pol, starosna dob i genetski ~inioci kao nezavisni faktori rizika u

Antiagregaciona terapija u Antiagregaciona terapija u kardiovaskularnim bolestimakardiovaskularnim bolestima

DocDoc.. dr. dr. Neboj Nebojša Tasićša TasićInstitut za Kardiovaskularne bolesti Institut za Kardiovaskularne bolesti

“Dedinje”“Dedinje”Medicinski fakultet BeogradMedicinski fakultet Beograd

x

PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A2 / prostaglandin H2.Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.

Ciljevi inhibicije trombocita

10

Thrombin

ThromboxaneA2

5HT

P2Y12

ADP ADPADP

5HT

PLATELETACTIVATION

P2Y15HT2A

PAR1

PAR4

Densegranule

Thrombingeneration

Shapechange

IIb3

IIb3

FibrinogenIIb3

Aggregation

AmplificationAmplificationAlpha

granule

Coagulation factorsInflammatory mediators

TP

Coagulation

GPVI

Collagen

ATPATP

P2X1

ASPIRIN

x TICLOPIDINECLOPIDOGRELPRASUGREL

ACTIVE METABOLITE

x AZD6140 CANGRELOR

GP IIb/IIIa ANTAGONISTS

xx

SCH 530348E5555

x

TERUTROBAN

x

HEPARINSFONDAPARINUXBIVALIRUDINRIVAROXABANAPIXABANDABIGATRAN

Antitrombocitna terapija u Antitrombocitna terapija u KVBKVB

Klopidogrel u Klopidogrel u kardiovaskularnim kardiovaskularnim

bolestimabolestimaPrimena klopidogrela u KVBPrimena klopidogrela u KVB

– ŠlogŠlog– NSTEMI/ACSNSTEMI/ACS– STEMISTEMI– PCI: BMS/DESPCI: BMS/DES

RiRizizik: benefit profilk: benefit profil

COX=cyclo-oxygenase

CLOPIDOGREL

ASA COX

ADP

ADP

C

GPllb/llla(fibrinogen receptor)

Collagen thrombinTXA2

Activation

TXA2

Mehanizam delovanja klopidogrela

1. Jarvis B et al. Drugs 2000; 60: 347–377.

CAPRIE study CAPRIE study Lancet 1996, 348: 1329-1339Lancet 1996, 348: 1329-1339

N = 19,185, multicentre double-blind trialN = 19,185, multicentre double-blind trialClopidogrel reduces the risk of death/MI/stroke in Clopidogrel reduces the risk of death/MI/stroke in patients with previous MI, stroke or PVD by RRR patients with previous MI, stroke or PVD by RRR 8.7% compared to high-dose aspirin8.7% compared to high-dose aspirinFor every 1000 patients treated 5 combined end For every 1000 patients treated 5 combined end points would be preventedpoints would be preventedNNT 200 patientsNNT 200 patientsA/E: diarrhoea, rashA/E: diarrhoea, rashIncreased cost to NHS £200,000Increased cost to NHS £200,000Super aspirin will save your lifeSuper aspirin will save your life

Ringleb, P. A. et al. Stroke 2004;35:528-532

Florijan,Florijan,VršacVršac

• 65-65-godine, muškaracgodine, muškarac• Jak bol u grudima dok je muzao Jak bol u grudima dok je muzao

kravekrave• Nema dijabetes, Otac umro od IM u Nema dijabetes, Otac umro od IM u

48 godini, Bivši pušač48 godini, Bivši pušač ( (prestaoprestao <12 <12 mesecimeseci))

• BP 160/90 mmHgBP 160/90 mmHg

Hitna pomoć stigla za 50min od poziva

Bolnica: troponin T 8,1, CK 350,CK-MB 45O2, NTG, aspirin, ACE, Mo

leonie

Overweight, just under obese

Kako lečiti Kako lečiti Florijana Florijana ??

Fibrinoliza?Fibrinoliza?

Primarna PCI?

Nakon 3 sata jak bol

Ruptura/erozija plakaRuptura/erozija plaka

Adhezija trombocitaAdhezija trombocita

Aktivacija trombocitaAktivacija trombocita

Parcijalna okluzija/trombozaParcijalna okluzija/tromboza

arterija & nestabilna anginaarterija & nestabilna angina

Mikroembolizacija & MI sa non-ST elevacijomMikroembolizacija & MI sa non-ST elevacijom

Potpuna okluzija arterija/tromboza & ST elevacija MIPotpuna okluzija arterija/tromboza & ST elevacija MI

Patogeneza Akutnog Koronarnog Patogeneza Akutnog Koronarnog SindromaSindroma

Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.(supl II): 30-46.

CK- MB ili Troponin Troponin povišen ili ne

Adapted from Michael Davies Adapted from Michael Davies

ACS ACS bez bez per perzzistentistentnene ST-segment elevaST-segment elevacijecije

ACS ACS sa perzistentnom sa perzistentnom ST-segment elevaST-segment elevacijomcijom

SYNERGY

LMWHLMWH

ESSENCEESSENCE

19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 20002000 20022002 20032003 20042004 20052005 2006200620012001

CURECURE

ClopidogrelClopidogrel

Bleeding riskBleeding risk

Ischemic riskIschemic risk

GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa blockersblockers

PRISM-PLUSPRISM-PLUS

PURSUITPURSUIT

ACUITYTACTICS TIMI-18TACTICS TIMI-18

Early invasiveEarly invasive

PCIPCI ~ 5% stents~ 5% stents ~85% stents~85% stents Drug-eluting stentsDrug-eluting stents

ISAR-REACT 2

Prekretnice u lečenju ACS

OASIS-5

[ Fondaparinux ][ Fondaparinux ]Anti-Thrombin RxAnti-Thrombin Rx

Anti-Platelet RxAnti-Platelet Rx

Treatment StrategyTreatment Strategy

HeparinHeparin

AspirinAspirin

ConservativeConservative

ICTUS

BivalirudinBivalirudin

REPLACE 2REPLACE 2

Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MDAdapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD

ASPIRIN VS PLACEBO

ESC guidelines for the management of NSTE-ACS. Eur Heart J 2007; 28: 1598–660.

KOJA DOZA ASPIRINA?

ATT Colaborators. B Med J 2002; 96: 123–131.

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

500-1000 mg

160-325 mg

75-150 mg

<75 mg

Bilo koja doza

RR

19%

26%

32%

13%

23%

Aspirinbolji

Kontrolabolja

The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033–41.

Duplo-slepo lečenje do 12 meseci

ASA 75–325 mg o.d.

Clopidogrel75mg o.d.(n = 6,259)

Placebo1 tab o.d.

(n = 6,303)

ASA 75–325 mg o.d.Da

n 1

Pose

ta 6

. mes

ecPo

seta

9. m

esec

Pose

ta 1

2. m

esec

finaln

a

Clopido

grel

300m

g uda

rna

doza

Pose

ta 3

. mes

ec

Vizit

a na

otp

ustu

Pose

ta 1

. mes

ec

Pacijenti saakutnim koronarnim

sindromom

(nestabilna angina ili non-Q infarkt

miokarda)

Plac

ebo

udar

na d

oza

R = Randomizacija

n = 12,562

28 zemalja

R

CURE - DIZAJN STUDIJE

CURE - REZULTATI

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0 3 6 9 12

Meseci praćenja

Kum

ulat

ivna

sto

pa ri

zika

Placebo*(n = 6,303)

Clopidogrel* (n = 6,259)

20% relativnaredukcija rizika

p = 0.00009

Kumulativni događaji(Infarkt miokarda, šlog, ili kardiovaskulrna smrt)


Događaj

Značajno krvarenje1

• Životno ugrožavajuće

• Druga velika krvarenja

Transfuzije više od 2 jedinice krvi1

Minorna krvarenja1

Značajna krvarenja poTIMI definiciji2

Značajna krvarenja poGUSTO definiciji3

Placebo*(n = 6,303)

Clopidogrel*(n = 6,259) p vrednost

2.7%

1.8%

0.9%

2.2%

2.4%

1.2%

1.1%

3.7%

2.2%

1.5%

2.8%

5.1%

1.1%

1.2%

0.001

NS

0.002

0.02

< 0.001

0.70

0.48

CURE – HEMORAGIJA


0.0%

1.0%

2.0%

3.0%

4.0%

5.0%

6.0%

Sto

pa k

rvar

enja

(%)

2.0%

2.6%2.3%

3.5%

4.0%

4.9%

ASA doza 75–325 mg

100–200 mg > 200 mg100 mg

Placebo*

Clopidogrel*

HEMORAGIJA VS DOZA ASA


ESC PREPORUKE ZA LEČENJE NSTEMI - 2007

ASA svim bolesnicima bez kontraindiakcija (160-325mg udarno, 75-100mg odrzavanje)

Klopidogrel - udarna doza 300 mg po

Doza održavanja 75 mg po

Nastaviti 12 meseci od indeksnog događaja ukoliko je rizik krvarenja mali

ALBION – DA LI JE 300MG DOVOLJNO

n=35

Clopidogrel 300 mg LD zatim 75 mg qd

Randomizovana, otvorena studija sa slepom centralizovanom laboratorijskom procenom kod pacijenata od 1885 godina sa UA/NSTEMI (unutar 48 h)

Kliničko praćenje30 dana

R



n=34

n=34

D2

D2

D2

0 2 3 4 5 6 2411/2

LD

Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.

ALBION - INHIBICIJA TROMBOCITA

Maksimalna inhibicija Trombocitne agregacije (5 µM ADP)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 3 4 5 6 24

Vreme (h)

(%) I

nhib

icija

300 mg LD600 mg LD900 mg LD


ALBION – POVEĆANJE TROPONINA I

42.9%

34.6%

50.0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

300 mg LD 600 mg LD 900 mg LD

Patie

nts

(%)

p=ns


ALBION – UČESTALOST MACE

300 mgn = 35

600 mgn = 34

900 mgn = 34

Smrt

Nefatalan IM

Neplanirana PCI

Hospitalizacija zbog angine

0

1

1

2

0

2

0

0

0

0

0

0

UKUPNO – n (%) 4 (11.4) 2 (5.9) 0


ALBION – UČESTALOST KRVARENJA

300 mg n = 35

600 mgn = 34

900 mgn = 34

Krvarenje dan 1 - otpust (n) Teško Umereno Blago

UKUPNO

01

10

11

00

10

10

01

13

14


LečenjeLečenjeRana terapijaRana terapija

Reperfuzija: što je pre mogućeReperfuzija: što je pre moguće– Trombolitička terapijaTrombolitička terapija– Primarna PCIPrimarna PCI– Hitna CABGHitna CABG

Refraktorna ishemijaRefraktorna ishemijaKardiogeni šokKardiogeni šokKoronarna vaskulatura nije pogodna za PCI ili procedura Koronarna vaskulatura nije pogodna za PCI ili procedura nije uspelanije uspelaAkutne mehanićke komplikacije AMI (ruptura papilarnog Akutne mehanićke komplikacije AMI (ruptura papilarnog mišića, VSD, ruptura zida LK)mišića, VSD, ruptura zida LK)

Primarna PCIPrimarna PCISa iskusnim timom Sa iskusnim timom (vrata-do-balona (vrata-do-balona vreme <90minuta), vreme <90minuta), superiorna u odnosu superiorna u odnosu na fibrinolitičku na fibrinolitičku terapijuterapijuBrza procena funkcije Brza procena funkcije LKLKProcena drugih Procena drugih bolesnih krvnih bolesnih krvnih sudovasudova

““Spašavajuća” PCISpašavajuća” PCI– PCI procedura koja se sprovodi kod bolesnika PCI procedura koja se sprovodi kod bolesnika

bez adekvatnog odgovora na trombolizu (50% bez adekvatnog odgovora na trombolizu (50% ST segment rezolucija)ST segment rezolucija)

– Nema adekvatnih podataka o sniženju Nema adekvatnih podataka o sniženju mortaliteta ili naknadnog MI mortaliteta ili naknadnog MI

0

10

20

30

40

50PTCAThrombolytic Therapy

Freq

uenc

y (%

)Dugotrajni ishod kod bolesnika lečenih sa primarnom PCI ili trombolitičkom terapijom

Death Death, excl. SHOCK data

Non-fatal MI

Recurrent ischaemia

Death, non-fatal re-MI, or stroke

Keeley Lancet 2003;361:13

p=0.0019 p=0.0053 p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Lečenje AKSLečenje AKS

Anti-ishemiAnti-ishemijsko lečenjejsko lečenjeAntitrombocitni lekoviAntitrombocitni lekoviAntiAntikkoagulansoagulansiiRevasRevaskkularizaularizacijacija/Reperfu/Reperfuzijazija/Trombol/TrombolizaizaDugotrajno lečenje/Dugotrajno lečenje/sesekundarna prevencijakundarna prevencija

Klopidogrel – tienopyridin izbora

doza?

pre-lečenje?

Trajanje lečenja?

CLASSICS - clopidogrel vs. ticlopidin posle koronarnog

stentinga

Circulation 2000;102:624

9.1%

0.9%

4.5%

1.3%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

Eve

nt ra

te a

t 28

days Ticlopidine + ASA (n=340)

Clopidogrel + ASA (n=680)

Safety(major bleed, neutropenia,

thrombocytopenia,early drug discontinuation)

Efficacy(Cardiac death,

MI, TVR)

P=0.005

NS

PCI-CURE: PCI-CURE: Dizajn studijeDizajn studije

RPCIPCI

PLACEBOPLACEBO + ASA+ ASA

CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL+ ASA+ ASA

30 d. post PCI*30 d. post PCI*PraPraćenjećenje ((ddo 12 mo 12 mes.es.nakonnakon rand.) rand.)

OOtvoreni protokol-tvoreni protokol-tienoptienopiiridinridin

Pretreatment

OOtvoreni protokoltvoreni protokol tienop tienopiiridinridin

Pretreatment N=2,658 patients undergoing PCI

N = 1345

N = 1313

CURE PCI-CURE

*1oIshod:CV smrt, MI, urgentna revaskularizacija

Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

0.02

0.04

0.06

0.08

5 10 15 20 25 30

Clopidogrel

Placebo

0.0

RR 0.7095% CI 0.50-0.97P=0.03

Dani nakon PCI

Kum

ulat

ivna

sto

pa ri

zika

PrimarPrimarnini ishod:ishod: KVKV smrtsmrt, I, IMM, , hitna hitna rrevasevaskkularizaularizacciijaja


0 100 200 300 400

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

Clopidogrel

Placebo

RR 0.7595% CI 0.56-1.00P=0.047

Dani nakon PCI

Kum

ulat

ivna

sto

pa ri

zika

KKV V smrtsmrt, I, IMM::OdOd PCI PCI ddo o krajakraja perioda perioda

praćenjapraćenja


Hemoragijske komplikacijeHemoragijske komplikacijePlacebo Placebo N=1362N=1362

Clopidogrel Clopidogrel N=1362N=1362

RRRR PP

Od Od PCI PCI ddo 30 dao 30 dananaVelikaVelika 1.4%1.4% 1.6%1.6% 1.131.13 0.690.69Životno ugrož.Životno ugrož. 0.7%0.7% 0.7%0.7% 0.920.92 0.860.86MMalaala 0.7%0.7% 1.0%1.0% 1.331.33 0.490.49OdOd PCI PCI ddo follow-upo follow-upVelikaVelika 2.5%2.5% 2.7%2.7% 1.121.12 0.640.64Životno ugrož.Životno ugrož. 1.3%1.3% 1.2%1.2% 0.910.91 0.780.78MMalaala 2.1%2.1% 3.5%3.5% 1.681.68 0.030.03


CREDO: Dizajn studijeCREDO: Dizajn studije

Clo

pido

grel

Arm

Pla

cebo

Arm

PCI 28 Dana

Placebo #

Pretretman

LD Clopidogrel#

Clopidogrel #

Clopidogrel#

LD=loading doza, PT= Pretretman, R= Randomizcija# pored standardne terapije uključujući ASA (325 mg)•pored standardne terapije uključujući ASA (81-325 mg)

RR

Clopidogrel*

Placebo*

12 Meseci

JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420

Dugoročna korist cDugoročna korist clopidogrellopidogrelaa kodkod PCI PCI ppaacciijjenenaattaa

27% RRRp = 0.02

Clopidogrel*Placebo*K

OM

BIN

OV

AN

I IS

HO

D D

OG

AĐ

AJA

(%)

MESECI OD RANDOMIZACIJE

0 3 6 9 12

8.5%

11.5%

(IM, Šlog, ili Smrt)1 godišnji rezultati

* Standardna terapij uključujući ASA


Rani eRani efefekkttii udarne dozeudarne doze clopidogrela clopidogrela ppre re PCIPCI (pretretman)(pretretman)

18.5 % RRRp = 0.23

*Od PCI do 28. dana, standardna terapija uključujući ASA (325mg od randomizacije do 28. dana) PT= Pretretman

DANI OD RANDOMIZACIJE

(Smrt, IM, UrgTVR)

0 7 14 21 28

PT- Clopidogrel*

KO

MB

INO

VA

NI I

SH

OD

DO

GA

ĐA

JA (%

)

No-PT *

6.8%

8.3%


Ukupni bezbednosni ishodiUkupni bezbednosni ishodi

NNisuisu opservirana fatalna krvarenja iliopservirana fatalna krvarenja ili intra intrakkraniranijjalalnene hemorag hemoragijeije

Kada jeKada je cclopidogrel lopidogrel davan čitavu godinudavan čitavu godinu nije bilo nije bilo statististatističkički značajnog porastaznačajnog porasta u velikim krvarenjimau velikim krvarenjima (8.8% vs. 6.7 %, (8.8% vs. 6.7 %, p=0.07), p=0.07), i stope malih krvarenja su bile približno jednakei stope malih krvarenja su bile približno jednake

Približno Približno 2/3 2/3 svih velikih krvarenja se dogodio kod pacijenata svih velikih krvarenja se dogodio kod pacijenata podvrgnutih podvrgnutih CABG: CABG:

– CABG CABG bolesnici u obe grupebolesnici u obe grupe su iskusili visoku incidencusu iskusili visoku incidencu velikih krvarenjavelikih krvarenja


Clopidogrel loading doza – više je bolje?

Müller Heart 2001;85;92-3Time after administration (hours)

0 4 24 480

20

40

60

80

100

20µmol ADP-inducedplatelet aggregation (%) Ticlopidine 2x 500mg, then 250 bd (n=10)

Clopidogrel 300mg, then 75mg od (n=10)

Clopidogrel 600mg, then 75mg bd (n=10)

PCI-CLARITY Dizajn studije

30-day clinical follow-up

933 underwent PCI during index hosp.

930 underwent PCIduring index hosp.

3491 Patients Randomized into CLARITY-TIMI 28

1752 assigned clopidogrel300 mg 75 mg/d 1739 assigned placebo

Open-label clopidogrel w/ loading dose

recommended

(CLOPIDOGREL PRETREATMENT) (NO PRETREATMENT)

A n g i o g r a p h y

KV Smrt, MI, ili ŠlogKV Smrt, MI, ili Šlogposleposle PCIPCI

02

46

8

0 10 20 30Days post PCI

Perc

enta

ge w

ith o

utco

me

(%) No Pretreatment – 6.2%No Pretreatment – 6.2%

Clopidogrel – 3.6%Clopidogrel – 3.6%Pretreatment Pretreatment

46%46%

Odds Ratio 0.54Odds Ratio 0.54(95% CI 0.35-0.85)(95% CI 0.35-0.85)

P=0.008P=0.008

Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224-32

Clopidogrel No

Trial Pretreatment Pretreatment

PCI-CURE 3.6 5.1

CREDO n/a n/a

PCI-CLARITY 4.0 6.1

Overall 3.7 5.5

Clopidogrel NoTrial Pretreatment Pretreatment

PCI-CURE 2.9 4.4CREDO 6.0 7.1PCI-CLARITY 3.3 5.4Overall 3.9 5.5

Meta-Analiza davanja Klopidogrela Meta-Analiza davanja Klopidogrela pre lečenjapre lečenja

1.00.25 2.00.5

1.00.25 2.00.5OR (95% CI)

OR (95% CI)

CV Death or MI after PCI (%)CV Death or MI after PCI (%)

MI before PCI (%)MI before PCI (%)

OR 0.67OR 0.67P=0.005P=0.005

FavorsPretreatment

FavorsNo Pretreatment

OR 0.71OR 0.71P=0.004P=0.004

Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224-32

BASKET LATE: Late Thrombotic Events Following Clopidogrel Discontinuation

Doze istovremeno primenjenih antiagregacionih

lekova

ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945, table 9, page 11/37

““KKlopidogrel relopidogrel rezistencazistenca””

DefiniDefinicijacija KKliniliničkačka nnastanak trombotičkih događaja i pored lekovaastanak trombotičkih događaja i pored lekova LLaboratoaboratorijskarijska testovi funkcije trombocitatestovi funkcije trombocita

DDa li postojia li postoji KKlinilinička čka rerezistenca zistenca retkaretka (5-10%) (5-10%) LaboratorLaboratorijskaijska re rezistenvazistenva čestačesta ( (dodo 50%) 50%)

Nije u potpunosti jasna povezanost kliničke i Nije u potpunosti jasna povezanost kliničke i laboratorijske rezistence i da li postojilaboratorijske rezistence i da li postoji

Presented at

“Moj pacijent ima osip 3 dana posle uvođenja klopidogrela”Klopidogrel može biti udružen sa reakcijom hipersenzitivnosti najčešće u formi osipa

Retko se javlja prvih nekoliko dana terapije

Najčešći ralog ovog osipa je primena kontrasta tokom angiografije i /ili PCI

Preporuke lečenja osipaPreporučiti pacijentu da nastavi uzimanje klopidogrela

najmanje još nedelju dana

Lečiti osip kratkotrajnim davanjem antihistamina

Prepočiti bolesniku kontrolu za sedam dana ili ranije ako se

razviju drugi simptomi hipersenzitivnosti kao što je otežano

disanje, otok lica itd

Ne prekidati terapiju bez konsultacije sa kardiologom:

VISOK rizik od tromboze stenta.

“Moj pacijent ima osip i posle tri nedelje uzimanja

klopidogrela”Najverovatnije je uzrok klopidogrel ako nije bilo

drugih izmena u lečenju(uvođenje drugog leka)

Proveriti dužinu lečenja sa klopidogrelom

Ako je manje od mesec dana dati antihistaminike i

nastaviti davanje klopidogrela

Ako je više od mesec dana kontaktirati kardiologa

radi alternativne terapije

Klopidogrel u preporukamaKlopidogrel u preporukamaStanje Udruzenje Preporuke Stepen

UA/NSTEMI

ACC/AHA2007

300 mg upstream in INV strategy300 mg upstream + GPI in INV300 mg ASAP in CONS strategy

IIIaI

ESC 2007 300 mg immediately in all patients I

STEMI(non 1 PCI)

ACC/AHA2007

75 mg in all patients300 mg load if age <75 yrs

IIIa

PCI

ACC/AHA/SCAI 2005 300 mg 6 hrs before PCI I

ESC 2005 300 mg 6 hrs before PCI I

pol, starosna dob i genetski ~inioci kao nezavisni faktori rizika u

Documents