policisztás petefészek szindróma serdülőkorban -...
TRANSCRIPT
Policisztás petefészek szindróma serdülőkorban
Dr. Várbíró Szabolcs PhDSemmelweis Egyetem ÁOK II. Sz.
Szülészeti És Nőgyógyászati Klinika
A petefészek működés indulása
• 1. évtől a GnRH pulzatilis kiválasztása gátolt a serdülőkorig.
• Pubertas körül alvás alatti GnRH emelkedések
• LH emelkedés még nincs – anovulatios ciklusok
• Szabályos ovulációs ciklusok általában a 3.-5. évtől
A hüvely fejlődése• Újszülöttkorban kb. 4 cm hosszú
• Gyermekkorban alig nő, vékony hám• 8-9 évesen kezd nőni, a menarche idejére eléri a 10-11
cm-t• Baktériumflórája átalakul, tejsavbaktériumok telepszenek
meg.
• A méh: corpus cervix arány 1:2-ről 2:1-re változik kisgyermekkorban
HypothalamusGNRH
Hypophysis
Ovarium
FSH LH
Aromatáz expresszió ↑
Folliculusérés
(recruitment)
Theca interna
Granulosa sejt
Lamina basalis
Koleszterin
Progeszteron
Koleszterin
Androszténdion
LH FSH
LDL
LHTesztoszteron
cAM
P
cAMP
Ösztrogének(E1,E2,E3)
AndroszténdionTesztoszteron
Antrumar
omat
áz
Inhibin,Follistatin
-
+ E2, FSH
PCOS patomechanizmusa
A kóros reguláció útjai– GnRH pulzus amplitúdó és
frekvencia nő –következtében az LH is
– Theca interna proliferáció »»granulosa
– Alacsony FSH – min. aromatizáció, granulosa prolif.
– Saját tüszőn belül is hyperandrogén közeg
– P alacsony – GnRH pulzust növeli
– Magasabb 5αreduktáz –hirsutismus (hiperinzulinemia?)
– Endometrium (AR,ER nő, αvβ integrin csökken)
– Ovarialis stroma/teljes ov.>0,34
Theca interna
Granulosa sejt
Lamina basalis
Koleszterin
Progeszteron
Koleszterin
Androszténdion
LH FSH
LDL
LHTesztoszteron
cAM
P
cAMP
Ösztrogének(E1,E2,E3)
AndroszténdionTesztoszteron
Antrumar
omat
áz
Inhibin,Follistatin
-
+ E2, FSH
PCOS definíciója• Rotterdami kritériumok (2003, ESHRE, ASRM konszenzus:
2/3):– Oligo- és/vagy anovulatio– Hyperandrogenismus klinikai és/vagy laboratóriumi jelei– Policisztás ovarium UH képe.
• Primer ok kizárása után PCOS-nak tekintjük:– Hypothalamicus amenorrhoea (hypothalamus/hypophisis eredetű
amenorrhoeák: LH,FSH, OE normál tartomány alatt – WHO I.)– Hyperprolactinaemia– Azonosítható okú hyperandrogén állapotok (ovarium, mellékvese
tumorok, exogén adagolás)– Elsődleges ovarialis elégtelenség (POF)–emelkedett gonadotropin
(WHO3)– Cushing szindróma– Congenitális adrenális hyperplasia (CAH)– Hypo-/hyperthyreosis– Súlyos inzulinrezisztencióval járó egyéb szindrómák (pl.:
Hyperandrogenic Insulin Resistant Acanthosis Nigricans)– Cahexia (bulimia, anorexia nervosa, krónikus betegséghez
kapcsolódó), obesitas
PCOS fenotípusok
• I. Komplett PCOS fenotípus
• II. Ovulációs fenotípus• III. Nem
hyperandrogenaemiás fenotípus
• IV. fenotípus
Komplett (súlyos) PCOS
IV. fenotípusú PCOS
Ovulációs PCOS
Nem hyperandrogén (enyhe) PCOS
Vérzések rendszertelen rendszertelen rendszeres Rendszertelen Petefészek UH kép
Policisztás normális policisztás Policisztás
Androgénszintek magas magas magas Kissé emelkedett v. norm.
Inzulinszintek emelkedett emelkedett emelkedett Normális Kockázat (CV, 2TDM)
Hosszú távú Hosszú távú Nem ismert Nem ismert
PCOS-n belüli gyakoriság
61% 7% 16% 16%
Etiológia gyermekkorban
• Intrauterin, perinatalis tényezőkSGA , catch-up growth, intrauterin androgén hatás
• Prepubertasadrenarche pracox
• Környezeti faktorokobesitas (esetek 50%)
PCOS-ás tünetek
Korai menarcheIrreguláris mensesEnyhe kémiai HAEnyhe hirsutismusAcneTúlsúlyMetabolikus eltérések
(hyperinsulinaemia)HirsutismusKifejezett, perzisztáló acneElhízásAlopeciaKifejezett HAOligo-amenorrheaPCO morfológiaInfertilitásMetabolikus eltérések
(lipid- és szénhidrtáanyagcsere)metabolikus szindrómaDM2T
reproduktívéletszakaszok gyermekkor serdülő fiatal felnőtt menopauza postmenopauza
PCOS – nőgyógyászati kivizsgálás
• Kivizsgálás oka: – Meddőség: gyakorisága miatt érdemes a
kivizsgálás elején kizárni– Tünetek: a tüneti terápia előtt együttműködő
betegnél célszerű kivizsgálni a hormonális hátteret
– Rutin szűrésnél felvetett gyanú: fenotípus alapján!
Menstruációs zavar, hirsutismus
PCOS gyanúja
Hormonvizsgálatok Rutin laborvizsgálatok Ultrahang Nőgyógyászati vizsg.
policisztás ovariumok
pozitív
további vizsgálatok az alapbetegség tisztázására
vércukor (OGTT, inz)
koleszterin
triglicerid
HDL-koleszterin
LDL-koleszterin
kreatinin
gamma-GT
kálium
nátrium
kalcium
foszfát
albumin
FSH
LH
prolaktin
TSH
kortizol
17-OH-progeszteron
DHEAS
androsztendion
össz-tesztoszteron
szabad-tesztoszteron
25-OH-kolekalciferol
hypogonadotrop hypogonadismus
hyperprolactinaemiahypothyreosisCushing sy. (kór)
CAH
androgén túlsúlyt
okozó kórképek
IFG, IGT, DM2T
hyperlypidaemia
vesebetegség
ioneltéréssel járó kórképek
kalcium anyagcsere zavarai
negatív
mellékvese adenoma
Minden egyéb betegség kizárva
Androgént nem kap vagy hyperandrogenismust okozó gyógyszert nem szed
PCOS
D vitaminhiány
• Anovuláció• Csökkent petesejt / embryo minőség• Endometrium felépülés és receptivitás zavarai• Terhesség alatti fokozott kockázati tényezők
– Magasabb vetélési kockázat– Magasabb GDM, majd DM-2 kockázat– Magasabb terhességi hypertonia és praeeclampsia
kockázat– Kedvezőtlenebb neonatális kimenetel
A csökkent fertilitás okai PCOS-ban
Egyéb nőgyógyászati eltérések
• Endometrium carcinoma:– Anovuláció → P-nal nem ellensúlyozott OE
hatás → endometrium proliferáció → hyperplasia → endometrium carcinoma
• I. típus (Klasszikus Stein – Leventhal) – az EC-val azonos rizikófaktorok: anovulatio, obasitas, progeszteron hatás hiánya
Bőrgyógyászati eltérések• Hirsutismus
– PCOS 2/3-3/4-ében– Differeciál dg.: idiopathiás, CAH, gyógyszer MH, paraneoplasia,
hypeprolactinaemia• Androgén alopecia
– PCOS 70-75%-a; frontális hajvonal megtartott, hajválaszték szélesedik először
• Acne Vulgaris– Hyperkeratinisatio, desquamatio, propionibacterium acnes –
antibiotikum (lokális / szisztémás), benzoil peroxid, lokális retinoidok, isotretinoind
• Acanthosis nigricans– Hajlatokban, nyakon szürkésbarna bársonyos felrakódások,
verrucosus papulák, fibromák– Hyperinsulinaemia jele (IGF1-R)– Diff.dg.: DM, gyógyszer MH, endokrin szindrómák, paraneoplasia
Gyógyszeres kezelés I. - Hyperandrogenismus• Kalóriaszegény étrend, mozgás, fogyás (-5-10%)• OAC (antiandrogén gesztagénnel - sz.e. cyproteron acetát) –
ciklusrendezés, pszichés stabilitás.• Lokális kezelések
– Kozmetikai– Lézer elektrolízis önmagában vagy eflornitin krémmel
(Vaniqa 11,5%)– Androgén alopecia esetén – 2-5% minoxidil oldat-kenőcs
(Regaine 2%-os oldat)• Egyéb belgyógyászati eltérések keresése és
rendezése– Inzulin rezisztencia (fogyást segít + antiandrogén is)– D-vitamin hiány (inzulin szenzitivitást is javítja)– Flutamid (50mg)1, spironolacton (50mg)2 – indikáción túli
alkalmazás! 1Gambineri et al., 2Ganie et al.
OAC választás PCOS-ban• Legkisebb hatékony dózis elve
– Cyproteron acetát / isotretinoin mellékhatás profilja, teratogenitása (KIR, szív, nagyér malformációk) miatt mérlegelendő
• Egyéb készítmények antiandrogén effektusa– Dienogest (CypAc - 40%)– Drospirenon (30%)– Egyéb vegyületek - enyhébb esetekben
(dezogesztrel, levonorgesztrel, stb.)• Post pill amenorrhoea
– Cyproteron acetát / sürgősségi OAC után induló PCOS
Gyógyszeres kezelés II. - Meddőség• Clomiphen citrát
• a PCOS-os anovulaciós nők ovuláció indukciójának első vonalbeli gyógyszere a clomiphen citrát (75-80%-ban reagálnak).
• Hatás: centrális negatív feedback↓, FSH↑, LH↓• a clomiphen citráttal kezelt betegek kiválasztásánál figyelembe
kell venni a testsúlyt (BMI), életkort, és egyéb meddőséggel összefüggő faktorokat.
• a clomiphen kezdő dózisa 50 mg/nap (5 napon keresztül), sikertelenség esetén maximum 150-200 mg/nap-ra emelve.
• a ciklusok monitorizálása nem kötelező, de a szükséges dózis beállításáig célszerű: az ultrahanggal (cél: 13. napon 1-2 érő / domináns tüsző) és a lutealis szakban mért progeszteron szintekkel a sikeresség igazolható.
• ha sikerül ovulációt elérni, akkor ciklusonként– a terhességi siker ráta az irodalom szerint 20-25 %– Inseminatio előtt 36 órával 5-10.000 NE choriogonin – ovulatio időzítése– Aromatázinhibitor (letrozol): OE szint↓ (vékony endometrium, cervixnyák,
túlstimuláció kivédésére, sz.e.)
Oligo/anovuláció+
PCOSFogyókúra
± metformin
Clomiphene citrát6 cikluson keresztül
(sikertelenség esetén)
+ metformin
FSH indukció6 cikluson keresztül
(sikertelenség esetén)
IVF Laparoscopos drilling(± clomiphen vagy FSH)
terhesség
terhesség
terhesség
Gonadotropinok
- Kívülről bevitt FSH-val direkt ovarium stimuláció - OHSS↑- a javasolt kezdő indukciós dózis 50 E/nap. Step up / down protokollok.- 14 napos kezelés során nagyobb hiperstimuláció az első ciklusban
nem várható.- az FSH dózisok 50%-os emelése ritkán okoz hiperstimulációt.- a gonadotrop stimuláció 6 ciklusnál többször nem javasolt.- a petefészkek gyakori ultrahangos ellenőrzése elengedhetetlen
feltétele az indukciónak.- a többes terhességek elkerülésére és a hiperstimulációs szindróma
megelőzésére nincs kialakult javaslat – progeszteron (+?)/ choragont ne- a GnRH agonista hatása mellett végzett stimuláció szóba jön, de általában
nincs számottevő előnye PCOS-ban.
- a laparoscopos petefészek műtét segítségével egy tüsző érik meg és az ikerterhesség aránya minimális, a hiperstimuláció veszélye nem fenyeget.
- nem szükséges a tüsző érésének gyakori monitorizálása.- a clomiphen rezisztens nők kezelésének egyik alternatívája a laparoscopos
ovarium drilling a gonadotrop indukció helyett.- a műtét után nem szükséges (de célszerű) a gyakori ultrahang ellenőrzés (távol lakók).- a laparoscopos műtét csak egyszeri beavatkozás. - a laparoscopos drilling műtéti kockázata minimális, az adhesiok és az egészséges
petefészek állomány károsodása ritka.-nem meddőségi indikációval nem javasolt a petefészek drilling műtétje.- vagy spontán is ovulál, vagy clomiphennel indukálhatóvá válik a beteg.
Ovarium drilling / ékrezekció helyett
Take home message
• A PCOS kompex anyagcsere betegség markáns nőgyógyászati tünetekkel.
• Célszerű a nőgyógyászati kezelés előtt az egyéb anyagcsere eltérések rendezése és ezt követően a megfelelő nőgyógyászati kezelés felépítése.