PLOCHA POTENCIÁLNÍ ENERGIE

Zero point energy - Energie nulového bodu

• Molekula o určitou část své energie nikdy nemůže přijít

•  Tzv. Zbytková energie (ZPE) – „vnitřní“ energie molekuly, která je přítomna vždy (i za 0 K)

• Pro každou vibraci

Potenciální energie molekuly • Epot - jedna ze složek celkové energie molekuly

•  Závisí na geometrii dané molekuly

• Charakterizuje stabilitu určité konformace (geometrického uspořádání) molekuly → čím je potenciální energie menší, tím je molekula stabilnější

• Umožňuje určit nejstabilnější (nejpravděpodobnější) konformaci molekuly

Plocha potenciální energie • Potential energy surface (PES) • Energie molekuly jako funkce její geometrie • Energie vertikální osa, geometrické vlastnosti jako

horizontální osy

Významné body - Stacionární body

Body PES, jejichž gradient je nulový vektor. •  Minima a maxima (lokální a globální) •  Sedlové body

0=∂

∂

iXE

Stacionární body na PES • Během optimalizace se prohledává PES a hledají se

lokální/globální minima. • Přes tranzitní stavy (bariéry) nás optimalizační algoritmy

nedostanou. Výsledkem je, že nalezená minima jsou většinou lokální.

M = minimum, TS =1st order saddle point, S = 2nd order saddle point

•  F’’(x) > 0

•  F’’(x) < 0

•  F’’(x) = 0

Konkávní funkce

Konvexní funkce

Inflexní bod

Hessova matice (Hessián, H) obsahuje druhé derivace energie

Minima na PES Problém minimalizace → nalezení pouze nejbližšího lokálního minima

Minima na PES – jak je najít Nederivační Metoda kroku pevné délky Simplexová metoda Derivační

• První derivace Metoda největšího spádu Metoda konjugovaných gradientů

• Druhá derivace Newton-Raphsonova metoda Quasi-Newtonova metoda

Minima na PES - konvergenční kritéria Všechny výše zmíněné metody se přibližují k minimu tak dlouho, dokud nejsou splněna konvergenční kritéria.

Nastavení konvergenčních kritérií Počet kroků výpočtu Rozdíl mezi 2 kroky výpočtu: •  ve struktuře •  v energii

Metoda kroku pevné délky • Metoda systematicky prochází prostor kolem každé

souřadnice V každém kroku jsou pro každou souřadnici xi vygenerovány další dvě souřadnice (xi´ = xi + δxi, xi´´= xi + 2δxi). Pro obě nové souřadnice je spočtena Epot. Ze získaných bodů [xi, Epot(xi)], [xi´, Epot(xi´)] a [xi´´, Epot(xi´´)] je vygenerována parabola. Je nalezeno minimum paraboly a pro další krok je xi nahrazeno tímto nalezeným minimem. •  Jednoduchá na implementaci • Nejhorší minimalizační metoda zahrnující hodně kroků • Může zcela minout minimum • Příliš se nepoužívá

Simplexová metoda Nejedná se o simplexovou metodou v lineárním programování.

Simplex = geometrický útvar, který má v prostoru o M rozměrech M+1 vrcholů.

V okolí vstupního bodu vytvoříme iniciální simplex. Pro vrcholy simplexu vypočteme Epot a na základě porovnání této energie pro všechny vrcholy simplexu, simplex dále geometricky transformujeme (přetáčíme podle roviny, protahujeme, zkracujeme,… ). Cílem transformací je přesunout simplex z oblastí s velkou Epot do oblastí blíže minimu.

Simplexová metoda • Nejvýhodnější nederivační metoda • Vhodná speciálně v oblastech daleko od minima (slouží k

přiblížení k minimu) • V oblastech poblíž minima konverguje pomalu

Metoda největšího spádu Steepest descent method • Modeluje chování míčku na svahu

(míček padá tam, kde je největší spád → kde na něj nejvíce působí gravitační síla)

• Postupuje tím směrem, kam směřuje opačný vektor gradientu (ve směru síly, působící v daném bodě).

Metoda největšího spádu Steepest descent method

•  Jednoduchá implementace i použití • Pro malé molekuly nejrychleji konvergující metoda • Poblíž minima konverguje pomalu • Může se otočit zpět nebo přejít minimum • Na dlouhých rovných plochách osciluje

Metoda konjugovaných gradientů Conjugate gradient method • Prohledávání není jen funkcí gradientu gk posledního (k-

tého) bodu cesty, ale také funkcí gradientu gk-1 předcházejícího bodu a směru sk-1 posledního přesunu.

• Spojení informací o současném a předcházejícím stavu zabraňuje nepříjemnému efektu oscilování, který nám dělal problémy při využití metody největšího spádu.

• Výpočetně náročnější než metoda největšího spádu, ale spolehlivější a vhodná i v oblastech poblíž minima.

Metoda konjugovaných gradientů Conjugate gradient method

Newton-Raphsonova metoda

• Nejjednodušší metoda, využívající druhé derivace. Vyjadřuje potenciálovou funkci f pomocí Taylorova polynomu

(pro bod xk): f(x) = f(xk) + (x - xk).f´(xk) + (x - xk)2.f´´(xk)/2 + ...

Tranzitní stavy na PES

• Reaktanty a produkty chemické reakce jsou v rámci PES sousedními lokálními minimy.

• Reakční koordináta je v PES nejkratší cestou z minima, odpovídajícího reaktantům do minima, odpovídajícího produktům (IRC - intrinsic reaction coordinate).

• Bod A je tranzitním stavem PES, pokud je v tomto bodě gradient funkce f nulový

Studium mechanismu chemické reakce: •  Struktura aktivního komplexu •  Potenciální energie aktivního komplexu •  Průběh reakční koordináty

Nalezení reakčních cest mezi dvěma nesousedícími minimy

Tranzitní stavy na PES

Metody: •  Linear synchronous transit (LST) •  Quadratic synchronous transit (QST) •  Saddle optimization method (SOM) •  Locally updated planes (LUP) •  Self penalty walk (SPW)

Tranzitní stavy na PES

Linear synchronous transit (LST): •  Vytvoří úsečku z reaktantu (R) do produktu (P). •  Vypočítá Epot pro některé body (souřadnice atomů) této

úsečky. •  Jako tranzitní stav (TS) označí ten bod úsečky, pro který

je hodnota Epot největší.

Quadratic synchronous transit (QST): •  Nejdříve pracuje stejně jako LST. •  Z bodů R, P a TS sestrojí parabolu a poté na této

parabole vyhledává opět maximum Epot (nový TS).

Tranzitní stavy na PES

Saddle optimization method (SOM): •  Vychází ze struktur P a R. •  Zkouší na základě R podle vzoru P vygenergovat

mezistrukturu (strukturu s co největší Epot), která se velmi podobá R, ale obsahuje již malé strukturní změny směrem k P. Touto strukturou R2 poté nahradí R.

•  Analogicky nalezne pro P odpovídající P2 a tím P nahradí.

•  Opakuje tento proces až do splnění konvergenčních podmínek.

Locally updated planes (LUP): •  Na spojnici R a P nalezne maximum a toto maximum

relaxuje •  Při relaxaci využívá kolmici k nadrovině nalezeném

maximu. Self penalty walk (SPW): •  Reakční cesta je vyhledávána pomocí minimalizace

průměrné energie podél dané cesty.

Globální minimum na PES

•  Lokální minimum s nejmenší hodnotou Epot na celé PES •  Nejstabilnější uspořádání atomů a elektronů daného

systému (nejvyšší pravděpodobnost výskytu v reálném chemickém prostředí).

Metody •  Systematické prohledávání (grid search) •  Molekulová dynamika •  Stochastické a Monte Carlo metody •  Genetické algoritmy •  Difuzní metody (DFT)

Systematické prohledávání (grid search): •  Proloží hyperplochou mřížku a v jejích vrcholech vypočítá

Epot. Takto zmapuje polohy lokálních minim a mezi nimi pak najde globální minimum.

Molekulová dynamika Stochastické a Monte Carlo metody: •  Začínají v nějaké vstupní geometrii (nejčastěji v lokálním

minimu. Nové konfigurace generují náhodným posunem jednoho nebo více atomů (random kick).

Genetické algoritmy •  Algoritmus je postaven na myšlence, že existují populace

objektů, z nichž každý má svou množinu genů. Rodičovské objekty mohou tvořit potomky kombinací svých genů (přičemž může docházet i k mutacím – únik z lokálního minima). Nejplodnější jedinci z populace jsou vybíráni a přenášeni do další generace. Tito jedinci jsou také nejplodnější. Hledá se globální minimum účelové funkce.

Difuzní metody •  Potenciálová funkce je postupně měněna tak, že ubývají

lokální minima, až zaniknou všechna s vyjímkou globálního (příspěvky ve směru kolmém k hyperploše => pro minima vzrůstá energie a pro maxima a sedlové body energie klesá)

MOLEKULOVÁ MECHANIKA

Proč molekulová mechanika?

•  Tam, kde selhává kvantová mechanika • Modely biomolekul, PES • Velmi efektivní pro studium dynamiky biosystémů →

molekulová dynamika (MD) • Oproti kvantové mechanice jednodušší → omezení na

pouhou „Newtonovskou fyziku“ • Pomocí MM nelze studovat chemické reakce

Model atomu a vazby v MM • Atomové jádro a elektrony shrnuty do

jedné částice tvaru koule • Částice (koule) nese určitý parciální

náboj, který je lokalizován v jejím středu • Částice mají určitý poloměr • Vazby, kterými jsou spojeny jednotlivé

atomy jsou reprezentovány „pružinami“ • Atomy jsou v MM rozděleny do tříd

(atomové typy): •  chemická značka atomu •  vaznost atomu a geometrické

uspořádání vázaných atomů

30

Atomové typy aneb není uhlík jako uhlík

Příklady atomových typů (silové pole AMBER): •  C sp2 uhlík v uhlovodících •  CA sp2 uhlík v aromatickém kruhu •  CT sp3 uhlík v uhlovodících •  H vodík, vázaný na dusík •  HO vodík, vázaný na kyslík •  N sp2 dusík v aminoskupině •  NA sp2 dusík v pětičlenném cyklu •  N3 sp3 dusík v kladně nabitých aminoskupinách

Vazba jako pružina

• Chemické vazby mají různou pevnost (disociační energii) • Analogie s pružinami, které mají různou tuhost → silová konstanta k [N.m-1]

• Vazby mají různou délku → rovnovážná meziatomová vzdálenost r0 [pm]

•  k a r0 představují vazebné parametry pro biatomickou molekulu

Molekula vodíku

Principy Model prostředí: Silové pole (force field), které je tvořeno dvěmi složkami: •  potenciálová funkce - funkce pro výpočet Epot (f: Rn → R)* •  parametry - hodnoty konstant, vyskytujících se v

potenciálové funkci

* n je počet souřadnic, nutných pro popis geometrie molekuly. Pro molekulu s N atomy, N > 2 se jedná o 3N - 6 souřadnic.

Potenciálová funkce

35

}Vazebné interakce

Nevazebné interakce

}

•  Vytvořena na základě klasické Newtonovy mechaniky •  Potenciální energie - součet energií všech vazebných i nevazebných

interakcí v rámci molekuly

Vazebné a nevazebné interakce Vazebné interakce

•  popisují, jak moc se geometrie molekuly liší od „ideálního stavu“

•  v rámci silového pole jsou definovány ideální délky vazeb, vazebné úhly a torzní úhly

•  čím více se určitý reálný parametr liší od ideálního, tím větší má daná interakce energii

Nevazebné interakce • Elektrostatické - pro každou dvojici atomů určují, jak

na sebe vzájemně působí náboje těchto atomů • Ne-elektrostatické - zbývající

Energie pnutí vazeb

37

( )202)( rrkbondE −=

Harmonická aproximace

Deformace vazebných úhlů

( )202)( θθθ −=kangE

θ

Harmonická aproximace

Energie rotace vazeb (torze) 39

( )( )φτ −+= nktorE t cos12

)(

τ

Van der Waalsovské interakce • Objeveny na základě studia chemických vlastností

zkapalněných vzácných plynů (helium, argon …). Tyto plyny jsou tvořeny izolovanými neutrálními atomy → je zřejmé, že mezi jejich atomy nepůsobí žádné vazebné nebo elektrostatické interakce. Ale přesto jsou tyto plyny kapalné (→ nějaké interakce je drží pohromadě).

• Van der Waalsovské interakce jsou způsobeny třemi typy sil: coulombickými, indukčními a disperznímí

Van der Waalsova interakce

• disperzní a repulzní složka • Lennard-Jonesův potenciál

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛−⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛=612

4)(rr

LJE σσε

ε

Repulze atomů Atrakce atomů

r vzdálenost atomů σ vzdálenost, v níž na sebe atomy začínají silově působit ε nejmenší energie, kterou může daná dvojice atomů

Elektrostatická interakce •  interakce nábojů dvou atomů

• Coulombův zákon

• Parciální náboje •  RESP (Restrained ElectroStatic Potential fit) •  Mulliken

ij

ji

rqq

coulE04

)(πε

=

r vzdálenost atomů qi, qj vzdálenost, v níž na sebe atomy začínají silově působit ε0 permitivita vakua

Parametry silového pole Každému atomovému typu přísluší parametry: Charakteristiky atomu - vdW poloměr, náboj atomu, relativní hmotnost atomu, vaznost a geometrie vazeb. Ideální parametry pro interakce atomu - délky vazeb, vazebné úhly a torzní úhly. Konstrainy - Silové konstanty, určující, jak moc je odchylka od ideálních parametrů nevýhodná. Původ parametrů

•  z experimentu - RTG a neutronová difrakce, NMR, rotační spektroskopie, vibrační spektroskopie (silové konstanty)

•  výpočtem - fitování energetických hyperploch

Molekula methanu

Software pro MM

• AMBER

• CHARMM

• GROMACS

• OPLS

• ENCAD

• MOE

http://amber.scripps.edu/

http://www.charmm.org/

http://www.gromacs.org/

Optimalizace cyklohexanu (Hyperchem) a)  Proveďte optimalizaci geometrie cyklohexanu v

židličkové konformaci. b)  Proveďte optimalizaci geometrie cyklohexanu ve

vaničkové konformaci. c)  Porovnejte energetické rozdíly mezi oběma

optimalizovanými konformacemi s publikovanými experimentálními daty.

J.B. Hendrickson, J. Am. Chem. Soc. 83, 4537 (1961). J.B. Hendrickson, J. Am. Chem. Soc. 89, 7036 (1969).

Optimalizace cyklohexanu – židličková konformace •  Volba silového pole

•  AMBER, Distance Dependent Dielectric (škálovací faktor na 1), 1-4 škálovací faktory pro „Electrostatic“ a „van der Waals“ budou rovny 0.5. Volba „Cuttofs“ bude nastavena na „None“.

•  Optimalizace budou provedena s „amber2“ parametry silového pole (Select Parameter Set).

•  Stavba modelu cyklohexanu v židličkové konformaci •  Vytvořte šestiúhelník na jehož vrcholech jsou atomy uhlíku (může být

nepravidelný, C spojeny jednoduchou vazbou!) a poté aktivujte „Add H and Model Build“.

•  Změřte vazebné délky, úhly a torze a zaznamenejte. •  Výpočet Single Point energie cyklohexanu s následnou optimalizací

•  Optimalizační algoritmus bude Conjugate Gradient (Polak-Ribiere), „RMS gradient“ nastavte na 0.1 kcal/mol Å, počet cyklů dejte na 300.

•  Bude se jednat o „In vacuo“ optimalizaci. •  Zaznamenejte po optimalizaci energii i RMS gradient.

Optimalizace cyklohexanu – vaničková konformace •  Volba silového pole

•  Nechejte stejné silové pole jako v předchozím případě. •  Stavba modelu cyklohexanu ve vaničkové konformaci

•  Zapněte „Multiple Selections“. •  Vyberte čtyři atomy C, které leží v jedné rovině (nástroj „Select“). •  Přejděte do „Name Selection“ a zvolte „PLANE“. •  Výběr rozšiřte o levou nebo pravou část cyklohexanu (zahrňte i

vodíky). •  Aktivujte „Reflect“ v „Edit menu“. •  Změřte vzdálenost mezi nejbližšími axiálními vodíky.

•  Výpočet Single Point energie cyklohexanu a následná optimalizace •  Proveďte výpočet energie pro danou vaničkovou konformaci

cyklohexanu (Single Point) a zaznamenejte energii i RMS gradient. •  Optimalizační protokol ponechejte nastavený tak, jako v předchozím

případě. Proveďte optimalizaci a zaznamenejte opět energii i RMS gradient.