plagiat merupakan tindakan tidak terpuji · i sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis...

SINTESIS SENYAWA

2,2´-(1,4 FENILENA bis (METANILILIDENA)) DISIKLOHEKSADION

DARI 1,3-SIKLOHEKSANADION DAN TEREPHTHALALDEHID

DENGAN KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

SKRIPSI

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Fandri Astika Maranantan

NIM : 078114139

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2011

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJIPLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

SINTESIS SENYAWA

2,2´-(1,4 FENILENA bis (METANILILIDENA)) DISIKLOHEKSADION

DARI 1,3-SIKLOHEKSANADION DAN TEREPHTHALALDEHID

DENGAN KATALIS KALIUM HIDROKSIDA

SKRIPSI

Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Fandri Astika Maranantan

NIM : 078114139

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2011


ii


iii


iv

HALAMAN PERSEMBAHAN

There is one thing even more vital to science than intelligent methods and that

is, the sincere desire to find out the truth, whatever it may be

(Ada satu hal yang tetap lebih penting bagi ilmu pengetahuan daripada

metode-metode cemerlang, yakni kemauan keras untuk menemukan

kebenaran, apa pun itu)

Charles Sanders Pierce

Karya Ini Kupersembahkan Kepada :

Mama, Papa, dan Segenap Keluarga Tercinta

Teman2, My Someone Special Fifi

Dan Almamater2Ku


v


vi

PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yesus Kristus atas berkat dan rahmat-Nya

sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Sintesis Senyawa

2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena)) Disikloheksadion dari 1,3-

Sikloheksanadion dan Terephthalaldehid dengan Katalis Kalium

Hidroksida”. Skripsi ini disusun dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk

memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma Yogyakarta.

Selama penelitian dan penyusunan skripsi ini penulis mendapat bantuan

dari berbagai pihak, untuk itu penulis mengucapkan terimakasih kepada:

1. Ipang Djunarko, M.Sc., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma.

2. Jeffry Julianus, M.Si. selaku dosen pembimbing atas kesediaannya dalam

memberikan arahan, dukungan, dan masukan dalam penelitian dan

penyusunan sekripsi ini.

3. Prof. Dr. Sri Noegrohati. Apt. selaku dosen penguji atas masukan kritik

dan saran kepada penulis dan masukan selama dalam penelitian.

4. Dra. M. M. Yetty Tjandrawati, M.Si. selaku dosen penguji atas masukan

kritik dan saran kepada penulis.

5. Rini Dwiastuti, S.Farm., Apt. atas izin yang diberikan kepada penulis

dalam penggunaan laboratorium.


vii

6. Bu Phebe dan Pak Pudjono, atas masukan yang telah diberikan selama

berjalannya penelitian.

7. Mas Parlan, Mas Kunto, Mas Bimo, dan segenap laboran fakultas Farmasi

yang telah membantu selama bekerja di laboratorium.

8. Staf Laboratorium Kimia Organik fakultas MIPA Universitas Gajah Mada

Yogyakarta, atas kesediaannya mengujikan GC-MS dan FT-IR.

9. Mama, Papa, dan segenap keluarga besar penulis atas dukungan, doa, dan

semangat yang diberikan.

10. Wiwid, Ardi, Anin, dan Andy terima kasih atas bantuan, kerjasama, suka

dan duka selama perjuangan di laboratorium.

11. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang turut

membantu dalam penyusunan skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalam

penyusunan skripsi ini. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran

yang membangun. Semoga skripsi ini dapat memberikan manfaat bgi semua pihak

dan mendukung perkembangan ilmu pengetahuan.

Penulis


viii


ix

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL i

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ii

HALAMAN PENGESAHAN iii

HALAMAN PERSEMBAHAN iv

HALAMAN PERNYATAAN PUBLIKASI v

PRAKATA vi

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA viii

DAFTAR ISI ix

DAFTAR TABEL xiii

DAFTAR GAMBAR xiv

DAFTAR LAMPIRAN xvi

INTISARI xvii

ABSTRACT xviii

BAB I PENDAHULUAN 1

A. Latar Belakang 1

1. Permasalahan 5

2. Keaslian Penelitian 5

3. Manfaat Penelitian 5

B. Tujuan Penelitian 5

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA 6

A. Kanker dan Tumor 6


x

B. Angiogenesis dan Antiangiogenesis 7

C. Kurkumin 9

D. Senyawa 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena))

Disikloheksanadion 10

E. Sintesis Senyawa 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena))


F. Uji Pendahuluan 15

1. Pemeriksaan Organoleptis 15

2. Pemeriksaan Kelarutan 15

3. Pemeriksaan Titik Lebur 16

4. Uji Kemurnian Menggunakan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) 17

5. Kromatografi Gas 18

G. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis 19

1. Spektrofotometri Inframerah 19

2. Spektroskopi Massa 19

H. Landasan Teori 20

I. Hipotesis 20

BAB III METODE PENELITIAN 21

A. Jenis dan Rancangan Penelitian 21

B. Definisi Operasional 21

C. Bahan Penelitian 21

D. Alat Penelitian 22

E. Tata Cara Penelitian 22


xi

1. Sintesis 2,2’-(1,4 Fenilena bis (Methanilidena)) Disikloheksanadion

dengan Katalis KOH 1,0 N 22

2. Uji Pendahuluan 23

a. Organoleptis 23

b. Uji Kelarutan Senyawa Hasil Sintesis 23

c. Uji Titik Lebur 23

d. Uji Kemurnian Menggunakan Kromatografi Lapis Tipis 23

e. Kromatografi Gas 24

3. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis 24

a. Spektrofotometri Inframerah 24

b. Spektroskopi Massa 25

F. Analisis Hasil 25

1. Crude Product 25

2. Analisis Pendahuluan 25

3. Elusidasi Struktur 26

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 27

A. Sintesis 2,2’-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena)) Disikloheksanadion

dengan Katalis KOH 1,0 N 27

B. Uji Pendahuluan 33

1. Uji Organoleptis 33

2. Uji Kelarutan Senyawa Hasil Sintesis 34

3. Uji Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis 35

4. Uji Kemurnian Menggunakan Kromatografi Lapis Tipis 36


xii

5. Kromatografi Gas 38

C. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis 40

1. Pengujian Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektroskopi

Massa 40

2. Pengujian Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektroskopi

IR 43

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 48

A. Kesimpulan 48

B. Saran 48

DAFTAR PUSTAKA 49

LAMPIRAN 53

BIOGRAFI PENULIS 66


xiii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1. Data Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis; 1,3-Sikloheksanadion;

dan Terephthalaldehid 33

Tabel 2. Data Kelarutan Senyawa Hasil Sintesis; 1,3-Sikloheksanadion;


Tabel 3. Data Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis; 1,3-Sikloheksanadion;


Tabel 4. Interpretasi Pita Vibrasi Senyawa Hasil Sintesis 44


xiv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Struktur Kurkumin 9

Gambar 2. Tautomeri Keto-Enol Kurkumin 9

Gambar 3. Analisis Diskoneksi 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena))


Gambar 4. Reaksi Umum Sintesis Senyawa 2,2´-(1,4 Fenilena bis

(Metanililidena)) Disikloheksanadion 20

Gambar 5. Enam Hidrogen Alfa pada 1,3-Sikloheksanadion 27

Gambar 6. Reaksi Pembentukan Ion Enolat dari 1,3-Sikloheksanadion 28

Gambar 7. Dua Gugus Aldehid pada Terephthalaldehid 29

Gambar 8. Reaksi Adisi 1,3-Sikloheksanadion Menghasilkan Produk

Aldol 29

Gambar 9. Reaksi Cannizaro pada terephthalaldehid 30

Gambar 10. Self Condensation dari 1,3-Sikloheksanadion 31

Gambar 11. Hasil Uji KLT 36

Gambar 12. Interaksi Senyawa Hasil Sintesis dengan Fase Diam

Silika Gel 37

Gambar 13. Uji KLT Hasil Replikasi dengan Fase Gerak n-Heksan:Etil

Asetat (1:1) 37

Gambar 14. Kromatogram Kromatografi Gas Senyawa Hasil

Sintesis 38

Gambar 15. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis 40


xv

Gambar 16. Usulan Mekanisme Fragmentasi Senyawa Hasil

Sintesis Menjadi Fragmen C, E, dan F 41

Gambar 17. Usulan Mekanisme Fragmentasi Senyawa Hasil

Sintesis Menjadi Fragmen B dan D 42

Gambar 18. Spektra Massa Senyawa Hasil Reaksi Samping 42

Gambar 19. Kemungkinan Senyawa Hasil Reaksi Samping 43

Gambar 20. Spektra IR Senyawa Hasil Sintesis dalam KBr Pelet 43

Gambar 21. Spektra IR 1,3-Sikloheksanadion dengan KBr Pelet 45

Gambar 22. Spektra IR Terephthalaldehid dengan KBr Pelet 46

Gambar 23. Serbuk Kering Hasil Sintesis 55

Gambar 24. Senyawa Hasil Sintesis 55

Gambar 25. Rangkaian Alat 55


xvi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Data Penimbangan Bahan dan Perhitungan Bobot Teoritis

Senyawa Hasil Sintesis 53

Lampiran 1. Data Perhitungan Crude Product 54

Lampiran 2. Foto Senyawa Hasil Sintesis dan Rangkaian Alat 55

Lampiran 3. Perhitungan Kepolaran Fase Gerak 56

Lampiran 4. Perhitungan Rf Senyawa Hasil Sintesis 57

Lampiran 5. Perhitungan Rf Senyawa Hasil Replikasi 58

Lampiran 6. Kondisi Alat Kromatografi Gas-Spektrometri Massa 59

Lampiran 7. Kromatogram GC Senyawa Hasil Sintesis 60

Lampiran 8. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis 61

Lampiran 9. Spektra Massa Senyawa Hasil Reaksi Samping 62

Lampiran 10. Spektra IR Senyawa Hasil Sintesis dengan KBr Pelet 63

Lampiran 11. Spektra IR dari 1,3-Sikloheksanadion dengan KBr Pelet 64

Lampiran 12. Spektra IR dari terephthalaldehid dengan KBr Pelet 65


xvii

INTISARI

Salah satu senyawa turunan kurkumin yang berpotensi sebagai inhibitor

angiogenesis adalah senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion. Senyawa ini memiliki dua sisi aktif (dua gugus β diketon) dan sebuah cincin aromatik sehingga diharapkan memiliki aktivitas inhibitor angiogenesis yang lebih baik dibanding kurkumin. Penelitian ini termasuk penelitian non eksperimental deskriptif non analitik yang dilakukan dengan mereaksikan 7,46 mmol 1,3-sikloheksanadion dan 3,73 mmol terephthalaldehid berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang dengan katalis kalium hidroksida. Senyawa hasil sintesis diuji organoleptis, kelarutan, serta analisis kemurnian dengan uji titik lebur, kromatografi lapis tipis, dan kromatografi gas. Dilakukan juga elusidasi struktur dengan cara spektrofotometri infra merah, dan spektrometri massa.

Hasil sintesis berupa serbuk putih berbau khas dari tiga kali replikasi sebesar 0,695 g; 0,735 g; dan 0,783 g. Senyawa hasil sintesis mudah larut dalam piridin; larut dalam dimetil sulfoksida; agak sukar larut dalam aseton; sukar larut dalam kloroform dan etanol; praktis tidak larut dalam air. Hasil uji KLT menunjukkan senyawa hasil sintesis memiliki bercak tunggal. Uji kemurnian senyawa hasil sintesis dengan kromatografi gas menunjukkan kemurnian 94,06 % dan mempunyai titik lebur 218-220°. Elusidasi struktur dengan spektrofotometri IR dan hasil MS menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion.

Kata kunci: 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion, inhibitor

angiogenesis, aldol silang


xviii

ABSTRACT

One of curcumin derivates having angiogenesis inhibitor potential is 2,2'-(1,4 phenylene bis (methanylylidene)) dicyclohexanedione. The activity of this compound due to is two β diketon’s attached to aromatic ring so that the activity of angiogenesis inhibitor are expected have a better than curcumin. This research included non experimental descriptive non analytic research. It is expected that this kind of compound can be synthesized based on cross aldol condensation reaction of 1,3-cyclohexanedione and terephthalaldehyde with potassium hydroxide as catalyst. The synthesis product tested by organoleptic, solubility, and also purity analysis with melting point test, thin layer chromatography, and gas chromatography. The structure of the compound synthesized determined by structure elucidation with infrared spectrophotometry and mass spectrometry. The calculated moles was 7,46 mmol and 3,73 mmol respectively.

The product resulting from this reaction was white powder with specific smell. It’s crude product was 0,695 g; 0,735 g; dan 0,783 g. The compound synthesized easily soluble in pyridine; soluble in dimethyl sulfoxide; rather difficult soluble in aceton; difficult soluble in chloroform and ethanol; practically not soluble in water. However, based on TLC analysis, there is no side product and reagent left was detect. It is narrow melting point support the purity of this resulted compound. Similarly, the chromatogram of GC showed 94,06% purity. Structure elucidation based on revealed infrared spectrophotometry and mass spectrometry that the compound was 2,2'-(1,4 phenylene bis (methanylylidene)) dicyclohexanedione. Key words: 2,2'-(1,4 phenylene bis (methanylylidene)) dicyclohexanedione,

angiogenesis inhibitors, cross aldol


1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kanker adalah salah satu penyakit penyebab kematian utama di dunia,

terutama di negara berkembang. WHO melaporkan sekitar 7,4 juta (13%) orang

meninggal pada tahun 2007 dikarenakan penyakit kanker (Anonim, 2009).

Penyakit ini pada dasarnya disebabkan karena adanya mutasi pada DNA sel yang

menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma (tumor) sehingga terdapat

gangguan pada proses regulasi homeostasis. Neoplasma ialah kumpulan sel

abnormal yang terbentuk oleh sel-sel yang tumbuh terus menerus secara tidak

terbatas, tidak berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berguna bagi

tubuh. Pertumbuhan yang tidak terkontrol dan terjadi dengan cepat dapat

mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun ganas (malignant atau kanker).

Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak menyebar ke jaringan lain

sekitarnya. Sedangkan tumor ganas atau kanker dapat menginvasi jaringan lain

dan beranak sebar ke tempat jauh (metastasis) bahkan dapat menimbulkan

kematian (Chrestella, 2009).

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru, yang

berperan penting dalam kelangsungan hidup, pertumbuhan, dan penyebaran sel

tumor (Folkman, 1990). Sel tumor memerlukan pembentukan pembuluh darah

baru untuk mensuplai nutrisi dan oksigen, serta mengeluarkan sisa metabolisme

agar dapat tumbuh lebih dari 2-3 mm (Carmeliet, 2001). Dari hasil penelitian


2

memperlihatkan bahwa sel tumor tidak dapat membesar lebih dari 1-2 mm kecuali

tumor ini memiliki vaskularisasi yang baik. Pembentukan pembuluh darah baru

merupakan jalur utama tumor primer untuk berkembang menjadi sel kanker

(malignant cell) dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik untuk beranak sebar ke

tempat jauh (metastasis) (Bisacchi, Benelli, Vanzetto, Ferrari, Tosetti, Albini,

2003). Pada tahun 1976 Gullino memperlihatkan bahwa sel pre-malignant

memperoleh faktor angiogenik dengan kapasitas yang besar sebagai bagian dari

transformasi menjadi sel malignant (Gullino, 1978). Jadi pada dasarnya

pertumbuhan tumor untuk berkembang menjadi sel kanker dan dapat beranak

sebar (metastasis) dipengaruhi oleh keseimbangan faktor angiogenik dan faktor

yang menghambat faktor angiogenik.

Kurkumin (1,7-bis (4´-hidroksi-3´-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-

dion) merupakan komponen aktif dari rhizoma Curcuma longa L. Senyawa ini

dapat menghambat inisiasi, promosi, dan metastasis tumor. Senyawa ini juga telah

diteliti dan berpotensi sebagai antiangiogenesis (Gururaj, Belakavad, Venkatesh,

Marm, Salimatha, 2002). Robinson et.al. (2003) merancang senyawa-senyawa

enon aromatik dan dienon aromatik yang merupakan analog kurkumin sebagai

inhibitor angiogenesis. Senyawa-senyawa tersebut dilaporkan aktif sebagai

inhibitor angiogenesis dengan penghambatan antara 87,1-98,2% pada konsentrasi

3 µg/mL dan antara 90,4-98,1% pada konsentrasi 6 µg/mL. Dua cincin aromatis

baik simetris maupun tidak simetris menentukan potensi ikatan antara senyawa

obat dengan reseptor.


3

Gugus yang berperan dalam efek inhibitor angiogenesis pada kurkumin

dan turunannya adalah gugus α,β tak jenuh diketon (Moos et al., 2004). Jika

dilihat maka dalam strukturnya kurkumin memiliki dua gugus α,β tak jenuh

diketon. Tetapi kedua gugus tersebut kemungkinan tidaklah aktif seluruhnya, hal

ini karena kurkumin cenderung akan mengalami tautomerisasi keto-enol.

Kurkumin memiliki bentuk enol yang dominan pada keseimbangan tautomerisasi

keto-enol dibandingkan bentuk keto nya (sekitar 95%) dimana diketahui bahwa

bentuk keto lah yang bertanggug jawab terhadap peningkatan aktivitas turunan

kurkumin (Supardjan, 2005). Untuk meningkatkan aktifitas antiangiogenesis

kurkumin diperlukan modifikasi pada strukturnya. Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion merupakan senyawa turunan kurkumin yang

berpotensi sebagai inhibitor angiogenesis yang lebih poten. Hal ini karena pada

strukturnya memiliki dua gugus α,β tak jenuh diketon yang mana keduanya

diprediksi akan memiliki bentuk tautomerisasi keto yang lebih dominan. Adanya

dua gugus α,β tak jenuh diketon yang memiliki bentuk tautomerisasi keto berarti

memiiki dua sisi aktif yang dapat bekerja sebagai inhibitor angiogenesis.

Sehingga diharapkan aktivitasnya sebagai inhibitor angiogenesis akan lebih baik

dibanding kurkumin.

Stabilitas kurkumin sangat dipengaruhi oleh pH lingkungan. Dalam

larutan berair, kurkumin mengalami reaksi hidrolisis dan degradasi yang

disebabkan oleh adanya gugus metilen aktif pada senyawa tersebut. Reaksi

tersebut sangat dipengaruhi oleh pH lingkungannya (Tonnesen and Karlsen,

1985). Pada senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion


4

dalam strukturnya sudah tidak memiliki gugus metilen aktif sehingga diharapkan

stabilitasnya juga meningkat dibandingkan dengan kurkumin.

Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

dapat disintesis dari starting material 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid

dengan katalis basa seperti kalium hidroksida (KOH). Reaksi yang digunakan

dalam sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

adalah reaksi kondensasi aldol silang, di mana reaksi kondensasi aldol silang

merupakan suatu reaksi antara sebuah aldehida tanpa hidrogen alfa dengan suatu

keton atau aldehid yang memiliki hidrogen alfa. Prinsip reaksi kondensasi aldol

silang adalah reaksi adisi dimana dua molekul atau lebih bergabung menjadi satu

molekul yang lebih besar, dengan atau tanpa hilangnya suatu molekul kecil.

Produk reaksi kondensasi aldol silang adalah senyawa enon berkonjugasi alfa-

beta (Fessenden dan Fessenden, 1994).

Pada sintesis 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

ini digunakan katalis basa kuat yaitu Kalium Hidroksida (KOH), hal ini karena

dengan katalis basa akan dihasilkan intermediet ion enolat yang lebih reaktif

daripada intermediet enol yang dihasilkan dari katalis asam. (Fessenden dan

Fessenden, 1994). Sedangkan basa yang digunakan berupa basa kuat, hal ini

dikarenakan letak hidrogen alfa pada 1,3-sikloheksanadion yang cukup terintangi

sehingga diperlukan basa yang kuat untuk mengambil hidrogen alfa tersebut

untuk membentuk ion enolat.


5

1. Permasalahan

Apakah senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

dapat disintesis dari 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid dengan

katalis kalium hidroksida (KOH) ?

2. Keaslian Penelitian

Sejauh penelusuran peneliti, senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion belum pernah disintesis sebelumnya.

3. Manfaat Penelitian

a. Manfaat teoritis

Untuk memberikan informasi mengenai sintesis 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion dari 1,3-sikloheksanadion dan

terephthalaldehid dengan katalis kalium hiroksida (KOH).

b. Manfaat metodologi

Untuk memberikan pengetahuan tentang cara sintesis 2,2´-(1,4 fenilena

bis (metanililidena)) disikloheksanadion dengan menggunakan reaksi

kondensasi aldol silang.

c. Manfaat praktis

Untuk memberikan informasi adanya senyawa yang berpotensi sebagai

inhibitor angiogenesis.

B. Tujuan Penelitian

Untuk mengetahui sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion dari 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid dengan

katalis kalium hidroksida (KOH).


6

BAB II

PENELAAHAN PUSTAKA

A. Kanker dan Tumor

Kanker adalah salah satu penyakit penyebab kematian utama di dunia,

terutama di negara berkembang. WHO melaporkan sekitar 7,4 juta (13%) orang

meninggal pada tahun 2007 dikarenakan penyakit kanker (Anonim, 2009).

Penyakit ini pada dasarnya disebabkan karena adanya mutasi pada DNA sel yang

menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma (tumor) sehingga terdapat

gangguan pada proses regulasi homeostasis. Neoplasma ialah kumpulan sel

abnormal yang terbentuk oleh sel-sel yang tumbuh terus menerus secara tidak

terbatas, tidak berkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berguna bagi

tubuh. Pertumbuhan tak terkontrol yang seringnya terjadi dengan cepat itu dapat

mengarah ke pertumbuhan jinak (benign) maupun ganas (malignant atau kanker).

Tumor jinak biasanya tidak menginvasi dan tidak menyebar ke jaringan lain

sekitarnya. Sedangkan tumor ganas dapat menginvasi jaringan lain dan menyebar

ke tempat jauh (metastasis) bahkan dapat menimbulkan kematian (Chrestella,

2009).

Sel-sel kanker dapat melepaskan molekul untuk mengaktifkan proses

angiogenesis (Chrestella, 2009). Hal ini barguna untuk mensuplai nutrisi dan

oksigen, serta mengeluarkan sisa metabolisme sel kanker sehingga sel tersebut

dapat tumbuh dan berkembang (Carmeliet, 2001). Pembentukan pembuluh darah

baru merupakan jalur utama tumor primer untuk berkembang menjadi sel kanker


7

(malignant cell) dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik untuk beranak sebar ke

tempat jauh (metastasis) (Bisacchi et al., 2003). Pada tahun 1976 Gullino

memperlihatkan bahwa sel pre-malignant memperoleh faktor angiogenik dengan

kapasitas yang besar sebagai bagian dari transformasi menjadi sel malignant

(Gullino, 1978).

B. Angiogenesis dan Antiangiogenesis

Angiogenesis adalah proses pembentukan pembuluh darah baru, yang

berperan penting dalam kelangsungan hidup, pertumbuhan, dan penyebaran sel

kanker (Folkman, 1990). Sel tumor memerlukan pembentukan pembuluh darah

baru ini untuk mensuplai nutrisi dan oksigen, serta mengeluarkan sisa

metabolisme agar dapat tumbuh lebih dari 2-3 mm (Carmeliet, 2001). Dari hasil

penelitian memperlihatkan bahwa sel tumor tidak dapat membesar lebih dari 1-2

mm kecuali tumor ini memiliki vaskularisasi yang baik. Zona 1-2 mm merupakan

jarak maksimal nutrisi dan oksigen yang berasal dari pembuluh darah dapat

berdifusi ke jaringan sekitarnya. Oleh karena itu, untuk dapat mencapai ukuran

yang lebih besar, maka diperlukan neovaskularisasi guna mendukung nutrisi

jaringan tumor baru, yaitu dengan menstimulus sekresi polipeptida seperti Insulin

like Growth Factor (IGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Granulosit

Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) dan Interleukin-1 (IL-I)

(Chrestella, 2009).

Pertumbuhan tumor dikontrol oleh keseimbangan faktor angiogenik dan

penghambat faktor angiogenik. Angiogenesis memerlukan stimulasi sel-sel

endotelial pembuluh darah oleh faktor angiogenik di antaranya vascular


8

endothelial growth factor (VEGF) yang paling poten (Sledge and Miller, 2003).

Ketika angiogenic growth factor (AGF) dihasilkan lebih banyak daripada

angiogenik inhibitor maka akan cenderung mengalami pembentukan pembuluh

darah baru. Sedangkan ketika angiogenesis inhibitor lebih dominan maka proses

angiogenesis akan terhenti (Zetter, 1998).

Menurut National Cancer Institute, dua protein yang memainkan peran

dalam pembentukan pembuluh darah yang paling penting dalam mempertahankan

pertumbuhan tumor adalah vascular endothelial growth factor (VEGF) dan basic

fibroblast growth factor (bFGF). VEGF dan bFGF diproduksi oleh beberapa jenis

sel kanker serta sel-sel normal (Anonim, 2003).

Terapi anti angiogenesis mengusung satu konsep bahwa pertumbuhan

tumor dapat dihambat dan dijinakkan ke tahap dormant melalui pemblokiran

proses angiogenesisnya yaitu proses pembentukan pembuluh darah baru.

Perawatan anti angiogenesis merupakan mekanisme pemberian penghambat

angiogenesis dari luar yang diarahkan untuk sel normal yaitu sel endhothelial.

Sehingga salah satu keuntungan dari perawatan ini adalah dapat menghindari

terjadinya acquired drug resistance, yang merupakan suatu gejala yang sering

terjadi pada sebagian besar pengobatan kanker. Acquired drug resistance

merupakan kemampuan sel tumor untuk menahan efek obat yang mematikan

sebagian besar anggota spesiesnya. Sehingga dalam keadaan ini, sel tumor tadi

akan resisten terhadap pengobatan (Putri, 2009).


9

C. Kurkumin

Gambar 1. Struktur Kurkumin

Kurkumin (1,7-bis (4’-hidroksi-3’-metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dion)

yang merupakan komponen aktif dari rhizoma Curcuma longa L. Senyawa ini

dapat menghambat inisiasi, promosi, dan metastasis tumor. Senyawa ini juga telah

diteliti dan berpotensi sebagai antiangiogenesis (Gururaj et al., 2002). Gugus β

diketon dan ikatan rangkap telah dibuktikan berperan pada aktivitas antikanker

dan antimutagenik kurkumin (Majeed et al., 1995).

Gambar 2. Tautomeri Keto-Enol Kurkumin

Gugus α,β tak jenuh diketon kurkumin merupakan gugus yang

bertanggung jawab terhadap penekanan aktivitas nuclear factor kappa B (NF-κB)

(Moos et al., 2004). NF-κB merupakan faktror transkripsi yang diperlukan untuk

ekspresi gen-gen yang terlibat pada proses proliferasi, invasi sel, metastasis,


10

angiogenesis dan dapat pula menekan proses apoptosis pada berbagai sel tumor

(Aggarwal et al., 2003). Dalam larutan, kurkumin diketahui ada dalam

kesetimbangan tautomeri keto-enol tetapi lebih dari 95% nya adalah bentuk enol

(Stankovic, 2004). Bentuk tautomeri tersebut berpengaruh terhadap sebaran

muatan positif struktur kurkumin dan turunannya. Semakin bertambah sebaran

muatan positif, menunjukkan aktivitas yang semakin meningkat. Stabilisasi

struktur keto bertanggung jawab terhadap peningkatan aktivitas turunan kurkumin

(Supardjan, 2005).

Robinson et.al. (2003) merancang senyawa-senyawa enon aromatik dan

dienon aromatik yang merupakan analog kurkumin sebagai inhibitor

angiogenesis. Senyawa-senyawa tersebut dilaporkan aktif sebagai inhibitor

angiogenesis dengan penghambatan antara 87,1-98,2% pada konsentrasi 3 µg/mL

dan antara 90,4-98,1% pada konsentrasi 6 µg/mL. Dua cincin aromatis baik

simetris maupun tidak simetris menentukan potensi ikatan antara senyawa obat

dengan reseptor.

D. Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

Kurkumin telah diteliti dan berpotensi sebagai inhibitor angiogenesis.

Diketahui juga senyawa-senyawa enon dan dienon aromatik yang merupakan

analog kurkumin juga memiliki aktivitas sebagai inhibitor angiogenesis. Gugus

yang berperan dalam efek inhibitor angiogenesis pada kurkumin dan turunannya

adalah gugus α,β tak jenuh diketon (Moos et al., 2004). Jika dilihat maka dalam

strukturnya kurkumin memiliki dua gugus α,β tak jenuh diketon. Tetapi kedua

gugus tersebut kemungkinan tidaklah aktif seluruhnya, hal ini karena kurkumin


11

cenderung akan mengalami tautomerisasi keto-enol. Kurkumin memiliki bentuk

enol yang dominan pada keseimbangan tautomerisasi keto-enol dibandingkan

bentuk keto nya (sekitar 95%) dimana diketahui bahwa bentuk keto lah yang

bertanggug jawab terhadap peningkatan aktivitas turunan kurkumin (Supardjan,

2005).

Dalam modifikasi molekul untuk meningkatkan aktivitas suatu senyawa

dikenal istilah duplikasi dimana dilakukan penggabungan gugus atau molekul

yang identik melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu

(Siswandono & Soekarjo, 1998). Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion merupakan senyawa turunan kurkumin yang berpotensi

sebagai inhibitor angiogenesis yang lebih poten. Hal ini karena pada strukturnya

memiliki dua gugus α,β tak jenuh diketon yang mana keduanya diprediksi akan

memiliki bentuk tautomerisasi keto yang lebih dominan. Adanya dua gugus α,β

tak jenuh diketon yang memiliki bentuk tautomerisasi keto berarti memiiki dua

sisi aktif yang dapat bekerja sebagai inhibitor angiogenesis. Sehingga diharapkan

aktivitasnya sebagai inhibitor angiogenesis akan lebih baik dibanding kurkumin.

Stabilitas kurkumin sangat dipengaruhi oleh pH lingkungan. Dalam

larutan berair, kurkumin mengalami reaksi hidrolisis dan degradasi yang

disebabkan oleh adanya gugus metilen aktif pada senyawa tersebut. Reaksi

tersebut sangat dipengaruhi oleh pH lingkungannya (Tonnesen and Karlsen,

1985). Pada senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

dalam strukturnya sudah tidak memiliki gugus metilen aktif sehingga diharapkan

stabilitasnya juga meningkat dibandingkan dengan kurkumin.


12

E. Sintesis Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion

Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion dapat

disintesis dari starting material 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid

dengan katalis basa seperti kalium hidroksida (KOH). Terephthalaldehid

merupakan senyawa berbentuk kristal putih, dengan rumus molekul C8H6O2 dan

berat molekul 134,13 g/mol. Senyawa ini memiliki titik lebur 114-116°C dan titik

didih 245-248°C. Terephthalaldehid larut dalam air panas, alkohol, dan eter (Lide,

2004). Sedangkan 1,3-sikloheksanadion atau biasa disebut dihidroresorsinol

berbentuk kristal berwarna abu-abu kecoklatan dengan rumus molekul C6H8O2

dan berat molekul 112,12 g/mol dan titik didih 235,1°C. Senyawa ini memiliki

titik lebur 103-105°C. 1,3-sikloheksanadion larut dalam air, alkohol dan

kloroform (Lide, 2004).

Reaksi yang mendasari sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion adalah reaksi kondensasi aldol silang. Reaksi

yang digunakan dalam sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion adalah reaksi kondensasi aldol silang, di mana reaksi

kondensasi aldol silang merupakan suatu reaksi antara sebuah aldehida tanpa

hidrogen alfa dengan suatu keton atau aldehid yang memiliki hidrogen alfa.

Prinsip reaksi kondensasi aldol silang adalah reaksi adisi dimana dua molekul atau

lebih bergabung menjadi satu molekul yang lebih besar, dengan atau tanpa

hilangnya suatu molekul kecil. Produk reaksi kondensasi aldol silang adalah

senyawa enon berkonjugasi alfa-beta (Fessenden dan Fessenden, 1994).


13

Dalam suasana basa, hidrogen alfa pada 1,3-sikloheksanadion akan

terdeprotonasi membentuk ion enolat yang berperan sebagai nukleofil.

Pembentukan ion enolat akan meningkatkan nukleofilisitas dari C alfa 1,3-

sikloheksanadion yang kemudian akan menyerang atom C karbonil dari

terephthalaldehid. Dari reaksi tersebut akan terbentuk produk senyawa β-hidroksi

keton. Senyawa ini mudah mengalami dehidrasi sehingga menghasilkan senyawa

ikatan rangkap dua antara atom karbon α dan karbon β yaitu 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion.

Katalis berfungsi untuk mempercepat reaksi tanpa mengubah tahap

reaksi secara keseluruhan. Pada sintesis 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion ini digunakan katalis basa kuat yaitu kalium hidroksida

(KOH), hal ini karena dengan katalis basa akan dihasilkan intermediet ion enolat

yang lebih reaktif daripada intermediet enol yang dihasilkan dari katalis asam.

(Fessenden dan Fessenden, 1994). Basa yang digunakan berupa basa kuat,

dikarenakan letak hidrogen alfa pada 1,3-sikloheksanadion yang cukup terintangi.

Diharapkan dengan digunakannya katalis basa kuat maka hidrogen alfa yang

diapit dua gugus keton dapat diambil dan dapat membentuk ion enolatnya. Kalium

hidroksida, berbentuk batang, pelet, atau bongkahan, berwarna putih, sangat

mudah meleleh. Titik lebur 360-380°C, larut dalam 1 bagian air, 3 bagian etanol

(95 %) P, atau sangat mudah larut dalam etanol mutlak P mendidih (Direktorat

jendral Pengawasan Obat dan Makanan RI, 1979).


14

Analisis diskoneksi senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

Gambar 3. Analisis Diskoneksi 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena))

Disikloheksanadion


15

F. Uji Pendahuluan

Uji pendahuluan dilakukan dengan tujuan mengetahui karakteristik dari

senyawa hasil reaksi, biasanya meliputi pemeriksaan organoleptis, pemeriksaan

kelarutan, pemeriksaan titik lebur, dan uji kemurnian menggunakan kromatografi

lapis tipis (KLT).

1. Pemeriksaan organoleptis

Uji ini merupakan uji yang paling sederhana dan memuat paparan

mengenai suatu zat secara umum meliputi bentuk, warna, dan bau. Pernyataan

dalam pemeriksaan organoleptis tidak cukup kuat dijadikan syarat baku.

Namun secara tidak langsung dapat membantu dalam penilaian pendahuluan

terhadap zat yang bersangkutan (Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan

Makanan, 1995).

2. Pemeriksaan Kelarutan

Pemeriksaan kelarutan dilakukan untuk mengidentifikasi atau

mengetahui sifat fisik suatu zat. Pemeriksaan kelarutan zat padat dalam cairan

dilakukan dengan melarutkan suatu zat hingga larutan tepat jenuh pada suhu

yang terkontrol, kemudian hasilnya dibandingkan dengan standar. Hasil

pemeriksaan kelarutan diharapkan sesuai dengan yang tercantum dalam

standar. Dalam setiap pemeriksaan kelarutan, kemurnian zat dan pelarut harus

terjamin karena adanya sedikit pengotor dapat menyebabkan terjadinya

variasi hasil (Jenkins, 1965)

Kelarutan suatu zat sebagian besar disebabkan oleh polaritas dari

pelarut yaitu oleh momen dipolnya. Pelarut polar dapat melarutkan zat


16

terlarut ionik dan zat polar lain. Pelarut semipolar seperti alkohol dapat dapat

menginduksi suatu derajat polaritas tertentu dalam molekul non polar,

sehingga menjadi dapat larut dalam alkohol. Maka pelarut semipolar ini dapat

bertindak sebagai pelarut perantara yang dapat menyebabkan bercampurnya

cairan polar dan nonpolar. Pelarut nonpolar dapat melarutkan zat terlarut non

polar melalui interaksi dipol induksi. Selain momen dipol, faktor lain yang

berpengaruh terhadap kelarutan zat antara lain tetapan dielektrik, asosiasi,

solvasi, tekanan dalam, reaksi asam-basa dan faktor-faktor lainnya (Martin

dan Bustamante, 1993).

3. Pemeriksaan titik lebur

Titik lebur adalah proses perubahan fisika pada suhu tertentu yang

mengakibatkan padatan mulai berubah menjadi cair pada tekanan atsmosfer.

Jika suhu dinaikkan, terjadi penyerapan energi oleh molekul senyawa

sehingga bila energi yang diserap cukup besar maka akan terjadi vibrasi dan

rotasi dari molekul tersebut. Bila suhu tetap dinaikkan terus maka molekul

akan rusak dan berubah menjadi cairan. Pada keadaan cair, molekul masih

terikat satu dengan lainnya tetapi sudah tidak teratur lagi (Bradstatter, 1971).

Pemeriksaan titik lebur merupakan aspek yang sangat penting, yang

seringkali dilakukan dalam penelitian sintesis. Penelitian titik lebur dapat

memberikan informasi mengenai kemurnian dari suatu produk hasil sintesis.

Pada umumnya suatu senyawa mempunyai kemurnian yang baik bila jarak

leburnya tidak lebih dari 2°C. Rentangan lebih besar dari harga ini dapat

dikatakan senyawa kurang murni (MacKenzie, 1967).


17

4. Uji kemurnian menggunakan kromatografi lapis tipis (KLT)

Kromatografi lapis tipis dapat digunakan untuk mengidentifikasi

komponen tertentu. Teknik ini sering dilakukan dengan lempeng kaca atau

plastik yang dilapisi dengan fase diam. Senyawa yang akan dianalisis

ditotolkan pada dasar lempengan yang dilapisi fase diam dan dielusi dengan

fase gerak yang akan bergerak naik oleh karena gaya kapilaritas (Bresnick,

1996).

Jika fase diam bersifat polar maka senyawa yang bersifat polar akan

melekat lebih kuat pada lempeng daripada senyawa non polar akibat interaksi

tarik-menarik dipol-dipol. Senyawa non polar kurang melekat pada fase diam

polar sehingga terelusi lebih cepat. Berdasarkan hal tersebut dapat

disimpulkan bahwa jarak rambat senyawa pada lempengan dapat digunakan

sebagai cerminan polaritas suatu senyawa (Bresnick, 1996).

Identifikasi adalah suatu proses mendapatkan identitas dari senyawa

yang dianalisis. Identifikasi dari komponen yang dianalisis memiliki prinsip

bahwa setiap komponen memiliki kondisi dan karakteristik pada

kromatogram yang disebut sebagai harga Rf. Variasi harga Rf dapat

dibandingkan antara senyawa yang dicari dengan senyawa standarnya dalam

kromatogram yang sama (Gasparic dan Churacek, 1978).

Untuk mengidentifikasi bercak yang ada pada lempeng KLT dapat

dilakukan dengan menempatkan lempeng KLT dibawah sinar UV atau

dengan menyemprotkan larutan yang dapat bereaksi dengan senyawa

sehingga dapat menimbulkan warna (Bresnick, 2004).


18

kromatografi lapis tipis (KLT) dapat digunakan untuk menguji

kemurnian secara kualitatif dari campuran suatu senyawa. Hal ini berkaitan

untuk pembuktian ada atau tidaknya komponen yang dicari dan apakah

komponen tersebut murni atau tidak. (Gasparic dan Churacek, 1978).

5. Kromatografi Gas

Kromatografi gas merupakan instrumen analitis yang memberikan

informasi baik kualitatif maupun kuantitatif mengenai komponen suatu

sampel. Sampel akan mengalami proses pemisahan dalam kolom, kemudian

dideteksi dan direkam sebagai pita elusi (Day and Underwood, 1996).

Data kromatografi gas biasanya terdiri atas waktu tambat atau retensi

berbagai komponen campuran. Waktu retensi diukur mulai dari titik

penyuntikan sampai titik maksimum puncak dan sangat khas untuk senyawa

tertentu pada kondisi tertentu (kolom, suhu, gas pembawa, laju aliran)

(Gritter, 1991).

Metode kromatografi gas dan spektrometri massa memberikan

keuntungan saat keduanya digunakan secara bersamaan. Proses pemisahan

dilakukan oleh kromatografi gas, sedangkan proses identifikasi dan

kuantitatif dilakukan oleh spektrometri massa. Keuntungan dari kromatografi

gas-spektrometri massa antara lain metode ini dapat digunakan untuk hampir

semua jenis analit, memiliki batas deteksi yang rendah, dan memberi

informasi penting tentang spektra massa dari suatu senyawa organik (Dean,

1995).


19

G. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis

1. Spektrofotometri Inframerah

Spektrofotometri inframerah biasanya digunakan untuk mengetahui

gugus fungsional yang terdapat dari suatu senyawa. Namun demikian,

spektrofotometri ini tidak memberikan informasi mengenai struktur sebanyak

yang diberikan spektroskopi Nuclear Magnetic Resonance (spektroskopi

NMR).

Semua ikatan kimia memiliki frekuensi khas yang dapat membuat

ikatan mengulir (stretch) atau menekuk (blend). Bila frekuensi energi

elektromagnetik inframerah yang dilewatkan pada suatu molekul sama

dengan frekuensi mengulur atau menekuknya ikatan maka energi tersebut

akan diserap. Serapan inilah yang dapat direkam oleh detektor pada

spektrofotometer inframerah (Bresnick, 1996).

2. Spektroskopi Massa

Prinsip dalam spektroskopi massa adalah terjadinya tabrakan antara

sebuah molekul organik dengan salah satu elektron berenergi tinggi yang

menyebabkan lepasnya sebuah elektron dari molekul tersebut dan membentuk

ion positif organik. Ion positif organik yang dihasilkan dari penembakan

elektron berenergi tinggi ini tidak stabil dan pecah menjadi fragmen kecil,

baik berbentuk radikal bebas maupun ion-ion lain. Dalam sebuah

spektrometer massa, hanya fragmen bermuatan positif yang akan terdeteksi.

Spektra massa merupakan grafik antara kelimpahan relatif fragmen

bermuatan positif terhadap perbandingan massa/muatan (m/z). Muatan ion


20

dari partikel yang terdeteksi dalam spektra massa adalah +1. Nilai m/z ion

semacam ini sama dengan massanya. Dari segi praktis, spektra massa adalah

rekaman dari massa partikel terhadap kelimpahan relatif partikel tersebut.

Pecahnya suatu molekul atau ion menjadi fragmen-fragmen

bergantung pada kerangka karbon dan gugus fungsional yang ada. Oleh

karena itu, struktur dan massa fragmen memberikan petunjuk mengenai

struktur molekul induknya. Selain itu, spektra massa digunakan juga untuk

menentukan bobot molekul suatu senyawa (Fessenden and Fessenden, 1994).

H. Landasan Teori

Reaksi kondensasi aldol silang adalah reaksi antara suatu senyawa

karbonil dengan sedikitnya satu hidrogen α dengan senyawa karbonil lain yang

tidak memiliki hidrogen α dalam suasana basa. Oleh karena itu dengan

mereaksikan 1,3-sikloheksanadion yang memiliki hidrogen α yang diapit oleh dua

gugus keton dan terephthalaldehid yang merupakan karbonil tanpa hidrogen α

dengan katalis basa kuat yaitu KOH akan menghasilkan senyawa 2,2´-(1,4

fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion.

Gambar 4. Reaksi Umum Sintesis Senyawa 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena)) Disikloheksanadion

I. Hipotesis

Senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion dapat

disintesis dari 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid dengan katalis KOH.


21

BAB III

METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian

Penelitian ini termasuk dalam penelitian non-eksperimental deskriptif non-

analitik. Pada penelitian ini tidak ada perlakuan pada subjek uji dan hanya

dipaparkan fenomena yang terjadi yang tidak terdapat hubungan sebab akibat.

B. Definisi Operasional

1. Reaktan adalah bahan yang digunakan untuk penelitian. Reaktan yang

digunakan dalam penelitian ini adalah terephthalaldehid dan 1,3-

sikloheksandion.

2. Katalis adalah suatu senyawa yang digunakan dalam reaksi untuk

meningkatkan laju reaksi kimia. Dalam penelitian ini digunakan katalis

kalium hidroksida.

3. Senyawa target adalah senyawa yang diharapkan terbentuk dari reaksi.

Senyawa target yang diharapkan terbentuk adalah senyawa 2,2´-(1,4 fenilena

bis (metanililidena)) disikloheksanadion.

C. Bahan Penelitian

terephthalaldehid (p.a., Nacalai); 1,3-sikloheksanadion (p.a., Nacalai);

aquades; etanol (p.a., Merck); kalium hidroksida (p.a., Merck); etil asetat (p.a.,

Merck); kloroform (p.a., Merck); n-heksan (p.a., Merck); aseton (p.a., Merck);

piridin (p.a., Merck); dimetil sulfoksida (p.a., Merck); silika gel GF254; es batu.


22

D. Alat Penelitian

Pengaduk magnetik, pengering (Memmert Oven Model 400), neraca

analitik (Mextler PM 100), thermophan (Electrothermal 9100), Seperangkat alat

gelas, klem, statif, termometer, corong Buchner, spektrofotometer IR (IR

Shimadzu Prestige-21), kromatografi gas-spektrometer massa (Shimadzu QP

2010S), lampu UV254 nm, mikropipet, baskom, chamber, kertas saring, dropple

plate.

E. Tata Cara Penelitian

1. Sintesis 2,2’-(1,4 fenilena bis (methanilidena)) disikloheksanadion dengan

katalis KOH 1,0 N

1,3-Sikloheksanadion 7,46 mmol (0,84 g) dimasukkan ke dalam labu

erlenmeyer 500 mL dan dilarutkan dalam etanol 20 mL. Terephthalaldehid

3,73 mmol (0,50 g) di tambahkan dalam larutan tersebut. Kalium hidroksida

1,0 N sebanyak 2 mL dilarutkan dalam 10 mL aquadest kemudian

ditambahkan ke dalam campuran tersebut. Campuran digojog hingga

terephthalaldehid larut seluruhnya kemudian diaduk dengan pengaduk

magnetik pada kecepatan 500 putaran per menit pada suhu di bawah suhu

kamar selama 60 menit. Aquadest ditambahkan hingga volume 400 mL.

Kristal yang diperoleh kemudian dikeringkan di dalam oven pada suhu 100°C

selama 3 jam.


23

2. Uji Pendahuluan

a. Organoleptis

Uji organoleptis meliputi bentuk, warna, dan bau senyawa hasil

sintesis. Kemudian hasil pengamatan dibandingkan dengan reaktan yang

digunakan dalam penelitian yaitu 1,3-sikloheksanadion, dan

terephthalaldehid.

b. Uji kelarutan senyawa hasil sintesis

Senyawa hasil sintesis sebanyak 10 mg dimasukkan ke dalam

beberapa tabung reaksi, kemudian ditambahkan dengan akuades tetes

demi tetes, amati kelarutannya. Pelarut lain yaitu aseton, dimetil

sulfoksida, etanol, piridin dan kloroform dilakukan dengan prosedur yang

sama. Kemudian dibandingkan dengan reaktan yang digunakan dalam

penelitian yaitu 1,3-sikloheksanadion, dan terephthalaldehid.

c. Uji titik lebur

Sejumlah kristal hasil sintesis dimasukkan ke dalam

electrothermal capillary tubes, kemudian dimasukkan ke dalam alat

pengukur titik lebur (thermophan). Amati peleburan kristalnya dan catat

suhu waktu pertama kali melebur hingga kristal melebur seluruhnya

dengan kenaikan suhu 0,2°C tiap menitnya.

d. Uji kemurnian menggunakan kromatografi lapis tipis (KLT)

Senyawa hasil sintesis dan starting material masing-masing

dilarutkan dalam aseton. Masing-masing larutan tersebut ditotolkan

dengan menggunakan pipa kapiler pada lempeng silika gel GF254 yang


24

sudah diaktifkan pada suhu 1000C selama 30 menit. Pengembangan

dilakukan dengan jarak rambat 10 cm. Fase gerak yang digunakan yaitu

kloroform:etil asetat (1:9); dan n-heksan:etil asetat (1:1).

e. Kromatografi gas

Pemisahan dan pemeriksaan kemurnian senyawa hasil sintesis

dilakukan menggunakan instrumen kromatografi gas dengan kondisi alat:

suhu injektor 310°C, jenis kolom Rastek RXi-5MS, panjang kolom 30

meter, suhu kolom diprogram 100-305°C, gas pembawa helium, tekanan

22,0 kPa, kecepatan alir fase gerak 0,50 mL/menit, dan detektor TCD.

Cuplikan senyawa hasil sintesis dilarutkan dalam dimetil sulfoksida,

kemudian diinjeksikan kedalam injektor pada alat kromatografi gas.

Aliran gas dari gas pengangkut helium akan membawa cuplikan yang

sudah diuapkan masuk kedalam kolom RXi-5MS yang dilapisi fase cair

dimethylpolysiloxane. Selanjutnya cuplikan diukur oleh detektor hingga

diperoleh suatu kromatogram.

3. Elusidasi struktur senyawa hasil sintesis

a. Spektrofotometri inframerah

Senyawa hasil sintesis sebanyak kurang lebih 0,5-1 mg

dicampur homogen dengan kurang lebih 10 mg KBr, kemudian dikempa

dan dibuat tablet. Cahaya inframerah dari sumber dilewatkan melalui

cuplikan, kemudian dipecah menjadi frekuensi-frekuensi individunya

dalam monokromator dan intensitas relatif dari frekuensi individu diukur


25

oleh detektor hingga didapat spektra inframerah dari senyawa yang

bersangkutan. Bilangan gelombang yang digunakan 400-4000 nm.

b. Spektrometri massa

Uap cuplikan senyawa hasil sintesis yang keluar dari kolom

kromatografi gas dialirkan ke dalam kamar pengion pada spektromoter

massa untuk ditembak dengan seberkas elektron hingga terfragmentasi.

Jenis pengionan yang digunakan adalah EI (Electron Impact) 70 eV.

Fragmen-fragmen akan melewati lempeng mempercepat ion dan

didorong menuju tabung analisator, dimana partikel-partikel akan

dibelokkan dalam medan magnet dan menimbulkan arus pada kolektor

yang sebanding dengan kelimpahan relatif setiap fragmennya.

Kelimpahan relatif setiap fragmen akan dicatat dan menghasilkan data

spektra massa.

F. Analisis Hasil

1. Crude Product

Perhitungan crude product ini dilakukan setelah didapatkan serbuk kering

hasil sintesis. Berat serbuk kering hasil sintesis ditimbang dan ditetapkan

sebagai crude product.

2. Analisis Pendahuluan

Analisis pendahuluan senyawa hasil sintesis berdasarkan data organoleptis,

data kromatografi lapis tipis, kelarutan, titik lebur, dan data kromatografi gas.


26

3. Elusidasi Struktur

Elusidasi struktur senyawa hasil sintesis berdasarkan data spektra inframerah,

dan spektra massa.


27

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Sintesis 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion

Sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion dilakukan dengan mereaksikan 1,3-sikloheksanadion dan

terephthalaldehid dalam pelarut etanol melalui reaksi kondensasi aldol silang.

Terephthalaldehid memiliki dua gugus aldehid aromatik sedangkan 1,3-

siklokeksanadion memiliki 2 gugus keton dengan enam hidrogen alfa, kedua

senyawa tersebut memungkinkan untuk bereaksi melalui reaksi kondensasi aldol

silang membantuk 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion. Hal

ini karena reaksi kondensasi aldol silang adalah reaksi antara suatu senyawa

karbonil dengan sedikitnya satu hidrogen α (1,3-sikloheksanadion) dengan

senyawa karbonil lain yang tidak memiliki hidrogen α (terephthalaldehid) dalam

suasana basa (kalium hidroksida).

Gambar 5. Enam Hidrogen Alfa pada 1,3-Sikloheksanadion

Hidrogen alfa pada 1,3-sikloheksanadion bersifat asam sehingga dengan

adanya katalisator yang bersifat basa, hidrogen alfa akan dilepaskan dan

menyebabkan atom karbon alfa bermuatan negatif dengan membentuk karbanion


28

(ion enolat) yang distabilkan oleh resonansi. Hidrogen alfa yang diapit oleh dua

gugusan karbonil pada 1,3-sikloheksanadion memiliki kasaman yang lebih tinggi

dibandingkan hidrogen alfa yang tidak diapit oleh gugusan karbonil, sehingga

hidrogen alfa diapit oleh dua gugus karbonil akan lebih mudah dilepas dengan

adanya katalis basa. Walaupun hidrogen alfa yang diapit oleh dua gugus karbonil

tersebut memiliki keasaman yang tinggi, tetapi hidrogen ini cukup terintangi

(halangan sterik) karena adanya dua gugus karbonil yang mengapitnya. Sehingga

pada penelitian ini digunakan katalis basa kuat yaitu kalium hidroksida (KOH)

dengan tujuan agar hidrogen alfa tersebut dapat diambil dan terbentuk ion enolat.

Hal ini akan menyebabkan 1,3-sikloheksanadion bertindak sebagai nuklofil.

Pembentukan ion enolat ini mula-mula diawali dengan penyerangan ion

hidroksi yang berasal dari ionisasi kalium hidroksida (KOH) terhadap hidrogen

alfa 1,3-sikloheksanadion. Kemudian terbentuk ion enolat 1,3-sikloheksanadion

yang terstabilkan oleh adanya resonansi yang akan bertindak sebagai nukleofil

terhadap terephthalaldehid.

Gambar 6. Reaksi Pembentukan Ion Enolat dari 1,3-Sikloheksanadion


29

Gambar 7. Dua Gugus Aldehid pada Terephthalaldehid

Terephthalaldehid memiliki dua gugus aldehid pada strukturnya, hal ini

menyebabkan ion enolat dari 1,3-sikloheksanadion yang bersifat nukleofil akan

menyerang karbon karbonil pada terephthalaldehid yang bertindak sebagai

elektrofil. Hal ini karena adanya induksi dari atom oksigen yang lebih

elektronegatif daripada atom karbon menyebabkan atom karbon pada gugus

karbonil aldehid menjadi bermuatan parsial positif. Dua gugus karbonil pada

terephthalaldehid memiliki muatan parsial positif yang sama, sehingga ion enolat

pada 1,3-sikloheksanadion akan menyerang kedua gugus karbonil tersebut.

Gambar 8. Reaksi Adisi 1,3-Sikloheksanadion Menghasilkan Senyawa 2,2´-(1,4

Fenilena bis (Metanililidena)) Disikloheksanadion


30

Penyerangan dua gugus karbonil terephthalaldehid oleh ion enolat 1,3-

sikloheksanadion ini akan menghasilkan ion alkoksida. Ion alkoksida yang

terbentuk akan terprotonasi membentuk senyawa intermediet β-hidroksi karbonil,

yang kemudian mengalami dehidrasi membentuk senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis


Dalam pelaksanaan sintesis, katalis dibuat dengan melarutkan KOH dalam

aquadest, hal ini dikarenakan KOH agak sukar larut dalam etanol. Katalis dibuat

berupa larutan KOH encer, hal ini bertujuan untuk menghindari terjadinya reaksi

Cannizaro yaitu reaksi oksidasi-reduksi dari terephthalaldehid. Katalis

ditambahkan terakhir dengan tujuan untuk mencegah terjadinya self condensation

antara 1,3-sikloheksanadion sendiri, hal ini karena 1,3-sikloheksanadion juga

memiliki gugus karbonil yang bermuatan parsial positif yang dapat diserang oleh

ion enolat yang bersifat nukleofil.

Gambar 9. Reaksi Cannizaro pada terephthalaldehid


31

Gambar 10. Self Condensation dari 1,3-Sikloheksanadion

Pada penelitian ini digunakan etanol sebagai pelarut hal ini karena etanol

dapat melarutkan kedua starting material. Selain itu karena, etanol cenderung

untuk tidak bereaksi dengan gugus karbonil. Walaupun dapat membentuk asetal,

hemiasetal, ketal ataupun hemiketal dengan gugusan karbonil hal ini dapat

dihindari karena reaksi ini dikatalisis oleh asam kuat sedangkan dalam penelitian

ini digunakan katalis basa kuat.

Dipilih aquadest sebagai kosolven KOH, hal ini karena aquadest

cenderung untuk tidak bereaksi dengan gugus karbonil. Walaupun dapat

membentuk hidrat dengan gugusan karbonil tetapi kemungkinannya sangat kecil

untuk dapat membentuk hidrat yang stabil dan reaksi ini bersifat reversibel

sehingga akan kembali ke bentuk karbonilnya.

Dalam pelaksanaan sintesis, campuran 1,3-sikloheksanadion dan

terephthalaldehid diletakkan dalam wadah berisi es. Tujuan dari langkah ini

adalah untuk mencegah terjadinya reaksi samping yaitu reaksi Cannizaro. Selain

itu juga pendinginan diperkirakan berperan dalam pembentukan inti kristal


32

senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion, hal ini karena

krisal baru muncul sesaat setelah dimasukkan ke dalam wadah berisi es.

Pada sintesis ini, dilakukan pengadukan dengan kecepatan 500 rpm.

Fungsi dari pengadukan adalah untuk mempermudah terjadinya reaksi antar

starting material. Adanya pengadukan akan meningkatkan pergerakan molekul

starting material sehingga kemungkinan terjadi tumbukan antar starting material

semakin besar. Dengan demikian kemungkinan terjadi reaksi antar starting

material semakin besar. Pengadukan dilakukan selama 60 menit, diharapkan

semua starting material telah bereaksi membentuk senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis


Hasil yang didapat berupa cairan kental berwarna putih seperti susu,

kemudian ke dalam erlenmeyer ditambahkan sebanyak 400 mL aquadest.

Penambahan aquadest ini bertujuan untuk mendesak kristal yang telah terbentuk

yang masih terlarut dalam etanol. Hal ini karena senyawa hasil sintesis jika dilihat

dari strukturnya memiliki banyak bagian hidrokarbon sehingga diperkirakan akan

bersifat hidrofob. Kristal yang ada kemudian disaring menggunakan kertas saring

dengan corong buchner. Setelah itu serbuk kristal yang didapat dipanaskan dalam

oven pada suhu 100°C selama 1 jam untuk menghilangkan air yang masih ada

dalam serbuk tersebut sehingga didapatkan serbuk kering hasil sintesis.

Perhitungan Crude Product dilakukan terhadap serbuk hasil sintesis yang

telah dikeringkan di oven pada suhu 100°C selama 3 jam. Hasilnya menunjukkan

bahwa berat serbuk yang didapat dari 3 kali replikasi adalah sebesar 0,695 g;

0,735 g; dan 0,783 g. Hasil Crude Product yang didapat relatif cukup besar, tetapi


33

hal ini masih perlu analisis lebih lanjut untuk memastikan apakah kristal yang

didapat merupakan senyawa target yaitu 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion. Hal ini disebabkan pada 1,3-sikloheksanadion terdapat enam

hidrogen alfa sehingga memungkinkan untuk terjadinya reaksi samping, yaitu

hidrogen alfa yang mengalami reaksi kondensasi bukan yang diapit oleh dua

gugusan karbonil. Selain itu juga tidak melepas kemungkinan terjadinya reaksi

samping dimana hanya satu gugus aldehid dari terephthalaldehid yang diserang

atau adanya reaksi staring material dengan pelarut yang digunakan.

B. Uji Pendahuluan

1. Uji organoleptis

Uji organoleptis dilakukan terhadap serbuk hasil sintesis. Dari uji

organoleptis yang dilakukan diperoleh data sebagai berikut:

Tabel I. Data Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis; 1,3-Sikloheksanadion; dan Terephthalaldehid

Pengamatan Senyawa Hasil

Sintesis Terephthalaldehid 1,3-

sikloheksanadion Bentuk serbuk kristal Serbuk Warna putih putih putih kekuningan

Bau khas khas Khas Gambar

Serbuk hasil sintesis yang diperoleh memiliki warna yang sama

dengan warna terephthalaldehid tetapi bentuknya berbeda yaitu berbentuk


34

serbuk bukan kristal. Sedangkan 1,3-sikloheksanadion berbentuk serbuk

tetapi memiliki warna yang berbeda yaitu putih kekuningan. Sedangkan

masing-masing senyawa baik hasil sintesis maupun starting material

memiliki bau yang khas. Berdasarkan data organoleptis yang diperoleh,

dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis bukan merupakan starting

material.

2. Uji kelarutan Senyawa Hasil Sintesis

Uji kelarutan dilakukan pada suhu kamar. Data kelarutan

memperlihatkan bahwa senyawa hasil sintesis mempunyai sifat relatif

asam karena dapat larut dalam piridin yang merupakan basa lemah. Sifat

asam ini disebabkan adanya empat gugus keton dalam strukturnya. Selain

itu dapat dilihat bahwa senyawa yang terbentuk bersifat kurang polar hal

ini terlihat dari kelarutan senyawa yang lebih baik pada pelarut-pelarut

yang kurang polar. Dari tabel terlihat bahwa senyawa hasil sintesis dan

starting material memiliki kelarutan yang berbeda. Hal ini semakin

memperkuat bahwa serbuk hasil sintesis adalah bukan starting material.

Uji kelarutan ini juga dilakukan untuk memilih pelarut yang sesuai untuk

uji selanjutnya yaitu GC-MS. Pelarut yang dipilih adalah dimetil

sulfoksida (DMSO), hal ini karena senyawa hasil sintesis memiliki

kelarutan yang baik dan memiliki kemungkinan untuk bereaksi yang lebih

kecil dibandingkan piridin yang merupakan basa.

Tabel II. Data kelarutan senyawa hasil sintesis; 1,3-sikloheksanadion;

dan terephthalaldehid


35

Pelarut Kelarutan Senyawa

Hasil Sintesis

Terephthalaldehid1,3-

Sikloheksanadion Aquadest praktis tidak larut agak sukar larut Larut Dimetil

sulfoksida larut larut Larut

Etanol sukar larut larut mudah larut Aseton agak sukar larut larut Larut Piridin mudah larut larut mudah larut

Kloroform sukar larut larut Larut

3. Uji Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis

Dari pengujian titik lebur diketahui bahwa jarak lebur senyawa

hasil sintesis adalah 218-220°C. Jarak titik lebur sebesar 2°C

menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis merupakan senyawa murni.

Selain itu, dari data ini dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis

sudah bukan merupakan terephthalaldehid atau 1,3-sikloheksanadion

karena memiliki titik lebur yang berbeda. Titik lebur senyawa hasil

sintesis yang jauh lebih besar dibandingkan terephthalaldehid atau 1,3-

sikloheksanadion disebabkan karena ukuran molekul senyawa hasil

sintesis yang jauh lebih besar dibandingkan starting material. Hal ini

karena semakin besar ukuran molekul, titik lebur semakin tinggi.

Tabel III. Data titik lebur senyawa hasil sintesis; 1,3-sikloheksanadion; dan terephthalaldehid

Senyawa Jarak Lebur (°C)

Senyawa Hasil Sintesis 218-220 Terephthalaldehid 114-116

1,3-sikloheksanadion 103-105

4. Uji Kemurnian Menggunakan Kromatografi Lapis Tipis


36

Uji Kromatografi Lapis Tipis (KLT) terhadap senyawa hasil

sintesis dapat digunakan untuk mengetahui apakah senyawa hasil sintesis

berbeda dengan starting material (sudah terbentuk senyawa baru). Uji KLT

pada penelitian ini menggunakan fase diam silika gel GF254 dengan fase

gerak n-heksan:etil asetat (1:1) dan fase gerak kloroform : etil asetat (9:1).

Dari hasil penelitian diperoleh hasil sebagai berikut:

I II

Gambar 11. Hasil Uji KLT dengan Fase Gerak n-Heksan:Etil Asetat (1:1) pada gambar I dan Fase Gerak Etil Asetat:Kloroform (9:1) pada gambar II,

dimana A (1,3-sikloheksanadion standar); B (terephthalaldehid standar); dan C (senyawa hasil sintesis)

Dari hasil uji KLT dapat dilihat bahwa masing-masing totolan

menghasilkan bercak tunggal. Pada pengamatan di bawah sinar UV 254

nm, bercak senyawa hasil sintesis tidak berflouresensi (berwarna ungu)

dan merupakan bercak tunggal. Dimana bercak A adalah 1,3-


37

sikloheksanadion standar, bercak B adalah terephthalaldehid standar, dan

bercak C adalah senyawa hasil sintesis.

Dari hasil uji KLT terlihat senyawa hasil sintesis lebih terbawa oleh

fase gerak n-heksan:etil asetat (1:1) dibanding fase gerak kloroform:etil

asetat (1:9). Hal ini kemungkinan karena interaksi senyawa hasil sintesis

dengan fase gerak kloroform:etil asetat (1:9) lebih lemah dibandingkan

interaksi dengan n-heksan:etil asetat (1:1). Hal ini karena banyaknya

bagian hidrokarbon pada senyawa hasil sintesis yang memungkinkan

terjadinya interaksi van der wall’s dengan n-heksan lebih kuat dibanding

kloroform. Sedangkan empat gugusan keton pada senyawa hasil sintesis

memungkinkan interaksi berupa ikatan hidrogen dengan gugus hidroksil

pada fase diam pada kedua jenis fase gerak.

Gambar 12. Interaksi Senyawa Hasil Sintesis dengan Fase Diam Silika Gel

Dari hasil tersebut terlihat Rf yang berbeda antara senyawa hasil

sintesis dengan starting material pada kedua jenis fase gerak yang

digunakan. Tetapi nilai Rf dari fase gerak kloroform:etil asetat (1:9) terlalu


38

kecil yaitu 0,2 (Harga Rf kurang ideal), sehingga untuk analisis pada

replikasi selanjutnya digunakan fase gerak n-heksan:etil asetat (1:1).

Gambar 13. Uji KLT Hasil Replikasi dengan Fase Gerak n-Heksan:Etil Asetat (1:1)

Dari hasil uji KLT pada tiga kali replikasi diperoleh harga Rf yang

sama. Sehingga dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil sintesis

merupakan senyawa yang sama dengan senyawa pada sintesis sebelumnya

dan metode yang digunakan reproduksibel.

5. Kromatografi Gas

Pada penelitian ini, pemeriksaan kemurnian hasil sintesis

menggunakan instrumen kromatografi gas yang dikombinasikan dengan

spektrometri massa (GC-MS).


39

Gambar 14. Kromatogram Kromatografi Gas Senyawa Hasil Sintesis

Dari kromatogram terlihat adanya satu puncak dominan dan tajam

dengan waktu retensi 27,932 menit dengan luas area 94,06 %. Hal tersebut

membuktikan bahwa serbuk hasil sintesis mengandung senyawa tunggal

yang dominan dengan kemungkinan kecil terjadinya reaksi samping

ataupun adanya pengotor. Kromatogram kromatografi gas ini memperkuat

data uji titik lebur yang telah dilakukan sebelumnya. Sedangkan pada

waktu retensi 23,022 menit terdapat peak dengan luas area 4,35 %. Peak

ini kemungkinan merupakan hasil reaksi samping yang terjadi. Selain dua

peak tersebut terlihat juga tiga peak lain yang memiliki luas area berturut-

turut 0,49; 0,85; dan 0,24. Ketiga peak ini kemungkinan merupakan

pengotor ataupun noise karena luas areanya yang sangat kecil.


40

C. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis

1. Pengujian Senyawa hasil Sintesis dengan spektroskopi Massa

Gambar 15. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis pada Waktu Retensi 27,932 Menit

Dari gambar di atas dapat dilihat profil fragmentasi senyawa hasil

sintesis peak dengan waktu retensi 27,932 menit. Peak A yang merupakan

ion molekuler dari senyawa hasil sintesis muncul pada m/z=322. Peak ini

sesuai dengan berat molekul senyawa hasil sintesis. Hal ini semakin

mendukung bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2,2´-(1,4 fenilena bis

(metanililidena)) disikloheksanadion karena berat molekul senyawa ini

adalah 322 g/mol sesuai dengan rumus kimianya C20H18O4. Di sebelah

kanan peak A terdapat peak-peak kecil yang merupakan isotop yang dapat

berasal dari isotop atom oksigen, hidrogen, maupun karbon yang terdapat

dalam struktur senyawa hasil sintesis.


41

O

OO

O

m/e = 322

OO

O O

m/e = 294

+ C

C

HH

HH

OO

O

+ CO

m/e = 266

O

OO

O

m/e = 322

O

OO

O

m/e = 322

O

OO

O

m/e = 322H

O

OO

O

m/e = 322

OO

O

m/e = 266

+ C

C

CH

HH

O

m/e = 55

O

OO

O

EI 70eV

Gambar 16. Usulan Mekanisme Fragmentasi Senyawa Hasil Sintesis Menjadi Fragmen C, E, dan F

Ion C20H18O4

+ mengalami fragmetasi dengan melepaskan molekul

C3H3O yaitu peak F pada m/z=55. Ion molekuler juga dapat terfragmentasi

melalui jalur lain yaitu dengan dengan melepaskan C2H4 menghasilkan

peak C pada m/z=294 dan dilanjutkan dengan melapaskan CO

menghasilkan peak E pada m/z=266. Selain itu ion molekuler dapat

terfragmentasi dengan melepaskan satu radikal hidrogen yaitu peak B pada

m/z=321, kemudian melepaskan CO menghasilkan peak D pada m/z=293.


42

Gambar 17. Usulan mekanisme fragmentasi Senyawa Hasil Sintesis Menjadi Fragmen B dan D

Data-data tersebut mendukung bahwa senyawa hasil sintesis

merupakan senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena))

disikloheksanadion. Tetapi hal ini perlu didukung IR untuk melihat gugus-

gugus fungsional yang terdapat dalam senyawa tersebut.

Gambar 18. Spektra Massa Senyawa Hasil Reaksi Samping

Peak pada GC dengan waktu retensi 23,022 menit kemungkinan

merupakan hasil reaksi samping yang terjadi. Senyawa dengan bobot

molekul 302 yang terbentuk kemungkinan merupakan senyawa asetal yaitu

2-(4-(dietoksimetil)bensiliden) sikloheksana-1,3-dion. Senyawa ini

terbentuk sebagai hasil reaksi antara pelarut yaitu etanol dengan gugus

karbonil pada terephthalaldehid.


43

Gambar 19. Kemungkinan Senyawa Hasil Reaksi Samping

2. Pengujian Senyawa hasil Sintesis dengan spektroskopi IR

Pengujian senyawa hasil sintesis dengan spektroskopi FT-IR

dilakukan di laboratorium Farmasi UGM. Dari pengujian tersebut

didapatkan spektra IR yang menunjukkan gugus fungsi yang terdapat pada

senyawa hasil sintesis.

Gambar 20. Spektra IR Senyawa Hasil Sintesis dengan KBr Pelet


44

Tabel IV. Interpretasi Pita Vibrasi Senyawa Hasil Sintesis

Peak Literatur

Intensitas Gugus

1720,50 (Pretsch, 2009) Kuat

(C=O streching) β diketon bentuk keto

1720,50 (Mistry, 2009) Kuat (C=O streching) keton 6 cincin

1604,77 (Mistry, 2009) Kuat (C=C streching) Alkena terkonjugasi dengan C=O

1604,77 (Mistry, 2009) Kuat (C=C in plane bending) Aromatik homosiklik

3086,11 (Mistry, 2009) Medium (=C-H) C-H streching Aromatik homosiklik

833,25 (Mistry, 2009) Sedang (C-H out of plane bending) Alkena trisubstitusi

Pada spektra IR senyawa hasil sintesis terdapat 6 pita representatif yang

menunjukkan gugus-gugus yang terdapat pada struktur senyawa hasil sintesis. Pita

dengan bilangan gelombang di sekitar 1720 cm-1 menunjukkan adanya β diketon

bentuk keto (Pretsch, 2009) dan adanya keton cincin 6 (Mistry, 2009) yang

terdapat pada senyawa hasil sintesis. Hal ini diperkuat dengan adanya pita serapan

berbentuk doublet yang merupakan profil pita serapan yang sering tampak pada

gugus β diketon (Pretsch, 2009). Jika dibandingkan dengan spektra starting

material yang didapat dari literatur, dimana pada 1,3-sikloheksanadion serapan

karbonil diketon yang melebar terlihat pada bilangan gelombang 1570 cm-1

(Bruno and Svoronos, 2006), hal ini karena pada 1,3-sikloheksanadion lebih

cenderung berbentuk enol dimana terdapat hidrogen alfa yang mudah dilepaskan

karena diapit oleh dua gugusan keton. Bentuk enol akan menaikkan karakteristik

ikatan tunggal pada ikatan C=O, sehingga nilai k akan menurun dan frekuensinya

juga menurun. Hal ini diperkuat dengan adanya serapan gugus OH bentuk enol


45

yang melebar pada bilangan gelombang 2550 cm-1 (Pretsch, 2009). Sedangkan

pada spektra IR senyawa hasil sintesis tidak terlihat serapan yang melebar di area

tersebut. Dari kedua hal tersebut maka dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil

sintesis tidak memiliki hidrogen alfa yang diapit oleh dua gugusan keton. Dimana

reaksi kondensasi yang terjadi yakni pada hidrogen alfa yang diapit oleh dua

gugusan keton. Pada terephthalaldehid tidak memiliki gugusan beta diketon,

tetapi pada spektra terlihat pita pada bilangan gelombang 1696 cm-1 dimana

spektra tersebut merupakan pita serapan karbonil aromatik dari aldehid yaitu pada

1685-1710 cm-1 (Pretsch, 2009).

Gambar 21. Spektra IR 1,3-Sikloheksanadion dengan KBr Pelet (Anonim, 2011 a)

Hasil kondensasi diperlihatkan dengan adanya serapan pada 1604,77 cm-1

yaitu adanya alkena terkonjugasi dengan karbonil. Serapan alkena (C=C)

terkonjugasi ini tidak terlihat pada spektra terephthalaldehid yaitu dengan tidak

adanya serapan kuat pada bilangan gelombang 1660-1580 cm-1. Serapan kuat

pada terephthalaldehid terlihat pada 1696 cm-1 yang merupakan serapan dari

karbonil aromatik aldehid. Serapan kuat juga terlihat pada bilangan gelombang


46

1570 cm-1 dari spektra 1,3-sikloheksanadion merupakan pita serapan dari C=O

bentuk enolnya. Adanya pita pada 833,25 cm-1 juga memperkuat hasil kondensasi

yang terjadi yaitu adanya C-H dari alkena dengan tiga substitusi. Trisubstitusi

alkena seharusnya terlihat juga pada bilangan gelombang 3040-3010 cm-1 dengan

intensitas medium, tetapi kemungkinan terjadi overlap dengan serapan gugus

aromatik sehingga kurang dapat terlihat.

Gambar 22. Spektra IR Terephthalaldehid dengan KBr Pelet (Anonim, 2011 b)

Sedangkan adanya gugus aromatik homosiklik diperlihatkan dengan

adanya serapan pada 1625-1575 cm-1 dengan intensitas kuat. Hal ini diperkuat

dengan adanya peak pada 3086,11 cm-1 yang merupakan pita serapan dari C-H

aromatik homosiklik dengan intensitas sedang. Pada dareah antara 1667-2000

cm-1 merupakan daerah untuk melihat jumlah dan jenis substitusi pada cincin

benzen, dari gambar terlihat adanya tonjolan pita pada daerah 1800-1900 cm-1

yang memiliki bentuk pita disubstitusi para tetapi ini kurang representatif karena

adanya konjugasi dengan gugus karbonil. Serapan gugus asetal pada spektra IR

tidak terlihat jelas, hal ini kemungkinan karena kadar senyawa hasil reaksi


47

samping yang sangat rendah yaitu 4,35 % dan sensitifitas spektrometer IR yang

rendah jika dibandingkan dengan GC-MS.

Data-data tersebut mendukung bahwa senyawa hasil sintesis mempunyai

gugus-gugus fungsional seperti yang diharapkan, bahwa senyawa hasil sintesis

adalah senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion.


48

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Berdasarkan data hasil penelitian disimpulkan bahwa senyawa 2,2´-(1,4

fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion dapat disintesis dari 1,3-

sikloheksanadion dan terephthalaldehid menggunakan katalis kalium hidroksida

(KOH) dengan besarnya crude product dari tiga replikasi sebesar 0,695 g; 0,735

g; dan 0,783 g dan kemurnian 94,06 % berdasarkan hasil kromatografi gas.

B. Saran

Setelah 2,2´-(1,4 fenilena bis (metanililidena)) disikloheksanadion dapat

disintesis, diharapkan dilakukan optimasi waktu, selain itu perlu adanya penelitian

lebih lanjut mengenai uji aktifitas biologi senyawa tersebut yang diduga

mempunyai aktifitas sebagai antiangiogenesis dan antikanker.


49

Daftar Pustaka

Aggarawal, BB., Kumar, A. Aggarawal, MS., and Shishodia, S., 2003, Curcumin derived from Turmeric (Curcuma longa): A Spice for All Seasons, Phytochemical in cancer chemoprevention, 8 (28), 1-9.

Anonim, 2003, Fight Blood Cancer: Angiogenesis, The Leukemia & Lymphoma

Society, New York. Anonim, 2009, Cancer, http://www.who.int/cancer/en/, diakses tanggal 23

November 2010 Anonim, 2011 a, 1,3-cyclohexanedione, http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-

bin/cre_frame_disp.cgi?spectrum_type=ir&sdbsno=10165, diakses tanggal 12 Januari 2011

Anonim, 2011 b, terephthalaldehyde, http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-

bin/cre_frame_disp.cgi?spectrum_type=ir&sdbsno=3580, diakses tanggal 12 Januari 2011

Anwar, C., Pranowo, H. D., dan Wahyuni, T. D., 1994, Pengantar Praktikum Kimia Organik, UGM Press, Yogyakarta, pp. 73, 189.

Bisacchi, D., Benelli, R., Vanzetto, C., Ferrari, N., Tosetti, F., Albini, A., 2003,

Anti-angiogenesis and angioprevention: mechanisms, problems and perspectives, Cancer Detection and Prevention, 27, 229–238.

Bradstatter, M. K., 1971, Thermomicroscopy’s Analysis of Pharmaceutical,

Pergamon Press, London, pp. 1-10. Bresnick, S. D., 1996, Intisari Kimia Organik, Hipokrates Jakarta, pp. 96-97,

101-107. Bruno, T.J. and Svoronos, P.D.N., 2006, CRC Hanbook of Fundamental

Spectroscopic corelation Chart, CRC Press, New York, pp. 29. Carmeliet, P., 2001, Cardiovascular biology, Creating unique blood vessel, Nature

412, 868-869. Chrestella, J., 2009, Neoplasma, Departemen Patologi Anatomi Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, pp. 2-6. Day, Jr., R. A. And Underwood, A. L., Analisis Kimia Kuantitatif, diterjemahkan

oleh Pudjaatmaka, A. H., Edisi IV, Penerbit Erlangga, Jakarta, hal. 519.


50

Dean, J. A., 1995, Analytical Chemistry Handbook, McGraw-Hill, Inc., New York, pp. 13, 26.

Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan RI, 1979, Farmakope

Indonesia, jilid III, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, pp. 689.

Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan RI, 1995, Farmakope

Indonesia, jilid IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, pp. 589.

Fessenden, R.J, Fessenden, J.S., 1994, Kimia Organik, Jilid 2, Penerbit Erlangga,

Jakarta, pp. 179-183. Folkman, J., 1990, What is the envidence that tumor are angiogenesis dependent?,

J. Natl Cancer Inst. 82, 4-6. Gasparic, J., and Churacek J., 1978, Laboratory Handbook of Paper and Thin

Layer Chromatography, Ellis Horwood Limited, England, pp. 63. Gritter, R.J., Robbitt, J.M., Schwarting, A.E., 1985, Inrtoduction to

Chromatography, diterjemahkan oleh Kosasih Padmawinata, Penerbit ITB, Bandung, hal. 151-157.

Gullino, P.M., 1978, Angiogenesis and Oncogenesis, J.Natl Cancer Inst.,61, 43-

639. Gururaj, A. E., Belakavadi M., Venkatesh, D. A., Marm, D., and Salimatha, B. P.,

2002, Molecular mechanisms of anti-angiogenic efect of curcumin, Biochem. Biophys. Res. Commun., 297, 934–942.

Ireson, C. R., Orr, S., Jones, D. J. L., Verschoyle, R., Lim, C., Luo, J., Howells,

L., Plummer, S., Jukes, R., Williams, M., Farmer, P. B., Steward, W. P., and Gescher, A., 2001, Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production, Cancer Research, 61, 1058-1064.

Jenkins, G.L., Knevel, A. M., Digangi, F. E., 1965, Quantitative Pharmaceutical

Chemistry, Sixth Edition, McGraw-Hill Book Company, New York. Lide, D.R., 2004, Handbook of Chemistry and Physics, 84th edition, CRC Press,

pp. 38, 138. MacKenzie, 1967, Experimental Organic Chemistry, 3rd Edition, Prentice-Hall

Inc., Englewood Cliffs, New Jersey.


51

Majeed, M., Badmaev, V., Shirakumar U., and Rajendran, R., 1995, Curcuminoids antioxidant phytonutrients, NutriScience Publisher Inc., PisCataway, New Jersey, pp. 3-80.

Martin, A., and Bustamante, P., 1993, Physical Pharmacy Chemical Principles in

the Pharmaceutical Sciences, 4th Edition, Lea and Febriger, Philadelphia. Mistry, B.D., 2009, A Handbook of Spectroscopy Data Chemistry, Oxford Book

Company, Jaipur, pp. 38, 40, 41, 46. Moos, PJ., Edes, K., Mullally, J.E., and Fitzpatrick, FA., 2004, Curcumin impairs

tumor suppressor p53 function in colon cancer cells, Carcinogenesis, 25(9), 1611-1617.

Putri, W. D. R., 2009, Kontrol Optimal Pada Model Tumor Anti Angiogenesis,

http://digilib.its.ac.id/public/ITS-Undergraduate-6932-1205100019-Bab1.pdf, diakses tanggal 19 Agustus 2010.

Pretsch, E., Buhlmann, P., Badertscher, M., 2009, Structure Determination of

Organic Compound, 4th Edition, Springer, Verlag Berlin Heidelberg, pp. 310, 312.

Robinson, T. P., Ehlers, T., Hubbard IV, R. B., Bai, Xianhe, Arbiser, J. L.,

Goldsmith, D. J, and Bowen, J.P., 2003, Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Angiogenesis Inhibitors: Aromatic Enone and Dienone Analogues of Curcumin, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 115-117.

Sastrohamidjodjo, H., 2001, Spektroskopi, Penerbit Liberty, Yogyakarta, pp. 11,

99-100, 163-164. Siswandono, Soekarjo, B., 1998, Prinsip-Prinsip Rancangan Obat, Airlangga

University Press, Surabaya, pp. 145-147. Sledge Jr., G.W. and Miller, K.D., 2003, Review exploiting the hallmarks of

cancer: the future conquest of breast cancer, Eur. J. Cancer, 39, 1668–1675.

Stankovic, I., 2004, Curcumin, The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food

Additives, 61 (8), 4. Supardjan, A.M., 2005, Hubungan struktur dan aktivitas sitotoksik turunan

kurkumin terhadap sel Myeloma, Majalah Farmasi Indonesia, 16 (2), 100 – 104.


52

Tonnesenn H.H., and Karlsen, J., 1985, Studies on curcumin and curcuminoids, VI: Kinetics of Curcumin Degradation in Aqueous Solution, Original Paper, Z. Lebensm. Unters. Fosch, 402-404.

Zetter, B. R. 1998, Angiogenesis and Tumor Metastasis, Annual Review Inc., 49,

407-24.


53

LAMPIRAN

Lampiran 1. Data Penimbangan Bahan dan Perhitungan Bobot Teoritis

Senyawa Hasil Sintesis

Awal :7,46 mmol 3,73 mmol

Reaksi :7,46 mmol 3,73 mmol 3,73 mmol

Sisa : - - 3,73 mmol

Bobot Teoritis : 3,73 mmol x 322 = 1201,06 mg = 1,2010 gram

Data Penimbangan 1,3-sikloheksanadion

Replikasi I Replikasi II Replikasi III Berat Kertas 0,244 gram 0,432 gram 0,427 gram Berat Kertas + Zat

1,089 gram 1,280 gram 1,270 gram

Berat Kertas + Sisa

0,246 gram 0,434 gram 0,428 gram

Berat Zat 0,843 gram 0,846 gram 0,842 gram

Data Penimbangan Terephthalaldehid

Replikasi I Replikasi II Replikasi III Berat Kertas

0,261 gram 0,432 gram 0,431 gram

Berat Kertas + Zat

0,768 gram 0,939 gram 0,932 gram

Berat Kertas + Sisa

0,262 gram 0,434 gram 0,431 gram

Berat Zat 0,506 gram 0,505 gram 0,501 gram


54

Lampiran 2. Data Perhitungan Crude Product

Replikasi I

Penimbangan Crude Product :

Berat Kertas + Zat : 1,125 gram

Berat Kertas : 0,430 gram

Berat Zat : 0,695 gram

Replikasi II





Replikasi III






55

Lampiran 2. Foto Senyawa Hasil Sintesis dan Rangkaian Alat

Gambar 23. Serbuk Kering Hasil

Sintesis

Gambar 24. Senyawa Hasil Sintesis

Gambar 25. Rangkaian Alat


56

Lampiran 3. Perhitungan Kepolaran Fase Gerak

Fase Gerak Kode Indeks Polaritas

n-heksan:Etil Asetat (1:1) F1 2,2

Kloroform:Etil Asetat (1:9) F2 4,3

Rumus perhitungan kepolaran senyawa :

P′ AB = ΦAPA + ΦBPB

Keterangan : ΦA = fraksi pelarut A

ΦB = fraksi pelarut B

P = polaritas fraksi

P′ = polaritas campuran pelarut

Dimana : n-heksan : 0,0

Etil asetat : 4,4

Kloroform : 4,1

1. Perhitungan Polaritas n-heksan:Etil Asetat (1:1) :

Polaritas = 0,5 x 0,0 + 0,5 x 4,4

= 2,2

2. Perhitungan Polaritas Kloroform:Etil Asetat (1:9) :

Polaritas = 0,1 x 4,1 + 0,9 x 4,4

= 4,3


57

Lampiran 4. Perhitungan Rf Senyawa Hasil Sintesis

Pada lempeng silika gel GF254 ditotolkan senyawa hasil sintesis dan

starting material yaitu 1,3-sikloheksanadion dan terephthalaldehid. Setelah dielusi

dengan jarak pengembangan 10 cm diperoleh semua bercak berwarna ungu.

Dengan menggunakan rumus perhitungan Rf, didapat nilai Rf masing-masing

bercak:

Rf =

1,3-

sikloheksanadion

Terephthalald

ehid

Senyawa Hasil

Sintesis

F1 F2 F1 F2 F1 F2

Jarak Bercak

Hasil Elusi (cm) 1,5 5,8 1,0 6,3 6,3 2,0

Jarak Elusi (cm) 10 10 10 10 10 10

Rf 0,15 0,58 0,1 0,63 0,63 0,20


58

Lampiran 5. Perhitungan Rf Senyawa Hasil Replikasi

Pada lempeng silika gel GF254 ditotolkan senyawa hasil sintesis pertama

dan senyawa hasil replikasi. Setelah dielusi dengan jarak pengembangan 10 cm

diperoleh semua bercak berwarna ungu.

Senyawa Hasil Sintesis

Replikasi I Replikasi II Replikasi III

Jarak Bercak Hasil

Elusi (cm) 6,3 6,3 6,3

Jarak Elusi (cm) 10 10 10 Rf 0,63 0,63 0,63


59

Lampiran 6. Kondisi Alat Kromatografi Gas-Spektrometri Massa


60

Lampiran 7. Kromatogram GC Senyawa Hasil Sintesis


61

Lampiran 8. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis


62

Lampiran 9. Spektra Massa Senyawa Hasil Reaksi Samping


63

Lampiran 10. Spektra IR Senyawa Hasil Sintesis dengan KBr Pelet


64

Lampiran 11. Spektra IR dari 1,3-Sikloheksanadion dengan KBr Pelet


65

Lampiran 12. Spektra IR dari Terephthalaldehid dengan KBr Pelet


66

BIOGRAFI PENULIS

Fandri Astika Maranantan, penulis skripsi berjudul “Sintesis Senyawa 2,2´-(1,4 Fenilena bis (Metanililidena)) Disikloheksadion dari 1,3-Sikloheksanadion dan Terephthalaldehid dengan Katalis Kalium Hidroksida”, lahir di Purwokerto pada tanggal 1 Februari 1989. Penulis adalah putra dari Bapak Tandri Astika dan Ibu Lani. Penulis menyelesaikan pendidikan di TK Karitas pada tahun 1995, SD Santo Yoseph pada tahun 2001, SMP Bruderan Purwokerto pada tahun 2004, dan SMA Negeri 2 Purwokerto pada tahun 2007. Penulis melanjutkan studi di program S1 Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta. Selama

menjadi mahasiswa Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta, Penulis pernah menjadi asisten dosen untuk mata kuliah Praktikum Farmakognosi Fitokimia II pada semester genap 2009-2010, dan menjalankan penelitian PKM internal berjudul “Alat Pembagi Serbuk untuk Memenuhi Keseragaman Bobot dan Keseragaman Dosis Puyer dalam Skala Apotek dan Rumah Sakit”.


plagiat merupakan tindakan tidak terpuji · i sintesis senyawa 2,2´-(1,4 fenilena bis...

Documents