvarjen pri tumorjih supraselarne regije:
-‐ okvara vida po OP ali RT zaradi bližine žleze in opPčnega živca
-‐ opPčni gliom
-‐ izguba vidne ostrine pri 20 -‐ 70 % bolnikov -‐ zajetost posteriorne kiazme: DT za slab izid vida
Kraniofaringeomi:
-‐ 36 % ob Dg slabšo vidno ostrino (nepovratno)
-‐ 44 % izpad vidnega polja Dolgotrajajoč obstrukIvni hidrocefalus → opPčna atrofija in slepota
Oko / Vid RT: katarakta in pozna opPčna nevropaPja Najpogostejše posledice zdravljenja:
-‐ okvara vida na enem ali obeh očesih pri 13 % (RR 17,3) -‐ katarakta pri 3 % (RR 11.9) -‐ dvojni vid pri 17 % (RR 8.8)
Ostale: suhe oči, prePrano solzenje, občutek zujka, diskoloracija skler, očutljivost na svetlobo, slab nočni vid, tumorji vek, padajoča veka,....
5/8/16
19
Uho / sluh Vzrok: kemoterapija, RT, OP, anPbioPki, hidrocefalus
Posledice: -‐ slabši sluh
-‐ Pnitus
-‐ omoPca (notranje uho)
-‐ cerumen
Pomembno zaradi govora, učenja, socialne interakcije, komunikacije, QOL
Uho / sluh Od odmerka odvisna senzorinevralna izguba visokih frekvenc in Pnitus Lahko postopna PlaIna: poškodba lasnic CorPjevega organa in vaskulariziranega epitelija lateralne stene kohlee → nepovratna zgodnja ali pozna izguba sluha Pomembna: -‐ interindividualna variabilnost (genetski polimorfizmi za presnovo plaPnola) (e.g., glutathione S-‐transferaza, thiopurine methyltransferase, katehol O-‐methyltransferaza) -‐ rezidualna plaPna (še leta po Th) Serozni oPPs (miringotomija) DD z izgubo sluha
5/8/16
20
Zobje KT, TKM in RT glave in vratu (˂ 5 let) → rast in razvoj zob in okoljnih struktur
-‐ mikrodonPja, hipodonPja
-‐ majhne zobne korenine (zgodnja izguba zob)
-‐ vpliv na sklenino (oblika, barva)
-‐ občutljivost zob
-‐ kr. bolezen žlez slinavk (xerostomia, karies, paradontoza, kandidiaza)
-‐ trismus
Muscle and bone RadiaPon treatment can have serious effects on the proper growth of bone and muscle in young people, slowing the growth of any area exposed to it. Bones, sov Pssue, muscle, and blood vessels are very sensiPve to radiaPon during Pmes of rapid growth. Young children and children going through a growth spurt at puberty are at especially high risk for effects on growth. Along with stunted bone growth, other late effects related to bone and muscle problems can include: • Unequal growth (the treated side of the body doesn’t grow the same way as the untreated side) • Bone pain • Joint sPffness • Changes in the way the child walks • Weak bones that can break easily • Decreased calcium in the bones Some medicines used to treat certain kinds of cancers can also affect the bones. For example, drugs called corPcosteroids (such as prednisone and dexamethasone) are oven part of the chemotherapy used to treat some cancers such as leukemia or lymphoma. These drugs can somePmes cause osteonecrosis (also called avascular necrosis, or AVN), in which the blood vessels feeding the bones are damaged. This can cause parts of bones to weaken or die, which in turn can cause pain (especially at bone joints) or even breaks in the bone. Osteonecrosis can affect any bone, but most oven it affects parts of bones around the hips or knees. High-‐dose chemotherapy as part of a stem cell transplant can also cause osteonecrosis. Surgery for some types of childhood cancers can have obvious effects on muscle and bone growth in certain parts of the body. This is most likely with cancers that start in bones (such as osteosarcomas or Ewing tumors) or muscles (such as rhabdomyosarcomas). Some problems in bone growth can be caused by damage to the endocrine system (see the secPon “Treatment effects on growth and development”). Heart/cardiovascular system Heart disease can be a serious late effect of certain cancer treatments. The actual damage to the heart may occur during treatment, but the effects may not show up unPl many years, or even decades later. A class of chemo drugs called anthracyclines, which are used to treat many childhood cancers, can damage the heart muscle or affect its rhythm. The amount of damage is related to the total dose of the drug given and the child’s age at the Pme of treatment. Doctors try to limit the doses of these drugs as much as possible while sPll giving high enough doses to treat the cancer effecPvely. Studies are now being done to see if certain drugs shown to help protect the heart in adults geWng anthracyclines can also help children. RadiaPon therapy to the chest or spine, or when given to the whole body (total body irradiaPon), can also damage the heart muscle or cause problems with its rhythm. RadiaPon can also damage the heart valves or the blood vessels (coronary arteries) that supply the heart muscle with oxygen. The total dose and type of radiaPon and the age of the child at the Pme of treatment affect this risk. Most people who get these treatments do not develop major heart problems. This is especially true in children being treated today, as modern approaches have reduced treatment doses and lowered the risk. Problems are more likely in children who receive more intensive treatment, but doctors can’t always predict who will or won’t have problems. When these treatments do affect the heart, the damage does not usually show up right away, but it can raise the risk of heart problems later in life. Careful monitoring for heart problems is very important in the years aver treatment because oven there are no symptoms. Special tests, such as an EKG or an echocardiogram (an ultrasound of the heart), can help show hidden problems. With rouPne physical exams and tesPng, heart problems can oven be found early and treated, if necessary. Heart disease is one of the leading killers among all Americans, so doing things to help keep the heart healthy — like not smoking, staying at a healthy weight, eaPng well, and geWng regular physical acPvity — is important for everyone. But it’s especially important in people treated for childhood cancers. Talk with your cancer treatment doctor about any limits on exercise, now and in the future, and what kinds of acPvity will be best. This will help you plan exercise programs or increase your current level of acPvity. Some childhood cancer treatment centers have special programs to get children back into physical acPvity. If your center doesn’t have such a program, ask for a referral to a physical therapist who can work with the child.
Zobje Dejavniki tveganja: -‐ RT na čeljust > 20 Gy (6-‐krat povečano tveganje)
-‐ TD alikilirajočih citostaPkov -‐ bisfosfonaP: izjemoma osteonekroza čeljusP
5/8/16
21
Sekundarni rak Po zdravljenju tumorjev OŽS (in levkemij): tumorji CŽS
Najpogosteje: -‐ malignani astrocitom (glioblastom +)
-‐ sarkomi
-‐ sPNET
KumulaAvna incidenca sekundarnih neoplazem
Skupna kumulaPvna incidenca za tu OŽS pri 25 lePh: 10.7 %
5/8/16
22
Sekundarni rak Srednji čas do pojava sekundarne neoplazme CŽS (SNŽ) je 11,9 let:
-‐ meningeomi 20,6 let, ostali 8,8 let
Najvišji vrh za glioblastom je 15 let po zaključenem zdravljenju, incidenca za meningeome raste tudi 35 let po zaključenem zdravljenju
So bolj agresivni in odporni na zdravljenje
Sekundarni rak Vzrok je mulPfaktorielen
RT je pomemben dejavnik tveganja -‐ večina se pojavi znotraj polja RT
KT: alkilirajoči citostaPki ↑ kumulaPvno tveganje za SMŽ za 4% vs. z 1% -‐ večina: ANLL in AML (znotraj 3 let po zaključku zdravljenja)
5/8/16
23
Sekundarni rak Dejavniki tveganja: 1. Somatska mutacija -‐ Li-‐Fraumeni (p53): sarkom, primarni tumor CŽS in ALL
-‐ ataxia telangiectasia: heterozigoP ↑ tveganje (OR 5,8) za neoplazmo po RT
-‐ NF1 ↑tveganje za sekundarnega raka:
-‐ 20% bolnikov z opPčnim gliomom razvije SNŽ
-‐ 50% zdravljenih z RT razvije SNŽ (gliomi, MNST)
2. Polimorfizem encimov za presnovo in detoksifikacijo.
Sekundarni rak MR glave s KS: sPNET desno frontalno 7 let po RT pri 17-letni bolnici
5/8/16
24
Sekundarna neoplazma živčevja MR glave za nadzor SMN?
-‐ Priporočila COG: Long -‐ Term Follow -‐ Up Program
Resource Guide (2008): 1. le, če je bolnik simptomatski
2. na dve leP, če ima bolnik NF1 in je prejel RT
Sekundarni rak Odvisno od Ppa raka, zdravljenja, starosP otroka, genetskega ozadja (RT!)
Second Cancers Caused by Cancer Treatment
Raki odrasle dobe: prostata, Ca dojke, kolorektalni karcinom
Genetska predispozicija, hrana, TT, telesna dejavnosP, virusi, kajenje...
5/8/16
25
Follow-‐up is key! Priporočila za dolgoročno sledenje The Children’s Oncology Group (COG) = Največja skupina zdravnikov in zdravstvenih profesionalcev, ki se posveča zdravljenju raka pri otrocih in maldostnikih
www.survivorshipguidelines.org
Hvala za pozornost!