plasebo etkisi: kuramsal yaklaﬂ›mlar ve fizyolojik ...feinstein bu etmenleri 4 grupta...

PPllaasseebboo EEttkkiissii:: KKuurraammssaall YYaakkllaaflfl››mmllaarr vveeFFiizzyyoolloojjiikk,, NNöörroolloojjiikk vvee PPssiikkoolloojjiikk BBoozzuukklluukkllaarr››nn TTeeddaavviissiinnddeekkii RRoollüü

HH.. BBeellggiinn AAyyvvaaflfl››kk** OOrrççuunn YYoorruullmmaazzOrta Do¤u Teknik Üniversitesi

Türk Psikoloji Yaz›lar›2007, 10 (19) 33-54

ÖÖzzeett

Plasebo, aktif maddenin (örn., ilac›n) ya da ifllemin etkisini karfl›laflt›rmak için kat›l›mc›lara (hastalara)verilen ya da uygulanan aktif olmayan madde ya da ifllemdir. Plasebo flekerli tablet, serum fizyolojik gibifarmakolojik bir madde olabilece¤i gibi fiziksel (örn., yapmac›k elektriksel uyar›m) ya da psikolojik (örn.,hasta ile sohbet) bir müdahele de olabilir. Plasebo uygulanan hastada gözlenen fizyolojik ya da psikolojiketkiye ise “plasebo etkisi” ad› verilir. Plasebo etkisi ac›/a¤r›, ülser, ast›m, Parkinson hastal›¤› ve depresyongibi pek çok rahats›zl›¤›n tedavisinde gösterilmifltir. Plasebo etkisine iliflkin kuramsal yaklafl›mlar aras›ndabeklenti kuram› ve klasik koflullama yaklafl›m›, literatürde en popüler olan yaklafl›mlard›r. Beklenti kuram›nagöre, kiflinin uygulanan tedavinin etkisine iliflkin beklentisi, baz› fizyolojik de¤iflikliklere neden olmaktad›r.Kifli plasebo alsa bile uygulanan tedavinin onu iyilefltirece¤ini düflünüyorsa, plasebo etkisi ortayaç›kmaktad›r. Klasik koflullama yaklafl›m›na göre ise ilac›n yaratt›¤› etki koflulsuz tepki, ilac›n uyguland›¤›ba¤lamdaki uyar›c›lar (örn., nesneler ya da insanlar) öncelikle nötr uyar›c› olmakta; bu uyar›c›lar ilaç ileeflleflti¤inde ise koflullu uyar›c› özelli¤i kazanmakta ve ilac›n etkisine benzer etkiler ortaya ç›karmaktad›r.Plasebo etkisinin nörobiyolojik temelleri ile ilgili çal›flmalar, özellikle endojen opioid sistemi ve dopaminmekanizmalar›na odaklanm›flt›r. Ac›/a¤r›, Parkinson hastal›¤› ve depresyonun tedavisinde, plasebo etkisinehem psikolojik hem de biyolojik etmenlerin ve bunlar›n etkilefliminin arac›l›k etti¤i gösterilmifltir. Ancak,plasebo etkisinin ölçülmesindeki yöntemsel sorunlar ve çözüm önerileri halen tart›fl›lmaktad›r.

AAnnaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Plasebo, plasebo etkisi, beklenti kuram›, klasik koflullama yaklafl›m›, endojen opioidsistemi, ac›/a¤r›, Parkinson hastal›¤›, depresyon

PPllaacceebboo EEffffeecctt:: TThheeoorreettiiccaall AApppprrooaacchheess aanndd tthhee RRoollee ooff PPllaacceebboo EEffffeecctt oonn tthhee TTrreeaattmmeenntt ooff PPhhyyssiioollooggiiccaall,,NNeeuurroollooggiiccaall aanndd PPssyycchhoollooggiiccaall DDiisseeaasseess

AAbbssttrraacctt

Placebo is an inert substance or procedure that is administered to the subjects (patients) to compare theeffectiveness of the active agent (i.e., drug) or procedure. A placebo might be a pharmacological agent suchas sugar pill and saline as well as physical (i.e., shame electrical stimulation) and psychological (i.e.,conversation with the patient) interventions. Placebo effect is the physiological or psychological changesoccur in the patient after the administration of a placebo. Placebo effects are well established in a variety ofdiseases including pain, ulcer, asthma, Parkinson’s disease and depression. Among the theories proposed toexplain the placebo effect, there are two well-known approaches in the literature: expectancy theory andclassical conditioning approach. According to the expectancy theory, expectancies about the effects of thetreatment or interventions might result in some physical or physiological changes in the person. If the personbelieves that the treatment will result in beneficial effect even s/he takes a placebo, this expectancy leads toplacebo effect. According to the conditioning approach, an unconditioned response (i.e., pharmacologicaleffect of a drug) elicited by an unconditioned stimulus (i.e., drug) becomes a conditioned response due to therepeated pairing of a conditioned stimulus (i.e., placebo) and unconditioned stimulus. Studies on theneurobiological basis of placebo effect have been especially focused on endogenous opioid system anddopamine pathways in the brain. Both psychological and physiological basis of the placebo effect areespecially demonstrated in pain, Parkinson’s disease and depression. However, the methodological problemsin measuring placebo effect and suggestions to solve the problem have been still a debate in the relatedliterature.

KKeeyy WWoorrddss:: Placebo, placebo effect, expectancy theory, classical conditioning approach, endogenous opioidsystem, pain, Parkinson disease, depression

*Yaz›flma Adresi: Doç. Dr. H. Belgin Ayvafl›k, Orta Do¤u Teknik Üniversitesi, Psikoloji Bölümü, 06531, Ankara.E-posta: [email protected]

Klinik ve deneysel çal›flmalarda uygulanantedavinin ya da ifllemin ne derece etkilioldu¤unu test etmek için genellikle iki grupkarfl›laflt›r›l›r. “Deney grubu” tedavinin (örn.,ilaç) ya da ifllemin uyguland›¤› grup; “KontrolGrubu” ise plasebo (örn., flekerli tablet)verilen gruptur. Plasebo etkisini araflt›rançal›flmalar laboratuvar deneyleri, seçkisizkontrollü çal›flmalar, niteliksel vakaçal›flmalar›, betimsel çal›flmalar ve metaanalizleri gibi pek çok farkl› yöntemikullanmaktad›rlar. Yöntemlerin etkilili¤ibetimsel çal›flmalardan meta analizlerinedo¤ru gidildikçe artmaktad›r (Curtis, 2004).Tarihsel olarak bak›ld›¤›nda, bir ilac›netkilili¤ini test etmek için yap›lan çift-körlemesine yöntemi ilk kez 1930 y›l›ndaGold ve arkadafllar› taraf›ndan kullan›lm›flt›r.Plasebo etkisinin araflt›r›lmas› ve literatüretan›t›lmas› ise ilk kez 1955 y›l›nda Henry K.Beecher’in klasik “The Powerful Placebo”bafll›kl› makalesi ile olmufltur. Beecher’inçal›flmas›ndan günümüze kadar plasebo etkisikonusunda pek çok araflt›rma yap›lm›flt›r vekuramsal aç›klamalar ileri sürülmüfltür.Ayr›ca, plasebonun pek çok hastal›¤›ntedavisinde etkili oldu¤u gösterilmifltir.Ac›/a¤r›, ast›m, yüksek tansiyon, mide ülseri,Parkinson hastal›¤› ve depresyon tedavisiplasebo uygulamas›n›n etkili oldu¤udurumlara örnek olarak verilebilir.Çocuklarda, yafll›larda ve hatta hamilelerdegüvenli bir flekilde kullan›labilece¤ine dairbulgular mevcuttur (Kirsch, 2004, 2005).

Plasebo ve plasebo etkisi ile ilgili olarakhem deney hayvanlar› hem de insanlarlayap›lan çal›flmalar dikkate al›nd›¤›nda,oldukça genifl bir literatür vard›r. Bu derlemeyaz›s›nda konu ile ilgili literatürün belirli bir

bölümü ele al›narak tart›fl›lm›flt›r. Öncelikle“plasebo” ve “plasebo etkisi” kavramlar›n›ntan›m› yap›lacak ve var olan literatürtemelinde kavramlar tart›fl›lacakt›r. Dahasonra plasebo etkisine iliflkin olarak literatürdevar olan iki temel kuramsal yaklafl›m, beklentikuram› ve klasik koflullama yaklafl›m› eleal›nacakt›r. Ard›ndan ise plasebo etkisininnörobiyolojik temellerine iliflkinçal›flmalardan örnekler verilecektir. Ayr›ca,fizyolojik, nörolojik ve psikolojikbozukluklardan ac›/a¤r›, depresyon veParkinson hastal›¤›n›n tedavisinde plaseboetkisi ve bu etkinin nörobiyolojik temelleriözetlenecektir. Son olarak da plasebo etkisininçal›fl›lmas› ile ilgili yöntemsel sorunlardank›saca bahsedilecektir.

PPllaasseebboo vvee PPllaasseebboo EEttkkiissii

PPllaasseebboo NNeeddiirr??

Plasebo terim olarak Latince “memnunolaca¤›m” (I shall please) anlam›nagelmektedir (Merriam-Webster’s Inc., 1987).T›bbi bir terim olarak ise plasebo, kimyasal,fiziksel ve farmakolojik etkisi olmayan birmadde ya da ifllem olarak tan›mlan›r. Di¤er birdeyiflle plasebo, aktif maddenin (örn., ilac›n)ya da ifllemin (örn., cerrahi müdahele) etkisinikarfl›laflt›rmak için kontrol grubuna verilen yada uygulanan aktif olmayan madde ya daifllemdir. Plasebo flekerli tablet, serumfizyolojik gibi farmakolojik bir maddeolabilece¤i gibi fiziksel (örn., yapmac›kelektriksel uyar›m ya da cerrahi müdahele) yada psikolojik (örn., hasta ile sohbet) birmüdahele de olabilir (Stewart-Williams vePodd, 2004).

H. B. AYVAfiIK • O. YORULMAZ

34

HAZ‹RAN 2007, C‹LT 10, SAYI 19

Yap›lan araflt›rmalar plasebonun, bafltaanaljezikler ve antidepresanlar olmak üzere,pek çok ilac›n etkisini taklit etti¤inigöstermifltir. Plasebo, iyileflmenin yan› s›raolumsuz etkiler de ortaya ç›karabilir. Plaseboverildi¤inde kiflide ac›/a¤r›n›n artmas› vehastal›¤›n daha da kötüye gitmesi gibi bir“nosebo” etkisi de görülebilir. Plasebo, flekerlitablet olarak ya da enjeksiyon yoluylauyguland›¤›nda t›pk› farmakolojik bir ilaç gibietkisinin bafllang›ç süresi (15-60 dakika aras›),etkisinin maksimuma ulaflt›¤› süre (etkisibafllad›ktan sonra 15-45 dakika) ve etki süresi(birkaç saat ya da gün) vard›r. Ayr›ca,enjeksiyonun tablet (hap) olarak plaseboal›m›ndan; büyük tabletlerin (özeliklekahverengi ya da pembe) küçük tabletlerden,çok küçük, parlak ve k›rm›z› ya da sar›tabletlerin renksiz olanlardan, iki tabletin birtabletten daha etkili oldu¤u gösterilmifltir.Mavi renkli tabletlerin “depresan” etki,k›rm›z› renkli tabletlerin ise daha çok“uyar›c›” etki ortaya ç›kard›¤› da raporedilmifltir. (Arnstein, 2003; Benedetti veAmanzio, 1997; Curtis, 2004; Kaptchuk,Goldman, Stone ve Stason; 2000; Kienle veKiene, 1997; Kirsh, 2005).

Plasebo çal›flmalar›nda flekerli tablet ya daserum fizyolojik en s›k kullan›lan plasebo türüolarak karfl›m›za ç›kmas›na ra¤men, fizikselmüdaheleler de plasebo olarakuygulanmaktad›r. Özellikle depresyonuntedavisinde kullan›lan yapmac›k elektrofloktedavisi fiziksel plasebo uygulamalar›na örnekolarak verilebilir. ‹fllemin etkili¤ini test etmekiçin araflt›rmalarda gerçek elektroflok alangrup ile yapmac›k elektro flok alan plasebogrubu karfl›laflt›r›lmaktad›r. Plasebo flok alangruptaki kifliler, elektriksel uyar›m d›fl›ndaki

tüm ifllemlere maruz kalmaktad›rlar (örn.,anestezi, sakinlefltirici verilmesi gibi). Plasebogrubu ile gerçek elektroflok alan grupkarfl›laflt›r›ld›¤›nda, her iki grubun depresyonpuanlar›nda ifllemden sonra düflüflgözlenmifltir. Bu etkinin süresinin ise 3 haftaile 6 ay aras›nda de¤iflti¤i de gösterilmifltir(Reisner, 2003).

Bir di¤er fiziksel plasebo uygulamas›,plasebo uygulamalar› aras›nda en etkiliyöntemlerden birisi olarak bilinen cerrahiplasebo yöntemidir. Ancak, ifllemin geçerlili¤iyönünde ve cerrahi müdahelenin kendisininrisk oluflturmas› nedeniyle ne derece etikoldu¤u konusunda tart›flmalar vard›r. Cerrahiplasebo içeren çal›flmalarda, di¤er plaseboaraflt›rmalar›nda oldu¤u gibi gerçek cerrahiuygalamaya maruz kalan grup ile yapmac›kcerrahi müdaheleye maruz kalan kontrol grubukarfl›laflt›r›l›r. Kontrol grubu, gerçek cerrahimüdahelenin yap›ld›¤› deney grubunauygulanan tüm ifllemlerden geçer; sadece ilgiliorgana herhangi bir cerrahi müdaheleyap›lmaz. Bu tür çal›flmalar›n gelecektehastalara herhangi bir yarar› olmayan cerrahimüdahelelerin yap›lmas›n›n önlenmesinekatk›da bulunaca¤› iddia edilse de, ciddi risketmenleri içerdi¤i de belirtilmektedir. Raporedilen en önemli risk etmenlerinden biri,cerrahi müdahale için hastaya uygulanananestezinin etkileridir (Heckerling, 2006).

PPllaasseebboo EEttkkiissii NNeeddiirr??

Plasebo uygulanan hastada gözlenenfizyolojik ya da psikolojik etkiye, di¤er birdeyiflle iyileflmeye “plasebo etkisi” ad› verilir(Stewart-Williams, 2004). Plasebo etkisikonusunda çal›flan araflt›rmac›lar, plasebo

PLASEBO ETK‹S‹ VE KURAMSAL YAKLAfiIMLAR

TÜRK PS‹KOLOJ‹ YAZILARI

35

etkisi kavram›n›n tan›m› ve kullan›m›aç›s›ndan literatürde tutars›zl›klar oldu¤unubelirtmektedirler (Feinstein, 2002;Hrobjartsson, 2002). Hrobjartsson (2002),plasebo etkisinin en az›ndan 3 farkl› anlam›oldu¤unu ileri sürmektedir. Birincisi, plasebotedavisinden sonra ortaya ç›kan etkidir. Buetkiyi göstermek için pek çok çal›flma ilk veson ölçüm deseni kullanmaktad›r. Yanihastaya plasebo verilmeden ve verildiktensonraki etki aras›ndaki fark, plasebo etkisiolarak tan›mlanmaktad›r. Ancak, iki ölçümaras›nda geçen zamanda hastal›¤›n do¤alseyrindeki de¤iflme gibi etmenler dikkateal›nmamaktad›r. Bu nedenle, ilk ve son ölçümaras›ndaki fark, plasebo uygulanmas›ndankaynaklanan nedensel bir iliflkiyi göstermez.‹kinci tan›m ise plasebo müdahelesininkendisinden kaynaklanan etkidir. Di¤er birdeyiflle, bir tedavi vermek ve almay› içerensürecin kendisi bir plasebo etkisi yaratabilir.Üçüncüsü ise hasta ile tedaviyi veren (örn.,doktor, hemflire) aras›ndaki etkileflimdenkaynaklanan etkidir.

Benzer flekilde, Feinstein (2002), plaseboetkisini plasebonun kendisinin bir sonucuoldu¤u fleklinde tan›mlaman›n yanl›floldu¤unu ileri sürmektedir. Feinstein’e göreplasebo etkisi, bir tür “tedavi sonras› tepkidir”(post-therapeutic response) ve “plasebosonras› tepki” (post-placebo response) olarakadland›r›lmas› daha uygundur. Aktif (örn.,ilaç) ve aktif olmayan (örn., plasebo) birmadde al›nd›ktan sonra ortaya ç›kan etki,sadece bu maddelere de¤il, ayn› zamandabaflka etmenlerin etkisi ya da etkileflimine deba¤l›d›r. Feinstein bu etmenleri 4 gruptatoplamaktad›r: 1) do¤al biyolojik iyileflme:hastal›¤›n do¤as› gere¤i seyrinde

kendili¤inden ortaya ç›kan iyileflme, 2)hastan›n içinde bulundu¤u psikolojik durum:hastan›n duygu durumunun hastal›¤›nnedenleri ve tedavinin etkisi konusundakibeklentilerini etkilemesi, 3) hastal›¤›n seyri vetedavi ile ilgili hastan›n ve doktorunbeklentilerinin tedavi sürecini etkilemesi ve4) doktorun profesyonel tutumu (doktoruntedavi tarz›): doktorun hastay› alg›lama veanlama yöntemine ba¤l› olarak geliflen hastadoktor etkileflimi.

Miller ve Rosenstein (2006) ise, benzerflekilde, iyileflmenin 4 farkl› flekildeolabilece¤ini ileri sürmektedirler: 1) tedaviden(örn., ilaç) kaynaklanan iyileflme; 2)plasebodan kaynaklanan iyileflme; 3) hasta-doktor etkilefliminden kaynaklanan iyileflmeve 4) insan›n kendi kendine iyileflmepotansiyeline ba¤l› iyileflme. Yazarlar,plaseboya ya da hasta-doktor etkileflimineba¤l› iyileflmenin kavramsal olarak farkl›,ancak birbirleriyle iliflkili olan durumlaroldu¤unu ileri sürmektedirler. Plasebo alanhastalardaki iyileflme, plaseboya oldu¤u kadarhastal›¤›n tarihçesine, do¤al iyileflmeye,plasebo sürecinde hasta ile ilgilenilmesine yada hasta-doktor etkileflimine ba¤l› olabilir.

Benedetti (2002), herhangi bir t›bbitedavinin iki tür etkisi oldu¤unu belirtmifltir.Birisi tedavinin kendisinden (örn., ilaçtedavisi) kaynaklanan özgül etki, di¤eri isetedavi uygulanaca¤› bilgisinden kaynaklananözgül olmayan etkidir. ‹kinci etki, plaseboetkisi olarak adland›r›lmaktad›r ve tedavininuyguland›¤› ba¤lam (örn., doktorun tutumu,hasta-doktor etkileflimi) ile iliflkilidir.Benedetti (2002), plasebo verilerek özgülolmayan etkinin ölçüldü¤ünü belirtmektedir.


36


Stewart-Williams (2004) ise, plasebo etkisi ileplasebo cevab› (placebo response)kavramlar›n›n birbirine kar›flt›r›ld›¤›n› ilerisürmektedir. Stewart-Williams (2004) plasebocevab›n›, plasebo uyguland›ktan sonra hastadagözlenen her türlü de¤iflim olaraktan›mlamaktad›r. Plasebo cevab›, hastal›¤›nkendili¤inden iyileflmesi ve hasta-doktoretkileflimi gibi pek çok etmen taraf›ndanetkilenmektedir. Plasebo etkisi ise plasebocevab›n›n bir parças›d›r ve sadece plasebonunkendisine atfedilebilecek bir etkidir. Bunedenle, plasebo çal›flmalar›nda, plasebouygulanan kontrol grubunun yan› s›raherhangi bir müdaheleye maruz kalmayankontrol gruplar›n›n da mutlaka olmas›gerekti¤i tart›fl›lmaktad›r. Benzer flekilde, M.Enserink, organizman›n d›flar›dan ald›¤›yabanc› ve stres yap›c› maddelere karfl› birtepki gelifltirdi¤ini ve plasebonun daorganizma taraf›ndan bu flekildede¤erlendirilerek plaseboya karfl› bir tepkiolabilece¤ini belirtmektedir. Bu nedenle,plasebo çal›flmalar›nda herhangi bir müdaheleyap›lmayan, do¤al iyileflme sürecine b›rak›lanikinci bir kontrol grubunun olmas› gerekti¤inibelirtmektedir (akt., Göka, 2002),

‹lgili literatürde bir taraftan plaseboetkisinin tan›m› konusunda tart›flmalaryap›l›rken, di¤er taraftan gerçekte bu etkininvar olup olmad›¤› sorusunun cevab› daaranm›flt›r. Özelikle Hrobjartsson veGotzsche’nin (2001) meta analizi çal›flmas› ileplasebo etkisinin gerçek bir etki olup olmad›¤›sorusu tekrar gündeme gelmifltir. Buaraflt›rmada, hastalar›n seçkisiz olarak aktifmüdahele (örn., ilaç gibi), plasebo ya da hiçbirmüdahelenin yap›lmad›¤› gruplara atand›¤› veso¤uk alg›nl›¤›, zihinsel gerilik, alkol kötüye

kullan›m›, sigara ba¤›ml›l›¤› ve Alzheimerhastal›¤› gibi hastal›klar›n tedavisi ile ilgili130 farkl› klinik çal›flman›n sonuçlar› metaanalizi tekni¤i kullan›larak karfl›laflt›r›lm›fl veplasebo uygulanan gruplarda gözlenen etkinin,herhangi bir müdahelenin yap›lmad›¤›gruplarda gözlenen etkiden anlaml› olarakfarkl› olmad›¤› bulunmufltur. Plasebo etkisininnesnel ölçümlerde ortaya ç›kmayan; ancak,özellikle ac›/a¤r›n›n dindirilmesinde gözlenenve sadece hastalar taraf›ndan sözel olarakrapor edilen öznel bir etki oldu¤u da iddiaedilmifltir. Kirsch (2005) ise, Hrobjartsson veGotzsche’nin (2001) meta analiziçal›flmas›nda baz› yöntemsel hatalar oldu¤unuve bu nedenle “plasebo etkisi yoktur” fleklindebir yorum yapmadan önce bu hatalar›n dikkateal›nmas› gerekti¤ini ileri sürmüfltür. Örne¤in,Hrobjartsson ve Gotzsche’nin meta analizindeyer alan araflt›rmalar, kullan›lan plasebonuntürü, plasebonun uygulamas›nda kullan›lanteknikler ve tedavi edilen hastal›klar aç›s›ndanfarkl›l›klar göstermektedir. Kirsch (2005),plasebo etkisinin bir plasebodan di¤erine ya dabir hastal›ktan di¤erine farkl› oldu¤unu; di¤erbir deyiflle, plasebo türüne ya da hastal›¤aba¤l› olarak, plasebo etkisinin heterojenoldu¤unu ve bu heterojenli¤in plasebo etkiside¤erlendirilirken dikkate al›nmas› gerekti¤iniileri sürmüfltür.

Plasebo etkisini tan›mlamaya yönelik tümbu öneriler dikkate al›nd›¤›nda, tek bir plaseboetkisinin varl›¤›ndan bahsetmenin mümkünolmad›¤› görülmektedir. Plasebo etkisi,farmakolojik olarak k›saca aktif olmayanmadde ya da ifllem hastaya uyguland›ktansonra hastada gözlenen fizyolojik ya dapsikolojik de¤iflme olarak tan›mlanmaktad›r.Ancak, Hrobjartsson (2002) ve Stewart-



37

Williams (2004) taraf›ndan da belirtildi¤i gibiplasebo etkisi, hastan›n beklentileri, ö¤renmesüreçleri ve hasta doktor etkileflimi gibi pekçok etmenden etkilenmektedir. Bu etkilerinbileflimi ise, fizyolojik olarak ölçülebilen ya dahastan›n sözel olarak ifade etti¤i iyileflmeye yada de¤iflikliklere neden olmaktad›r. Plaseboetkisinden kaynaklanan iyileflme sürecinietkileyen beklenti ve hasta doktor etkileflimigibi süreçlerin, ilaç uygulanmas› gibi gerçektedavi süreçlerinden kaynaklanan iyileflmeiçinde de yer ald›¤›n› unutmamak gerekir.Benzer flekilde, hastal›¤›n seyrindeki inifl veç›k›fllar ya da kendili¤inden iyileflme süreçleride hem plasebo tedavisinin hem de gerçektedavinin sonuçlar›na katk›da bulunanetmenlerdir. Bu nedenle, plasebo etkisidendi¤inde, bu etkiyi sadece aktif olmayanmaddenin etkisi fleklinde tan›mlamak yetersizkalmaktad›r. Plasebo etkisi, aktif olmayanmaddenin etkisi d›fl›nda; hastan›n ve doktoruntedavi süreci ile ilgili beklentileri, hasta-doktoretkileflimi, hastan›n duygusal durumu gibi pekçok de¤iflkenin karfl›l›kl› etkileflimindenkaynaklanan etkileri de içindebar›nd›rmaktad›r. Bundan dolay›, tek birplasebo etkisinden söz etmek mümkünde¤ildir. Plasebo etkisine katk›da bulunanetmenlere göre ve bunlar›n etkileflimine ba¤l›olarak, Stewart-Williams (2004) taraf›ndan dabelirtildi¤i gibi, farkl› plasebo etkileri vard›r.Örne¤in, Stewart-Williams (2004),kendili¤inden iyileflme ve ortalamaya çekilmegibi süreçlerden kaynaklanan etkiyi, yanl›flplasebo etkisi (false placebo effect) olaraktan›mlamaktad›r. Plasebo etkisi ölçülürken,plasebo etkisini etkileyebilecek etmenleryöntemsel olarak dikkate al›nmal› ya dakontrol edilmelidir. Böylece, hastada plasebouygulanmas›na ba¤l› olarak ortaya ç›kan

de¤ifliklikler ya da iyileflmeye katk›da bulunanetmenlerin katk›s› da ölçülebilir.

Plasebo etkisi ile ilgili literatür bir taraftanplasebo etkisi nedir sorusuna cevap ararken,di¤er taraftan da plasebo etkisinin nas›l ortayaç›kt›¤› sorusunun cevab›n› da aramaktad›r.Plasebo etkisi nas›l ortaya ç›kmaktad›r ya daplasebo etkisinin ortaya ç›kmas›na neden olanetmenler nelerdir sorusunun cevab›na yönelikolarak biyolojik aç›klamalar›n yan› s›ra ikitemel kuramsal yaklafl›m vard›r: Beklentikuram› ve klasik koflullama yaklafl›m›.Afla¤›da bu iki temel kuramsal yaklafl›m eleal›nm›flt›r.

PPllaasseebboo EEttkkiissii iillee ‹‹llggiillii KKuurraammssaall YYaakkllaaflfl››mmllaarr

Plasebo etkisinin nas›l ya da neden ortayaç›kt›¤›na iliflkin olarak ileri sürülen beklentikuram› ve klasik koflullama yaklafl›m›literatürde en fazla tart›fl›lan kuramsalyaklafl›mlard›r. Ayr›ca, bu iki kuramsalyaklafl›m›n plasebo etkisini aç›klamadabirbirinden ba¤›ms›z olup olmad›¤› datart›fl›lan konular aras›ndad›r.

BBeekklleennttii KKuurraamm››

Beklenti kuram›na göre, kiflinin bir ilac›ald›ktan sonra ilac›n etkisine iliflkin beklentisi,kiflide baz› fizyolojik de¤iflikliklere nedenolmaktad›r. Di¤er bir deyiflle, beklentilerkendi kendini do¤rulayarak çeflitli uyar›c›larakarfl› organizmada beklentiye uygun otomatiktepkilere yol açmaktad›r. Kiflinin al›nan maddeya da uygulanan iflleme iliflkin beklentisi deplasebo etkisini ortaya ç›kartmaktad›r. Baflkabir ifadeyle, “X ilac›n› al›rsam Y etkisi ortayaç›kacak” beklentisi nedeniyle, plaseboal›nd›¤›nda kifli “Y etkisi ortaya ç›kacak” diye


38


beklemektedir ve bu beklenti, plasebo etkisineneden olmaktad›r. Daha basit bir anlat›mla,e¤er kifli iyi olaca¤›na ya da uygulanantedaviden yararlanaca¤›na inan›yorsaiyileflmektedir (Brody ve Brody, 2000; Kirsch,1985; Stewart-Williams, 2004). Stewart-Williams (2004), bir etkinin ortaya ç›kaca¤›nailiflkin beklentinin, plasebonun olumlu ya daolumsuz tüm etkilerini aç›klayabilece¤ini vebu nedenle beklenti kuram›n›n kuramsalolarak avantajl› oldu¤unu belirtmektedir. E¤erkifli belirli bir etkinin ortaya ç›kaca¤›n›bekliyorsa, bu beklenti hem plasebo etkisinehem de aktif maddenin ortaya ç›kard›¤› yanetkilere benzer etkilere neden olmaktad›r. Yanetkilerin ortaya ç›kmas› da beklentileriart›rmakta ve böylece bu döngü içinde plaseboetkisi de artmaktad›r. Di¤er bir deyiflle, etkininortaya ç›kaca¤› beklentisi artt›kça plaseboetkisi de artmaktad›r.

Beklenti kuram›n› destekleyen ilk plaseboçal›flmas› 1950’de S. Wolf taraf›ndan yap›lançal›flmad›r. Bu çal›flmada, kat›l›mc›lara midebulant›s› ve kusmaya neden olan “ipeak(ipeac)”, mide bulant›s› ve kusmay› önleyerekmideyi rahatlatan “atropin” veya plasebo(flekerli su) verilmifltir. Ancak plasebo alan birgruba ipeak verildi¤i, di¤er gruba ise atropinverildi¤i söylenmifltir. ‹peak ilac›n› ald›¤›n›düflünen ancak plasebo verilen gruptaki kiflilermide bulant›s› hisettiklerini, atropin alangruptaki kifliler ise mide bulant›lar›n›ngeçti¤ini rapor etmifllerdir. Kat›l›mc›lar›nsözel bildirimlerine ek olarak mide kaslar›n›nfaaliyeti ölçülmüfl ve plasebo alan kiflilerinmide kaslar›nda, ald›klar› söylenen ilac›n(ipeak ya da atropin) etkisine benzer örüntülerkay›t edilmifltir (akt., Brody ve Brody, 2000).

S. Wolf’un çal›flmas›ndan sonra beklentikuram›n› destekleyen pek çok araflt›rmayap›lm›flt›r (Stewart-Williams, 2004).Montgomery and Kirsch (1997), üniversiteö¤rencilerinde ac›/a¤r›n›n dindirilmesindeplasebo etkisini araflt›rm›fllar ve plasebo alanancak sözel olarak ilaç ald›¤› söylenen gruptagözlenen a¤r› kesici etkinin, plasebo almayangrup ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksekoldu¤unu bulmufllard›r. Benzer flekilde Pollove arkadafllar› (2001), akci¤er kanserinedeniyle ameliyat olan 38 hastada plaseboetkisini araflt›rm›fllard›r. Hastalara a¤r›kesicinin (buprenorfin) yan› s›ra serumfizyolojik verilmifl ve bir gruba serumfizyolojik etkisi konusunda hiçbir aç›klamayap›lmam›fl, bir gruba a¤r› kesici de olabilirhiçbir etkisi de olmayabilir denilmifl veüçüncü gruba ise güçlü bir a¤r› kesici oldu¤usöylenmifltir. Üç grup gerçek a¤r› kesiciye(buprenorfin) ne kadar ihtiyaçlar› oldu¤uaç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda, birinci grubunikinci gruptan, ikinci grubun da üçüncügruptan daha fazla a¤r› kesiciye gereksinimioldu¤u gözlenmifltir. Bu araflt›rma ile farkl›sözel bildirimler ile hastalarda farkl›beklentiler gelifltirilmesinin farkl› analjeziketki yaratabilece¤i gösterilmifltir.

Benedetti ve arkadafllar› (2003), hastalaraverilen yönergeleri de¤ifltirerek plaseboetkisini test etmifllerdir. Hastalara ilaç ya daplasebo verilece¤ini ya da hiçbir fleyverilmeyece¤ini sözel olarak bildirmifllerdir.Ancak, ilaç ya da plasebonun ne zamanverildi¤i hastalara söylenmemifl ve öncedenprogramlanm›fl bir makina arac›l›¤›yla gizliolarak verilmifltir. Araflt›rman›n sonuçlar›,e¤er hastaya morfin verildi¤i söylenmez isemorfinin a¤r› kesici özelli¤inin %50



39

azald›¤›n›, benzer flekilde propranolol veatropinin kalp at›fl› üzerindeki etkisinin önemliderecede azald›¤›n› ve diazepam›n kayg›azalt›c› özelli¤inin tamamen ortadan kalkt›¤›n›göstermifltir. Bu çal›flma, beklentinin, ilac›n veplasebonun etkisinin belirlenmesinde önemlibir rolü oldu¤u görüflünü desteklemektedir.

Al›nan ilaç ya da uygulanan ifllemin bir etkiyarataca¤› beklentisinin, her zaman plaseboetkisi yaratmad›¤›n› gösteren araflt›rmalar damevcuttur. Örne¤in Flaten, Aaasli veBlumenthal’in (2003) araflt›rmas›nda, kafeininuyar›c› etkisi ile ilgili beklentilerin plaseboetkisini ortaya ç›karmad›¤› gösterilmifltir.Stewart-Williams (2004) ise, beklentikuram›n›n baz› s›n›rl›l›klar› oldu¤unubelirtmifltir. Örne¤in, biliflsel süreçler gibi baz›arac› de¤iflkenlerin ya da etmenlerin,beklentileri ve dolay›s›yla plasebo etkisininortaya ç›kmas›n› etkiledi¤ini ifade etmifltir. Bunedenle, beklenti kuram›n› destekleyen baz›alternatif aç›klamalar ileri sürülmüfltür.Kiflinin duygu durumundaki, alg›salsüreçlerindeki ve davran›fllar›ndakide¤iflikliklerin plasebo etkisine katk›dabulundu¤u da ileri sürülmüfltür. Örne¤in, kifliiyileflece¤ine inan›rsa daha fazlasosyalleflmekte ve sosyal deste¤i artmakta; buda stresin azalmas› nedeniyle ba¤›fl›kl›ksistemini güçlendirmekte ve dolay›s›yla kiflidaha h›zl› bir flekilde iyileflmektedir. Di¤er birdeyiflle, kiflinin beklentisi davran›flde¤iflikli¤ine ve davran›fl de¤iflikli¤i deiyileflmede h›zlanmaya neden olmaktad›r.Kiflinin iyi olaca¤›na dair beklentisi, alg›salsüreçlerini de etkilemektedir. Geers, Helfer,Weiland ve Kosbab’›n (2006) çal›flmas›nda,kat›l›mc›lardan bedenlerindeki somatikde¤iflikliklere daha fazla dikkat etmeleri

söylendi¤inde plasebo etkisinin daha fazlaoldu¤u gösterilmifltir.

KKllaassiikk KKooflfluullllaammaa YYaakkllaaflfl››mm››

Klasik koflullama yaklafl›m› 1950 ve1960’larda ilk önerildi¤inde plasebo etkisiniPavlov’un geleneksel klasik koflullama kuram›temelinde aç›klam›flt›r. Pavlov’un 1920’lerdeö¤renme literatürüne kazand›rd›¤› klasikkoflullama kuram›na göre, nötr bir uyar›c› (zilsesi) koflulsuz bir tepkiyi (salya salg›s›) ortayaç›karan koflulsuz bir uyar›c› (yiyecek) ileefllefltirildi¤i zaman, nötr uyar›c› koflulluuyar›c› özelli¤i kazanmakta ve koflulsuztepkiye benzer koflullu tepkiyi (salya salg›s›)ortaya ç›karmaktad›r. Pavlov’un klasikkoflullama kuram› plasebo etkisineuyguland›¤›nda ilaç koflulsuz uyar›c›, ilac›nyaratt›¤› etki koflulsuz tepki, ilac›nuyguland›¤› ba¤lamdaki uyar›c›lar (örn.,nesneler ya da insanlar) öncelikle nötr uyar›c›olmaktad›r. ‹laç ile eflleflti¤inde ise nötruyar›c›, koflullu uyar›c› özelli¤i kazanmakta veilac›n etkisine benzer etkiler ortayaç›karmaktad›r. K›saca plasebo, koflullu uyar›c›ve plasebo etkisi koflullu tepkidir (Brody veBrody, 2000; Stewart-Williams ve Podd,2004).

Stewart-Williams ve Podd (2004), plaseboetkisini klasik koflullama yaklafl›m› ile testeden araflt›rmalar›n ço¤unun deney hayvanlar›ile yap›lan çal›flmalar oldu¤unubelirtmektedirler. Bu çal›flmalardan ilkiHernstein (1962) taraf›ndan s›çanlar (rats)üzerinde yap›lan çal›flmad›r. Bu çal›flmada ilaçolarak, ö¤renilen bilginin bozulmas›na nedenolan “skopolamin (scopolamine)”kullan›lm›flt›r. S›çanlarda skopolamin


40


enjeksiyonuna ba¤l› ö¤renilmifl davran›flde¤iflikli¤inin, serum fizyolojik enjekteedildi¤inde de ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir.Bir baflka araflt›rmada, Ader (1985, akt.,Brody ve Brody, 2000), s›çanlarakemoterapide kullan›lan “siklofosfamid(cyclophosphamide)” adl› ilac› vererek ilac›nba¤›fl›kl›k sistemini bask›lama etkisiniincelemifltir. Daha sonra ilac› sakarin (yapaytatland›r›c›) ile efllefltirmifl ve sakarin tekbafl›na verildi¤inde ba¤›fl›kl›k sistemi hücresay›s›n›n düfltü¤ünü gözlemifltir.

Geleneksel klasik koflullama yaklafl›m›nagöre klasik koflullama süreci otomatik vebiliflsel olmayan bir süreçtir. Ancak,1960’lardaki biliflsel devrim ile birlikte klasikkoflullama biliflsel yaklafl›m›n terimlerikullan›larak yeniden formüle edilmifltir. Bunagöre, klasik koflullama sadece iki uyar›c›n›nefllefltirilmesi de¤ildir. Klasik koflullama,olaylar aras›ndaki iliflkiyi ö¤renme sürecidir.Örne¤in, Rescorla-Wagner’in ça¤r›fl›msalmodeline göre klasik koflullamada önemli olankoflullu uyar›c›n›n ça¤r›fl›msal de¤eridir.Uyar›c›n›n ça¤r›fl›msal de¤eri iseorganizman›n bir uyar›c›y› bir pekifltirecinizleyece¤i beklentisinin ne kadar güçlü oldu¤ufleklinde tan›mlanmaktad›r (Rescorla, 1988).Plasebo etkisi aç›s›ndan de¤erlendirildi¤indeise klasik koflullama yaklafl›m›, güncelkoflullama kuramlar› çerçevesindeaç›kland›¤›nda beklenti kuram› ileörtüflmektedir. Afla¤›da bu iki yaklafl›m›nörtüflen yönleri ele al›nm›flt›r.

BBeekklleennttii KKuurraamm›› iillee KKllaassiikk KKooflfluullllaammaaYYaakkllaaflfl››mm››nn››nn KKaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››

Literatürde plasebo etkisini aç›klamada

beklenti kuram›n› ve klasik koflullama

yaklafl›m›n› savunan araflt›rmac›lar aras›nda

bir çekiflme ya da tart›flma mevcuttur. Her iki

kuram›n savunucular› karfl› yaklafl›m›n zay›f

yönlerini ön plana ç›kar›p, di¤er yaklafl›m›n

kendi savunduklar› yaklafl›m›n bir parças›

oldu¤unu iddia etmektedirler. Örne¤in, klasik

koflullama yaklafl›m›n› savunanlar, plasebonun

beklenilen (ya da istenilen) etkisi ile

beklenmeyen (istenmeyen) etkisinin ya da yan

etkilerinin ayn› anda ortaya ç›kmas›n›n

beklenti kuram› ile aç›klanamayaca¤›n› iddia

etmektedirler. Beklenti kuram›n› savunanlar

ise, klasik koflullama yoluyla kazan›lan

koflullu plasebo tepkilerinin ortaya ç›kmas›na

beklentinin arac›l›k etti¤ini savunmaktad›rlar.

Di¤er bir deyiflle, klasik koflullaman›n beklenti

etkisinin bir parças› oldu¤unu iddia

etmektedirler. Ancak, literatürde plasebo

etkisinin her iki yaklafl›m ile ayn› anda

aç›klanabilece¤ine dair örnekler de

verilmektedir. Örne¤in, enjeksiyon ile plasebo

vermenin kapsül olarak vermekten daha etkili

oldu¤u gösterilmifltir. Bu bulgunun, hem

klasik koflullama yaklafl›m› hem de beklenti

kuram› ile aç›klanabilece¤i ifade edilmifltir.

Enjeksiyon ile verilen ilac›n dozunun daha

yüksek oldu¤u ve etkisinin daha çabuk ortaya

ç›kt›¤› bilinmektedir. Klasik koflullama

yaklafl›m› aç›s›ndan bu bulgu, daha güçlü bir

koflulsuz uyar›c› daha güçlü koflullu tepkiye

neden olur fleklinde ifade edilebilir. Beklenti

kuram› aç›s›ndan ise, kiflinin enjeksiyonun

etkisinin daha büyük oldu¤u konusunda bir

beklentisi vard›r ve bu nedenle enjeksiyon ile

uygulanan plasebonun etkisi daha yüksektir

(Kirsch, 2004; 2005; Stewart-Williams, 2004;

Stewart-Williams ve Podd, 2004).



41

Yukar›da beklenti kuram›n› destekleyençal›flmalar›n bulgular›n› klasik koflullama ilede aç›klamak mümkündür. Örne¤in, S.Wolf’un ilk çal›flmas›nda plasebo verilenancak atropin ya da ipeak verildi¤i söylenendeneklerin ilac›n etkisine benzer tepkilerverdi¤i gösterilmifltir. Bu çal›flmada, ilaç ileetkisi aras›ndaki ça¤r›fl›msal ö¤renmenedeniyle plasebo verildi¤inde sözelbildirimler koflullu uyar›c› olarak plaseboetkisine neden olmufl olabilir. Benzer flekilde,Montgomery ve Kirsch’in (1997)çal›flmas›nda, plasebo alan ancak sözel olarakilaç ald›¤› bildirilen grupta analjezik etkioldu¤u rapor edilmifltir. Bu etki, bir öncekiörnekte oldu¤u gibi sözel bildirimin klasikkoflullama yaklafl›m› temelinde koflullu uyar›c›olarak ifllev görmüfl olmas›na ba¤l› olabilir.

K›sacas›, beklenti kuram› ve klasikkoflullama yaklafl›m›, plasebo etkisini biliflselya da davran›flsal de¤iflkenler ile aç›klamayaçal›flan iki temel yaklafl›md›r. Beklentilerkoflullamadan ba¤›ms›z olarak ya dakoflullanman›n katk›s› ile plasebo etkisiniortaya ç›karabilece¤i gibi, klasik koflullama dabeklentilerden ba¤›ms›z bir flekilde otomatikolarak ya da beklentileri flekillendirerekplasebo etkisine neden olabilir. Stewart-Williams ve Podd (2004), klasik koflullamadanba¤›ms›z olarak sadece beklentilerinde¤iflimlenmesi ile ayn› plasebo etkisininfarkl› olabilece¤ini belirtmektedirler. Örne¤in,ayn› plasebonun hastaya verilen sözelbildirimlerin de¤iflimlenmesi ile bronfllardaaç›lmaya ve böylece rahat nefes almaya ya dabronfllarda daralmaya ve bu nedenle nefesdarl›¤›na neden oldu¤unu gösterençal›flmalar›, klasik koflullamadan ba¤›ms›zolarak sadece beklentiler ile ortaya ç›kan

plasebo etkisine örnek olarak vermektedirler.Ancak, yukar›da da belirtildi¤i gibi sözelbildirimin koflullu uyar›c› olarak ça¤r›fl›msaletkisini göz ard› etmemek gerekir. Stewart-Williams ve Podd (2004), plasebo etkisindeklasik koflullaman›n beklentilerden ba¤›ms›zolarak ortaya ç›kabilece¤ini ve bu etkininözellikle bilinçli olarak fark›nda olmad›¤›m›zfizyolojik tepkiler için geçerli oldu¤unu ilerisürmüfltür. Benedetti ve arkadafllar›n›n (1988)yapm›fl olduklar› bir çal›flmada deneklerebuprenorfin (buprenorphine, opioid türevi a¤r›kesici) verilmifl ve ilac›n solunumubask›lad›¤›na dair herhangi bir geri bildirimverilmemifltir. Plasebo verildikten sonraplasebonun solunumu bask›lama etkisifizyolojik olarak ölçüldü¤ünde ilac›nsolunumu bask›lad›¤› görülmüfltür. Ancak,deneklere solunumun bask›lanmas› fleklindebir etki hissedip hissetmedikleri soruldu¤undaböyle bir etki rapor etmemifllerdir. Bu bulgulartemelinde, Stewart-Williams ve Podd (2004)ve Stewart-Williams (2004) klasikkoflullaman›n, daha çok bilinçli olmayanö¤renme yoluyla fizyolojik olarak ölçülebilenplasebo etkisine neden oldu¤unu ya da bilinçliolarak fark›nda oldu¤umuz beklentilerimizietkileyerek hem fizyolojik hem de öznelolarak rapor edilen plasebo etkisine nedenoldu¤unu ileri sürmektedirler. K›sacas›, sony›llarda konu ile ilgili olarak ileri sürülengörüfl, her iki yaklafl›m›n duruma göre tekbafl›na plasebo etkisini aç›klayabilece¤i; ancakduruma göre birbirini tamamlad›¤›fleklindedir.

Plasebo etkisinin ayn› zamanda birpsikobiyolojik süreç oldu¤u da dikkateal›n›rsa, plasebo etkisinin nörobiyolojik temeliyads›namaz bir gerçektir. Son y›llarda


42


özellikle beyin görüntüleme teknikleriningeliflmesi ile plasebo etkisinin temelnörobiyolojik mekanizmalar› ve bunlar›nbeklenti ya da koflullama gibi biliflsel vedavran›flsal süreçlerle etkileflimi konusundayap›lan çal›flmalar h›z kazanm›flt›r. Afla¤›da,plasebo etkisinin nörobiyolojikmekanizmalar›, literatürde s›kl›kla çal›fl›lanhastal›klar temelinde tart›fl›lm›flt›r.

PPllaasseebboo EEttkkiissiinniinn NNöörroobbiiyyoolloojjiikkMMeekkaanniizzmmaallaarr››

Plasebo etkisinin nörobiyolojisini araflt›rançal›flmalar, plasebo etkisini bir psikobiyolojikolgu olarak ele almaktad›rlar. Bu çal›flmalaröncelikle ac›/a¤r› sistemi, di¤er bir deyiflleendojen opioid sistemi ile plasebo etkisiaras›ndaki iliflkiye odaklanm›flt›r. Buna ekolarak, baflta ba¤›fl›kl›k ve hormon sistemi,solunum ve kalp-damar sistemi, Parkinsonhastal›¤› ve depresyon olmak üzere pek çokfizyolojik sistem ya da bozukluk ile plaseboetkisi aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r (örn.,Colloca, Lopiano, Benedetti ve Lanotte,2005). Plasebo etkisi ve nörobiyolojik süreçlerile ilgili çal›flmalar, ayn› zamanda beklenti vekoflullama gibi psikolojik süreçler ile farkl›nöral sistemlerin nas›l etkileflim gösterdi¤isorusuna da cevap aramaktad›rlar. Baflka birifadeyle, plasebo etkisinin nörobiyolojisi ileilgili çal›flmalar beklentilerin, inançlar›n vede¤erlerin beynimizi nas›l flekillendirdi¤isorusuna cevap arayarak sinir bilimleriiçindeki “zihin-beden etkileflimi” yaklafl›m›nada katk›da bulunmaktad›rlar (Benedetti,Mayberg, Wager, Stohler ve Zubieta, 2005).

Literatürde plasebo etkisi ile ilgiliçal›flmalar dikkate al›nd›¤›nda, özellikle

ac›/a¤r› ile ilgili çal›flmalar ön planaç›kmaktad›r. Bu nedenle, plasebo etkisininnörobiyolojik ve nöral temelleri ile ilgiliçal›flmalar, ac›/a¤r›n›n dindirilmesinde engüçlü a¤r› kesici özelli¤i olan morfin gibi a¤r›kesicilerin etkili oldu¤u endojen opioidsistemi gibi nöral mekanizmalar üzerineyo¤unlaflm›flt›r. Endojen opioid sistemid›fl›nda dopamin (özellikle Parkinsonhastal›¤›) ve kolesistokinin (özellikle ac›/a¤r›)gibi nörokimyasal sistemlerin ve busistemlerin etkilefliminin plasebo etkisinearac›l›k etti¤ine iliflkin bulgular da vard›r(Benedetti ve ark., 2005)

Plasebo etkisinin hem psikolojik (beklentive koflullama) hem de biyolojik süreçleri ileilgili olarak literatürde en fazla çal›fl›lankonular ac›/a¤r›n›n dindirilmesi, Parkinsonhastal›¤› ve depresyon tedavisidir. Afla¤›da buüç farkl› durum, hem psikolojik hem debiyolojik yaklafl›mlar ve de bunlar›n etkileflimitemelinde ele al›narak tart›fl›lm›fl ve yap›lançal›flmalardan örnekler sunulmufltur.

AAcc››//AA¤¤rr››

Plasebo literatüründe plasebonun analjezik(a¤r› kesici) etkisi en çok çal›flan konulardanbirisidir. “Web of Science” veri taban›“placebo effect” ve “ analgesia” anahtarkelimeleri kullan›larak sadece Ocak 2006 –Temmuz 2006 tarihleri aras› için tarand›¤›nda,144 yay›na rastlanm›flt›r. Plasebonun analjeziketkisiyle ilgili çal›flmalar, çeflitli ac› ya da a¤r›durumlar›nda plasebo etkisinin ortaya ç›kt›¤›n›göstermifltir. Kronik bafla¤r›lar›, migrena¤r›lar›, herhangi bir ameliyat sonras› ortayaç›kan a¤r›lar ve deneysel amaçl› olaraklaboratuvar ortam›nda kat›l›mc›lara uygulanan



43

ac› ya da a¤r› verici durumlar bunlar aras›ndasay›labilir. Bu çal›flmalar, plasebonunanaljezik etkisini hem psikolojik süreçler(örn., beklenti, stres ve kayg›n›n azalmas› vekoflullama gibi) hem de fizyolojik süreçler(örn., a¤r› ile ilgili beyin yap›lar› ve endojenopioid sistemi) temelinde de¤erlendirmektedir(Benedetti ve Amanzio, 1997; Stewart-Williams ve Podd, 2004).

Plasebonun analjezik etkisinin ortayaç›kmas›nda beklentinin etkisini test etmek içinyap›lan araflt›rmalarda, genellikle kat›l›mc›larafarkl› yönergeler verilerek ilaç/plasebo etkisiile ilgili beklentiler oluflturulmufltur. Örne¤in,Staats, Hekmat ve Staats’›n (1998)çal›flmas›nda sadece yönerge de¤ifltirilerekkiflilerin hissetti¤i ac›n›n farkl› olabilece¤igösterilmifltir. Bu çal›flmada, gönüllüüniversite ö¤rencilerinde ellerini so¤uk suiçine koymalar› yoluyla bir ac› duyumuyarat›lm›flt›r. Deneyden önce ö¤renciler 3grubu ayr›lm›fl ve bir gruba so¤uk su ile ilgiliolumlu, bir gruba olumsuz ve bir gruba datamamen nötr yönergeler verilmifltir. Dahasonra ö¤renciler so¤uk suyun neden oldu¤uac›ya dayanma kapasiteleri aç›s›ndankarfl›laflt›r›ld›klar›nda olumlu yönerge verilengrubun nötr gruptan, nötr grubun ise olumsuzyönerge alan gruptan daha iyi oldu¤ubulunmufltur. Daha önce de belirtildi¤i gibiPollo ve arkadafllar›n›n (2001) çal›flmas›nda,akci¤er kanseri nedeniyle ameliyat olan 38hastada plasebo etkisinin beklentiye görede¤iflti¤i gözlenmifltir. Hastalara ameliyatsonras›nda plasebo verilmesine ra¤men a¤r›kesici verildi¤i söylendi¤inde, gerçek a¤r›kesiciye olan ihtiyaçlar›nda azalmagözlenmifltir.

Plasebonun neden oldu¤u analjezik etkininortaya ç›kmas›nda beklenti etkisinin yan› s›raçeflitli de¤iflkenlerin etkili oldu¤u dabulunmufltur. Örne¤in, analjezik tedavi ileilgili daha önceki olumlu ya da olumsuzdeneyimlerin daha sonraki plasebo etkisinide¤ifltirdi¤i görülmüfltür. Kiflinin daha önceolumlu deneyimleri var ise, daha sonrakiplasebo analzejik etkisi daha büyükolmaktad›r (Colloca ve Benedetti, bask›da).Bir baflka çal›flmada ise verilen madde veneden olaca¤› a¤r› konusunda bilgi verilmeyen“nötr gruptaki” erkeklerin, ac›yadayan›kl›l›¤›n›n daha düflük oldu¤ugözlenmifltir (Flaten, Aslaksen, Finset,Simonsen ve Johansen, 2006). Ayr›ca, plaseboetkisinin büyüklü¤ünün ac›/a¤r›n›n türünegöre de de¤iflti¤i gösterilmifltir. Meta analitikbir çal›flmada, plasebonun ac›/a¤r›n›nazalmas›na neden oldu¤u, ancak plasebonun,laboratuvar ortam›nda deneysel amaçl›yarat›lan a¤r›n›n ya da ac›n›n dindirilmesinek›yasla bir ameliyat sonras› ya da rahats›zl›ksonucu ortaya ç›kan a¤r›n›n dindirilmesindedaha etkili oldu¤u bulunmufltur (Sauro veGreenberg, 2005).

Beklenti ve koflullama etkisinin analjezikplasebo etkisindeki rolünü karfl›laflt›rançal›flmalardan ilki (Voudoris, Peck veColeman, 1990), beklenti etkisinin koflullamaetkisine göre daha güçlü analjezik etki ortayaç›kard›¤›n› gösterse de, daha sonra yap›lançal›flmalar beklenti ya da koflullama nedeniyleortaya ç›kan plasebo analjezik etkisinin, farkl›fizyolojik ve nörobiyolojik sistemlertaraf›ndan kontrol edildi¤ini göstermifltir(Amanzio ve Benedetti, 1999; Benedetti veark., 2003).


44


Ac›/a¤r›n›n nöral kontrolünde en önemlinörokimyasal sistem, endojen opioidsistemidir. Endojen opioid peptitler 3 gruptatoplan›r: β-endorfin, enkefalin ve dynorfin. Bupeptitler ise 5 farkl› reseptöre ba¤lanmaktad›r:mu, delta, kappa, sigma ve epsilon. Hemendojen opioidlerin hem de morfin ve eroingibi ilaçlar›n analjezik etkisi daha çok mu vedelta reseptörlerinin uyar›lmas›n›içermektedir. Ac›/a¤r› duyumu ve analjeziketkinin ortaya ç›kmas› ile ilgili beyin yap›lar›ise omurilik, orta beyin ve beyin kabu¤undayer almakta ve hem omurilikten beyine hem debeyinden omurili¤e uzanan çeflitli nöral yollar›içermektedir. Ayr›ca, ac›/a¤r› duyumu biliflsel,psikolojik ve duygusal pek çok süreçtenetkilenen ve bu nedenle beyinde farkl› nörala¤lar›n etkileflimi ile ortaya ç›kan oldukçakarmafl›k bir duyumdur (Benedetti veAmanzio, 1997).

Plasebo etkisinin nörobiyolojisiyle ilgili1978 y›l›nda yap›lan ilk çal›flmada Levine vearkadafllar›, plasebonun analjezik etkisiniincelemifllerdir. Bu çal›flmada, opioidantagonisti “naloksan (naloxone)”›nplasebonun neden oldu¤u analjezik etkiyiortadan kald›rd›¤› gösterilmifltir; böyleceliteratürde endojen opioid sisteminin plaseboetkisine arac›l›k edebilece¤i tart›flmas›bafllam›flt›r ve daha sonra yap›lan çal›flmalarlada bu iliflki desteklenmifltir (Finnis veBenedetti, 2005). Baz› çal›flmalar ise(Amanzio ve Benedetti, 1999; Benedetti veark., 2003; Colloca ve Benedetti, 2005),beklenti yoluyla ortaya ç›kan analjezikplasebo etkisinin naloksan (opioid antagonisti)ile tersine çevrilebildi¤ini, koflullama yoluylaortaya ç›kan plasebo etkisinin ise naloksanaduyarl› olmad›¤›n› göstermifltir. Ancak,

beklenti ve koflullama yoluyla ortaya ç›kananaljezik etkiye, farkl› sistemlerin arac›l›ketti¤i de ileri sürülmüfltür. Beklentidurumunda daha çok opioid sisteminfaaliyetinde art›fl oldu¤u, koflullamadurumunda ise hormon sistemi gibi daha çokbilinçli olmayan sistemlerin uyar›ld›¤› iddiaedilmifltir.

Endojen opiod sistemine ek olarak, busistemin di¤er nörokimyasal sistemler (örn.,kolesistokinin sistemi) ile olan etkileflimininde analjezik plasebo etkisine arac›l›k etti¤inedair bulgular söz konusudur (Benedetti, 1996;Benedetti ve ark., 2005). Kolesistokinininbeyinde bulundu¤u yerler, genellikle endojenopioidlerin bulundu¤u yerler ile ayn›d›r. Bu ikisistem karfl›l›kl› etkileflim içinde çal›fl›r.Kolesistokinin, morfin ya da ‚-endorfininneden oldu¤u analjezik etkiyi ketler;kolesistokinin antagonistleri (örn., proglumid)ise morfinin neden oldu¤u analjezik etkiyiart›r›r. Benzer flekilde, proglumidenjeksiyonunun plaseboya ba¤l› analjeziketkiyi art›rd›¤› gösterilmifltir (Benedetti,1996).

Son y›llarda beyin görüntüleme tekniklerikullan›larak yap›lan çal›flmalardan elde edilenbulgular, plasebonun analjezik etkisindeendojen opioid sistemin rolünü daha dapekifltirmifltir. Bu konuda görüntüleme tekni¤ikullan›larak yap›lan ilk çal›flma Petrovic,Kalso, Petersson ve Ingvar’in (2002)çal›flmas›d›r. Bu çal›flmada kat›l›mc›lara“remifentanil” (opioid mu reseptör agonisti)ve plasebo verilmifl ve beyinde bölgesel kanak›fl› ölçülerek, hangi beyin bölgelerininfaaliyetinde art›fl oldu¤u kay›t edilmifltir. ‹laçve plasebonun analjezik etkisi ile kan ak›fl›nda



45

artma gözlenen beyin bölgelerinin birbirineparalel oldu¤u gözlenmifltir. Bu bölgelerac›/a¤r› duyumu ile ilgili olan bölgelerdir vebunlar aras›nda rostral anterior singulatkorteks, lateral orbitofrontal korteks, insula vetalamus say›labilir. Benzer flekilde Wager vearkadafllar› (2004), ifllevsel manyetik rezonansgörüntüleme tekni¤ini kullanarak beklenti ileortaya ç›kan plasebo etkisini araflt›rm›fllard›r.Bu çal›flmada, plasebonun verilmesindensonra s›cak bir uyar›c› kullan›lmas›yla ortayaç›kan ac› duyumunda azalma oldu¤u; bus›rada talamus, insula ve anterior singulatkorteks gibi ac›/a¤r›ya duyarl› yap›lar›nfaaliyetinde azalma olurken, prefrontalkorteksin uyar›lmas›nda art›fl gözlenmifltir.Lieberman ve arkadafllar›n›n (2004)çal›flmas›nda da, düzensiz ba¤›rsak hareketlerisendromundan kaynaklanan kronik kar›na¤r›s› çeken hastalara plasebo verildi¤inde,prefrontal korteksin faaliyetinde art›flgözlenirken, anterior singulat korteksaktivitesinde azalma gözlenmifltir. Kong vearkadafllar›n›n (2006) çal›flmas›nda ise,plasebonun neden oldu¤u analjezik etki ileorbital prefrontal korteks, anterior singulatkorteks, beyincik, para hippokampus ve ponsbölgelerinin faaliyeti aras›nda negatif iliflkibulunmufltur. Plasebonun neden oldu¤uanaljezik etkiye arac›l›k eden ac›/a¤r›yaduyarl› beyin yap›lar› nörokimyasal olarakincelendi¤inde, bu bölgelerin özellikle mu-opiod reseptörleri aç›s›ndan zengin yap›laroldu¤u belirtilmifltir (Zubieta ve ark., 2005).

Farkl› çal›flmalarda farkl› beyinbölgelerinin ve farkl› faaliyet düzeylerininortaya ç›km›fl olmas› nedeniyle Zubieta, Yau,Scott ve Stohler (2006), beyin faaliyetindekibölgesel farkl›l›klar› etkileyen de¤iflkenlerin

olup olmad›¤›n› araflt›rm›fllard›r. Ac›/a¤r›

duyumu ile ilgili bireysel farkl›l›klar (yani

kiflinin hissetti¤i ac› ya da a¤r› aç›s›ndan

bireysel farkl›l›klar), kiflinin içinde bulundu¤u

duygudurumu, ac›/a¤r› duyarl›l›¤›n› ölçmede

kullan›lan teknikler gibi de¤iflkenlerin,

plasebonun neden oldu¤u analjezik etki

s›ras›nda hangi beyin yap›lar›n›n faaliyetinde

azalma ya da artma olaca¤› ile iliflkili oldu¤u

bulunmufltur. Wager (2005), plasebonun

neden oldu¤u analjezik etki s›ras›nda biliflsel

süreçlerle ilgili nöral a¤lar›n uyar›ld›¤›n› ileri

sürmüfltür. Bu biliflsel süreçler aras›nda

beklenti etkisi baflta olmak üzere çal›flma

belle¤i, tehlikeyi de¤erlendirme ve dikkat

süreçleri yer almaktad›r.

K›sacas›, plasebonun neden oldu¤u

analjezik etkiye, beyinde ac›/a¤r› duyumu ile

ilgili ve morfin gibi a¤r› kesicilerin uyard›¤›

beyin bölgeleri arac›l›k etmektedir. Ancak,

plasebonun analjezik etkisi ve buna arac›l›k

eden beyin yap›lar› ve nörokimyasal süreçler

ile birlikte ac›/a¤r› duyumunun duyusal,

duyuflsal, duygusal ve biliflsel boyutu olan

karmafl›k bir süreç oldu¤u dikkate al›nd›¤›nda,

olay daha da karmafl›k hale gelmektedir.

Sürecin tüm karmafl›kl›¤›na ra¤men,

plasebonun analjezik etkisinin endojen opioid

sistemi ile yak›ndan iliflkili oldu¤una dair

güçlü bulgular vard›r. Daha dakik ölçümlere

gereksinim olsa da, sinir bilimleri alan›nda

kullan›lan tekniklerin (örn., beyin

görüntüleme teknikleri) her geçen gün daha da

geliflmesi nedeniyle bu alanda daha net

ölçümler elde edilecek ve bu ölçümler

karmafl›k bir süreci anlamaya ›fl›k tutmaya

devam edecektir.


46


DDeepprreessyyoonn

fiizofreni, yayg›n kayg› bozuklu¤u, obsesifkompulsif bozukluk ve depresyon gibi pek çokpsikolojik bozuklu¤un tedavisinde plaseboetkisinin oldu¤u gösterilmifltir. Ancak,psikolojik bozukluklar aras›nda plaseboetkisinin en ciddi tart›flmalara yol açt›¤›alanlar›n bafl›nda depresyon ve özellikle deantidepresanlar›n plaseboya karfl› etkilili¤i yeralmaktad›r (Göka, 2002). Daha önce debelirtildi¤i gibi, tedavi uygulamalar›n›netkililiklerini göstermek için kullan›langeleneksel yöntem, tedavi (örn., ilaç tedavisi)uygulanan gruptaki iyileflmenin plasebouygulanan gruptaki iyileflme ilekarfl›laflt›r›lmas›d›r. Bu karfl›laflt›rmadabeklenen, tedavi etkisinin plasebo etkisininötesinde olmas›d›r. Depresyon tedavisindeantidepresanlar ile plasebo etkisinikarfl›laflt›ran çal›flmalar, birbirine karfl›t ikigörüfl çerçevesinde toplanmaktad›r. Birincigörüfl, antidepresanlar›n plasebo etkisininötesinde ciddi bir tedavi edici rolü olmad›¤›n›savunurken, ikinci görüfl ise tersini iddiaetmektedir (Kirsch, 2002).

‹lk görüflü destekleyen önemliçal›flmalardan birisi, Kirsch ve Sapirstein’in(1998) meta-analizi çal›flmas›d›r. Buçal›flmada, antidepresan etkinin dörtte birininilac›n içeri¤inden, dörtte birinin hastal›ksürecindeki do¤al iyileflmeden ve yar›s›n›n iseplasebo etkisinden kaynakland›¤›gösterilmifltir. Antidepresan tedavisindeetkinin % 50 ile % 75 aras›nda de¤iflen orandaplasebo etkisinden kaynakland›¤›na dairbulgular da mevcuttur (Andrews, 2001;Kirsch, Moore, Scoboria ve Nichols, 2002).Hatta bu nedenle, düflük dozda trisiklik türü

antidepresanlar›n plasebo olarakkullan›labilece¤i de önerilmifltir (Donoghue,1999).

Mayberg ve arkadafllar› (2002), depresyontedavisindeki plasebo etkisinin nöroanatomiktemellerini araflt›rmak amac›yla, majördepresyon tan›s› alm›fl iki grup hastaya, tedaviamaçl› antidepresan ilaçlardan biri olanfluoxetine ve plasebo vermifller ve beyinfaaliyetini Positron Emisyon Tomografi (PET)tarama görüntüleme tekni¤ini kullanarakde¤erlendirmifllerdir. Yap›lan analizler, hemplasebo hem de antidepresan grubunda frontalve posterior singulat bölgede metabolikfaaliyetlerde art›fla, limbik bölgede iseazalmaya iflaret etmektedir. Fluoxetinetedavisinde ayr›ca beyin sap›, striatum vehipokampus gibi baz› limbik ve korteks alt›bölgelerde farkl› metabolik faaliyetler degözlenmifltir. Yazarlar, antidepresangrubundakiler gibi plasebo grubundakikiflilerin duygudurumlar›nda olumlude¤iflimler oldu¤unu ve ortak de¤ifliminyafland›¤› beyin bölgelerinin, tedavibiçiminden ba¤›ms›z olarak depresyonbelirtilerinin iyileflmesine arac›l›k eden temelnöral sistemler oldu¤unu ileri sürmüfllerdir.Plasebo grubundan farkl› olarak antidepresanalan grubun metabolik faaliyetlerinde art›flolan beyin bölgelerinin az da olsafarkl›laflmas›n› ise, antidepresan alan gruptakiiyileflmenin uzun vadeli olmas› ve hastal›¤›ntekrar ortaya ç›kmamas›yla ilgili olabilece¤iniaktarm›fllard›r.

Karfl›t görüfl ise antidepresanlar›nplasebonun ötesinde etkili oldu¤unu ilerisürmektedir. Kirsch ve Sapristein’in (1998)yapt›¤› çal›flmada yöntemsel hatalar



47

bulundu¤u, etki büyüklü¤üne bakmak için eleal›nan çal›flmalar› sadece elde ettikleri puanlarüzerinden de¤il, yöntem olarak plasebo-antidepresan hasta grupland›rmas›n›n nas›lyap›ld›¤›, plasebo olarak ne kullan›ld›¤›,denek say›s› gibi ayr›nt›l› bilgilerin de dikkateal›nmas› gerekti¤i belirtilmifltir (Salamone,2000). Literatürde antidepresanlar›nplasebonun ötesinde etkilerinin oldu¤unailiflkin bulgular da mevcuttur (Quitkin veRabkin, 2000). Brown (2002), depresyontedavisinde plasebonun etkili oldu¤unu kabuletmekte; ancak bu etkinin uzun süreliolmad›¤›na ve zamanla kayboldu¤una,hastal›¤›n yeniden bafllama/tekrarlama oran›nyüksek oldu¤una dikkat çekmektedir. Bunlaraek olarak yo¤un depresyon yaflayanlarda,depresyonu uzun süredir devam edenlerde vekortisol düzeyi yüksek olan hastalardaantidepresanlar›n plaseboya karfl› belirgin birüstünlü¤ü oldu¤undan söz etmektedir. Beyingörüntüleme tekni¤i kullan›larak yap›lan birçal›flmada, antidepresan ve plasebotedavilerinin beyinde farkl› etkilerininoldu¤unu gösterilmifltir. Leuchter, Cook,Witte, Morgan ve Abrams (2002),antidepresan olarak venlafaxine veyafluoxetine adl› ilaçlar›n kullan›ld›¤› ve plasebogruplar›n›n da bulundu¤u 51 depresyon tan›s›alm›fl hastan›n Niceliksel Elektro-Ensefolografi tekni¤ini kullanarak beyinfaaliyetlerini ölçmüfllerdir. Kan ak›m h›z›nayönelik elde ettikleri bir formülle yapt›klar›de¤erlendirmede, hem ilaçla tedavi hem deplasebo grubundaki hastalar›n belirtilerindekidüzelmelere karfl›n; ilaç tedavisi alanhastalarda prefrontal kortekste kan ak›m›ndaazalma görülürken, plasebo grubundaprefrontal kortekste özellikle sa¤ hemisferdekan ak›m›nda art›fl gözlenmifltir. K›saca,yazarlara göre her ne kadar hem plasebo hem

de ilaç alan gruplardaki hastalar›nbelirtilerinde benzer oranda azalma görülse de,fizyolojik olarak farklar görülmekte ve bubulgu antidepresanlar›n etkisinin plasebodanfarkl› oldu¤u yönünde yorumlanmaktad›r.

Plasebo etkisinin depresyon tedavisindeönemli bir rolü oldu¤u gösterilmifltir. Ancak,bu etkiyi sadece plasebonun kendisineatfetmenin yanl›fl olaca¤› davurgulanmaktad›r. Pek çok de¤iflkendepresyonda plasebo etkisinin ortayaç›kmas›na katk›da bulunabilir. Bu de¤iflkenleraras›nda hastan›n tedaviye iliflkin beklentileri,tedaviye farkl› bir grupta da olsa dahiledilmek, tedavi s›ras›nda belirtilerdekikendili¤inden gerileme, belirtilerde görülendo¤al de¤iflimler, uzmandan bir flekildeyard›m alm›fl olmak ve koflullanma (Andrews,2001; Arnstein, 2003) bulunmaktad›r.

Plasebo etkisinin antidepresan tedavisindenüstün olup olmad›¤› sorusunun cevab›n›arayan çal›flmalar daha uzun y›llar devamedecek gibi görünmektedir. Plasebo veantidepresanlar benzer düzeyde semptomatikgeliflme ya da düzelmeye ve benzernörobiyolojik merkezlerin uyar›lmas›na nedenolsa da, antidepresanlar ile plasebonun farkl›beyin bölgelerinde farkl› faaliyet düzeylerineneden oldu¤una iliflkin bulgular, bu konudakitart›flmalar›n kolayca sonlanmayaca¤›na veuygun kontrol gruplar›n› da içerençal›flmalardan elde edilecek daha fazla veriyeihtiyaç oldu¤una iflaret etmektedir.Antidepresanlar›n, özellikle çal›flmalardakullan›lan antidepresan ilaçlar›n seçiciserotonin geri al›m ketleyicileri olmas›nedeniyle, plasebo etkisinde serotonin rolüaraflt›r›lmas› gereken konulardan birisidir.


48


PPaarrkkiinnssoonn HHaassttaall››¤¤››

Plasebo etkisinin belirgin biçimdegörüldü¤ü baflka bir t›bbi durum da Parkinsonhastal›¤›d›r. Parkinson hastal›¤›, motorhareketlerde problemlerin oldu¤u, bunabiliflsel süreçlerdeki bozulman›n efllik etti¤i vedaha çok 65 yafl›n üzerindeki kiflilerde ortayaç›kt›¤› bilinen nörodejeneratif bir bozukluktur.Özellikle orta beyinde substantia nigra ad›verilen bölgeden bafllay›p basal ganglia dasonlanan ve nigrostriatal sistem ad› verilendopamin aç›s›ndan zengin beyin bölgesindedopaminerjik nöronlar›n say›ca azalmas› veifllevselli¤ini yitirmesi ile oluflan bir motorbozukluktur (Julien, 2005). Motor ifllevlerdeiyileflme beklendi¤inde (bozulmaya oranla)hastalar›n daha iyi olmas› ya da kinesiaparadoksia ad› verilen ciddi düzeydekiParkinson hastalar›nda yang›n gibi özel/acildurumlarda, k›sa süreyle de olsa, motorhareketlerdeki ani ve olumlu yöndekide¤iflimler, Parkinson hastal›¤›nda plaseboetkisinin araflt›r›lmas›na katk›da bulunmufltur(de la Fuente-Fernandez ve Stoessl, 2002; dela Fuente-Fernandez, 2004). Bu hastalardaPET taramas› ve biyokimsayasal ölçümler,hastaya plasebo verildikten sonra nigrostriatalsistemde dopamin sal›n›m›nda art›fl oldu¤unugöstermifltir (de la Fuente-Fernandez ve ark.,2002).

Nigrostriatal sistem ile iletiflim ve bilgial›flveriflinde olan bir di¤er dopamin sistemi,mesolimbik sistemdir. Bu sistem, orta beyindeventral tegmental ve striatal bölgelerinikapsayarak limbik sisteme ve prefrontal lobakadar uzan›r ve beynin “ödül” ya da “haz”sistemi olarak adland›r›l›r. Uzun y›llar bubölgede ödül al›nd›ktan sonra dopamin

sal›n›m›nda bir art›fl oldu¤u savunulmufl,ancak daha sonra yap›lan çal›flmalarla bubölgenin ödül beklentisi ile ilgili oldu¤u,ödülden hemen önce dopamin sal›n›m›ndaart›fl oldu¤u ve dopaminin ödülü/hazz› iflaretetti¤i gösterilmifltir (Wickelgren, 1997).Beynin ödül/haz sisteminin flizofreni, ilaçba¤›ml›l›¤›, hiperaktivite ve dikkat eksikli¤igibi di¤er birkaç hastal›kta da rol ald›¤›na dairbulgular vard›r (de la Fuente-Fernandez veStoessl, 2002). de la Fuente-Fernandez vearkadafllar›n›n (2001) bir çal›flmas›nda, tedaviediliyor olman›n yarataca¤› olumlu beklentinedeniyle plasebonun etkili olaca¤› ve bununda dopamin sal›n›m›na neden olaca¤›hipotezini test etmek için, enjeksiyon yoluylailaç ve plasebo alan iki grup Parkinson hastas›PET tarama tekni¤i kullanarakkarfl›laflt›r›lm›flt›r. Yap›lan incelemede,plasebo alan grubun belirtilerindekidüzelmeye dorsal striatumda (ödül/hazsisteminin bir parças›) ilaç etkisine benzernitelikte dopamin düzeyinde art›fl›n da eflliketti¤i gösterilmifltir. Dolay›s›yla yazarlar,çal›flmalar›nda herhangi bir do¤rudan ödülolmad›¤›ndan, Parkinson hastal›¤›nda zarargören bölgedeki dopamin sal›n›m›n›n, ödülbeklentisi yani tedavi beklentisi ile ilgilioldu¤unu ileri sürmüfllerdir. Daha sonrakiçal›flmalar da (de la Fuente-Fernandez, 2004;de la Fuente-Fernandez, Schulzer ve Stoessl,2002) ödülün de¤il, ödül beklentisinin bubölgedeki dopamin sal›n›m›na yol açt›¤›bulgusunu do¤rulamaktad›r.

Parkinson hastal›¤›ndaki plasebo etkisineiliflkin yap›lan çal›flmalar, bu bölgede etkindüzeyde rol oynayan dopaminin rolü hakk›ndayeni bir bilgiye ulafl›lmas›na yol açm›flt›r.Daha önceden ödül al›nmas›yla ilgili bölgede



49

dopamin sal›n›m› oldu¤u düflünülürken, art›ksadece ödül beklentisinin bu sal›n›ma yolaçt›¤› bilinmektedir. Dolay›s›yla, beklentiyleiliflkili dopamin sal›n›m›, plasebo etkisininard›ndaki genel bir olgu olabilir. Bu bölgedekidopaminerjik sistemin ifllevselli¤i ile ilgilioldu¤u düflünülen ilaç ba¤›ml›l›¤›, Tourettesendromu, flizofreni, hiperaktivite ve dikkatbozuklu¤u gibi di¤er hastal›klardaki plaseboetkisine yönelik yap›lacak çal›flmalar budurumu ayd›nlatmaya katk›da bulunacakt›r (dela Fuente-Fernandez ve ark., 2002).Ac›/a¤r›n›n dindirilmesinde plasebo etkisidaha çok endojen opioid sistemine ba¤l›olmas›na ra¤men Lidstone, de la Fuente-Fernandez ve Stoessl (2005), dopamin veendojen opioid sisteminin etkileflimi dikkateal›nd›¤›nda ödül/haz sisteminin plasebonunanaljezik etkisine de arac›l›k eden sistemolabilece¤ine dikkat çekmektedirler. Ayr›cayazarlar, ödül/haz sistemi aktivasyonununplasebo etkisini ortaya ç›karan temel birmekanizma oldu¤unu ve prefrontal kortekstedopaminerjik nöronlar›n faaliyetindeki art›fl›n,duruma özgü fizyolojik tepkilerin ortayaç›kmas›na arac›l›k etti¤ini ileri sürmüfllerdir.Di¤er bir deyiflle, plasebo verildi¤inde ortayaç›kan prefrontal dopamin art›fl› hem endojenopioid sisteminin hem de nigrostriataldopamin sisteminin aktivasyonuna;dolay›s›yla ac›/a¤r›n›n dindirilmesinde veParkinson hastal›¤›nda belirtilerin ortadankalkmas›nda plasebo etkisine neden olabilir.

Sonuç olarak, Parkinson hastal›¤›n›ntedavisinde plasebo etkisine iliflkin çal›flmalar,dopamin ve özellikle de dopamin içeren veödül/haz sistemi ad› verilen sistemin plaseboetkisinde önemli bir rolü oldu¤unugöstermektedir. Bu sistemin endojen opioidler

ve serotonin gibi di¤er nörokimyasal süreçlerile etkilefliminin, plasebonun analjezik veantidepresan etkisindeki rolüne iliflkinçal›flmalara gereksinim vard›r.

SSoonnuuçç vvee TTaarrtt››flflmmaa

Deneysel ve klinik çal›flmalar›n sonuçlar›plasebo etkisinin varl›¤›n› tart›flmas›z olarakgöstermifltir. Aktif olmayan madde ya daiflleme plasebo, bu madde ya da iflleminorganizma üzerindeki etkisine ise plaseboetkisi ad› verilmektedir. Finniss ve Benedetti(2005) bir tedavi uyguland›¤›nda ortaya ç›kantoplam etkinin, özgül etmenler (tedavinin,örne¤in ilaç etkisi) ile özgül olmayan (plaseboetkisi) etmenlerin toplam›ndan olufltu¤unubelirtmifllerdir. Bu nedenle, özellikle klinikuygulamalarda plasebo etkisinin tedavisürecine önemli katk›s› vard›r. Plaseboetkisinin kal›c›l›¤› konusunda tart›flmalar olsada 3 ile 30 ay aras›nda bu etkinin devametti¤ine dair bulgular mevcuttur ve bu süreplasebonun tekrar tekrar verilmesi ileuzamaktad›r (Thompson, 2000). Bu noktayakadar görüldü¤ü gibi plasebo etkisinin ortayaç›k›p ç›kmamas›, büyüklü¤ü ya da süresi pekçok etmen taraf›ndan belirlenmektedir. Buetmenler aras›nda yafl ve cinsiyet (Thompson,2000), plasebonun aç›k yada gizli verilmesi(Amanzio, Pollo, Maggi ve Benedetti, 2001;Benedetti ve ark., 2003), hastan›n biliflsel veduygusal durumu (Flaten ve ark., 2006),hastan›n tedavi beklentisi ve bunun yönergelerile de¤iflimlenmesi (Miller ve Rosenstein,2006) say›labilir. Plasebo etkisininnörobiyolojisi ile iliflkili özellikle son y›llardagörüntüleme teknikleri ile yap›lan araflt›rmalarda plasebo etkisinin varl›¤›n› fizyolojik olarakkan›tlam›flt›r. Plasebo etkisinin nörobiyolojisi


50


ile ilgili çal›flmalar, endojen opioid sistemininve dopamin (özellikle mesolimbik dopamin)sisteminin plasebo etkisine arac›l›k etti¤inigöstermektedir. Benedetti (2002), uygun vedo¤ru kelimeler seçilerek beyin aktivitesininde¤ifltirilebilece¤ini ve böylece plasebo ya danosebo etkisinin ortaya ç›kabilece¤ine iflaretetmektedir.

Plasebo etkisinin varl›¤› deneysel ve klinikçal›flmalarla gösterilmifl olmas›na ra¤men,hem deneysel hem de klinik olarak çal›fl›lmas›oldukça zor olan konulardan birisidir.Öncelikle yukar›da da belirtildi¤i gibi plaseboetkisi pek çok etmen taraf›ndanetkilenmektedir. Ayr›ca, plasebo etkisininçal›fl›lmas›nda ve ölçülmesinde de baz› temelyöntemsel sorunlar vard›r. Bu nedenle,plasebo etkisi bir çal›flmadan di¤erine farkl›l›kgöstermektedir. Kienle ve Kiene (1997),plasebo etkisi gibi görünen ve bu nedenleyanl›fl bir plasebo etkisi izlenimi yaratan baz›etmenlerin varl›¤›ndan söz etmektedirler. Buetmenler aras›nda kendili¤inden iyileflme,belirtilerdeki inifl ç›k›fllar (örn., hastan›n birgün iyi bir gün kötü hissetmesi), tekrarl›ölçümler nedeniyle afl›r› de¤erlerin ortalamayado¤ru kaymas›, al›flkanl›klar, hastaya baflkatedavilerin de uygulanmas›, gözlemciyanl›l›klar› (örn., hasta kendini iyihissetti¤inde plasebo, kötü hissetti¤inde ilaçvermek), ölçme arac›ndan kaynaklananyanl›l›klar, hastadan kaynaklanan yanl›l›klar(örn., hastan›n a¤r› çekmesine ra¤men tersinirapor etmesi ya da a¤r›y› abartmas›) ve hasta-doktor etkileflimi say›labilir.

Moerman ve Harrington (2005), plaseboetkisinin biliflsel ve biyolojik bir olguolmas›n›n yan› s›ra kültürel bir olgu

oldu¤undan da söz etmektedirler.Araflt›rmac›lar, hem antidepresanlar›n hem deplasebonun depresyon tedavisinde ne dereceetkili oldu¤una iliflkin çal›flmalar›n kronolojikolarak karfl›laflt›r›ld›¤›nda, son y›llarda yap›lançal›flmalarda bu etkinin artt›¤›ndan ve bununkültürel etmenler ile aç›klanabilece¤indenbahsetmektedirler. Moerman ve Harrington’agöre günümüzde herkes medya arac›l›¤›yla(ilaç firmalar›n›n yapt›¤› reklamlar, televizyonve yaz›l› bas›ndan elde edilen bilgiler)depresyon tedavisinde ilaçlar›n etkilioldu¤unu bilmektedir. St. John’s Wort gibibitkisel ve reçetesiz sat›lan antidepresanlar dabu bilgiye katk›da bulunmaktad›r. Böylece,kültürel olarak antidepresanlar›n etkilioldu¤una dair bir olgu geliflmektedir. Bu olguda ilaç çal›flmalar›ndaki sonuçlar› etkileyebilir.Moerman ve Harrington’›n dikkat çektiklerikültürel de¤iflim önemli olsa da, daha ayr›nt›l›olarak çal›fl›lmas› gereken konulardanbirisidir. Örne¤in, ilaç sanayindeki geliflmenedeniyle zaman içinde antidepresanlar›nterapötik etkisinde bir de¤iflme olup olmad›¤›dikkate al›nmal› ve araflt›r›lmal›d›r.

Son y›llarda plasebo etkisi ile ilgililiteratürde tart›fl›lan konulardan bir di¤eri,psikoterapinin ya da psikolojik müdaheleninbir plasebo etkisi olup olmad›¤›d›r. Kirsch(2005) bu sorunun hem uygulama aç›s›ndanhem de kavramsal olarak daha karmafl›koldu¤unu belirtmektedir. T›bbi plaseboçal›flmalar›nda, plasebo ile fiziksel birmüdahelenin etkisi karfl›laflt›r›lmaktad›r.Ancak, psikolojik müdahelenin kendisininfiziksel bir boyutu yoktur. Bu nedenle Kirsh’egöre, plasebo kontrollü psikoterapi çal›flmas›yap›lmas› olanaks›z gibi görünmektedir.Psikoterapinin ve di¤er alternatif tedavi



51

tekniklerinin (örn., akupunktur, meditasyon)bir plasebo etkisi olup olmad›¤› sorusu uzuny›llar liteatürü iflgal edecek gibigörünmektedir.

K›sacas›, plasebo etkisinin bir “bilimkurgu” olmad›¤› ve gerçek bir “olgu” oldu¤ugösterilmifltir. Ancak, tan›m› konusunda bilepek çok tart›flmalar›n yafland›¤› bir kavramoldu¤u ve “beklenti” gibi kiflinin duygusal veduyuflsal durumundan etkilenen üst düzey birbiliflsel süreç oldu¤undan daha uzun y›llarliteratürü iflgal edecek gibi görünmektedir.

KKaayynnaakkllaarr

Amanzio, M., & Benedetti, F. (1999). Neuropharmacological

dissection of placebo analgesia: Expectation-activated

opioid systems versus conditioning-activated specific

subsystems. The Journal of Neuroscience, 19(1), 484-

494.

Amanzio, M., Pollo, A., Maggi, G., & Benedetti, F. (2001).

Response variability to analgesics: A role for non-

specific activation of endogenous opioids. Pain, 90,

205-215.

Andrews, G. (2001). Placebo response in depression: Bane of

research, boon to therapy. British Journal ofPsychiatry, 178, 192-194.

Arnstein, P. (2003). The placebo effect. Seminars in IntegrativeMedicine, 1(3), 125-135.

Benedetti, F. (1996). The opposite effects of the opiate

anatagonist naloxone and the cholecystokinin

anatagonist proglumide on placebo analgesia. Pain, 64,

535-543.

Benedetti, F. (2002). How the doctor’s words affect the patient’s

brain. Evaluation & The Health Professions, 25(4),

369-386.

Benedetti, F., & Amanzio, M. (1997). The neurobiology of

placebo analgesia: From endogenous opioids to

cholecystokinin. Progress in Neurobiology, 51, 109-

125.

Benedetti, F., Amanzio, M., Baldi, S., Casadio, C., Cavallo, A.,

Mancuso, M., et al. (1998). The specific effects of prior

opioid exposure on placebo analgesia and placebo

respiratory depression. Pain, 75, 313-319.

Benedetti, F., Maggi, G., Lopiano, L., Lanotte, M., Rainero, I.,

Vighetti, S., & Pollo, A. (2003). Open versus hidden

medical treatment: The patient’s knowledge about a

therapy affects the therapy outcome. Prevention &Treatment, 6 (1). Retrieved 13 July 2006, from

http://weblinks2.epnet.com

Benedetti, F., Mayberg, H. S.., Wager, T. D., Stohler, C. S., &

Zubieta, J. K. (2005). Neurobiological mechanisms of

the placebo effect. The Journal of Neuroscience,25(45), 10390-10402.

Benedetti, F., Pollo, A., Lopiano, L., Lanotte, M., Vighetti, S.,

& Rainero, I. (2003). Conscious expectation and

unconscious conditioning in analgesic, motor, and

hormonal placebo/nocebo responses. The Journal ofNeuroscience, 23(10), 4315-4323.

Brody, H., & Brody, D. (2000). Three perspectives on the

placebo response: Expectancy, conditioning, and

meaning. Advances in Mind – Body Medicine, 16(3),

216-233.

Brown, W. (2002). Are antidepressants as ineffective as they

look? Prevention & Treatment, 5, Article 25.Retrieved

1 August, 2006, from http://weblinks2.epnet.com

Colloca, L., & Benedetti, F. (2005). Placebos and painkillers: Is

mind as real as matter? Perspectives, 6, 545-552.

Colloca, L., & Benedetti, F. (in press). How prior experience

shapes placebo analgesia. Pain. Retrieved 15 July,

2006, from Science Direct database.

Colloca, L., Lopiano, L., Benedetti, F., & Lanotte, M. (2005).

The placebo response in conditions other than pain.

Seminars in Pain Medicine, 3(1), 43-47.

Curtis, P. (2004). Evidence-based medicine & complementary

& alternative therapies. Retrieved 7 July, 2006, from

University of North Carolina, Program on Integrative

Medicine Website, http://pim.med.unc.edu

de la Fuente-Fernandez, R. (2004). Uncovering the hidden

placebo effect in deep-brain stimulation for

Parkinson’s disease. Parkinsonism & RelatedDisorders, 10, 125-127.


52


de la Fuente-Fernandez, R., Phillips, A. G., Zamburlini, M.,

Sossi, V., Calne, D. B., Ruth, T. J., & Stoessl, A. J.

(2002). Dopamine release in human ventral striatum

and expectation of reward. Behavioural BrainResearch, 136, 359-363.

de la Fuente-Fernandez, R., Ruth, T. J., Sossi, V., Schulzer, M.,

Calne, D. B., & Stoessl, A. J. (2001). Expectation and

dopamine release: Mechanism of the placebo effect in

Parkinson’s disease. Science, 293, 1164-1166.

de la Fuente-Fernandez, R., Schulzer, M., & Stoessl, A., J.

(2002). The placebo effect in neurological disorders.

The Lancet Neurology, 1, 85-91.

de la Fuente-Fernandez, R., & Stoessl, A., J. (2002). The

placebo effect in Parkinson’s disease. Trends inNeurosciences, 25, 302-306.

Donoghue, J. (1999). Do primary care physicians use

antidepressants as placebos? EuropeanNeuropsychopharmacology, 9(Suppl. 5), 137.

Feinstein, A. R. (2002). Post-therapeutic response and

therapeutic ‘style’: Re-formulating the ‘placebo

effect’. Journal of Clinical Epidemiology, 55, 427-429.

Finniss, D. G., & Benedetti, F. (2005). Mechanisms of the

placebo response and their impact on clinical trials and

clinical practice. Pain, 114, 3-6.

Flaten, M. A., Aasli, O., & Blumenthal, T. D. (2003).

Expectations and placebo responses to caffeine-

associated stimuli. Psychopharmacology, 169, 198-

204.

Flaten, M. A., Aslaksen, P. M., Finset, A., Simonsen, T., &

Johansen, O. (2006). Cognitive and emotional factors

in placebo analgesia. Journal of PsychosomaticResearch, 61, 81-89.

Geers, A. L., Helfer, S. G., Weiland, P. E., & Kosbab, K.

(2006). Expectations and placebo response: A

laboratory investigation into the role of somatic focus.

Journal of Behavioral Medicine, 29(2), 171-178.

Göka, E. (2002). Plasebo kavram› ve plasebo etkisi, TürkPsikiyatri Dergisi, 13(1), 58-64.

Heckerling, P. S. (2006). Placebo surgery research: A blinding

imperative. Journal of Clinical Epidemiology, 59, 876-

880.

Hernstein, R. J. (1962). Placebo effect in the rat. Science,138(3541), 677-678.

Hrobjartsson, A. (2002). What are the main methodologicalproblems in the estimation of placebo effects. Journalof Clinical Epidemiology, 55, 430-435.

Hrobjartsson, A., & Gotzshe, P. C. (2001). Is the pacebopowerless? An analysis of clinical trials comparingplacebo with no treatment. The New England Journalof Medicine, 344(21), 1594-1602.

Julien, R., M. (2005). A primer of drug actions: Acomprehensive guide to the actions, uses, and sideeffects of psychoactive drugs (10th ed.). WorthPublishers: New York.

Kaptchuk, T. J., Goldman, P., Stone, D. A., & Stason, W. B.(2000). Do medical devices have enhanced placeboeffects? Journal of Clinical Epidemiology, 53, 786-792.

Kienle, G. S., & Kiene, H. (1997). The poweful placebo effect:Fact or fiction? Journal of Clinical Epidemiology,50(12), 1311-1318.

Kirsch, I. (1985). Response expectancy as a determinant ofexperience and behavior. American Psychologist,40(11), 1189-1202.

Kirsch, I. (2002). Yes, there is a placebo effect, but is there apowerful antidepressant drug effect. Prevention &Treatment, 5, Article 22. Retrieved 3 March, 2006,from http://weblinks2.epnet.com

Kirsch, I. (2004). Conditioning, expectancy, and the placeboeffect: Comment on Stewart-Williams and Podd(2004). Psychological Bulletin, 130(2), 341-343.

Kirsch, I. (2005). Placebo psychotherapy: Synonym oroxymoron? Journal of Clinical Psychology, 61(7), 791-803.

Kirsch, I., Moore, T. J., Scoboria, A., & Nichols, S. S. (2002).The emporer’s new drugs: An analysis ofantidepressant medication data submitted to the U. S.Food and Drug Administration. Prevention &Treatment, 5, Article 23. Retrieved 3 March, 2006,form http://weblinks2.epnet.com

Kirsch, I., & Sapirstein, G. (1998). Listening to prozac buthearing placebo: A meta-analysis of antidepressantmedication. Prevention & Treatment, 5, Article 2.Retrieved 3 March, 2006, fromhttp://weblinks2.epnet.com



53

Kong, J., Gollub, R. L., Rosman, I. S., Webb, J. M., Vangel, M.G., Kirsch, I., & Kaptchuk, T. J. (2006). Brain activityassociated with expectancy-enhanced placeboanalgesia as measured by functional magneticresonance imaging. The Journal of Neuroscience,26(2), 381-388.

Leutcher, A., F., Cook, I., A., Witte, E., A., Morgan, M., &Abrams, M. (2002). Changes in brain function ofdepressed subjects during treatment with placebo.American Journal of Psychiatry, 159, 122-129.

Lidstone, S. C., de la Fuente-Fernandez, R., & Stoessl, A. J.(2005). The placebo response as a reward mechanism.Seminars in Pain Medicine, 3(1), 37-42.

Lieberman, M. D., Jarcho, J. M., Berman, S., Naliboff, B. D.,Suyenobu, B. Y., Mandelkern, M., & Mayer, E. A.(2004). The neural correlates of placebo effects: Adisruption account. NeuroImage, 22, 447-455.

Mayberg, H., S., Silva, J. A., Brannan, S. K., Tekell, J., L.,Mahurin, R., K., McGinnis, S., & Jerabek, P. A.(2002). The functional neuroanatomy of the placeboeffect. American Journal of Psychiatry, 159, 728-737.

Merriam-Websters Inc. (1987). Webster’s ninth new collegiatedictionary. Massachusetts: Author.

Miller, F. G., & Rosenstein, D. L. (2006). The nature and powerof the placebo effect. Journal of ClinicalEpidemiology, 59, 331-335.

Moerman, D. E., & Harrington, A. (2005). Making space for theplacebo effect in pain medicine. Seminars in PainMedicine, 3(1), 2-6.

Montgomery, H. H., & Kirsch, I. (1997). Classical conditioningand the placebo effect. Pain, 72, 107-113.

Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., & Ingvar, M. (2002).Placebo and opioid analgesia – imaging a shared neuralnetwork. Science, 295(5560), 1737-1740.

Pollo, A., Amanzio, M., Arslanian, A., Casadio, C., Maggi, G.,& Benedetti, F. (2001). Response expectancies inplacebo analgesia and their clinical relevance. Pain, 93,77-84.

Quitkin, F., M., & Rabkin, J., G. (2000). Validity of clinicaltrials of antidepressants. American Journal ofPsychiatry, 157(3), 327-337.

Reisner, A. D. (2003). The electroconvulsive therapycontroversy: Evidence and ethics. NeuropsychologyReview, 13(4), 199-219.

Rescorla, R. A. (1988). Pavlovian conditioning: It’s not whatyou think it is. American Psychologist, 43, 151-160.

Salamone, J. D. (2000). A critique of recent studies on placeboeffects of antidepressants: Importance of research onactive placebos. Psychopharmacology,152, 1-6.

Sauro, M. D., & Greenberg, R. P. (2005). Endogenous opiatesand the placebo effect: A meta-analytic review. Journalof Psychosomatic Research, 58, 115-120.

Staats, P., Hekmat, H., & Staats, A. (1998). Suggestion /placebo effects on pain: Negative as well as positive.Journal of Pain and Symtom Management, 15(4), 235-243.

Stewart-Wiiliams, S. (2004). The placebo puzzle: Puttingtogether the pieces. Health Psychology, 23(2), 198-206.

Stewart-Wiiliams, S., & Podd, J. (2004). The placebo effect:Dissolving the expectancy versus conditioning debate.Psychological Bulletin, 130(2), 324-340.

Thompson, W. G. (2000). Placebos: A review of the placeboresponse. The American Journal of Gastroenterology,95(7), 1637-1643.

Voudoris, N. J., Peck, C. L., & Coleman, G. (1990). The role ofconditioning and verbal expectancy in the plaseboresponse. Pain, 43(1), 121-128.

Wager, T. D. (2005). The neural bases of placebo effects inanticipation and pain. Seminars in Pain Medicine, 3(1),22-30.

Wager, T. D., Rilling, J. K., Smith, E. E., Sokolik, A., Casey, K.L., Davidson, R. J., Kosslyn, S. M., Rose, R. M., &Cohen, J. D. (2004). Placebo-induced changes in fMRIin the anticipation and experience of pain. Science,303(5661), 1162-1167.

Wickelgren, I. (1997). Getting the brain’s attention. Science,278, 35-37.

Zubieta, J. K., Bueller, J. A., Jackson, L. R., Scott, D. J., Xu, Y.,Koeppe, R. A., Nichols, T. E., & Stohler, C. S. (2005).Placebo effects mediated by endogenous opioidactivity on Ì-opioid receptors. The Journal ofNeuroscience, 25(34), 7754-7762.

Zubieta, J. K., Yau, W. Y., Scott, D. J., & Stohler, C. S. (2006).Belief or need? Accounting for individual variations inthe neurochemistry of the placebo effect. Brain,Behavior, and Immunity, 20, 15-26.


54


plasebo etkisi: kuramsal yaklaﬂ›mlar ve fizyolojik ...feinstein bu etmenleri 4 grupta...

Documents