polimorfi smo
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Fármacos PolimorfosTRANSCRIPT
Estudo de Preformulação
Definição
Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia
Influência na resposta: Físico-mecânica Dissolução Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma
formulação
Estudo multidisciplinar
Vários níveis
Molécula (Polimorfismo, Solubilidade, Lipofilicidade, Log P, dissolução),
Partícula (tamanho e forma),
Caracteristicas de densidade e Fluxo,
Objetivos de boa formulação farmacêutica
Robustez
Estabilidade
Produtividade
Dissolução
Biodisponibilidade
Parâmetros a serem avaliados
Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Estabilidade
Preformulação – Avaliação da partícula
Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Densidade real maior Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas
(excipientes)
Cristalinidade e polimorfismo
Definição Propriedades de substâncias orgânicas
cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitos.
Preformulação – Avaliação da partícula
Polimorfismo
Monotropos – uma forma cristalina
Enantiotropos – mais de uma forma cristalina
Preformulação – Avaliação da partícula
Relação direta com o processo de fabricação
Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável
Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)
Polimorfismo o que é?
O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão Eilhard Mitscherlich ;
É capacidade de uma molécula (fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura
cristalina;
Tal fato decorre das diferenças entre as etapas de purificação e cristalização das moléculas durante o processo de síntese do fármaco;
Polimorfismo
Polimorfismo
Sólidos polimórficos têm células unitárias diferentes;
Exibem propriedades diferentes, tais como a embalagem da unidade, termodinâmica, espectroscopia, e propriedades mecânicas
Polimorfismo
Volume molar e densidade; Índice de refração; Temperaturas de fusão e sublimação; Entalpia; Solubilidade Transições vibracionais (espectros de absorção no
infravermelho e os espectros de Raman)
Cristal vs Amorfo
Forma Cristalina Forma Amorfa
SiO2
A cristalização ocorre em 3 etapas:1. Supersaturação da solução:
ex- resfriamento, evaporação, adição de um precipitante ou uma reação química
2. Formação do cristal Nucleoex. Colisão das moléculas adição cristal semente.
3. Crescimento do cristal ao redor do núcleo
Cristalização
Precipitação
1. Induzida por alteração do pH da solução para alcançar a
solubilidade de saturação.
2. Por reação química para produzir precipitado de uma solução
homogênea.
A taxa de reação é importante na determinação do hábito.
Cristalização de uma solução supersaturada de Acetado de sódio
Fatores que afetam os diferentes habitos cristalinos
• Temperatura
• Solvente
• Velocidade de Crescimento do Cristal
• Ex. Taxa de crescimento, a forma acicular é formada para o Fenilsalicilato.
• Viscosidade• Adição de impurezas• Presença de surfactantes
• Por exemplo, gel de sílica, materiais plásticos sintéticas / polímeros
•Forma irregular - as moléculas são dispostas de forma aleatória
•Nenhum ponto de fusão definitivo - sem estrutura cristalina para quebrar
•Exposição temperatura de transição característica vítrea, TG
Sólido Amorfo
Diferentes formas cristalinas do Ibuprofeno
Parametro Forma 1 Forma 2
Celula Unitária ortorombica ortorombica
Dimensão dasa, b, c faces
0.998, 3.557, 0.623 1.058, 1.900, 1.101
Habito cristalino Agulha prisma
Ponto de fusão 205 °C 210 °C
Propriedades dos Polimorfos da Espironolactona
Perfil de Dissolução
Nimesulida
Polimorfismo - Estavudina
3 polimorfos I , I I e I I I – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9oC; Polimorfo I I I hidratado
(3:1 de água). I – cristais em forma de
bastão; I I – agulhas curtas ou
bastão; I I I – I rregular;
consequência na moagem.
Polimorfismo - Estavudina
Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel em isopropanol
Polimorfismo - Estavudina
Condições Forma I88,8mg/ml/
cm2/seg
Forma II106,8mg/ml/
cm2/seg
Forma III90,6mg/ml/
cm2/seg
50 ºC por 4 semanas I II III
60 ºC por 24h à vácuo I II III
80 ºC por 24h à vácuo I II I
Polimorfismo - Estavudina
Determinação de polimorfismo
Microscopia eletrônica de Varredura (SEM)
Difração de raios-X (XRD)
Análise Térmica
Polimorfismo - Estavudina
Dissolução
Forma I: menos solúvel
Forma II: Se converte na forma III em solução
Forma III : mais solúvel em isopropanol
Polimorfismo - naproxeno
Rinonavir