poudre pour suspension buvable amoxicilline 15ml et 30 ml

République Algérienne Démocratique et Populair

Université Larbi Ben M’hidi Oum EL Bouaghi

Faculté des Sciences Exactes et Science de la Nature et de La vie

Département Des Sciences de la Matière

N° d’ordre : ……/2018

MEMOIRE

Pour l’obtention du diplôme de Master en chimie

Option : Chimie pharmaceutique

Présenté Par : HATA Yacine

Sous la direction de Dr ABABSA Zine El Abidine

Soutenu le : 11/06/2018

Devant le jury de soutenance suivant :

Pr : Mahieddine MOKHTARI

Dr : Soulef AZIZI

Année Universitaire :2017/2018

Validation d’un procédé de fabrication d’une

poudre pour suspension buvable Amoxicilline

15ml et 30 ml

REMERCIEMENTS

Je tiens à remercier :

ALLAH qui m’a donné la patience et le courage durant ces longues années d’études.

Dr. ABABSA Zine El Abidine : les plus grandes leçons ne sont pas tirées d’un livre

mais d’un enseignant comme vous. Merci ‎d’avoir pris le temps de m’aider au cours de

ce stage et de m’avoir accompagné dans la ‎maitrise de mes connaissances

Dr. BENDILMI Skander : je suis très reconnaissant pour le sacrifice de votre temps

précieux pour m’aider à réaliser mon mémoire de ‎fin d’études. Je n’aurais pas avancé

aussi rapidement si vous n’avez pas été derrière moi. ‎

Mr. TEBBI Smaine : mes sincères remerciements pour votre soutien, vos

informations et vos conseils pendant toute la durée de mon stage.

Dr. MAHIMOUD Taki Eddine : Merci pour m’avoir apporté l’aide dont j’avais

besoin. Vous m’avez aidé bien plus que vous ‎ne le pensez alors je vous écris un «

Merci» qui vient vraiment du fond du cœur. ‎

Pr. MOKHTARI Mahieddine : pour avoir accepté de juger ce modeste travail, de

votre gentillesse et votre suivi pendant tout notre cursus, je vous remercie infiniment.

Dr. AZIZI Soulef : pour avoir accepté de prendre part au jury, merci de votre

générosité et de votre écoute, merci beaucoup.

Mes enseignants : c’est avec un immense plaisir que je prends mon stylo pour vous

écrire ces quelques mots. ‎Les efforts que vous avez fournis pour nous, le temps que

vous nous avez consacré, les conseils ‎avisés qui éclaireront notre chemin, je ne

pourrais jamais vous remercier à la hauteur de ce ‎que vous nous avez inculqué. Merci,

merci et encore merci.

Mes remerciements aussi pour toute personne ayant servi de

près ou de loin dans l'élaboration de ce mémoire

LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX

LISTE DES FIGURES

Figure 01 : Sédiment défloculé et sédiment floculé (sédimentation et aspect du

sédiment au microscope)……………………………………………….……...……....9‎

Schéma 02 : Diagramme de fabrication ………………………………………...…...43

LISTE DES TABLEAUX ‏‎

Tableau 01 : Principaux modes d’action des grandes familles d’antibactériens…….14 ‎

Tableau 02 : la structure chimique de l’amoxicilline………………………………...16

Tableau 03 : Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis…..18

Tableau 04 : exemple de priorités pour un programme de validation des procédés…27

Tableau 05 : les numéros des lots et leurs tailles……………………………...…......38

Tableau 06 : les paramètres étudiés pour la validation………………………..…......39

Tableau 07 : la composition de l’Amoxicilline………………………………………42

Tableau 08 : les points critiques ‎……………………………………………………..44

‎ Tableau 09: L’échantillonnage et les tests à effectuer ‎ ……………………………..45

‎ Tableau 10 : les critères d’acceptation ‎……………………………………..…….....46

Tableau 11 : Rapport de déviation…………………………………………………...47

Tableau 12 : les résultats finals de la validation ………………………………..........49

Tableau 13 : Les résultats obtenus pour le produit fini (Amoxicilline 15 ml)……….51

‎ Tableau 14 : Les résultats obtenus pour le produit fini (Amoxicilline 30 ml)............52

LISTE DES ABREVIATIONS ‎

AFSSAPS ‎ Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

‎‎(6-APA) Acide 6-AminoPénicillanique

APU Algerian Pharmaceutics Union

BPF Bonnes Pratiques de Fabrication

(c)GMP (current) Good Manufacturing Practices

D Densité ‏

EMA European Medicinal Agency

FAT ‎ Factory Acceptance Test ‎

FDA Food and Drug Administration‎ ‎

GMP Good Manufacturing Practices

IM Intra Musculaire

IPC In-Process Controls

IV Intra Veineuse ‎

OMS Organisation Mondiale de Santé

ORL Oto-Rhino-Laryngologie

PDV Plan Directeur de Validation

PEN G ‎‏ Pénicilline G

ph. Eur. ‎ pharmacopée européenne ‎

PIC Pharmaceutical Inspection Convention

QC La Qualification à la Conception

QI La Qualification à l’Installation

‎QO La Qualification Opérationnelle

QP La Qualification de Performance

‎RSD ‎ Relative Standard Deviation

SAT Site Acceptance Test ‎

‎VM La Vérification Métrologique

sommaire

Liste des figures et tableaux

Liste des abréviations

Introduction Générale

Partie théorique

Chapitre I : La forme pharmaceutique « poudre pour

suspension ‎buvable»‎

‎I.1. Définitions……………………………………………………………………........3‎

‎I.1.1. Un médicament……………………………………………………………..…...3‎

‎I.1.2. Un principe actif………………………………………………..………………..3

‎I.1.3. Les excipients………………………………………………………………........3

‎I.1.4. les poudres pour suspension buvable‎‏‎……………………………….……….......4‎

‎I.1.4.1.Préparations liquide pour usage oral…………………………………………...4

‎I.1.4.1.1. Définition…………………………………………………………………....4

‎I.1.4.1.2. Production…………………………………………………………………...5

‎I.1.4.1.3. Essais……………………………………………………….………………..5

‎I.1.4.1.3.1. Uniformité de teneur……………………………………………………....5

‎I.1.4.1.3.2. Uniformité de masse………………………………………………………5

‎I.1.4.2. Poudres et granulés pour solutions ou suspensions buvables………………....6

‎I.1.4.2.1. Essais………………………………………………………………………...6

‎I.1.4.2.1.1. Uniformité des préparations unidoses………………………………...…...6

‎I.1.4.2.1.2. Uniformité de teneur………………………………………………………6

‎I.1.4.2.2. Etiquetage…………………………………...………………………………6

‎I.1.5. Définition d’une poudre…………………………………………………………7

‎I.2. Dispersions………………………………………………………………………...7‎

‎‎I.2.1. Suspensions……………………………………………………………………..7 ‎

‎I.2.2. Préparation des suspensions…………………………………………….……….7

‎I.2.3. Propriétés des suspensions…………………………………………………….‎...8

‎I.2.4. Conditions de stabilité…………………………………………………………...8

‎I.2.5. Essais des suspensions…………………………………………………………10

Chapitre II : La validation d’un procédé de fabrication des

poudres ‎pour suspension buvable ‎‎«Amoxicilline 15 ml et 30 ml »‎

II.1. Les antibiotiques………………………………………………………………...12

II.1.1. L’histoire des antibiotiques…………………………………………..……….12‎

‎II.1.2. Définition d’antibiotique………………………………………………….......13‎

‎II.1.3. Les classes des antibiotiques selon leur mécanisme d’action………………....13

‎II.1.4. L’amoxicilline………………………………………………………………...15

‎II.2. la validation………………………………………………………………….….17

‎II.2.1. Historique…………………………………………………………………......17

‎‎II.2.2. L’intérêt de la validation……………………………………………...……….19

II.2.3. définition de la validation selon les bonnes pratiques ‎de ‎fabrication…….…...19‎

II.2.4. les définitions concerné par la validation ……...…………..…………………20

‎II.2.5. Généralité sur la validation……………………………………………………20‎

‎II.2.6. Type de validation des procédés………………………………………..…….22‏‏‏

‎II.2.6.1. La validation prospective……………………………………………………22‎

‎II.2.6.2. La validation concomitante………………………………………………….22

‎ ‎II.2.6.3. La validation rétrospective…………………………………………………23

‎ ‎‎‎II.2.6.4. La revalidation……………………………………………………………...23‎

‎II.2.6.4.1. Revalidation à la suite de modifications………………………………......24

‎ ‎II.2.6.4.2. Revalidation périodique…………………………………………..………25

‎‎II.2.7. Conditions préalables à la validation des procédés……………………..…….26‎

‎II.2.8. Organisation…………………………………………………………………...27‎

‎‎ ‎II.2.9. Programme de validation des procédés…………………………..…………..27

‎‎II.2.10. Protocole et rapport de validation…………………………………………....28

‎ II.3. Les principaux documents en validation……………………………………….29

‎II.3.1. Le Plan Directeur de Validation (PDV)……………………………………….29

‎‎II.3.2. Le protocole de validation…………………………..………………………...31

‎II.3.3. Le rapport de validation……………………………………………………….31‎

‎II.4. autres types de validation……………………………………………………......32

‎II.4.1 Validation des équipements : Qualification…………………………………....32

‎II.4.1.1. La qualification à la conception (QC)……………………………………...33

‎‎II.4.1.2. La qualification à l’installation (QI)………………………………………...33

‎‎II.4.1.3. La vérification métrologique (VM)……………………………….………...33

‎II.4.1.4. La qualification opérationnelle (QO)……………………………………….33

‎‎II.4.1.5. La qualification de performance (QP)……………………………………...34

‎II.4.2. Validation des méthodes analytiques…………………………………………34‎

‎II.4.3. Validation des procédés de nettoyage………………………………………...34

‎II.4.4. Validation des systèmes informatisés………………………………………...35‎

Partie pratique

Chapitre III : Protocole de validation prospective de l’Amoxicilline

15 ml et 30ml ‎

‎‎III.1. La validation du processus et/ou l’évaluation……………….............................38‎

‎III.2. Les paramètres étudiés sont……………..…………………………………......39

‎III.3. Le but de validation………………………………………..…………………...41

‎III.4. Les responsabilités……………………………………………………………..41‎

‎III.5. Description du médicament…………………………………………….………42

‎III.6. Méthode de fabrication…………………………………………………………42‎

‎III.7. Diagramme de fabrication……………………………………………………...43

‎III.8. L’analyse des points critiques…………………………………………….……44

‎III.9. les lots…………………………………………………………………………..44

‎III.10. L’échantillonnage……………………………………………………………..45

‎III.11. Critère d’acceptation………………………………………………………….46

‎III.12‎ Rapport de déviation…………………………………………………………..47

nditrdrlit‎fd‎ticrfitreC.................................................................................................54

Conclusion sur les résultats obtenues………………………………………………...55

Conclusion générale

Annexe

Introduction Générale

Lorsqu’un médicament est prescrit chez un patient, l’objectif est le traitement ou

la prévention d’une pathologie, grâce à un produit efficace de qualité, Cependant la

plupart des patients n’imagine pas tout ce qui est mis en place, en amont, par les

industriels, pour atteindre cette qualité. En effet, une attention particulière est apportée

à un certain nombre d’éléments tels que la sélection de matériaux et de constituants de

bonne qualité, la conception du produit et du procédé, la validation et le contrôle des

procédés, les contrôle en cours de fabrication, l’analyse du produit fini.

Ainsi pour assurer l’efficacité et l’innocuité d’un médicament, il existe plusieurs

étapes : la découverte de la molécule active, les essais aux laboratoires in vitro, les

études sur l’animal in vivo, les essais cliniques sur les humains. Afin d’améliorer

l’efficacité et la sécurité du médicament.

Il existe plusieurs source de médicaments, source naturelle, minérale, synthétique,

semi synthétique et biologique, fabriquer selon plusieurs guidelines que ce soit la

commission européenne GMPeu, ou bien Américaine comme FDA ( Foods and Drug

Administration) ou autres.

Toutes ces normes pour produire un médicament sùr et de qualité, ainsi que la

protection des patients contre les produits de mauvaise qualité ou contrefaits.

Dans ce mémoire ont à étudié une forme pharmaceutique qui est classé selon la

pharmacopée européenne comme Préparations liquide pour usage oral, les poudres

pour suspension buvable.

Ce travail est partagé en deux partie, partie théorique et partie pratique, la partie

théorique ‎contient deux chapitre la forme pharmaceutique « poudre pour suspension

buvable», et le ‎deuxième chapitre « la validation d’un procédé de fabrication d’une

poudre pour suspension ‎buvable , la partie pratique qui englobe le troisième chapitre

continent un rapport réel de validation d’un produit fabriquer dans une unité

pharmaceutique.

Partie

théorique

Chapitre I la forme pharmaceutique

«poudre pour suspension

buvable»

Chapitre I : ‎la forme pharmaceutique ‎‎«poudre pour suspension ‎buvable»‎

3

I.1. Définitions

I.1.1. Un médicament

On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme

possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou

animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée ‎chez

l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un

diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions

‎physiologiques1.‎

‎ I.1.2. Un principe actif‎

Le terme de principe actif désigne une substance qui possède des propriétés

‎thérapeutiques pour prévenir ou guérir une maladie2.‎

Ainsi le principe actif est une molécule minérale ou organique, naturelle ou

‎synthétique, de structure chimique le plus souvent connue, qui grâce aux propriétés

‎pharmacologique qu’elle possède, confère au médicament son activité thérapeutique3‎.‎

Le principe actif est désigné par sa dénomination commune internationale (DCI) :

‎c’est le nom utilisé dans tous les pays du monde, c’est souvent son nom scientifique.‎

Exemple l’ibuprofène, le paracétamol, l’acide acétylsalicylique sont des principe actif.

I.1.3. Les excipients

Les excipients sont des substances auxiliaires inertes servant à la formulation de la

‎forme galénique, Les excipients permettent de formuler le ou les principes actifs,

c’est-‎à-dire de présenter le principe actif sous une forme galénique déterminée. La

‎formulation permet en plus de présenter le médicament sous la forme la plus adaptée

‎pour la voie d'administration souhaitée4.

‎ on peut utiliser les excipient pour ces raisons :‎

modifier le goût et l’odeur du médicament. ‎

1 l'article L5111-1 du code de la santé publique en France ‎

2 https:// www. www.future-science.com ‎,00/00/2010

3 ABBOU Soumia. mémoire de master. Etude de Stabilité et Contrôle Qualité sur

« Augmentin PPSB 60 ml ». Université Abderrahmane Mira de Béjaia. 2016. P3 4 https:// www. www.wikipedia.org , 08/05/2018‎


4

moduler la vitesse de libération du principe actif vers l’organisme.

améliorer la conservation du médicament. ‎

‎I.1.4. Les poudres pour suspension buvable‎

Les poudres pour suspension buvable classée avec les Préparations liquides pour

usage oral ‎selon le pharmacopée européenne.‎

I.1.4.1. Préparations liquides pour usage oral

I.1.4.1.1. Définition

Les préparations liquides pour usage oral sont habituellement des solutions,‎

émulsions ‎ou suspensions contenant une ou plusieurs substances actives dans un

‎excipient ‎approprié ; certaines préparations liquides pour usage oral (liquides

buvables) ‎sont ‎constituées de substances actives liquides utilisées telles quelles.‎

Certaines préparations liquides pour usage oral sont préparées par dilution de

‎préparations liquides concentrés, ou à partir de poudres ou granulés destinés à ‎la

‎préparation de solutions ou suspensions buvables, de gouttes buvable ou de sirops, ‎au

‎moyen d’un excipient approprié.‎

Les excipients utilisés pour préparer les préparations liquides pour usage oral ‎sont

‎choisis en fonction de la nature de la ou des substances actives, et de façon à ‎conférer

‎à la préparation des propriétés organoleptiques appropriées à l’usage prévu.‎

Les préparations liquides pour usage oral peuvent contenir des conservateurs

‎antimicrobiens appropriés, des antioxydants et d’autres excipients tels ‎que des agents

‎de dispersion, de suspension, des substances épaississantes, ‎émulsionnantes, des

‎aromatisants, des édulcorants et des colorants1.‎

Les émulsions peuvent présenter des signes de séparation des phases, mais ‎sont

‎facilement disperser par agitation. Les suspensions peuvent présenter un ‎sédiment,

‎qu’il est facile de disperses par agitation de façon à obtenir une ‎suspensions

‎suffisamment stable pour permettre l’administration de la dose voulue.‎

1 PHARMACOPEE EUROPEENNE 5ème EDITION.


5

Plusieurs catégories de préparations liquides pour usage oral peuvent être

distinguées :

Les solutions, émulsions et suspensions buvable.

Les poudres et granulés pour solutions ou suspensions buvables.

Les gouttes buvables.

Les poudres pour gouttes buvables.‎

Les sirops.‎

Les poudres et granulés pour sirops.‎

I.1.4.1.2. Production

Lors de la fabrication des préparations liquides pour usage oral contenant ‎des

‎particules en dispersion, des mesures sont prises pour assurer que la taille des

‎particules ‎est convenablement contrôlée et qu’elle est appropriée à l’usage prévu de ‎la

‎préparation.‎

I.1.4.1.3. Essais

Uniformité des préparations unidoses. Les solutions, suspensions et‎ émulsions

‎conditionnées en récipients unidoses satisfont à l’essai d’uniformité des ‎préparations

‎unidoses ou, dans les cas justifiés et autorisés, à l’essai d’uniformité de ‎teneur ou à

‎l’essai d’uniformité de masse présentés ci-après.‎

I.1.4.1.3.1. Uniformité de teneur ‎

Sauf indication contraire ou exception justifiée et autorisée, les ‎suspensions

‎conditionnées en récipient unidoses satisfont à l’essai suivant : après ‎l’avoir agité,

‎videz au maximum chaque récipient et effectuez l’essai sur le contenu ‎individuel.‎

I.1.4.1.3.2. Uniformité de masse

Les solutions et émulsions conditionnées en récipient unidoses satisfont à ‎l’essai

‎suivant : peser individuellement le contenu de 20 récipients vidés au maximum ‎et

‎déterminez la masse moyenne. Au maximum 2 des masses individuelles ‎peuvent

‎s’écarter de plus de 10 pour cent de la masse moyenne et aucune ne s’en ‎écarte de

plus ‎de 20 pour cent. ‎


6

I.1.4.2. Poudres et granulés pour solutions ou suspensions buvables

Les poudres et les granulés destinés à la préparation des solutions ou ‎suspensions

‎buvables répondent à des exigences appropriés. Ils ‎peuvent ‎contenir des excipients,

notamment pour faciliter la dispersion ou la formation ‎d’une ‎solution et empêcher

l’agrégation des particules.‎

Après dissolution ou mise en suspension, la préparation satisfait, selon le cas, ‎aux

‎exigences concernant les solutions ou les suspensions buvables.

I.1.4.2.1. Essais

I.1.4.2.1.1. Uniformité des préparations unidoses

Les poudre et granulés conditionnées ‎en ‎récipients unidoses satisfont à l’essai

d’uniformité des préparations unidoses ou, ‎dans ‎les cas justifiés et autorisés, aux

essais d’uniformité de teneur et/ou d’uniformité ‎de ‎masse présentés ci-après.‎

I.1.4.2.1.2. Uniformité de teneur

‎ ‎Sauf indication contraire ou exception justifiée et autorisée, les poudres et ‎granulés

‎conditionnés en récipients unidoses dont la teneur en substance active est ‎inférieure à

‎‎2 mg ou dans lesquels la substance active représente moins de 2 pour cent ‎de la masse

‎totale satisfont à l’essai d’uniformité de teneur des préparations unidoses. ‎Si la

‎préparation contient plusieurs substances actives, l’essai ne s’applique qu’à celles ‎qui

‎répondent aux conditions indiquées ci-dessus.‎

Uniformité de masse les poudres et granulés conditionnés en récipients ‎unidoses

‎satisfont à l’essai d’uniformité de teneur est prescrit pour toutes les ‎substances

actives, ‎l’essai d’uniformité de masse n’est pas exigé.‎

I.1.4.2.2. Etiquetage ‎

L’étiquette indique :‎

‎Le mode de préparation de la solution ou de la suspension,‎

‎Les conditions et la durée de conservation après reconstitution1‎.

1 PHARMACOPEE EUROPEENNE 5ème EDITION


7

I.1.5. Définition d’une poudre

La poudre est un état fractionné de la matière. Il s'agit d'un solide présent sous

forme de ‎petits morceaux, en général de taille inférieure au dixième de millimètre

(100 µm)1.‎

I.2. Dispersions

A la différence de la dissolution qui aboutit à une seule phase, la dispersion ou

division ‎en fines particules d’un produit dans un liquide ou un gaz dans lequel il est

insoluble, ‎conduit à une préparation biphasique :‎

une émulsion : dispersion d’un liquide dans un autre liquide.‎

‎ une suspension : dispersion d’un solide dans un liquide.

‎ une mousse : dispersion d’un gaz dans un liquide.

‎ un aérosol : dispersion d’un solide ou d’un liquide dans un gaz.‎

I.2.1. Suspensions

Une suspension est un système à deux phases constitué par de fines particules

solides ‎dispersées dans un liquide dans lequel elles sont insolubles :‎

une phase liquide, continue, dispersante ;‎

une phase solide, discontinue, dispersée.‎

I.2.2. Préparation des suspensions

Deux possibilités :‎

Par voie chimique

La division se fait par précipitation du solide en fines particules au sein d’un

liquide. Toutes les réactions de précipitation de la chimie sont utilisables mais,‎ pour

avoir des particules de finesse et de forme cristalline déterminées, il faut opérer dans

des conditions rigoureusement définies de concentration, d’agitationet de

température2.‎

1 http://www.wikipedea.org, 14/05/2018

2 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galénique. MASSON. 9éme.2009.P 160 ‎

http://www.wikipedea.org/


8

Par voie physique

A l’officine, une suspension peut être réalisée dans un mortier.‎

Dans le cas le plus général, on a recours :‎

soit au microbroyage en milieu liquide à l’aide de broyeurs à boulets ou à

billes ‎de verre dans lesquels sont mis ensemble le produit solide à disperser, le

‎liquide de suspension et les billes ou boulets.

Pour mener à bien une telle ‎opération, il faut tenir compte de plusieurs

facteurs : dimensions des jarres, ‎diamètre des billes, quantité de billes, quantité

de produit solide, quantité de ‎liquide, densité des différents éléments, vitesse

de rotation et durée de ‎l’opération.

Dans chaque cas, il faut déterminer tous ces paramètres avec ‎précision pour

avoir une ténuité déterminée, toujours identique d’une ‎fabrication à l’autre ;‎

soit au microbroyage à sec. Les appareils les plus utilisés dans ce cas sont les

‎microniseurs. ‎

Pour assurer la stabilité des suspensions, on ajoute aux deux constituants

principaux ‎des surfactifs, des agents de viscosité qui augmentent la viscosité de la

phase ‎dispersante : gommes, dérivés de la cellulose et, éventuellement, aussi des

substances ‎tampons pour éviter les variations de pH et des conservateurs :

antiseptiques,‎ Antifongiques.‎

I.2.3. Propriétés des suspensions

Viscosité : elle est fonction de la viscosité de la phase continue et de la

‎concentration en phase dispersée.‎

Dispersibilité : une suspension peut être diluée dans la phase dispersante.‎

Taille des particules : en principe inférieure à 50 µm.‎

I.2.4. Conditions de stabilité

Il peut y avoir rupture de la suspension :‎

‎ Par modification des cristaux dans le cas particulier des suspensions

cristallines.‎‎


9

La croissance des cristaux dépend de leur solubilité dans le liquide dispersant.

En ‎principe, les particules sont insolubles mais en fait il n’y a pas

d’insolubilité absolue et ‎une légère solubilité favorise la croissance des gros

cristaux aux dépens des plus petits qui disparaissent progressivement. Le

phénomène est d’autant plus lent que ‎la solubilité est faible. La viscosité de la

phase continue ralentit aussi la transformation.

Dans le cas de suspensions de cristaux, il faut craindre aussi les changements

de formes cristallines qui peuvent se produire dans certains liquides ou sous

l’influence d’impuretés.‎

Lorsqu’on ne peut éviter ces inconvénients, il reste la possibilité de préparer la

‎suspension au moment de l’emploi : il est alors délivré au malade une poudre

ou un ‎granulé auquel il suffit d’ajouter sous agitation une quantité donnée de

liquide, de ‎l’eau en général.‎

Par sédimentation ou remontée à la surface par suite de la différence de

densité des ‎deux phases.‎‎

Il est à noter que dans les suspensions pharmaceutiques on peut admettre

qu’une ‎certaine sédimentation se produise à la longue. Le point important est

que le précipité ‎ne se prenne pas en masse et qu’une rapide agitation, au

moment de l’emploi rétablisse ‎facilement l’homogénéité de la suspension.‎

Ceci dépend de la structure du sédiment qui peut se former avec ou sans

floculation (figure 01) :‎

Figure 01 : Sédiment défloculé et sédiment floculé (sédimentation et aspect du

sédiment ‎au microscope1).

1 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galénique. MASSON. 9

éme édition.2009.P 163


10

sédiment défloculé. Les particules précipitent séparément du fait des forces de

répulsion qui les éloignent les unes des autres. Elles se déposent au fond du

récipient en chassant le liquide interstitiel. Il se crée alors des liaisons

interparticulaires.‎‎ Le sédiment est peu volumineux et compact et il est très

difficile de le remettre en ‎suspension ;

sédiment floculé. Les particules se lient entre elles sous forme de flocons dans

lesquels est emprisonnée une certaine quantité de liquide. Chaque flocon

précipite à une vitesse qui dépend de sa taille et de sa porosité. Le sédiment

formé par l’accumulation de flocons est très volumineux, poreux et facile à

disperser.‎‎

De plus le liquide surnageant est limpide car les plus fines particules sont

intégrées dans les flocons.‎

Dans ces différents phénomènes interviennent la mouillabilité des particules, la

‎viscosité de la suspension, l’énergie de surface (diminuée par les surfactifs) et surtout

les forces d’interactions particulaires dans lesquelles on peut distinguer des forces

d’attraction du type Van der Walls et des forces de répulsion qui dépendent de la

charge des particules.‎

I.2.5. Essais des suspensions

Homogénéité.‎

Viscosité .‎‎

Stabilité.‎

pH1.‎

1 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galénique. MASSON. 9

éme édition.2009.P 163

Chapitre II La validation d’un

procédé de fabrication des

poudres pour suspension

buvable «Amoxicilline 15

ml et 30 ml»

Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour

suspension buvable ‎«‎ Amoxicilline 15 ml et 30 ml ‎»‎

12

La découverte des médicaments antibiotique a considérablement révolutionné la

médecine dès la deuxième moitié du 20 éme siècle Grâce à leur emploi massif après

la seconde guerre mondiale, ces traitements ont fait progresser l’espérance de vie de

plus de dix ans, Grâce à eux, des maladies autrefois mortelles sont devenues bénignes

ou ont quasiment disparues1.

II.1. Les antibiotiques

‎II‎.1.1. L’histoire des antibiotiques

‎ En 1889, Paul Vuillemin introduit le terme «antibiose» pour décrire le principe

actif ‎d’un organisme vivant qui détruit la vie des autres pour protéger sa propre vie.‎

‎‎‎‎‎En 1897, Ernest Duchesne envisagea de faire une activité de moisissures à des fins

‎thérapeutiques, mais son idée ne se mettra en place qu’au XX ème siècle à la suite de

‎la découverte de Sir Alexander Fleming. ‎

En 1929, il remarque qu’une de ses cultures de staphylocoques est en partie

décimée : ‎les bactéries ont été contaminées par la moisissure Penicillum notatum. Il

constate ‎aussi qu’elles ne se développent plus là où la moisissure prolifère. ‎

Il formule alors l’hypothèse que cette-dernière synthétise une substance, la

pénicilline, ‎qui bloque le développement de la bactérie. Il essaye alors d’extraire le

principe actif ‎des moisissures, mais toutes ses tentatives se soldent par des échecs.‎

Dix ans plus tard, le biochimiste américain René Dubos isole le premier

antibiotique : la gramicidine. Celle-ci, produite par des bactéries du sol, tue les

pneumocoques. ‎Pourtant, ce premier antibiotique reste extrêmement difficile à

purifier et hautement ‎toxique.‎

En 1940, deux hommes cultivent une souche de Penicillium et parviennent à isoler

et à ‎purifier un peu de pénicilline G. Après les premiers essais chez des souris

infectées où ‎le résultat a été concluant, on administre cette substance à un policier

atteint d’une ‎septicémie. L’état du malade s’améliore, mais le stock de pénicilline

étant insuffisant, ‎le traitement doit être suspendu. Le policier décède donc, faute de

quantité suffisante ‎d’antibiotique.‎

1 http:// www.sante-medecine.journale des femmes.fr 26/05/2018



13

Pourtant, le premier antibiotique synthétisé a été créé par Gerhard Domagk, un

‎biochimiste allemand. En 1932, il a découvert qu'un colorant, le sulfamidochrysoïdine

‎avait un effet sur les streptocoques. Il l'a alors tout de suite breveté sous le nom de

‎Prontosil. Il a d'ailleurs reçu le Prix Nobel pour sa découverte en 1939. En découvrant

‎l'hémisynthèse, il a ouvert la voie à la antibiothérapie moderne1.‎

II‎.1.2. Définition d’antibiotique

Un antibiotique, d’après le Dictionnaire de Biologie de Jacques Berthet, est une

‎substance ayant la capacité de tuer les bactéries (effet bactéricide) ou d’inhiber leur

‎multiplication (effet bactériostatique)2.‎

Le terme antibiotique, du grec anti, signifiant «contre» et bios, «vie» a été créé à la

fin ‎du 19éme siècle. Il désignait initialement toute substance faisant preuve

‎‎«d’antagonisme», en faible concentration, envers les organismes vivants en général3. ‎

Ce sont des substances d’origine synthétique, semi-synthétique ou naturelle

produite ‎par des bactéries (ex : Ampicilline synthétisée par la bactérie du genre

listeria) ou par ‎des champignons (ex : la Pénicilline qui est synthétisée par Penicillium

notatum), Ils ‎sont utilisés contre les infections causées par des bactéries.

L’antibiotique à la ‎propriété de tuer les bactéries (bactéricide) ou d’empêcher leur

prolifération ‎‎(bactériostatique). ‎

‎II.1.3. Les classes des antibiotiques selon leur mécanisme d’action

Les antibiotiques sont classés en grandes classes ou familles (tableau 01), cette

‎classification est basée sur la similitude de leur structure chimique qui reflète

‎habituellement un mode d’action apparenté, bien que des différences existent à

‎l’intérieur d’une même classe.

1 http:// www. antibiotique.eu 07/05/2018

2 http:// www.antibiotique.eu 07/05/2018

3 ABBOU Soumia. mémoire de master. Etude de Stabilité et Contrôle Qualité sur

‎« Augmentin PPSB 60 ml ». Université Abderrahmane Mira de Béjaia. 2016. P8

http://www.antibiotique.eu/



14

Tableau 01 : Principaux modes d’action des grandes familles d’antibactériens1

Mécanisme d’action famille

INHIBITEURS

DE LA SYNTHÈSE

DES ‎ENVELOPPES

BACTÉRIENNES

BÊTA-

‎LACTAMINES

PÉNICILLINES

CARBAPÉNÈMES

MONOBACTAME

CEPHALOSPORINE

FOSFOMYCINE

GLYCOPEPTIDES

LIPOPEPTIDE

POLYMYXINES

NHIBITEURS

DE LA SYNTHÈSE

DES PROTÉINES ‎

AMINOSIDES

MACROLIDES

ET

‎ APPARENTÉS

MACROLIDES VRAIS

LINCOSAMIDES

KÉTOLIDES

SYNERGISTINES

PHÉNICOLES

CYCLINES

ACIDES FUSIDIQUES

OXAZOLIDINONES

INHIBITEURS

DE LA SYNTHÈSE

DES ACIDES

NUCLÉIQUES

QUINOLONES QUINOLONES

URINAIRES

QUINOLONES

SYSTÉMIQUES

QUINOLONES

ANTIPNEUMOCOCCIQUES ‎

QUINOLÉINES ‎

1 http:// www.antibio-responsable.fr 15/05/2018

http://www.antibio-responsable.fr/



15

MUPIROCINE

AUTRES

INHIBITEURS

DE LA SYNTHÈSE

DE L’ACIDE

‎FOLIQUE

SULFAMIDES

MÉCANISMES

COMPLEXES

OU MÉCONNUS ‎

PRODUITS ‎NITRÉS NITROFURANES

NITRO-IMIDAZOLES

NITRO-IMIDAZOLES

De nos jours, on compte environ 10000 antibiotiques. Pourtant, seulement une

‎centaine est utilisés chez l’Homme. On ne peut pas tous les utiliser, car certains sont

‎toxiques pour les tissus humains, ou encore pas assez actifs / efficaces, certains sont

‎instables chimiquement ou insolubles1.‎‎

‎II.1.4. L’amoxicilline‎

L’Amoxicilline est un antibiotique de la famille des Bêta-lactamines qui comprend

5 ‎classes structurales :‎

les pénicillines (ex. : Ampicilline/Amoxicilline/Oxacilline) ;‎

les céphalosporines (ex. Céphalexine/Céfaclor) ;‎

les carbapénèmes (ex. Imipenème/Méropénème) ;‎

les carbacéphèmes (ex. Loracarbef) ;‎

les monobactames (ex. Aztréonam).‎

La structure des pénicillines dérive du noyau péname, qui comporte un

cycleazétidine-‎‎2-one. L’acide 6-aminopénicillanique (6-APA) constitue la structure

de base des ‎pénicillines, la substitution par acylation de la fonction amine conduisant

à des dérivés ‎se distinguant par leur pharmacocinétique, leur stabilité, le spectre

antibiotique et la ‎résistance aux β-lactamases.‎

1 http:// www.antibiotique.eu 07/05/2018

http://www.antibiotique.eu/



16

L’Amoxicilline fait partie du groupe des pénicillines à spectre élargi, encore

appelées ‎pénicillines du groupe “A” (Ampicilline et apparentées). Le spectre de ces

pénicillines ‎hémi-synthétiques correspond à celui de la Benzyl-pénicilline (PEN G),

étendu à ‎certains bacilles à Gram négatif. L’effet bactéricide des pénicillines

intervient par ‎inhibition de la transpeptidation, étape nécessaire à l’élaboration du

peptidoglycane, ‎polymère majeur de la paroi des bactéries1.‎

Cet antibiotique, couramment utilisé depuis le début des années 1980 en traitement

‎des ‎infections broncho-pulmonaires, pleurales ainsi que ORL [Amoxicilline :

‎Clamoxyl® ; ‎Amoxiciline et acide Clavulanique (inhibiteur de β-lactamases) :

‎Augmentin®], Il fait ‎partie de la liste des médicaments essentiels de l’OMS.‎

Selon le type de spécialité pharmaceutique, l’Amoxicilline est présente sous deux

‎formes :‎

Amoxicilline sodique stérile pour les spécialités injectables (IM/IV)‎.

Amoxicilline trihydratée pour les spécialités orales.

Tableau 02 : La structure chimique de l’amoxicilline2.

1 ansm : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, publié en 30/03/2016

2 ansm agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé



17

II.2. La validation

II.2.1. Historique

Avant 1960, les autorités de santé mondiale n’exigeaient pas la validation du

procédé de fabrication d’un médicament. La seule voie que les autorités avaient pour

vérifier la sécurité de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le

produit fini.

L’exigence réglementaire de la validation a commencé à voir le jour suites aux

événements tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse

de leurs mères, et depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité,

l’efficacité et diffuser clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces

événements ont mené à l'évaluation des procédés de fabrication.

Les premiers règlements GMP (Good Manufacturing Practice), basés en grande

partie sur les directives de contrôle industrielles de l’Association des Fabricants

Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont devenus effectifs en 1963,ce qui a pu

donner pour la première fois la possibilité aux autorités de refuser l’approbation d’un

nouveau produit si son procédé de fabrication fait défaut ou est incapable de garantir

la sécurité et l’efficacité du médicament.

Avec l’apparition de nouveaux événements indésirables qui ont eu de sérieuses

répercussions sur la santé des patients, l’attention de la FDA (Food and Drug

Administration), s’est refocalisé sur l’inspection des procédés de fabrication. En 1978

un programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament fut lancé en

se focalisant sur le contrôle des lots fabriqués.

Des inspections complètes de procédés ont commencé d’être appliquée

régulièrement par la FDA grâce à la directive de 1987, des principes généraux de

validation de procédé, après seulement deux ans la première édition du guide

européen a vu le jour et remplaça toute les directives nationales européennes.

En septembre 2001, l’Annexe 15 du Guide européen GMP (intitulée «Qualification

et Validation») (Commission Européenne, 2001) et la «Note for Guidance on Process

Validation» (The Européen Agence for the Evaluation of Médicinal Products, 2001)

ont été présentées.



18

Successivement intitulé agence du médicament puis, l'Agence Française de

Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a évalué les couts de la

validation entre 1.2% et 7.8% des couts totaux du département qualité.

L’Afssaps commença a donné des instructions particulièrement détaillé afin de

minimiser le nombres des procédés insuffisamment validé, récemment en 2012

Actuellement, la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée

comme une partie de la gestion de qualité. Elle a de nombreux avantages aussi bien

pour les fabricants que pour les patients, l’avenir de la validation de procédé est d’un

grand intérêt, particulièrement avec l’expansion mondiale de la fabrication et le désir

de normes et d’exigences internationales harmonisées1.

Tableau 03 : Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis2.

ETATS-UNIS DATES

D’INSTAURATION

EUROPE

1er

guide cGMP 1963 -

- 1971 1ére

édition du guide Orange

GMP par le PIC

- 1977 2éme

édition du guide Orange

GMP par le PIC

Drug process inspections

compliance programme,

révision des cGMP

1978

-

- 1983 3éme

édition du guide Orange-

GMP par le PIC

Directive General

Principles on

Process Validation

1987

-

-

1989 Guide européen des GMP par la

Communauté Européenne

Proposition

d’amendements cGMP,

incluant les règles de la

validation

1996

-

-

2001 Directive EMA : Note for

guidance on process validation

Guide GMP: annexe 15

qualifications et validation

1UAKAS. Mohammed Yacine. Mémoire pour l’obtention du doctorat en pharmacie. Les approches de

validation de procedes de fabrication et leurs applications sur les formes sèches orales. Université

MOHAMMED 5 RABAT. 2016 P3 2 UAKAS. Mohammed Yacine. Mémoire pour l’obtention du doctorat en pharmacie. Les approches de

‎validation de procedes de fabrication et leurs applications sur les formes sèches orales. Université

‎MOHAMMED 5 RABAT. 2016 ‎4‎P



19

- 2010 révision directive EMEA de

2001

Nouvelle directive Process

Validation : GENERAL

PRINCIPLES AND

PRACTICES

2011

-

II.2.2. L’intérêt de la validation

La validation, d’une manière générale, peut se définir comme la preuve

documentée que le procédé, mis en œuvre dans des conditions opératoires précises et

définies, permet d’obtenir de façon efficace, régulière et reproductible, un produit

conforme à des spécifications préalables et décrites notamment dans les dossiers

d’enregistrement. Différentes raisons poussent les industriels à réaliser la validation

de leurs procédés de fabrication. Tout d’abord, la validation est une exigence

réglementaire et une étape indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En

effet, dans l'industrie pharmaceutique, elle fait partie des Bonnes Pratiques de

Fabrication (BPF): «en vertu des BPF, les fabricants sont tenus de définir le travail de

validation à effectuer, en vue de démontrer qu’ils contrôlent les aspects critiques de

leurs opérations spécifiques».

De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication

des médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne

seraient pas suffisants et ne permettraient pas d’assurer convenablement leur qualité.

De ce fait, la validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la

qualité, la sûreté et l’efficacité au sein même du produit. Chaque étape du procédé de

fabrication va être contrôlée afin de s’assurer que le produit fini possèdera toutes les

caractéristiques requises pour l’efficacité du traitement et la sécurité du patient. Par

conséquent, cela signifie non seulement que le produit doit répondre aux

spécifications définies, mais aussi qu’il doit être fabriqué en suivant rigoureusement

les méthodes décrites, et en suivant les mêmes conditions opératoires à chaque fois.

II.2.3. Définition de la validation selon les bonnes pratiques de ‎fabrication

«Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonne pratique

‎fabrication, que la mise en œuvre ou l’utilisation de tout processus, procédure,



20

‎matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système

‎permet réellement d’atteindre les résultats escomptés»1.‎

II.2.4. Les définitions concerné par la validation

Procédé de fabrication :

Transformation des matières premières en produit fini, par une opération unique ou

une suite d’opérations mettent en jeu les installation, le personne, la documentation et

l’environnement.

Protocole (ou plan) de validation :

Document décrivant les activités à inclure dans un processus de validation et les

critères d’acceptation d’un procédé de fabrication.

Rapport de validation :

Document dans lequel sont rassemblés les résultats de mesures et le compte rendu

d’évaluation d’un programme de validation. Il peut aussi contenir des propositions

d’amélioration des procédés et/ou matériaux.

Revalidation :

Répétition de la validation d’un procédé approuvé (ou de l’une de ses parties)

pour s’assurer qu’il reste conforme aux spécifications établies.

II.2.5. Généralité sur la validation‎

La validation fait partie intégrante de l’assurance de la qualité, mais l’utilisation de

ce ‎terme dans le contexte de la fabrication soulève souvent des problèmes

‎d’interprétation. Selon la définition donnée ci-dessus, il implique une étude

‎systématique des systèmes d’installations et procédés visant à établir s’ils permettent

‎d’obtenir les résultats escomptés de façon constante. Une opération validée est une

‎opération dont on a prouvé avec un degré de confiance élevé qu’elle permettait de

‎fabriquer des lots uniformes répondant aux spécifications établies, et qui a donc été

‎officiellement approuvée à cette fin.‎

1(Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).



21

Contrairement à beaucoup d’autre dispositions des BPF, la validation par elle-

même ‎n’améliore pas le procédé. Elle peut seulement confirmer (ou éventuellement

infirmer) ‎que le procédé a été mis au point selon les règles et qu’il est bien maitrisé.

L’idéal ‎serait qu’une phase de validation complète chaque activité de développement

‎notamment lors de la fabrication de produits expérimentaux et du passage de l’échelle

‎pilote à la production à l’échelle industrielle . Dans ce cas , les BPF considérées

comme ‎pratiques de fabrication, pourraient se limiter à la revalidation, par exemple

lors de la ‎transition entre la phase de développement et la production ou à la suite

d’une ‎modification (matières premières, matériel, etc.), et aux revalidations

périodiques.‎

Toutefois, il serait abusif de considérer que tous les procédés en usage dans

l’industrie ‎pharmaceutique à travers le monde ont été correctement validés au stade du

‎développement. La validation est donc envisagée ici dans un contexte plus large allant

‎du développement à la production industrielle. En fait, c’est au stade du

‎développement à la production industrielle. En fait, c’est au stade du développement

‎qu’est reconnu le caractère critique d’un procédé, d’une étape ou d’une opération.‎

Pour être bien menée, la validation exige une étroite collaboration entre les

différents ‎services (développement, production, engineering, assurance et contrôle de

la qualité). ‎Cela est particulièrement important lors du passage du développement et

de la ‎production pilote à la production à l’échelle industrielle. Afin de faciliter les

validations ‎ultérieures et leur réglementation, il est recommandé que toute la

documentation ‎relative à ces transferts soit regroupée dans un dossier distinct

« documentation ‎relative aux transferts de technologies». ‎

Une validation bien conduite présente de nombreux avantages pour le fabricant : ‎

Elle permet une meilleure compréhension du procédé et réduit les risques

‎d’incidents de fonctionnement, de sorte que le procédé se déroule sans heurts ;‎

Elle réduit les risques de pertes financières dues aux défauts ;‎

Elle réduit le risque de non-conformité à la réglementation ;‎

Elle permet dans certains cas d’alléger les contrôles en cours de production et

‎en fin de fabrication1.

1 Organisation mondiale de santé série de rapport technique N° 863,1996



22

II.2.6. Type de validation des procédés

Selon le moment où elle se situe par rapport à la production, la validation peut être

‎prospective, concomitante, rétrospective ou répétée (revalidation).‎

II.2.6.1. La validation prospective‎

Est pratiquée au stade du développement grâce à une analyse des risques du

‎procédé de production celui-ci est découpé fictivement en plusieurs étapes ‎‎(modules)

qui sont ensuite évalués sur la base de l’expérience passée, en vue de ‎déterminer s’ils

peuvent conduire à des situations critiques. Lorsque des situations ‎potentiellement

critiques sont identifiées, on évalue le risque, on recherche les ‎causes possibles et on

évalue leur probabilité et leur importance, puis on établit les ‎plans d’essai et les

priorités. Une fois les essais réalisés et évalués, on procède à ‎une évaluation globale.

Si le résultat final est acceptable, le procédé est déclaré ‎satisfaisant. Les procédés non

satisfaisants doivent être modifié et améliorés ‎jusqu’à ce qu’une revalidation montre

qu’ils sont devenus satisfaisants. Cette ‎forme de validation à l’avance est essentielle

pour réduire le risque d’erreurs au ‎cours de la production normale. Elle est exigée par

exemple pour la préparation de ‎produits injectables.‎

II.2.6.2. La validation concomitante ‎

S’applique à la production normale. Pour que cette méthode soit efficace, il faut

‎que l’étape de développement ait permis de bien comprendre les principes

‎fondamentaux du procédé. Les trois premiers lots de production doivent être ‎contrôlés

de façon aussi complète que possible. La nature et les spécifications des ‎épreuves de

contrôle ultérieures, en cours de fabrication et sur le produit fini, ‎seront fondées sur

l’évaluation des résultats du contrôle de ces premiers lots.‎

La validation concomitante, complétée par une analyse de tendances portant

‎notamment sur la stabilité, doit se poursuivre pendant toute la vie du produit et ‎être

suffisamment détaillée1. ‎

la validation concomitante ne peut être appliquée que dans certaines circonstances,

comme tels définis par la « FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 2001 » :

1 Organisation mondiale de santé, série de rapport technique N° 863,1996‎



23

Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un

médicament Orphelin ;

Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée

ou d’un procédé complexe multi-étapes et long ;

Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé

validé dérive à l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre

critique donné et le lot est soumis à des tests analytiques intensifs).

II.2.6.3. La validation rétrospective ‎

Consiste à tirer les leçons de l’expérience acquise lors de la production. En partant

‎de l’hypothèse que la composition du produit, les procédés et le matériel restent

‎inchangés, on évalue le fonctionnement des installations, ainsi que les résultats des

‎épreuves de contrôle en cours et en fin de fabrication. On procède ensuite à une

‎analyse des tendances pour fixer les limites des paramètres du procédé. Une ‎analyse

de tendance peut être menée pour déterminer dans quelle mesure les ‎paramètres se

maintiennent dans la fourchette autorisée.‎

La validation rétrospective ne constitue évidemment pas par elle-même une

‎méthode d’assurance de la qualité et ne devrait jamais être appliquée à un nouveau

‎procédé ou à un nouveau produit. Elle ne peut être envisagée que dans des

‎circonstances spéciales, par exemple lorsqu’une entreprise adopte pour la première

‎fois des règles en matière de validation. La validation rétrospective peut alors être

‎utile pour établir les priorités du programme de validation. Si les résultats sont

‎positifs, ils indiquent que le procédé ne demande pas une attention immédiate et ‎qu’il

peut être validé conformément au programme. Dans le cas de comprimés ‎produits à

l’aide de poinçons munis de capteurs de pression et avec un équipement ‎qualifié, la

validation rétrospective constitue le système de contrôle le plus complet ‎de

l’ensemble du processus de fabrication de cette forme galénique. Par contre, ‎elle ne

doit pas être appliquée à la fabrication de produite stériles.

II.2.6.4. La revalidation ‎

La revalidation est nécessaire pour vérifier que les changements introduits.

‎Volontairement ou non, dans le procédé et/ou dans son environnement n’ont pas

‎d’effets indésirables sur les caractéristiques du procédé et la qualité du produit.‎



24

On peut distinguer deux grandes catégories de revalidation :‎

Revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur la

‎qualité du produit.

Revalidation périodique à intervalles déterminés1.‎

‎II.2.6.4.1. Revalidation à la suite de modifications

Revalidation doit avoir lieu à la suite de toute modification d’une méthode de

‎fabrication et/ou d’une procédure standard pouvant avoir une incidence sur les

‎caractéristiques de performance du produit. Ces modifications peuvent porter sur ‎les

matière premières, les articles de conditionnement, le procédé de fabrication, le

‎matériel, les contrôles en cours de fabrication, les zones de fabrication ou les ‎services

(eau, vapeur, etc.). toute modification demandée doit être examinée par ‎un groupe de

validation compétent qui jugera si la modification justifie une ‎revalidation et décidera

de l’ampleur que devra revêtir cette dernière.‎

Une revalidation à la suite d’une modification doit comporter les mêmes épreuves

‎et opérations que la validation initiale, y compris en ce qui concerne les différentes

‎phases du procédé et le matériel utilisé.‎

Certaines des modifications qui nécessitent une revalidation sont indiquées ci-‎après :‎

Changement de matière première. Des changements dans les propriétés

‎physiques, comme la densité, la viscosité, la granulométrie ou la forme

‎cristalline des principes actifs ou des excipients peuvent avoir une ‎incidence

sur les propriétés mécaniques du produit, d’où un risque d’effet ‎défavorable

sur le procédé ou sur le produit.‎

Des changements dans les articles de conditionnement, comme le

‎remplacement du verre par des matières plastiques, peuvent obliger à ‎modifier

le procédé de conditionnement et avoir une influence sur la ‎stabilité du

produit.‎

Les changements touchant le procédé, par exemple une modification de la

‎durée de mélange, de la température de séchage ou du temps de

1 Organisation mondiale de santé série de rapport technique N° 863,1996‎



25

‎refroidissement, peuvent avoir un effet sur les étapes ultérieures du ‎procédé et

sur la qualité du produit.‎

Les changements concernant le matériel, notamment les instruments de

‎mesure, peuvent avoir une incidence sur le procédé et le produit ; les ‎travaux

de réparation et d’entretien, comme le remplacement de certaines ‎pièces

importantes, peuvent avoir des répercussions sur le procédé.‎

La réorganisation des zones de production et/ou des réseaux de services ‎peut

entraîner des changements dans le procédé. La réparation et ‎l’entretien des

réseaux de services. Comme la ventilation, peuvent modifier ‎les conditions

environnementales et, par voie de conséquence, nécessiter ‎une

revalidation/requalification, principalement dans le domaine de la ‎fabrication

stérile.‎

Des changements et des écarts inattendus peuvent être découverts lors ‎d’une

auto-inspection ou d’un audit, ou lors de l’analyse des tendances ‎d’un procédé

de fabrication1.‎

‎II.2.6.4.2. Revalidation périodique

Il est bien connu qu’un procédé peut subir des modifications progressives, ‎même si

le personnel est expérimenté et travaille correctement en respectant les ‎modes

opératoires établis. De même. L’usure du matériel peut entrainer des ‎changements

progressifs.‎

En conséquence, même si aucun changement n’a été introduit volontairement.‎

La décision de procéder à une revalidation périodique doit être fondée

‎principalement sur l’examen des données historiques (données obtenues lors ‎des essai

effectués en cours de fabrication et sur le produit fini depuis la ‎validation la plus

récente), de façon à vérifier que le procédé est bien maitrisé ‎lors de l’examen des

données historiques, les tendances que pourraient ‎présenter ces données doivent être

évaluées.‎




26

Certains procédés, comme la stérilisation, nécessitent des vérifications

‎supplémentaires qui s’ajoutent à l’examen des données historiques, la ‎validation

initiale permet de juger de l’ampleur des vérifications à ‎entreprendre.‎

Les points suivants doivent également être vérifiés lors d’une revalidation

‎périodique en posent les questions suivantes :

Y a-t-il eu des changements dans la formule de référence, les méthodes de

‎fabrication, la taille des lots ,etc. dans l’affirmative, les conséquences de ‎ces

changements sur le produit ont-elle été évaluées ?‎

Les étalonnages ont-ils été faits conformément au programme établi et

‎intervalles prévus ?‎

L’entretien préventif a-t-il été effectué conformément au programme établi ‎et

aux intervalles prévus ?‎

Les modes opératoires normalisés sont-ils régulièrement mis à jour ?‎

Les modes opératoires normalisés sont-ils respectés ?‎

Les programmes de nettoyage et d’hygiène sont-ils respectés ?‎

Des changements ont-ils été apportés aux méthodes de contrôle ‎analytique ?‎

II.2.7. Conditions préalables à la validation des procédés

Avant qu’un procédé puisse être validé, le matériel de fabrication et les

‎instruments de contrôle, de même que la formulation, doivent être qualifiés. La

‎formulation d’un produit pharmaceutique doit être étudiée en détail et qualifiée au

‎stade du développement, c’est-à-dire avant que la demande d’autorisation de mise ‎sur

le marché ne soit présentée. Pour cela, il faut procéder à des études de ‎préformulation,

déterminer la compatibilité entre les principes actifs et les ‎excipients ainsi qu’entre le

produit final et le matériel de conditionnement, ‎effectuer des études de stabilité1, etc.‎

D’autres aspects de la fabrication doivent être validés, notamment la fourniture ‎des

services critiques (eau, air, etc.), les opérations ancillaires, comme le nettoyage ‎du

matériel et la désinfection des locaux. Le succès de la validation repose ‎également sur

la qualité de la formation et sur la motivation du personnel.‎

‎




27

II.2.8. Organisation ‎

il existe plusieurs façons d’organiser la validation. L’une d’elles consiste à créer un

‎groupe ad hoc. Pour cela, la direction désigne un responsable de la validation chargé

‎de former le groupe de validation (équipe ou comité) dirigé par un chef de groupe et

‎constitué de représentants des principaux services : développement, production,

‎engineering, assurance et contrôle de la qualité. Il est bon de modifier de temps à

autre ‎la composition du groupe de façon à donner l’occasion à d’autres personnes d’y

participer et de présenter de nouvelles idées. Le groupe de validation prépare un

‎programme qui détermine le champ de ses activités, ses priorités, le calendrier et les

‎ressources nécessaires, etc. Ce programme est soumis à l’examen et à l’approbation

des ‎services concernés :recherche et développement, production, contrôle de la

qualité, ‎engineering, etc.‎

Enfin, il est examiné et approuvé par le responsable de la validation.‎

‎II.2.9. Programme de validation des procédés

‎ Le tableau 04 propose quelques priorités pour un programme de validation des

‎procédés. Dans le cas d’un nouveau procédé, il est recommandé que les premiers lots

‎‎(par exemple les trois premiers) soient maintenus en quarantaine, même s’ils ont été

‎approuvés par le service de contrôle de qualité, jusqu’à ce que la validation soit

‎terminée, les résultats présentés et analysés et le procédé approuvé (certifié).‎

Tableau 04 : Exemple de priorités pour un programme de validation des

procédés1.

1 Organisation mondiale de santé, série de rapport technique N° 863,1996‎

Type de procédé Opérations de validation nécessaires

Nouveau Chaque nouveau procédé doit être validé avant d’être

approuvé ‎pour la production normale.‎

Existent

Procédé destiné à

‎rendre un produit

‎stérile

Tous les procédés ayant une incidence sur la stérilité et

‎l’environnement de la fabrication doivent être validés.‎

Le plus important est la phase de stérilisation.‎

Production non

‎stérile

Comprimés et gélules faiblement dosés : validation du

mélange et ‎de la granulation en rapport avec l’uniformité du

dosage. Autre ‎comprimés et gélules ; validation de la

compression des ‎comprimés et du remplissage des gélules en

rapport avec ‎l’uniformité de masse.‎



28

‎II.2.10. Protocole et rapport de validation

Le cadre suivant est proposé pour le protocole et le rapport de validation d’un

‎procédé.‎

Partie 1 : Objectif général de la validation et conditions préalables.‎

Partie 2 : Présentation de l’ensemble du procédé et de ses différentes phases, ‎de

‎l’organigramme et des étapes/risques critiques.‎

Partie 3 : Protocole de validation, approbation.‎

Partie 4 : Qualification des installations, schémas.‎

Partie 5 : Protocole de qualification/rapport.‎

‎ 5.1. Phase 1 du procédé.‎

‎ 5.1.1. Objectif. ‎

‎ 5.1.2. Méthodes/procédures. Liste des méthodes de fabrication, des ‎mode

‎opératoires normalisés et des procédures écrites, selon le cas.‎

‎ 5.1.3. Méthodes d’échantillonnage et d’essai, critères d’approbation ‎‎(description

‎détaillée ou référence à des méthodes établies, comme celles de la ‎pharmacopée).‎

‎ 5.1.4. Compte rendu des résultats.‎

‎ 5.1.4.1. Etalonnage du matériel utilisé pour les essais. ‎

‎ 5.1.4.2. Résultats des essais (données brutes).‎

‎ 5.1.4.3. Résultats (résumé).‎

‎ 5.1.5. Procédure d’approbation et de requalification.‎

‎ 5.2. Phase 2 du procédé (comme pour la phase 1).‎

‎ 5.n. Phase n du procédé.‎

Partie 6 : Caractéristiques du produit. Résultats des essais pratiqués sur les lots ‎de

‎validation.‎



29

Partie 7 : Evaluation, comprenant la comparaison des résultats avec les ‎critères

‎d’acceptation et des recommandations ( concernant notamment la fréquence ‎des

‎revalidations/requalifications).‎

Partie 8 : Certification (approbation).‎

Partie 9 : Le cas échéant, version abrégée du rapport de validation à usage ‎externe, par

‎exemple à l’intention de l’organisme de réglementation.‎

Le protocole et le rapport de validation peuvent aussi comporter une copie du

‎rapport de ‎stabilité du produit ou son résumé, la documentation relative à la ‎validation

des méthodes ‎de nettoyage, ainsi que des méthodes d’analyse1‎.‎

II.3. Les principaux documents en validation

II.3.1. Le Plan Directeur de Validation (PDV)

Le Plan Directeur de Validation, encore appelé « Validation Master Plan », est un

document qui explique la démarche générale de validation de l’entreprise et présente

les différentes approches qu’elle entend utiliser pour établir la performance des

procédés. Le PDV permet de planifier et d’avoir une vue d’ensemble de toutes les

activités de validation et de définir clairement les éléments clefs du programme de

validation. Il doit comprendre aussi bien les validations prospectives, rétrospectives

ou concomitantes, que les revalidations.

Le PDV doit être approuvé par la direction de l’entreprise.

Selon les BPF, un plan directeur de validation doit inclure au minimum :

1- La politique de validation

2- La structure organisationnelle des activités de validation :

description des responsabilités du personnel concernant la préparation, la

vérification et l’approbation des protocoles et rapports, la réalisation des

validations, la réalisation des formations relatives à la validation, etc…

1 Organisation mondiale de santé, série de rapport technique N

0 863,1996



30

3- Le relevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider :

résumé et compilation de toutes les activités de validation en précisant

l’approche de validation utilisée (prospective, concomitante, rétrospective),

les activités de revalidation, le statut actuel et le plan pour l’avenir en

précisant l’intervalle maximal entre chaque revalidation.

4- Le format de la documentation :

description du format à utiliser pour les protocoles et les rapports de

validation.

5- La planification et programmation :

Réalisation d’un calendrier regroupant les différents projets de validation. Il

peut être avec le relevé des activités de validation indiqué ci-dessus.

réalisation d’une estimation des ressources nécessaires concernant le

personnel, les équipements et autres besoins spécifiques pour accomplir la

validation.

6- La maîtrise des changements :

engagement de l’entreprise à contrôler les changements critiques ou mineurs

impactant les matériaux, installations, équipements, systèmes, produits ou

procédés.

7- La référence aux documents existants et requis.

Le PDV présente différents intérêts. Tout d’abord, il offre une vue

d’ensemble de toutes les validations à réaliser et de ce fait aide au respect des

délais et des coûts. Ensuite, les différentes personnes impliquées dans les

validations peuvent prendre connaissance de leurs responsabilités et de leurs

missions.

Pour les inspecteurs, le PDV favorise la compréhension de l’approche de

l’entreprise ainsi que la mise en œuvre des activités de validation1.

1 Clémence TINSSON. THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE.

Validation des procédés de fabrication : nouvelles réglementation FDA-EMA et application industrielle

de la vérification en continu des procédés. Université de NANTES. 2014.



31

II.3.2. Le protocole de validation

La rédaction d’un protocole de validation est une exigence réglementaire qui va

spécifier la façon dont la validation d’un procédé particulier doit être conduite. Il

décrit l’ensemble des opérations à réaliser, les tests à effectuer et les critères

d’acceptation.

Il doit se baser sur le Plan Directeur de Validation.

Un protocole de validation doit contenir au minimum les éléments suivants :

l’objectif et le contenu de la validation.

les responsabilités concernant l’exécution, la réalisation des analyses,

l’approbation, etc…

la description du procédé de fabrication.

l’identification des lots et la justification du nombre de lots réalisés.

l’identification des équipements et des installations utilisées.

l’identification des matières premières utilisées.

les paramètres critiques du procédé et les critères d’acceptation.

les IPC à réaliser et leurs spécifications.

le plan de prélèvement.

les méthodes d’essais analytiques utilisées.

les études de stabilité devant être réalisées.

la conclusion statuant sur le déroulement de la validation.

II.3.3. Le rapport de validation

Toutes les données recueillies durant la phase de validation doivent être compilées

au sein d’un rapport de validation. Ce document permet de statuer sur la validation du

procédé. Y sont consignés les résultats et commentaires obtenus concernant la

fabrication proprement dite, les In-Process Contrôles (IPC), les tests réalisés sur le

produit fini. Pour une meilleure compréhension, les différentes données pourront être

présentées sous formes de graphiques ou encore de tableaux. Ces résultats sont

ensuite évalués et analysés en les comparants aux limites et critères d’acceptation

définis dans le protocole.



32

Le rapport doit également comporter toutes les modifications et les déviations

rencontrées durant la réalisation des lots de validation, incluant leurs investigations,

leur conclusion et les actions correctives et préventives prises. Les premières données

concernant les études de stabilité peuvent être intégrées au rapport. Les dossiers de

lots pourront également être joints à ce rapport. Enfin, une conclusion finale vis-à-vis

du statut de la validation sera rédigée. Elle prendra en compte tous les résultats et

constatations précédemment évalués1.

II.4 Autres types de validation

II.4.1 Validation des équipements : Qualification

La qualification est « l’action de fournir et documenter que l’équipement ou les

matériels annexes sont correctement installés, fonctionnent correctement et

fournissent en réalité les résultats attendus. La qualification fait partie intégrante de la

validation mais les étapes de qualification seules ne constituent pas la validation d’un

procédé de production ».

La qualification permet de maîtriser les équipements afin de garantir la

reproductibilité des procédés et d’assurer la sécurité des opérateurs et protéger

l’environnement. Elle concerne tous les équipements ayant un impact direct ou

indirect sur la qualité du produit.

Les concepts de qualification et de validation représentent des piliers de

l’assurance qualité. Ce sont des exigences règlementaires. L’intérêt de qualifier des

équipements ou de valider des procédés est de mener une étude technique qui permet

d’améliorer la connaissance des équipements ou du procédé par les utilisateurs mais

aussi d’avoir la certitude d’une maîtrise des équipements ou du procédé en

fonctionnement de routine et en cas de dérive. La qualification permet d’avoir une

meilleure vision sur la maintenance préventive future de l’équipement et surtout de

prévoir et de réduire au maximum les surcoûts liés aux évènements imprévisibles

(pannes, rejets, retraitements, tests répétitifs…).

1 Clémence TINSSON. THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE.

Validation des ‎procédés de fabrication : nouvelles réglementation FDA-EMA et application industrielle

de la ‎vérification en continu des procédés. Université de NANTES. 2014.‎



33

Ces études ont pour but de démontrer que les équipements peuvent fonctionner

avec constance dans les limites et tolérances établies. Cette qualification porte sur les

caractéristiques techniques de l’équipement et sur l’installation et le fonctionnement

de toutes les pièces principales servant à la fabrication de lots de produits.

La qualification suit un ordre logique d’opérations successives :

II.4.1.1. La qualification à la conception (QC)

Elle consiste en la vérification documentée que la conception proposée des

équipements, installations et systèmes correspond aux usages auxquels ils sont

destinés. C’est la première étape de la qualification.

Factory acceptance test (FAT) : test d’acceptation dans l’usine fabriquant le

matériel ; il permet de s’assurer de la conformité de l’équipement avant que le

contrat d’achat soit conclu ou que l’équipement soit livré.

Site acceptance test (SAT) : test d’acceptation sur site ; il permet de vérifier

que l’équipement fonctionne comme convenu.

II.4.1.2. La qualification à l’installation (QI)

Étape qui consiste à vérifier que l’équipement a été correctement installé et que

tous les éléments électriques et mécaniques censés être fournis l’ont été. Cette étape

sera effectuée par les services Engineering et Production.

II.4.1.3. La vérification métrologique (VM)

Elle comporte l’étalonnage des appareils et les rendus de conclusions sur la

conformité des tests par rapport aux critères d’acceptation.

II.4.1.4. La qualification opérationnelle (QO)

C’est la preuve documentée que les installations, systèmes et équipements, tels

qu’ils ont été installés ou modifiés, sont capables d’un fonctionnement conforme

répété dans les limites déterminées par le cahier des charges et les spécifications du

produit. Il s’agit d’une vérification dynamique du fonctionnement mais en mode hors

production. Elle doit succéder à la qualification d’installation.



34

II.4.1.5. La qualification de performance (QP)

Il s’agit de la dernière étape de qualification, c’est la vérification documentée que

les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été agencés, permettent

d’obtenir de façon reproductible un produit conforme aux spécifications prévues1.

II.4.2. Validation des méthodes analytiques

Le contrôle analytique d'un médicament est indispensable pour garantir que le

médicament en question restera sûr et efficace pendant toute sa durée de validité. La

validation des méthodes analytiques correspond à l’ensemble des opérations

nécessaires pour prouver que le protocole est suffisamment exact et fiable pour avoir

confiance dans les résultats fournis et ceci pour un usage déterminé. Des critères

analytiques doivent être validés avant le commencement de tout programme de

validation (Spécificité, Linéarité, Exactitude, Fidélité, Intervalle de validité, Limite de

détection, Limite de quantification, Robustesse).

II.4.3. Validation des procédés de nettoyage

Valider un procédé de nettoyage, c’est démonter de manière scientifique et

documentée, que les différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans des

conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle

supérieure à une limite préalablement fixée, ceci de manière reproductible. Le

nettoyage est une opération pharmaceutique importante car elle garantit la qualité du

produit fabriqué. Cette opération intervient tout au long de la chaîne de production du

médicament. La validation de nettoyage fait partie intégrante des systèmes

d’assurance de la qualité et s’inscrit dans la démarche de maîtrise des procédés et des

systèmes, selon les BPF, « la validation de nettoyage consiste à établir la preuve

documentée qu’une procédure de nettoyage approuvée fournira des équipements

adaptés à la fabrication des médicaments ». Le principe d’une validation de nettoyage

est de rechercher une fraction représentative de la contamination résiduelle d’un

équipement par prélèvement suivi d’une analyse et de vérifier que le résultat est en

dessous des limites d’acceptation. Les agents de nettoyage utilisés doivent être

1 ‎ H EK ‎idaNéri.‎éM .KIM‎ pour l’obtention du diplôme de master en pharmacie industrielle.

Validation d’un procédé de fabrication d’une forme sèche Lyrica®Gélule. Université Aboubakar

Belkaid de Tlemcen. 2013. ‎



35

évalués à la fois pour leur compatibilité et leur efficacité. Afin d’évaluer la

compatibilité, des études sont menées pour démontrer que la méthode de nettoyage ne

réagit pas avec les surfaces en contact. Pour évaluer l’efficacité, la méthode de

nettoyage doit être mise à l’épreuve avec des types d’organismes variés (par exemple

: gram positif, gram négatif, levure….) en vue de démontrer son objectivité. En

pratique, une procédure de nettoyage appliquée à trois reprises consécutives et

donnant des résultats satisfaisants permet de valider la méthode.

II.4.4. Validation des systèmes informatisés

La validation des systèmes informatisés est une étape incontournable à l’ensemble

des systèmes intervenant dans le processus de recherche, de production et de

distribution ayant un impact direct ou indirect sur la qualité des produits de l’industrie

pharmaceutique. Les BPF définissent un système informatisé comme étant « Un

système comprenant la saisie de données, le traitement électronique et la sortie

d’informations destinées à être utilisées à des fins soit de rapport soit de contrôle

automatique »

Les BPF indiquent également que « Le degré de validation nécessaire dépend d’un

certain nombre de facteurs et notamment de l’usage auquel le système va être destiné,

de sa nature prospective ou rétrospective et de l’introduction ou non de nouveaux

éléments. La validation doit être considérée comme une partie intégrante de

l’ensemble du cycle de vie d’un système informatique » La documentation doit être

générée, revue et approuvée. Elle doit refléter avec précision toute la vie du système

et son état de validation1.

1 Nadia KECHMIR. Mémoire ‏pour l’obtention du diplôme de master en pharmacie industrielle.

‎Validation d’un procédé de fabrication d’une forme sèche Lyrica®Gélule. Université Aboubakar

Belkaid ‎de Tlemcen. 2013. ‎‏‏‏

Partie

pratique

Chapitre III Protocole de validation

prospective de

l’Amoxicilline 15 ml et 30

ml

Chapitre III :‎Protocole de validation ‎prospective de ‎l’Amoxicilline 15 ml et 30 ‎ml

38

III.1 La validation du processus et/ou l’évaluation

11,8563 kg d’un mélange de poudre, ont produit trois lots ( lot 001 et lot 002 et ‎lot

003), chaque lot est suffisant pour remplir 500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles ‎de

30 ml. ‎

Ces lots sont utilisés pour la validation du procédé de fabrication.

Les lots sont les suivants:

Tableau 05 : Les numéros des lots et leurs tailles.‎

lots La taille du lot

Suspension de l’Amoxicilline (présentation de 15 ml)

Lot 1001*1

500 bouteilles

Lot 1002*2

500 bouteilles

Lot 1003*3

500 bouteilles

Suspension de l’Amoxicilline (présentation de 30 ml)

Lot 1011*1

250 bouteilles

Lot 1022*2

250 bouteilles

Lot 1033*3

250 bouteilles

*1Lot finale de lot 001‎

‎*2Lot finale de lot 002‎

‎*3Lot finale de lot 003‎

Remarque :‎

Le procédé de fabrication choisi pour fabriqué la suspension consister en un

mélange ‎sec de principe actif et d’excipient pour être rempli dans des bouteille de 15

ml et ‎‎30 ml, la composition du mélange est exactement la même, le poids du mélange

est la ‎seule différence entre eux.‎

Les lots du mélange lot 001, lot 002 et lot 003 correspondent à 769 bouteilles de 15

ml ‎et de 454 bouteilles de 30 ml, 10 fois moins que la taille du lot industriel.‎

En tenant compte du fait que le processus de remplissage n’est pas considéré

comme ‎une étape critique dans le processus de fabrication, en divisant chaque lot du

mélange ‎en deux lots de suspension (500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles de 30

ml) cette étape considéré comme acceptable.


39

III.2 Les paramètres étudiés sont

Tableau 06 : Les paramètres étudiés pour la validation

LA PHASE PARAMETERE SPECIFICATION METHODE DE

CONTROLE

Mélange 1

(10 min)*

L’homogénéité du

contenu

(95-105)% de montant

demandé

Voir dossier

technique

(Voir annexe)

Mélange 2

(15 min)*

L’homogénéité du

‎contenu

(95-105)% de ‎montant

demandé

RSD ˂ 6%‎

Voir dossier

technique

(voir annexe)

densité L’information technologique ph. Eur. Edition

actuelle (9éme

)

La taille des

particules

L’information ‎technologique ‎ Méthode de

tamisage

vibratoire**

L’écoulement L’information technologique ‎ ph. Eur. Edition

‎actuelle (9éme

) ‎

Dosage L’homogénéité du

‎contenu

(95-105)% de montant

‎demandé

RSD ˂ 6%‎

Voir dossier

technique‎

‎(zsev‎arrvov(

Poids de

l’homogénéité

Poids moyen ± 5%

Voir dossier

technique

(voir annexe)

L'écart-type relatif (RSD) déterminer la précision de la moyenne des résultats, plus

l'écart type est grand, plus les données sont éloignées de chaque côté de la moyenne et

vice versa.

‎*l’incidence de différents temps de mélange (10 ou 15 minutes) a été étudiée.‎

‎**taille des grilles : 1.5mm, 1.0mm, 0.8mm, 0.6mm, 0.5mm, 0.4mm, 0.25mm,

‎‎0.177mm, 0.10mm‎


40

Plan de validation de la procédure de dosage et

de fabrication.‎

SPlan de validation de la procédure de dosage et

de fabrication.‎


41

III.3. Le but de la validation

Le but de la validation est la vérification et la démonstration documentée que le

processus ‎de fabrication et d’emballage des bouteilles de 15 ml et 30 ml suspension,

garantie la ‎production à plusieurs fois répétée (la répétabilité), sur un produit qui est

conforme à des ‎critères de qualité prédéterminés. ‎

La composition des deux doses est identique, seul le poids de la bouteille ‎ vwx‎

différent, ils sont inclus dans le même plan de validation.‎

Les paramètres à étudier sont définis dans l’analyse des points critiques.‎

III.4. Les responsabilités

1) le responsable de l’élaboration et l’exécution de ce protocole.

2) le ‎responsable de la supervision de ces activités.‎

3) le responsable de l’élaboration et l’exécution des méthodes d’analyse physico-

chimiques. ‎

4) le responsable de l’élaboration et l’exécution des méthodes d’analyse

‎microbiologique.

5) le responsable de la supervision de ces activités.‎

6) le responsable de l’examen des activités et de la documentation, pour ‎s’assurer

qu’ils sont effectués selon les normes de GMP.‎

L’équipe de validation responsable de vérifier le rapport de validation et résoudre

les ‎déviation possible qui peuvent survenir.‎


42

III.5 Description du médicament

La composition de Amoxicilline 15 ml et 30 ml est détaillée dans le tableau ci-

dessous :‎

Tableau 07 : La composition de l’Amoxicilline.

position Nom 15 ml

(g)

30 ml

(g)

Lot

(g)

1.0 Amoxicilline

trihydrate

0.6228 1.2576 628.8

2.0 SUCROSE 10.8720 21.7440 10872.0

3.0 HYDROXYPROPYL

CELLULOSE

0.0192 0.0384 19.2

4.0 ANHYDROUS

TRISODIUM

PHOSPHATE

0.1296 0.2592 129.6

5.0 XANTHAN GUM 0.0192 0.0384 19.2

6.0 CHERYY AROMA 0.0500 0.1000 50.0

7.0 VANILLA AROMA 0.1000 0.2000 100.0

8.0 BANANA AROMA 0.0375 0.0750 37.5

LE POIDS 11.8563 23.7126 11856.3

III.6. Méthode de fabrication

Le résumé du processus de fabrication est le suivant :‎

‎1-‎ Tamisé Amoxicilline trihydrate (position 1.0), HYDROXYPROPYL

‎CELLULOSE (position 3.0), ANHYDROUS ‎TRISODIUM PHOSPHATE ‎‎(position

4.0), XANTHAN GUM (position 5.0), CHERYY AROMA (6.0), ‎VANILLA

AROMA (7.0), BANANA AROMA (8.0). par un tamis 0.8 mm.‎

‎2-‎ Tamis SUCROSE ‎‏ (position2.0), ‏par un tamis 0.8 mm.‎

‎3-‎ Mélangé les poudre tamisée de méthode 1 avec le poudre tamisée de méthode.‎

‎4-‎ Tamisé le mélange obtenue en méthode 3 par un tamis de 0.6 mm.‎

‎5-‎ Mélangé le tamisée obtenir de méthode 4.‎

‎6-‎ Le mélange obtenu dans la méthode 5, chargée dans les bouteille. ‎‏‏‏


43

‎ ‎

AMOXICILLINE

TRIHYDRATE‎

HYDROXYPROPYL

CELLULOSE

ANHYDROUS ‎TRISODIUM

PHOSPHATE

XANTHAN GUM

CHERYY AROMA

VANILLA AROMA

BANANA AROMA

EAMOXICILLINE

TRIHYDRATE‎

HYDROXYPROPYL

CELLULOSE

ANHYDROUS ‎TRISODIUM

PHOSPHATE

XANTHAN GUM

CHERYY AROMA

VANILLA AROMA

BANANA AROMA

Equipement de

tamisage 0.8 mm

sEquipement de

tamisage 0.8 mm

Mélange (10 min)

EMélange (10

min)

Equipement de

tamisage 0.8 mm

MEquipement de

tamisage 0.8 mm

Sucrose

Esucrose

Equipement de

tamisage 0.6mm

CEquipement de

tamisage 0.6mm Mélange (10 min)

CMélange (10 min)

Mélange (15 min)

dMélange (15 min)

Dosage

Rdosage

CP-1 Densité, l’écoulement, la

taille des particules,

l’homogénéité du contenu

CCP-1 Densité, l’écoulement,

la taille des particules,

l’homogénéité du contenu

CP-2 Densité, l’écoulement, la

taille ‎des particules,

l’homogénéité du ‎contenu ‎

MCP-2 Densité, l’écoulement,

la taille ‎des particules,

l’homogénéité du ‎contenu ‎

CP-3 l’homogénéité du contenu,

l’homogénéité de poids, control

microbiologie.

MCP-3 l’homogénéité du

contenu, l’homogénéité de poids,

control microbiologie.

Schéma 02 Diagramme de fabrication

ASchéma 02 Diagramme de fabrication


44

III.8. L’analyse des points critiques

Tableau 08 : les points critiques

exécuter L’étape du

processus

critique Facteur

déterminant

Influence sur

5 Mélange oui Temps L’homogénéité

de contenue

6 dosage Oui

Oui

Réglage de la

dose

Réglage de la

‎dose

L’homogénéité

‎de contenue

‎L’homogénéité

‎de contenue ‎

III.9. Les lots

Trois lots de 11856.3 g seront préparés, et 500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles

de 30 ‎ml, seront emballées afin de procéder à la validation.‎

Les lots du médicament à valider seront fabriqués et emballés conformément à

‎l’itinéraire de département de formulation. ‎


45

III.10. L’échantillonnage

L’échantillonnage est effectué dans le point indiqué dans le Diagramme de

‎fabrication.‎

L’échantillonnage et contrôle seront effectués comme indiqué dans le tableau

suivant :

Tableau 09: L’échantillonnage et les tests à effectuer

Processus de

contrôle

L’échantillonnage Contrôle Les paramétré selon

CP-1

Mélange

Etape 5

10 min

Début

Milieu

Fin

3 échantillons

‎3 échantillons‎

‎3 échantillon‎w

Homogénéité du

contenue

Les tests de

norme

Interne

CP-2

Mélange

Etape 5

15 min

Début

Milieu

Fin

3 échantillons

3 échantillons

3 échantillons

Homogénéité ‎du

contenue

Homogénéité du

contenue

Homogénéité du

contenue

Les tests de

‎norme

Interne

CP-3

dosage

Début

Milieu

Dernier

10 bouteilles

20 bouteilles

10 bouteilles

20 bouteilles

10 bouteille

20 bouteille

Dosage de

l’homogénéité

Le poids de

l’homogénéité

Dosage de

l’homogénéité ‎

Le poids de

l’homogénéité

Dosage de

l’homogénéité ‎

Le poids de

l’homogénéité

Les test‎‎de

‎norme

Interne

Les test de

‎norme

Interne

Les test de

‎norme

Interne

‎


46

‎ III.11. Critères d’acceptation

Le processus de fabrication de l’Amoxicilline 15ml et 30 ml, sera considéré

comme ‎validée si tous les résultats obtenus lors de l’exécution du plan d’analyse sont

dans ‎les limites d’acceptation indiquées dans chaque cas.‎

Tableau 10 : les critères d’acceptation

Paramètre Les limites d’acceptation

L’homogénéité de contenue (95-105)% de la valeur réclamée

L’homogénéité de poids Poids moyen ±5%

Dans le cas qu’il a été décidé de modifier les conditions d’exploitation au cours du

‎processus de validation, l’équipe de validation permettra d’étudier et de décider s’il

‎est nécessaire d’inclure dans la validation de nouveaux lots.‎


47

‎ III.12‎. Rapport de déviation

Les déviations possibles qui se produisent pendant le processus seront enregistrées,

leurs ‎conséquences et la date et la signature de la personne doivent être enregistrées. ‎

Dans le cas, n’existe pas une déviation, il faut montré.‎

Tableau 11: Rapport de déviation.

Date

14/06/01

Déviation

Les lots de

validation :

Lot 001, 1000

bouteilles

Lot 002, 1000

bouteilles

Lot 003, 1000

bouteilles

Conséquences

Lot 1001 (15 ml), 500

bouteilles

Lot 1011 (30 ml), 250

bouteilles

Lot 1002 (15 ml), 500

bouteilles

Lot 1022 (30 ml), 250

bouteilles

Lot 1003 (15 ml), 500

bouteilles

Lot 1033 (30 ml), 250

bouteilles

Signature

Il y a une signature


48

‎

Rapport de validation du procédé de

fabrication


49

Les résultats obtenus pour chacun des paramètres étudiés dans le processus de

‎validation sont les suivants :‎

Mélange final

Tableau 12 : Les résultats finals de la validation.

Test Lots

001 002 003

Le contenue en %

de Amoxicilline

10 minutes de

mélange

Haut

Milieu

Bas

Moyenne

15 minutes de

mélange

Haut

Milieu

Bas

moyenne

Moyen

(%)

RSD (%) Moyen

(%)

RSD (%) Moyen

(%)

RSD(%)

103.44

101.33

102.20

102.32

100.41

101.09

101.22

100.91

0.14

1.34

1.87

1.46

1.10

1.66

0.20

1.07

98.51

99.56

98.67

98.91

100.18

101.41

102.86

101.48

2.89

0.56

0.73

1.59

0.46

1.19

1.57

1.55

104.83

103.23

100.04

102.70

102.79

98.77

102.20

101.25

1.62

1.01

1.46

2.38

0.61

1.45

3.29

2.61

Densité tassé

(g/ml)

D0

D10

D500

D1250

D2500

Indice de

compressibilité (%)

0.80 g/ml

0.84 g/ml

0.98 g/ml

1.00 g/ml

1.02 g/ml

18.37 %

0.80 g/ml

0.84g/ml

0.98 g/ml

1.00 g/ml

1.00 g/ml

18.37 %

0.77 g/ml

0.79 g/ml

0.98 g/ml

1.00 g/ml

1.00 g/ml

21.43 %

Ecoulement

Moyen

n

RSD.

Diamètre de

l’orifice

6.95 sec/100g

3

8.92

25 mm

7.36 sec/100g

3

8.91

25 mm

6.43 sec/100g

3

23.23

25 mm


50

La taille des

particules (%)

˃ 1.500 mm

1.500 – 1.000 mm

1.000 – 0.800 mm

0.800 – 0.6 mm

0.600 – 0.500 mm

0.500 – 0.400 mm

0.400 – 0.250 mm

0.250 – 0.177 mm

0.177 – 0.100 mm

˂ 0.100 mm

-

0.05 %

0.51 %

0.28 %

0.14 %

2.14 %

2.41 %

29.48 %

23.94 %

19.67 %

-

0.39 %

0.63 %

0.62 %

0.51 %

9.54 %

42.91 %

32.52 %

5.61 %

0.69 %

-

0.26 %

0.58 %

0.67 %

0.42 %

9.76 %

49.07 %

33.59 %

4.86 %

0.76 %


51

Produit fini

Amoxicilline (15 ml)‎

Tableau 13 : Les résultats obtenus pour le produit fini.

Test Les lots

001 002 003

Contenu (1 dose

par bouteille)

Début de

remplissage (n = 5)

Milieu de

Remplissage ( n =

5)

Fin de remplissage

( n = 5)

Moyenne (n = 15)

Moyen

(%)

RSD(%)

Moyen

(%)

RSD(%)

Moyen

(%)

RSD (%)

98.53

97.53

99.42

98.49

1.21

2.00

2.80

2.12

95.00

97.10

96.08

96.06

3.80

2.84

2.81

2.81

97.19

98.09

96.30

97.19

2.05

1.35

1.64

1.75

Contenu ( 3 dose

par bouteille )

(n = 12)

Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎ Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎ Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎

95.88 4.15 96.34 3.11 95.05 4.83

Le poids (n = 20)

Début

Moyenne

Fin

Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎ Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎ Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎

13.19

13.17

12.91

1.72

1.70

1.97

12.61

13.05

12.61

0.74

1.04

0.68

13.25

12.95

12.63

1.54

1.30

1.02


52

Produite fini

Amoxicilline (30 ml)

Tableau 14 : Les résultats obtenus pour le produit fini

Test Les lots

001 002 003

Contenu ( 1 dose ‎par

bouteille)‎

Début de ‎remplissage

(n = 5)‎

Remplissage à mi-

‎cours (n = 5)‎

Fin de remplissage

‎‎( n = 5)‎

Moyenne (n = 15)‎‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD

(%)‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD

(%)‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD (%)‎

95.10

99.10

100.52

98.24

2.03

4.79

5.12

4.63

95.37

95.07

97.03

95.82

1.66

2.24

3.96

2.77

96.05

98.46

96.76

97.09

1.94

2.32

2.79

2.45

Contenu (3 dose ‎par

bouteille )‎

(n = 12 )‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎ Moyen

‎ (%)‎

RSD (%)‎

95.00 4.73 97.04 5.15 98.78 5.35

Le poids (n = 20 )‎

Début

Moyenne

Fin

Moyen

‎ (%)‎

RSD(%)‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD

(%)‎

Moyen

‎ (%)‎

RSD (%)‎

26.90

26.32

26.20

0.97

0.98

3.46

25.86

25.54

25.87

0.85

0.75

1.47

25.88

25.97

25.22

0.80

1.85

4.70

.‎‎


53

CERTIFICAT DE VALIDATION


54

CERTIFICAT DE VALIDATION

Produits : Amoxicilline 15 ml

‎ Amoxicilline 30 ml ‎

Une fois effectuer les tests et analyses décrits dans le plan de validation , et

l’obtention des résultats d’analyse, le processus de fabrication de Amoxicilline 15 ml

‎et 30 ml , fabriquer dans l’unité pharmaceutique, peut être considéré comme valider.

le responsable de l’élaboration et l’exécution de

ce protocole.‎

Signature :

le responsable de l’élaboration et l’exécution des

méthodes d’analyse.‎

Signature :

le responsable de la supervision des méthodes

d’analyse‎ ‎tciwehs-hceqeuyvw

Signature :

le responsable de l’élaboration et l’exécution des

méthodes d’analyse ‎microbiologique‎.‎

Signature :

le responsable de la supervision des analyses

microbiologique‎

Signature :

le responsable de l’examen des activités et de la

documentation, et pour ‎s’assurer ‎qu’ils sont

effectués selon les normes de GMP‎

Signature :


55

Conclusion sur les résultats obtenues

Les résultats de la validation des différents tests effectués dans les lots de

suspension d’amoxicilline (présentation dans 15 ml et 30 ml) sont inclus dans les

pages précedent.‎

Le dernier mélange de poudre et le mélange rempli en bouteilles sont conformes aux

‎spécifications établies dans le protocole. Sur la base des résultats, on peut dire que le

‎mélange pendant 10 minutes est aussi efficace que le mélange pendant 15 minutes.‎

Les essais physiques du mélange final montrent que les caractéristiques des

différents ‎lots sont similaires.‎

Les conditions de la machine de dosage sont adaptées pour le remplissage d’un

poids ‎correct.

Conclusion générale

La validation d’un procédé de fabrication est aujourd’hui obligatoire pour toute

industrie pharmaceutique car elle ‎abouti à une répétabilité des résultats en assurant la

qualité du produit fabriqué, elle intervient tout au long de la chaîne de ‎production du

médicament. ‎

Pour réussir cette validation, il faut définir une stratégie globale, dans un deuxième

‎temps, il faut établir les prés requis, La dernière étape consiste en la validation

‎proprement dite qui doit être fondée et bien documentée.‎

‎ Le cas de la validation du procédé de fabrication de l’Amoxicilline de ‎l’entreprise

APU , illustre la mise en place de cette méthodologie de validation de ‎procédé. ‎

Cette expérience de stage m’a permis de se rendre compte que l’essentiel des

efforts pour ‎mener à bien une validation de processus doit être axée sur la réalisation

de procédures ‎simples et compréhensibles et sur la formation et l’encadrement du

personnel ‎intervenant sur le terrain pour les essais de validation de procédé ainsi

qu’une bonne ‎collaboration des différents services impliqués.‎

‎ Tout au long de ce mémoire, l’objectif était de montrer que la mise en place d’une

‎validation d’un procédé de fabrication repose essentiellement sur le respect d’une

méthode et trouver des solutions aux ‎contraintes de sa réalisation ; ceci est possible en

engageant surtout un personnel qualifié dans le but de réaliser 3 lots de ‎validation qui

répondent aux spécifications du produit à fabriquer, puis assurer la reproductibilité

des résultats conformes aux normes obtenus dans notre étude pendant la plus longue

durée possible de l’application de ce procédé de fabrication.

Annexe

DOCUMENT TECHNIQUE COMMUN DE DEMENDE

D’AUTORISATION DE ‎MISE SUR LE MARCHE

‎1.‎ MODULE 1‎

‎1.1.‎ Table des matières

Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des module 1 à 5 du

dossier ‎soumis au titre de la demande d’autorisation de mise sur le marché.‎

‎1.2.‎Formulaire de demande (annexe 1)‎

Le médicament qui fait l’objet de demande est à identifier par son nom et le nom

de la ‎ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie

‎d’administration, le dosage et la présentation.‎

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l’adresse du ou des

fabricant ‎et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le

fabricant du ‎produit fini et le ou les fabricants de la ou des substance actives).‎

Sont annexées aux renseignements administratifs du formulaire de demande :‎

Une copie des autorisations de fabrication pour les produits importés ;‎

La liste des pays où une autorisation de mise sur le marché a été accordée

La liste des pays où une demande d’autorisation de mise sur le marché a

été ‎présentée.

1.3.‎Information sur le produit

1.3.1.‎Résumé caractéristique du produit (annexe 2)‎

1.3.2.‎Notice (annexe 3) et Etiquetage (annexe 4)‎

Le projet d’étiquetage du conditionnement extérieur, du conditionnement primaire

‎ainsi que le projet de notice sont fournis en langue arabe et français.‎

‎

1.3.3.‎ Echantillon

Le demandeur fournit un échantillon ou des maquettes du conditionnement

primaire, ‎du conditionnement extérieure, des étiquetages et des notices pour le

médicament ‎concerné.‎

1.4.‎ Information concernant les experts

‎‎1.5.‎ Exigences spécifiques pour différents types de demandes

‎1.6.‎ Evaluation du risque pour l’environnement

1.7.‎ Information sur la pharmacovigilance

‎1.7.1.‎Plan de pharmacovigilance

Le système de pharmacovigilance prévu par le demandeur doit être décrit ‎

‎1.7.2.‎Plan de gestion de risque :‎

Le plan de gestion de risque est exigé pour les molécules innovant, les médicament

‎bio-similaire et les médicaments dont la substance active a présenté auparavant un

‎problème de sécurité d’emploi. Ce plan doit comporter l’ensemble des activités de

‎pharmacovigilance et d’intervention qui permettent de mieux identifier, caractériser,

‎prévenir et minimiser les risques d’un médicament et de surveiller le bon usage dans

‎les conditions réelles d’utilisation.‎

Sont joints au module 1 les élément exigés par l’article 2 du décret d’AMM à savoir :‎

- ‎La quittance de paiement de la rémunération du service rendu par la DMP ;‎

- Le certificat des bonnes pratiques de fabrication pour les produit importés ;‎

- Le contrat de délégation d’une ou de plusieurs opérations de fabrication, de

‎contrôle, de conditionnement,‎

- L’autorisation de mise sur le marché par le pays d’origine pour les produits

‎sous licence, ‎

- Le certificat de produit pharmaceutique pour les produits sous licence.‎

De méme, sont joints au module 1 :‎

‎‎ ‎ ‎ ‎ ‎ La traduction de l’AMM du pays d’origine en langue français et tout autre

‎document accompagnant le Module 1 rédigé dans une autre langue que ‎l’arabe ou le

français.‎

‎ ‎

‎

2. MODULE 2 : RESUMES‎

‎2.1. Table globale des matières ‎

‎2.2. Introduction

‎2.3. Résumé globale de la qualité

‎2.3. S substance active (Nom (s), Fabricant(s))‎

- ‎‎2.3. S.1 Information générale (Nom, Fabricant)‎

- ‎2.3. S.2 Synthèse‎

- 2.3. S.ERMETURE3 Caractérisation‎

- ‎2.3. S.4 Contrôle de la substance active‎

- 2.3. S.5 Normes ou substance de référence

- 2.3. S.6 Conditionnement ou substances de F‎

- 2.3. S.7 Stabilité‎

NB : Il est à préciser que le certificat de conformité à la pharmacopée européenne

‎‎(CEP) est accepté, s’il comporte notamment la déclaration d’accès au CEP avec

‎engagement et les annexes s’il y’a lieu.‎

‎2.3. P produit fini (NOM, DOSAGE ET FORME)‎

- ‎‎2.3. P.1 Description et composition du produit fini‎

- ‎2.3. P.2 Développement pharmaceutique

- 2.3. P.3 Fabrication(s)‎

- 2.3. P.4 Contrôle des excipients‎

En entend par :‎

Excipients : les substances, sans activités pharmacologique, incorporées au

‎médicament afin de faciliter sa mise en forme. Les excipients peuvent jouer un

rôle ‎dans l’absorption du médicament, sa stabilité et son acceptabilité (couleur,

goût, ‎consistance,…) ;‎

Excipient à effet notoire : tout excipient dont la présence peut nécessiter des

‎précautions d’emploi pour certaine catégorie particulière de patients. La liste

des ‎excipients à effet notoire est fixée par le ministre de la santé ;‎

- ‎‎2.3. P.5 contrôle du produit fini‎

- 2.3. P.6 Normes ou substances de Référence‎

- ‎2.3. P.7 Conditionnement et système de fermeture ‎

- 2.3. P.8 Stabilité‎

‎2.3. A Annexes

- ‎‎2.3. A.1 Installations et équipements (médicament biologiques ‎uniquement)‎

- 2.3. A.2 Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité

- 2.3. A.3 Excipients‎

‎2.3. R Information Régionales

‎2.4. Résumé non-clinique

- ‎Aspects généraux

- Format et présentation

‎2.5. Généralités cliniques‎

- ‎Avant-propos

- Table des matières

- Discussion détaillée du contenu des sections cliniques

‎2.5.1. Justification du développement du produit

‎2.5.2. Résumé des études biopharmaceutiques‎

‎2.5.3. Résumé des études de pharmacologie clinique‎

‎2.5.4 Résumé de l’efficacité clinique‎

‎2.5.5 Résumé de la sécurité clinique‎

‎2.5.6 Conclusions sur les bénéfices et risques

‎2.5.7 Références dans la littérature‎

‎2.6. Résumé écrit non clinique et sous forme de tableau ‎

‎ - Résumé non clinique écrit

‎ - Introduction

‎ - Présentation générale des attributs

‎2.6.1 Introduction‎

‎2.6.2 Résumé écrit de pharmacologie‎

- 2.6.2.1 Résumé‎

- 2.6.2.2 Pharmacodynamie primaire ‎

- 2.6.2.3 Pharmacodynamie secondaire‎

- 2.6.2.4 Pharmacodynamie de sécurité‎

- 2.6.2.5 Interactions pharmacodynamique‎

- 2.6.2.6 Discussion et conclusions‎

- 2.6.2.7 Tables et figures‎

‎2.6.3 Résumé de pharmacologie sous forme de tableaux‎

‎2.6.4 Pharmacocinétique

- ‎‎2.6.4.1 Résumé‎

- ‎2.6.4.2 Méthodes analytiques et rapports de validation

- 2.6.4.3 Absorption‎

- 2.6.4.4 Distribution‎

- 2.6.4.5 Métabolisme (comparaison inter-espèces)‎

- 2.6.4.6 Excrétion‎

- 2.6.4.7 Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques)‎

- 2.6.4.8 Autres études pharmacocinétique ‎

- 2.6.4.9 Discussion et conclusion‎


‎2.6.5 Résumé de la pharmacocinétique sous forme de tableau‎

‎2.6.6 Toxicité‎

- ‎‎2.6.6.1 Résumé ‎

- ‎2.6.6.2 Toxicité par administration simple‎

- 2.6.6.3 Toxicité par administration réitérée‎

- 2.6.6.4 Génotoxicité‎

- 2.6.6.5 Carcinogénicité‎

- 2.6.6.6 Toxicité dans la reproduction et le développement‎

- 2.6.6.7 Tolérance locale‎

- 2.6.6.8 Autres études de toxicité

- 2.6.6.9 Discussion et conclusions‎


‎2.6.7 Résumé de la toxicologie sous forme de tableaux

‎2.7. Résumé clinique ‎

- ‎Avant-propos

- Table des matières

- Directives détaillées relatives au résumé clinique

‎2.7.1 Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques ‎associées ‎

- ‎‎2.7.1.1 Données et aperçu‎

- ‎‎2.7.1.2 Résumé des résultats des différentes études individuelles

- ‎2.7.1.3 Comparaison et analyse des résultats des différentes études

‎individuelles ‎

- ‎2.7.1.4 Annexe‎

‎2.7.2 Résumé des études pharmacologiques cliniques ‎

- ‎‎2.7.2.1 Donnés et aperçu‎

- ‎2.7.2.2 Résumé des résultats des différentes études individuelles‎

- 2.7.2.3 Comparaison et analyse des résultats des différentes études

‎individuelles

- 2.7.2.4 études spécifique

- 2.7.2.5 Annexe‎

‎2.7.3 Résumé de l’efficacité clinique‎

- ‎‎2.7.3.1 Données et aperçu sur l’efficacité clinique‎

- 2.7.3.2 Résumé des résultats des différentes études individuelles‎

- ‎2.7.3.3 Comparaison et analyse des résultats des différentes études

‎individuelles

o 2.7.3.3.1 Les populations d’étude ‎

o 2.7.3.3.2 Comparaison des résultats de l’efficacité de toutes les ‎études

o ‎2.7.3.3.3 Comparaison des résultats des sous-groupe ‎

- ‎‎2.7.3.4 Analyse de l’information clinique relative aux doses ‎recommandées

- ‎2.7.3.5 Persistance des effets sur l’efficacité et/ou la tolérance

- 2.7.3.6 Annexe‎

‎2.7.4 Résumé de la sécurité clinique‎

- ‎‎2.7.4.1 Exposition au médicament ‎

o ‎2.7.4.1.1 Plan global d’évaluation de la sécurité et revue de la

‎littérature des études de sécurité

o ‎2.7.4.1.2 Mesure de l’exposition globale

o 2.7.4.1.3 Caractéristiques démographiques et autres ‎caractéristiques de

la population d’étude

- ‎2.7.4.2 Evénement indésirables ‎

o ‎2.7.4.2.1 Analyse des événements indésirables‎

o ‎2.7.4.2.2 Revue de la littérature‎

- ‎‎2.7.4.3 Evaluations du laboratoire clinique ‎

- ‎2.7.4.4 Signes vitaux, constations physiques et autres observations liées à ‎la

sécurité

- 2.7.4.5 Sécurité dans les sous-groupes et dans les différentes situations

o 2.7.4.5.1 Critères d’inclusion‎

o ‎2.7.4.5.2 Critères d’exclusion

o 2.7.4.5.3 Interactions médicamenteuses‎

o 2.7.4.5.4 Utilisation en grossesse et allaitement ‎

o 2.7.4.5.5 Surdosage‎

o ‎2.7.4.5.6 Usage abusif du médicament ‎

o ‎2.7.4.5.7 Sevrage et effet rebond‎

o 2.7.4.5.8 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser ‎des

machines ou une altération des fonctions mentales

- ‎2.7.4.6 Données post commercialisation‎

- ‎2.7.4.7 Annexe‎

‎2.7.5 Références bibliographies‎

‎2.7.6 Synopsis des différentes études‎

‎

3. MODULE 3 : QUALITE (INFORMATION CHIMIQUE,

‎PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES

MEDICAMENTS)‎

‎3.1. Table des matières

‎3.2. Corps de données (Contenu : principes et exigences fondamentaux)‎

‎3.2. S Substance active (nom, Fabricants)‎

- ‎‎3.2. S.1 Information générale‎

o ‎3.2. S.1.1 Nomenclature‎

o 3.2. S.1.2 Structure‎

o 3.2. S.1.3 Propriétés générales‎

- ‎3.2. S.2 Fabrication‎

o ‎3.2. S.2.1 Fabricant (s)‎

o ‎3.2. S.2.2 Description du procédé de fabrication et des contrôles ‎en

cours

o 3.2. S.2.3 Contrôle des matières ‎

o 3.2. S.2.4 Contrôle des étapes critiques et des produits ‎intermédiaires

o 3.2. S.2.5 Validation et/ou évaluation de procédé ‎

o 3.2 S.2.6 Développement du procédé de fabrication‎

- ‎3.2. S.3 Caractérisation‎

o ‎3.2. S.3.1 Elucidation de la structure et d’autres caractéristiques‎

o ‎3.2. S.3.2 Impuretés‎

- 3.2. S.4 Contrôle de la substance active

o 3.2. S.4.1 Spécification‎

o ‎3.2. S.4.2 Procédure analytique‎

o ‎3.2. S.4.3 Validation de procédure analytique‎

o 3.2. S.4.4 Analyse de lots‎

o ‎3.2. S.4.5 Justification de la spécification‎

- ‎3.2. S.5 Normes ou substances de référence‎

- ‎3.2. S.6 Conditionnement et système de fermeture

- ‎‎3.2. S.7 Stabilité‎

o ‎3.2. S.7.1 Résumé et conclusions concernant la stabilité‎

o ‎3.2. S.7.2 protocole de stabilité post autorisation et engagement ‎en

matière de stabilité

o 3.2. S.7.3 Données sur la stabilité‎

NB : Il est à préciser que le certificat de conformité à la pharmacopée européenne

‎‎(CEP) est accepté, s’il comporte notamment la déclaration d’accès au CEP avec

‎engagement et les annexes s’il y’a lieu.‎

‎3.2. P Produit fini (NOM, DOSAGE FORME) ‎

- ‎‎3.2. P.1 Description et composition du produit fini

- ‎3.2. P.2 Développement pharmaceutique‎

o 3.2. P.2.1 Constituants du produit fini‎

o ‎3.2. P.2.1.1 Substance active‎

o 3.2. P.2.1.2 Excipient ‎

o 3.2. P.2.2 Produit fini‎

3.2. P.2.2.1 Développement de la formulation‎

‎3.2. P.2.2.2 Surdosage‎

3.2. P.2.2.3 Propriétés physico-chimiques et biologiques

o ‎3.2. P.2.3 Développement du procédé de fabrication‎

o ‎3.2. P.2.4 Conditionnement et système de fermeture‎

o 3.2. P.2.5 Attributs de la qualité microbiologique ‎

o 3.2. P.2.6 Compatibilité‎

- ‎‎3.2. P.3 Fabrication ‎

o ‎3.2. P.3.1 Fabricant(s)‎

o 3.2. P.3 .2 Formule de fabrication du lot‎

o 3.2. P.3.3 Description du procédé de fabrication et des contrôles ‎des

opérations

o 3.2. P.3.4 contrôles des étapes critiques et des intermédiaires‎

o 3.2. P.3.5 Validation et/ou évaluation de procédé

Les dossier des lots de fabrication et de conditionnement des lots de validation à la

‎fabrication locale doivent être déposés.‎

- ‎‎3.2. P.4 Contrôle des excipient ‎

o ‎3.2. P.4.1 Spécifications‎

o ‎3.2. P.4.2 Procédures analytiques‎

o 3.2. P.4.3 Validation des procédures analytiques

o 3.2. P.4.4 Justification des spécifications‎

o 3.2. P.4.5 Excipients d’origine humaine ou animale‎

o 3.2. P.4.6 Excipients nouveaux‎

- ‎‎3.2. P.5 Contrôle du produit fini‎

o ‎3.2. P.5.1 Spécification(s)‎

o ‎3.2. P.5.2 Procédures analytiques‎

o 3.2. P.5.3 Validation des procédures analytiques

o 3.2. P.5.4 Analyses de lots‎

o 3.2. P.5.5 Caractérisation des impuretés‎

o 3.2. P.5.6 Justification de spécification(s)‎

- ‎3.2. P.6 Normes ou substances de référence‎

- ‎3.2. P.7 Conditionnement et système de fermeture‎

- 3.2. P.8 Stabilité

o 3.2. P.8.1 Résumé et conclusion en matière de stabilité‎

o ‎3.2. P.8.2 Protocole de stabilité post autorisation et engagement ‎en

matière de stabilité

o ‎3.2. P.8.3 Données concernant la stabilité‎

‎3.2. A Annexes‎

- ‎‎3.2. A.1 Installations et équipements ( médicaments biologiques ‎uniquement)‎

- ‎3.2. A.2 Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité ‎

- ‎3.2. A.3 Excipients‎

‎3.2. R Informations régionales‎

Programme de validation des procédés pour le médicament

Dispositif médical

Certificat(s) de conformité

Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des

‎matières d’origine animale et/ou humaine

‎(procédure EST – encéphalopathies spongiformes transmissibles)‎

‎3.3 Références bibliographiques‎

4. MODULE 4 : RAPPORTS NON-CLINIQUES

‎4.1 Table des matières‎

‎4.2 Rapports d’études‎

‎‎4.2.1 Pharmacologie‎

- ‎‎4.2.1.1 Pharmacodynamie primaire‎

- ‎4.2.1.2 Pharmacodynamie secondaire‎

- 4.2.1.3 Pharmacologie de sécurité‎

- 4.2.1.4 Interactions pharmacodynamiques‎

‎‎‎‎4.2.2 Pharmacocinétique

- ‎4.2.2.1 Méthodes analytiques et rapports de validation (si des rapports

‎distincts sont Disponibles)‎

- ‎4.2.2.2 Absorption‎

- 4.2.2.3 Distribution‎

- 4.2.2.4 Métabolisme‎

- 4.2.2.5 Excrétion‎

- 4.2.2.6 Interactions pharmacocinétiques (non clinique)‎

- 4.2.2.7 Autres études pharmacocinétiques‎

‎‎‎‎‎4.2.3 Toxicologie‎

- ‎‎4.2.3.1 Toxicité à dose unique‎

- ‎4.2.3.2 Toxicité à doses répétées ‎

- 4.2.3.3 Génotoxicité‎

o 4.2.3.3.1 In vitro‎

o ‎4.2.3.3.2 In vivo (y compris évaluation toxicocinétique d’appui)‎

- ‎ 4.2.3.4 Cancérogénicité‎

o 4.2.3.4.1 Des études à long terme‎

o ‎4.2.3.4.2 Des études à court ou moyen terme‎

o 4.2.3.4.3 D’autres études‎

- ‎4.2.3.5 Toxicité dans la reproduction et le développement ‎

o ‎4.2.3.5.1 Fertilité et le développement embryonnaire précoce‎

o ‎4.2.3.5.2 Développement embryo - fœtal ‎

o 4.2.3.5.3 Développement prénatal et post – natal

o 4.2.3.5.4 Etudes dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) ‎est

traitée et/ou Ultérieurement évaluée.‎

- ‎4.2.3.6 Tolérance locale‎

- ‎4.2.3.7 Autres études de toxicité (si disponible )‎

o 4.2.3.7.1 Antigénicité

o 4.2.3.7.2 Immunotoxicité

o 4.2.3.7.3 Etudes mécanistiques ‎

o 4.2.3.7.4 Dépendance‎

o 4.2.3.7.5 Métabolites‎

o 4.2.3.7.6 Impuretés‎

o 4.2.3.7.7 Autres‎

- ‎4.3 Références bibliographiques‎

ANNEXE A

‎ Des exemples de tableaux et des figures de résumés écrits (présentés selon les

‎directives des ICH)‎.

ANNEXE B

Les résumés Non – cliniques sous forme de tableaux – modèles ( présentés selon

les ‎directives des ICH).‎

ANNEXE C

Les résumés Non – clinique sous forme de tableaux – exemples ( présentés selon

les ‎directives des ICH).‎

‎5. MODULE 5 : RAPPORTS D’ETUDES CLINIQUES‎

‎5.1 Table des matières des rapports d’études cliniques

‎5.2 Liste de toutes les études cliniques sous forme de tableau

‎5.3 Rapports d’études cliniques ‎

‎5.3.1Rapports d’études de biodisponibilité‎

- ‎5.3.1.1 Rapports d’études biodisponibilité‎

- ‎5.3.1.2 Rapports d’études comparatives de biodisponibilité et de

‎bioéquivalence

- ‎5.3.1.3 Rapports d’études de corrélation In vitro – In vivo

- 5.3.1.4 Rapports de méthodes de bio-analyse et d’analyse

5.3.2 Rapports d’études en matière de pharmacocinétique utilisant des ‎biomatériaux

humains

- 5.3.2.1 Rapports d’études sur la fixation protéique dans le plasma‎

- ‎5.3.2.2 Rapports d’études de métabolisme hépatique et d’interaction

- 5.3.2.3 Rapports d’études utilisant d’autres biomatériaux humains‎

‎5.3.3 Rapports d’études de pharmacocinétiques chez l’homme‎

- ‎5.3.3.1 Rapports d’études de pharmacocinétique et de tolérance initiale ‎chez

des sujets saints

- ‎5.3.3.2 Rapports d’études de pharmacocinétique et de tolérance initiale ‎chez

des patients

- 5.3.3.3 Rapports d’études de pharmacocinétique ‎de facteurs intrinsèques

- 5.3.3.4 Rapports d’études de pharmacocinétique de facteur extrinsèques

- 5.3.3.5 Rapports d’études de pharmacocinétique de la population

‎

5.3.4 Rapports d’études de pharmacodynamie chez l’homme‎

- ‎5.3.4.1 Rapports d’études de pharmacodynamie et de

‎pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains

- ‎5.3.4.2 Rapports d’études de pharmacodynamie et ‎de

‎pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients

‎5.3.5 Rapports d’études d’efficacité et de sécurité‎

- ‎5.3.5.1 Rapports d’études cliniques contrôlées pertinentes pour ‎l’indication

invoquée‎

- ‎5.3.5.2 Rapports d’études cliniques non contrôlées

- 5.3.5.3 Rapports d’analyses de données issues de plus d’une étude (y ‎compris

des analyses intégrées formelles, des méta-analyses relais)‎

- 5.3.5.4 Autres rapports d’études ‎

‎5.3.6 Rapports sur l’expérience après mise sur le marché‎

‎5.3.7 Formulaires de rapport de cas et des listes individuelles de patients‎

‎5.4 Références dans la littérature.‎

‎ ‎

Résumé

‎ Pour assurer La qualité du médicament il faut maitrisée plusieurs

paramètres, parmi ‎les paramètres la qualification des matériaux la

validation des procédés de fabrication, ‎maitrisée les norme comme bonne

pratique de fabrication et bonne pratique de ‎laboratoire. ‎

‎ Dans ce mémoire on fait la validation prospective d’un procédé de

fabrication ‎effectuée avant la commercialisation du produit. Son but est

de démontrer que le ‎procédé est capable de fournir avec une manière

reproductible les produits de qualité ‎exigée, et qu’il est sous contrôle pour

la production de routine. La démarche de ce ‎travail est d’établir un

protocole de fabrication permettant d’obtenir un produit ayant ‎les

caractéristiques et la qualité requise. Le process de fabrication de

l’Amoxicilline 15 ‎ml et 30 ml sera considéré comme validé lorsque des

résultats reproductibles et ‎conformes aux spécifications seront obtenus

sur 3 lots .‎

sél‎ stl‎ sel:‎ validation, validation prospective, la qualité du

médicament, la qualification des matériaux, L’Amoxicilline, production

de routine.

poudre pour suspension buvable amoxicilline 15ml et 30 ml

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