piracetam y memoria

Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo

Flicker L, Grimley Evans J.

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................6

RESULTADOS.............................................................................................................................................................6

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................7

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................7

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................7

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................7

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8

TABLAS......................................................................................................................................................................12

Characteristics of included studies.....................................................................................................................12

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................20

CARÁTULA................................................................................................................................................................22

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................24

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................25

01 Cognición - Piracetam versus controles........................................................................................................25

01 Prueba de memoria inmediata - continuos.............................................................................................25

03 Visuoespacial..........................................................................................................................................25

05 Planificación...........................................................................................................................................25

06 Cribaje (screening) cognitivo general.....................................................................................................26

07 Memoria diferida - continuos..................................................................................................................26

08 Prueba de afasia.....................................................................................................................................26

02 Escalas globales de piracetam versus control...............................................................................................27

01 Escalas globales - continuos..................................................................................................................27

02 Impresión clínica global de cambio........................................................................................................27

03 Dependencia - Piracetam versus Control......................................................................................................28

01 Escala de dependencia..........................................................................................................................28

04 Escalas de depresión - Piracetam versus control..........................................................................................28

01 Escalas de depresión - continuos...........................................................................................................28

Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.


Flicker L, Grimley Evans J.

Esta revisión debería citarse como:Flicker L, Grimley Evans J.. Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo (Revisión Cochrane traducida). En: La BibliotecaCochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida deThe Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 20 de mayo de 2001Fecha de la modificación significativa más reciente: 19 de febrero de 2001

RESUMEN

AntecedentesEl piracetam es un fármaco que puede tener una acción en la estimulación de la memoria y de otras funciones intelectualesmediante mecanismos que no se conocen en su totalidad y todavía son debatidos. En dosis reducidas, el piracetam puede producirestimulación cognitiva mediante el aumento de la utilización de oxígeno y glucosa por vía del ATP. En dosis más altas, se asociacon la antiagregación plaquetaria y con efectos reológicos con propiedades antitrombóticas (Moriau 1993). También aumenta lamicrocirculación central y periférica mediante la promoción de la deformabilidad de los glóbulos rojos y mediante la reducciónde la adherencia de los glóbulos rojos dañados a las células endoteliales. La utilidad del piracetam en pacientes con enfermedadde Alzheimer y demencia vascular y demencia no especificada es aún polémica con resultados contradictorios, en particular depequeños ensayos clínicos, no obstante los resultados de ensayos de mayor escala son más alentadores.A pesar de las incertidumbres sobre su eficacia en la demencia, tanto para la demencia no especificada como para los subtiposde demencia más importantes (demencia vascular, enfermedad de Alzheimer o demencia mixta vascular y enfermedad deAlzheimer), el piracetam es un fármaco que se prescribe actualmente para el deterioro cognitivo y la demencia en varios paísescontinentales europeos.

ObjetivosDeterminar la eficacia clínica del piracetam para las manifestaciones de la demencia o el deterioro cognitivo, de acuerdo con laclasificación de los subtipos de demencia más importantes: demencia vascular, enfermedad de Alzheimer o demencia mixtavascular y enfermedad de Alzheimer, o demencia no clasificada, o deterioro cognitivo que no cumple con los criterios para lademencia.

Estrategia de búsquedaSe identificaron los ensayos a partir de una búsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y TrastornosCognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el día 10 de noviembre de 2000 mediante la utilización delos términos "spiracetam", "nootropic" y "2-Oxo-1-pyrrolidine".Además de la compañía farmacéutica responsable de comercializar piracetam en todo el mundo, UCB Pharma proporcionó unalista de resúmenes exhaustiva, que incluyó muchos estudios no publicados. Se revisarán tantos estudios controlados con placebono publicados como sea posible.

Criterios de selecciónTodos los ensayos sin factores de confusión que se especificaron como aleatorios en los que se administró un tratamiento conpiracetam durante más de un día y en comparación con placebo en pacientes con demencia del tipo de Alzheimer, demenciavascular o demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, demencia no clasificada, o deterioro cognitivo que no cumplecon los criterios para la demencia.

Recopilación y análisis de datosDos revisores obtuvieron los datos de forma independiente. Se verificó cada estudio independientemente de si cumplieron conlos criterios de inclusión. Se calificaron los estudios por la calidad metodológica mediante la evaluación del cegamiento y lapérdida antes del análisis según describen Jadad y cols. (1996). Cuando fue apropiado y posible se combinaron los estudios, y seestimaron los odds-ratios combinados (IC del 95%) o las diferencias promedio (IC del 95%). Cuando fue posible, se realizaron

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análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analyses). Se realizaron análisis de sensibilidad para determinar si laeliminación sucesiva de los estudios que no cumplieron con los criterios de inclusión cambió la estimación del efecto.

Resultados principalesLamentablemente, muchos de estos estudios fueron de diseño cruzado (cross-over) y no se encontraron disponibles los datos dela primera fase, o no se pudieron obtener. La impresión global de cambio fue el único resultado para el cual se encontró unacantidad significativa de pruebas de los datos combinados. Se encontraron pruebas de heterogeneidad en los resultados de losestudios individuales, prueba de ji cuadrado = 20,8 (gl = 5). Mediante la utilización de un modelo de efectos fijos, el odds-ratiopara la mejoría en el grupo de piracetam en comparación con el grupo de placebo fue de 3,55 (IC del 95%: 2,45; 5,16). Si seutilizó un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratio fue de 3,47 [1,29; 9,30]. Si se excluyó un estudio con cegamiento simple,el modelo de efectos fijos produjo un odds-ratio de 3,36 [2,29; 4,99] y si se utilizó un modelo de efectos aleatorios, el odds-ratiofue de 2,89 [1,01; 8,24].

No se observaron pruebas concluyentes de los efectos para la cognición y otras medidas.

Conclusiones de los autoresEn esta etapa, las pruebas disponibles de la bibliografía publicada no apoyan la utilización de piracetam en el tratamiento depersonas con demencia o deterioro cognitivo. Aunque se encontraron efectos para la impresión global de cambio, ninguna de lasotras medidas más específicas demostró beneficios.

Se necesitan evaluaciones adicionales de piracetam por medio de:

1) La obtención de los datos de los estudios identificados para una revisión de la base de datos de un paciente individual,

2) La realización de un ensayo con asignación aleatoria de piracetam en pacientes con diagnósticos realizados mediante criteriosde diagnósticos actualmente aceptados. El ensayo debe presentar una duración de al menos seis meses y preferentemente más.También se deben incorporar en este estudio instrumentos cognitivos específicos que sean sensibles al cambio, como la Impresiónclínica global de cambio del médico, escalas de calidad de vida del cuidador y de los niveles de dependencia.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Pruebas inconsistentes para el uso de piracetam para la demencia o el deterioro cognitivo.

El piracetam fue uno de los primeros fármacos utilizados para la demencia y proviene de una clase de fármacos denominadosnootrópicos, cuyas acciones todavía no se conocen en su totalidad. La mayoría de los estudios para este fármaco se realizó haceaños y no utilizó métodos que actualmente son considerados estándar. Algunos de los estudios sugirieron que se pueden encontraralgunos beneficios del piracetam pero, en general, las pruebas no son suficientemente consistentes o positivas para apoyar suutilización para la demencia o el deterioro cognitivo.

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ANTECEDENTES

El piracetam es un fármaco que puede estimular la memoria yotras funciones intelectuales mediante mecanismos que no seconocen en su totalidad y aún son debatidos.

El piracetam (2-oxo-1-pirrolidina acetamida) fue el primero delos fármacos "nootrópicos", así denominados por sus conocidosefectos en la protección de funciones cerebrales superiorescontra factores traumáticos externos como hipoxia, tratamientoelectroconvulsivo o intoxicación de barbitúricos. Es un derivadocíclico del ácido gammaaminobutírico (GABA) que atraviesala barrera hematoencefálica y se concentra selectivamente enla corteza cerebral. (Vernon 1991). Incluso en dosis altas nopresenta efectos autónomos, locomotores, estimulantes, o

sedantes. Desde su primer uso clínico en 1972, se informarontres acciones del fármaco diferentes pero complementarias. Endosis bajas, el piracetam puede producir estimulación cognitivamediante el aumento de la utilización de oxígeno y glucosa pormedio de la transferencia de energía del adenosintrifosfato(ATP). En dosis más altas, se opone a la agregación plaquetariay presenta efectos antitrombóticos y reológicos. El aumento dela deformabilidad de los glóbulos rojos y la reducción de laadherencia de los glóbulos rojos dañados a las célulasendoteliales apoyan la microcirculación central y periférica.

Aunque todavía no se conocen en detalle, aparentemente losmecanismos de acción del piracetam se pueden presentarmediante la actividad colinérgica muscarínica, y también puedenparticipar otros neurotransmisores. Se encuentran informes de


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un efecto del piracetam para el metabolismo dopaminérgico.Aparentemente el piracetam es bien tolerado en dosis reducidas(hasta 10 mg diariamente) y no interactúa con antibióticos,anticonvulsivantes, analgésicos, antidepresivos,antihipertensivos o el tratamiento de reemplazo hormonal(TRH). Se demostraron los efectos beneficiosos del piracetampara el aprendizaje y la memoria en varios estudios con animalesque incluyeron algunos animales de mayor edad. Se encontraroninformes sobre la facilitación de la retención de la memoria conel transcurso del tiempo (24 horas), un trastorno que es una delas primeras manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer.Se informaron resultados similares con voluntarios sanos. Lautilidad del piracetam para pacientes con enfermedad deAlzheimer, demencia vascular, o demencia no especificada esaún polémica. Los estudios produjeron resultadoscontradictorios, particularmente en ensayos pequeños, pero losresultados de ensayos más grandes fueron más alentadores.

A pesar de las incertidumbres sobre su eficacia para lademencia, tanto para la demencia no clasificada como para lossubtipos de demencia más importantes (Alzheimer, vascular omixta), con frecuencia se indica piracetam para el deteriorocognitivo en varios países continentales europeos.

OBJETIVOS

Determinar la eficacia clínica del piracetam para lasmanifestaciones de la demencia o el deterioro cognitivo, deacuerdo con la clasificación de los subtipos de demencia másimportantes: demencia vascular, enfermedad de Alzheimer,demencia mixta vascular y enfermedad de Alzheimer, demenciano clasificada, o deterioro cognitivo que no cumple con loscriterios para la demencia.

Los resultados primarios de interés fueron:1. dependencia;2. impresión global;3. rendimiento funcional;4. alteraciones conductuales;5. calidad de vida;6. función cognitiva (medida por pruebas psicométricas);7. efecto para el cuidador;8. muerte;9. aceptación del tratamiento medida por los retiros del ensayo;10. seguridad medida por la incidencia de los efectos adversos(incluidos los efectos secundarios) que producen retiros;11. Utilización de servicios (incluida la internación)

La hipótesis nula a probar era que, para cualquiera de losresultados anteriores, el piracetam no presenta efectos encomparación con placebo.

En un principio las hipótesis a probar fueron para todos lospacientes con demencia, y luego por separado en pacientes conenfermedad de Alzheimer y en pacientes con demencia vascular.También se consideraron los siguientes análisis de subgrupos:

EdadSexoGravedad de la demencia al inicio del estudioDosisDuración del tratamientoCriterios utilizados para el diagnóstico

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados, doble ciego, sin factores deconfusión, que se especificaron como aleatorios, en los que seadministró un tratamiento con piracetam durante más de un díay en comparación con placebo en pacientes con demencia,demencia no clasificada o de acuerdo con la clasificación delos subtipos de demencia más importantes: se analizarondemencia vascular, enfermedad de Alzheimer, o demencia mixtavascular y enfermedad de Alzheimer. También se analizaronlos estudios en los que se administró el tratamiento a sujetoscon deterioro cognitivo que cumplieron con los criterios parala demencia. Se excluyeron los ensayos en los que la asignaciónal grupo de tratamiento o al grupo control no era aleatoria, oen los que no se ocultó la asignación al tratamiento. Esto sedebe a que el conocimiento previo a la asignación al tratamientopuede sesgar la asignación del paciente. (Schulz 1995).

En los estudios en los que se utilizó un diseño cruzado(cross-over), se analizaron sólo los datos del primer período detratamiento, porque no se pueden excluir confiablemente losefectos del orden y del período. Los estudios pueden incluir unperíodo de titulación previo a la fase de asignación aleatoriadel estudio. Sin embargo, no se utilizaron datos de los períodosde titulación sin asignación aleatoria para evaluar la seguridady la eficacia.

Tipos de participantes

Todos los estudios de pacientes con demencia, demencia noclasificada o de acuerdo con la clasificación de los subtipos dedemencia más importantes: demencia vascular, enfermedad deAlzheimer, o demencia mixta vascular y enfermedad deAlzheimer, se trataron con piracetam y se incluyeron en larevisión. Se diagnostican la demencia no clasificada, laenfermedad de Alzheimer y la demencia vascular mediantevarios criterios operativos, como los criterios DSM (APA 1987),ICD, NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologicaland Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer's Diseaseand Related Disorders Association) (McKhann 1984), etc.También se incluyeron pacientes con deterioro cognitivo queno cumplieron con los criterios aceptados para la clasificaciónde la demencia.

Tipos de intervención

Piracetam en cualquier dosis con un grupo control paraleloconcomitante con placebo durante un período más largo queun día de tratamiento.


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Tipos de medidas de resultado

Los resultados primarios de interés fueron:1. dependencia2. impresión global;3. rendimiento funcional;4. alteraciones conductuales;5. calidad de vida;6. función cognitiva (medida por pruebas psicométricas);7. efecto para el cuidador;8. muerte;9. aceptación del tratamiento medida por los retiros del ensayo;10. seguridad medida por la incidencia de los efectos adversos(incluidos los efectos secundarios) que producen retiros; y11. Utilización de servicios (incluida la internación);

No se incluyeron estudios que midieron sólo los resultadosfisiológicos como los niveles plasmáticos, los cambios en losestudios funcionales por imágenes o los cambios EEG, pero seobservaron estos efectos si los resultados anteriores fueron partedel estudio.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Los ensayos se identificaron a partir de una búsqueda en elRegistro Especializado de Ensayos del Grupo Cochrane deDemencia y Trastornos Cognitivos (Specialized Register of theCochrane Dementia and Cognitive Improvement Group) el día10 de noviembre de 2000 mediante la utilización de los términos"piracetam", "nootropic" y "2-Oxo-1-pyrrolidine". El RegistroEspecializado en ese momento contenía registros de lassiguientes bases de datos:

CCTR/Central: Julio 2000;Medline: 1966 a julio de 2000;Embase: 1980 a julio de 2000;PsycLit: 1887 a julio de 2000;Cinahl: 1982 hasta julio 2000;SIGLE (Literatura Gris en Europa): 1980 hasta agosto 2000;ISTP (Index to Scientific and Technical Proceedings): hastamayo 2000;INSIDE (base de datos de la Biblioteca Británica de actas decongresos y revistas): hasta junio 2000;Aslib Index to Theses (tesis del Reino Unido y de Irlanda):1970 a 1999;Dissertation Abstract (EE.UU.): 1861 hasta junio de 2000;ADEAR (base de datos de ensayos clínicos de la enfermedadde Alzheimer): hasta agosto 2000;National Research Register: agosto de 2000;Current Controlled Trials: hasta agosto 2000;Base de datos de ensayos de Glaxo-Wellcome: hasta agosto2000;Base de datos de ensayos Centerwatch: hasta agosto 2000;

Las estrategias de búsqueda utilizadas para identificar registrosrelevantes en cada una de estas bases de datos se pueden

encontrar en el módulo del Grupo. Se realizaron búsquedas enMedline y Embase desde el año 2000 hasta octubre de 2000mediante la utilización de los términos de búsqueda que semencionaron anteriormente para encontrar ensayos publicadosde los últimos cuatro meses. No se encontraron ensayos nuevos.Además, la compañía farmacéutica responsable de comercializarpiracetam en todo el mundo, UCB Pharma, proporcionó unalista de resúmenes exhaustiva, que incluyó muchos estudios nopublicados. Cuando fue posible se revisaron estos estudioscontrolados con placebo, doble ciego, no publicados.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de los estudios

La búsqueda original se realizó en 1997. Un único revisor (LF)descartó las referencias irrelevantes, sobre la base del título dela publicación y su resumen. Frente a cualquier sugerencia deque un artículo podía ser relevante, se recuperó para unavaloración adicional.

Dos revisores (LF y JGE) seleccionaron los ensayos de formaindependiente para la inclusión de una lista seleccionada. Losdesacuerdos se resolvieron por discusión y un tercer revisor(JB) evaluó las diferencias persistentes.

En noviembre de 2000 la oficina del CDCIG repitió la búsquedapero no identificó nuevos estudios para la inclusión. Seidentificaron dos publicaciones duplicadas adicionales delestudio de (Israel 1994) y se identificaron otros 14 nuevosestudios que se incorporaron a la lista de estudios excluidos.Estos estudios fueron calificados por un único revisor, JGE.

Criterios de InclusionLa categoría A (adecuada) es en la que el informe describe laasignación al tratamiento por medio de: (i) alguna forma deesquema aleatorio centralizado, como el suministro deinformación de un participante incorporado a un consultoriopor teléfono para recibir la asignación al grupo de tratamiento;(ii) alguna forma de esquema aleatorio controlado por unafarmacia; (iii) recipientes numerados o codificados, como enun ensayo farmacéutico en el que se administran a los pacientesincluidos cápsulas provenientes de envases de idénticaapariencia de forma secuencial; (iv) un sistema informatizadoin situ o codificado, dado que las asignaciones estaban en unarchivo bloqueado, no accesible a la lectura, al cual se podíaacceder solamente después de introducir las características deun participante incluido; o (v) si se utilizaron sobres deasignación, el informe debe especificar al menos que eran sobresnumerados de forma secuencial, lacrados y opacos; (vi) otrascombinaciones de los métodos descritos del proceso queproporcionen un ocultamiento adecuado.

La categoría B (intermedia) es en la que el informe describe laasignación al tratamiento por medio de: (i) la utilización de una"lista" o "tabla" para realizar las asignaciones; (ii) la utilización


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de "sobres" o "sobres sellados"; (iii) la declaración de que elestudio presenta "asignación aleatoria" sin detalles adicionales.

La categoría C (inadecuada) es en la que el informe describela asignación al tratamiento por medio de: (i) alternancia; (ii)referencia a los números de historia clínica, fechas denacimiento, día de la semana o cualquier otro dato similar; (iii)cualquier procedimiento de asignación que sea completamentetransparente antes de la asignación, como una lista abierta denúmeros o asignaciones aleatorias (iv) No se menciona laasignación aleatoria.

La investigación empírica demostró que la ausencia de unocultamiento de la asignación adecuado se asocia con lapresencia de sesgo. Se demostró que los ensayos con medidasde ocultamiento inciertas proporcionan estimaciones máspronunciadas de los efectos del tratamiento que los ensayos queadoptaron medidas adecuadas para el ocultamiento de losesquemas de asignación, pero menos pronunciadas que losensayos con un ocultamiento inadecuado (Chalmers 1983;Schulz 1995 1994). En consecuencia, se incluyeron estudiosque se acomodan a las categorías A y B, mientras se excluyeronaquellos del grupo C.

Evaluación de la calidad

Los mismos dos revisores (LF y JGE) evaluaron la calidadmetodológica de cada ensayo. Se calificó la calidad de lametodología de cada ensayo seleccionado mediante elcegamiento y la pérdida, según describe Jadad 1996..

Extracción de los datos

Los mismos dos revisores (LF y JGE) obtuvieron los datos deforma independiente y los verificaron de forma cruzada. Sediscutieron todas las discrepancias.

Para cada medida de resultado, se buscaron datos sobre cadapaciente. Para permitir un análisis del tipo intención de tratar(intention-to-treat analysis), se buscó la informaciónindependientemente del cumplimiento del tratamiento, siposteriormente se consideró el paciente como no elegible, o sise excluyó el paciente del tratamiento o del seguimiento porotra razón.

Los estudios pueden incluir un período de titulación previo ala fase de asignación aleatoria del estudio. No se utilizaron datosprovenientes de estos períodos de titulación sin asignaciónaleatoria para evaluar la seguridad o la eficacia debido a quelos pacientes, en general, no fueron asignados al azar o no seocultaron las asignaciones a la dosis o al tratamiento.

Análisis de los datos

Para las variables continuas u ordinales (como puntuaciones depruebas psicométricas, escalas de impresión clínica global yescalas funcionales y de calidad de vida) los principalesresultados de interés fueron las puntuaciones de la evaluaciónfinal (corregidas para el valor inicial) y los cambios en la

puntuación desde el inicio (es decir, previos a la asignación alazar y durante la asignación al azar) hasta la evaluación final.Si los datos de la escala ordinal aparentemente presentaron unadistribución cercana a la normal, o si el análisis que realizaronlos investigadores sugirió que las pruebas paramétricas eranapropiadas, se trataron las medidas de resultado como datoscontinuos. La puntuación inicial de la evaluación fue la últimaevaluación disponible, con una duración no mayor de dos mesesantes de la asignación al azar. Se agruparon las medidas deresultado en "dominios" y estos dominios consistieron en másde una escala. Por esta razón, se utilizaron las diferencias demedias estandarizadas en los metanálisis de las variablescontinuas.

Para los resultados binarios como la impresión global de lamejoría, la internación y la muerte, el punto final fue de interésen sí mismo y se utilizó el método de Peto del "odds-ratiotípico".

Se hizo una prueba para la heterogeneidad del efecto deltratamiento entre ensayos mediante una estadística estándar deji cuadrado. En el caso de que una prueba de heterogeneidadresultara negativa, se calculó una estimación ponderada delefecto típico del tratamiento entre los ensayos, el "odds-ratiotípico" (es decir, el odds de un resultado desfavorable entrepacientes asignados al tratamiento con el odds correspondienteentre los controles), mediante la utilización de la prueba delrango logarítmico de Peto adaptada a los datos ordinales.(EBCTCG, 1990). Sin embargo, si se observaron pruebas deheterogeneidad del efecto del tratamiento entre los ensayos, secombinaron sólo los resultados homogéneos, o se utilizó unmodelo de efectos aleatorios (en este caso los intervalos deconfianza son mayores que los de un modelo de efectos fijos).

Las hipótesis adicionales a probar eran que el piracetam nopresenta efectos diferenciales, cuando se compara con placebo,para algunos subgrupos de pacientes:1. Edad (> 65 cinco años versus = < 65 cinco años)2. Sexo (masculino versus femenino)3. gravedad del deterioro cognitivo al inicio del estudio (definidamediante cada escala cognitiva, por ejemplo leve, MMSE 26-18,y moderada, MMSE 17-10)4. dosis5. duración del tratamiento;

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

En el proceso de esta revisión se revisaron exhaustivamente 68estudios durante un período de publicación de 28 años, desde1972 hasta el presente. Durante ese período el piracetam seencontró disponible en muchos países de Europa, por razonesdistintas a las de investigación. El tipo y los métodos de losensayos a menudo reflejan el período de tiempo en el que serealizaron los ensayos. Muchos de los estudios realizados fueronestudios cruzados (cross-over) a corto plazo, un trabajo deinvestigación que dista de ser el ideal para los trastornos


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crónicos del deterioro cognitivo y la demencia. No seencontraron pruebas sobre el período de lavado (washout)adecuado para estos estudios ni sobre el poder estadístico delos estudios para detectar un efecto del período.Lamentablemente, para muchos de estos estudios, no sepudieron obtener los datos del primer período.

En el período de tiempo en el que se realizó estos estudios, selogró un progreso considerable en la clasificación de lademencia y el deterioro cognitivo y los subtipos de demencia,que incluyen la enfermedad de Alzheimer y la demenciavascular. Lamentablemente, muy pocos de estos estudiosincluidos incorporaron criterios de diagnóstico actualmenteaceptables. De los 26 estudios incluidos sólo uno definió lossujetos mediante una combinación de criterios DSM yNINCDS-ADRDA: cuatro de los estudios utilizaron criteriosDSM: tres utilizaron criterios NINCDS-ADRDA, y uno utilizócriterios ICD. A menudo fue difícil determinar mediante quéfiltro de diagnóstico los pacientes llegaron a los investigadoresy, por lo tanto, la generalización de los estudios es difícil deevaluar. El rango de deterioro cognitivo que los sujetospresentaron varió desde quejas subjetivas mínimas hasta lasúltimas etapas de demencia grave en individuos internados.

El informe de estos estudios fue también variable y refleja lasnormas aceptadas de los informes de la época.Lamentablemente, esto a menudo no permitió la obtención dedatos de los estudios porque las diferencias del valor inicialfueron rara vez informadas en las variables continuas. Si seinformaron las medias, rara vez se indicó la varianza y lasmedias más frecuentes de los informes incluyeron unaestimación aproximada de la probabilidad de que el evento sedebiera al azar. La gran variación en los criterios de diagnósticoy los tipos de pacientes incluidos en los estudios y la escasezde los datos obtenidos, no permitieron analizar los subtipos dedeterioro cognitivo o de demencia por separado.

Se encontró una amplia gama de instrumentos utilizados paramedir varios aspectos de la cognición entre los estudios y dentrode los estudios individuales. Esto generó grandes problemascon las comparaciones múltiples dentro de los estudios. No seprestó atención al requerimiento de que los instrumentos debenser sensibles al cambio. No se encontraron pruebas de que losinvestigadores decidieron a priori las medidas primarias deresultado. Esto enfatiza la necesidad de que cualquierinterpretación de estos datos sea extremadamente conservadoraporque no se tuvieron en cuenta consideraciones estadísticaspara las comparaciones múltiples.

La dosis de piracetam osciló entre 2,4 g/día y 9 g/día. Elfármaco fue aparentemente bien tolerado en todos los estudios.Se debe enfatizar la relativa brevedad del tratamiento, sólo tresestudios observaron los efectos del tratamiento durante unperíodo mayor que tres meses, y sólo uno trató pacientes durantemás de seis meses. En vista de la naturaleza crónica de lasquejas por el deterioro cognitivo y la demencia, y casi con lacerteza de que el tratamiento requiere una duración de tiempo

más larga, se espera que este tratamiento se estudie para almenos seis meses con algunos datos disponibles para un año.

CALIDAD METODOLÓGICA

Todos los estudios incluidos cumplieron al menos con lacategoría B de los criterios de asignación al azar. Se estimó quealgunos de los estudios con asignación aleatoria presentarontamaños de grupos desproporcionados, pero se asumió que estofue debido al azar. Se asumió que los estudios que no utilizaronlas palabras "asignación aleatoria" en la asignación de lossujetos no fueron aleatorios y se excluyeron. Según los criteriosde Jadad 1996, se evaluaron todos los estudios incluidos parael cegamiento y los retiros.

Todos los estudios excepto el estudio de Gallai 1991 informaronque los estudios se realizaron en condiciones de doble ciego.Desafortunadamente, casi no se encontraron descripciones sobrecómo se logró esto. El estudio realizado por Gallai y cols., eracon cegamiento simple y esto pudo influenciar sustancialmentelos resultados en términos de impresión global de cambio. Poresta razón, se realizó el metanálisis de la impresión global decambio con y sin la inclusión de este estudio.

Sólo tres de los estudios, Israel 1994, Lloyd-Evans 1979 yVencovsky 1980, informaron un número de retiros significativo.Se debatió la utilidad de esta medida de calidad porque muchosestudios no informaron los retiros, y sólo informaron los sujetosincluidos en los análisis. Este puede ser el caso de este estudioporque muchos estudios no informaron retiros. No se incluyeronlos datos de estos estudios en los metanálisis debido a laincapacidad para obtener datos y, por lo tanto, no hubonecesidad de realizar un análisis de sensibilidad mediante larepetición de los análisis con la exclusión de estos estudios.

RESULTADOS

La impresión general del informe de los estudios fue que elpiracetam es beneficioso. De los 26 estudios incluidos, sólodiez fueron ambiguos o no encontraron beneficios. Los estudiosrestantes encontraron al menos algunos beneficios de lautilización de piracetam. Lamentablemente, muchos de estosestudios fueron de diseño cruzado (cross-over) y lasconsideraciones metodológicas casi completamente descartanestas pruebas. De los datos que se combinaron, hubo sólo unresultado en el que se encontró disponible una cantidadsignificativa de pruebas y esto fue para la impresión global decambio. Se encontraron pruebas de heterogeneidad en losresultados de los estudios individuales, prueba de ji cuadrado= 20,8 (gl = 5). Mediante la utilización de un modelo de efectosfijos, el odds-ratio para la mejoría en los sujetos tratados conpiracetam en comparación con los sujetos tratados con placebofue 3,55 (IC del 95%: 2,45; 5,16). Si se utilizó un modelo deefectos aleatorios, el odds-ratio fue de 3,47 [1,29; 9,30]. Si seexcluye el estudio realizado por Gallai y cols. (ver "Calidad


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metodológica") todavía se encuentran pruebas de heterogeneidadentre los estudios, prueba de ji cuadrado = 20,86 (gl = 4). Si seutiliza un modelo de efectos fijos esto produce un odds-ratiode 3,36 [2,29, 4,99]. Si se utiliza un modelo de efectosaleatorios, el odds-ratio es 2,89 [1,01; 8,24]. Esta últimaestimación es el método más conservador de evaluación deestos datos y todavía sugiere la evidencia, probablementemarginal, de una mayor probabilidad de observar mejorías enaquellos individuos tratados con piracetam en comparación conplacebo. Se calcularon estas estimaciones sobre la base de datosde los sujetos que completaron el tratamiento en lugar de unanálisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis)que no se pudo obtener de los informes.

Las pruebas restantes de los efectos para la cognición, y otrasmedidas no son concluyentes. Se encuentran pruebas de unatendencia pequeña para los efectos beneficiosos pero la cantidadde datos que se pudieron obtener fue pequeña en relación conel número total de sujetos tratados. Las pruebas más importantesal respecto son para las medidas de dependencia pero ladiferencia de medias estandarizada estadística más apropiadano es significativamente diferente del azar a un valor de p de0,05 (de dos colas).

DISCUSIÓN

A pesar del uso generalizado del piracetam, la cantidad y lacalidad de las pruebas son malas. Se realizaron muchos de losestudios en sujetos que no fueron clasificados según los criteriosestandarizados. Los sujetos fueron tratados durante períodosde tiempo cortos, la gran mayoría se estudió durante tres meseso menos. La utilización de escalas cognitivas objetivas sensiblesal cambio fue otra grave omisión en este conjunto de pruebas.Muchos estudios evaluaron múltiples medidas de resultado, yno las ajustaron para las comparaciones múltiples. A menudo,los informes incluyeron datos sobre los que se realizaroncomentarios de las "diferencias significativas entre los grupos".

De los resultados evaluados en esta revisión, sólo la impresiónsubjetiva de cambio global del investigador contenía datosdisponibles significativos para la inclusión en el metanálisis.Esta encontró algunas pruebas de un efecto positivo, aunquedespués de la exclusión de un único estudio con cegamientosimple y al permitir una marcada heterogeneidad entre losestudios, la estimación del efecto sólo alcanzó significaciónestadística.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

En esta etapa, las pruebas disponibles de la bibliografíapublicada no apoyan la utilización de piracetam en eltratamiento de personas con demencia o deterioro cognitivo.

Implicaciones para la investigación

Muchos de los estudios concluyeron que no se encontraronefectos beneficiosos con este fármaco. Se encontraron pruebaslimitadas de beneficios en estudios a corto plazo para laimpresión global subjetiva. El uso potencial de este fármacopudo ser evaluado más profundamente mediante los siguientesmétodos:

1) No se pudieron obtener datos de la mayoría de los estudios.Una revisión de los datos de un paciente individual produceinformación valiosa sobre el tamaño de los efectos con eltranscurso del tiempo y también dentro de grupos de diagnósticoadecuados.

2) Se necesitan ensayos con una asignación aleatoria depiracetam en pacientes con diagnóstico de demencia del tipode Alzheimer o demencia vascular realizado mediante criteriosde diagnóstico aceptados, ICD 10 o DSM IV oNINCDS-ADRDA. Los ensayos de piracetam deben tener unaduración de al menos seis meses y preferentemente más. Losinstrumentos cognitivos globales que son sensibles al cambio,p.ej., ADAS, deben ser utilizados como medidas de resultadoprimarias y también como la Impresión clínica global de cambiodel médico. También se deben incorporar en estos estudios losefectos del piracetam para los niveles de dependencia y lacalidad de vida del cuidador.

AGRADECIMIENTOS

El Dr. Flicker realizó esta revisión durante un período sabáticode la Universidad de Melbourne.

El Dr. Flicker agradece el apoyo y el asesoramiento del Sr.Peter Smith, Coordinador del Grupo Cochrane de Demencia yTrastornos Cognitivos (Cochrane Dementia e CognitiveImpairment Group) y a la Sra. Jacqueline Birks, Estadística delGrupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos. La Sra.Dymphna Hermans realizó la nueva búsqueda en noviembrede 2000.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

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Recursos internos

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REFERENCIAS

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und die klinische Symptomatik bei Patienten mit vaskularer unddegenerativer Demenz--Ergebnisse einer randomisierten klinischenVergleichsstudie]. Zeitschrift-fur-Gerontopsychologie-and-psychiatrie1994;Sep-Vol-7(3):an exploratory reanalysis of a controlled clinical studyof 130 inpatients with dementia syndrome taking piracetam.

Referencias adicionales

APA 1987American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders. 3rd , revised Edition. Washington, DC: AmericanPsychiatric Association, 1987.

Chalmers 1983Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith H, Junior. Bias in TreatmentAssignment in Controlled Clinical Trials. N Eng J Med 1983;309:1358-61.

Deberdt 1994Deberdt W. Interaction between psychological and pharmacologicaltreatment in cognitive impairment. Life Sci 1994;55(25-26):2057-66.

DSMMDAmerican Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders. 3rd edition revised. American Psychiatric Association1987;3rd edition revised.

Jadad 1996Jadad A, Moore R, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds J, Gavaghan D,McQuay H. Assessing the quality of reports of randomised clinical trials:Is blinding necessary?. Controlled Clin Trials 1996;17:1-12.

McKhann 1984McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM.Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease: Report of the NINCDS-ADRDAWork Group under the auspices of Department of Health and HumanServices Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;4:939-944.

Schulz 1995Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Failure to conceal treatmentallocation schedules in controlled trials influences estimates of treatmenteffects: an analysis of 250 trials in 33 meta-analyses. Atlanta: Center forDisease Control and Prevention. JAMA 1995;273:408-412.


Página 11


TABLAS

Characteristics of included studies

Chouinard 1983Study

Randomised, double blind, placebo controlled, parallel study.Methods

60 subjects with mild diffuse cerebral impairment. 22 men and 38 women. Diagnosesinclude schizophrenia (n=34), affective disorder (n=24) or mild organic brain syndrome(n=2). Age range 54-80 years.

Participants

3 groups treated for 12 weeks 1) Piracetam 2.4 g/day 2) Piracetam 4.8 g/day 3) placeboInterventions

Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG)Crichton Geriatric Rating ScaleNurse administered 6 point Clinical Global Improvement (CGI)Brief Psychiatric Rating ScaleWechsler Adult Intelligence ScaleWechsler Memory ScaleRey FigureExtrapyramidal rating Scale of Chouinard

Outcomes

Adjusted scores presented with no indication of variance and therefore data could notbe extracted.

Notes

AAllocation concealment

Croisile 1993Study

Randomised, double blind, placebo controlled parallel study.Methods

33 subjects with a diagnosis of probable Alzheimer's Disease made by NINCDS ADRDAcriteria. Only 30 completed the study, 18 female - mean age 66.1 (7.8).

Participants

Piracetam 8 g/day or Placebo given for 1 year.Interventions

Mini Mental Status Examination (MMSE)Mongomery and Ashberg Depression Rating Scale (MADRS)Activities of Daily Living (Blessed A)Language by the Aphasia BatteryVisuo-verbal Learning TestRey 1,2 and 3Three digit span testsRemote semantic memoryRecent incident memoryLogical memory

Outcomes

Notes


Davidson 1987Study

Randomised double blind, placebo controlled crossover trial.Methods

7 male, 3 female met NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimer's diseaseAge range 56-72 years

Participants

Treatment for 1 week onlyThree groups1)Piracetam 8g/day plus lecithin, 2)Piracetam 8 g/day plus placebo, 3)Placebo plusplacebo

Interventions

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ADAS Total ScoresOutcomes

Data could not be extracted from first period.Notes

BAllocation concealment

Diesfeldt 1978Study

Randomised double blind placebo controlled crossover studyMethods

8 subjects, all women, who were inpatients in a psychogeriatric nursing home. Meanage 80.6 years, range 73-89 years.

Participants

3 phases of 15 weeks. First phase run-in for all subjects. Second and third phasessubjects randomly allocated to Piracetam 4.8 g/day or placebo.

Interventions

Used the Beoordelingsschaal voor Oudere Patienten (BOP) score which is a 35 itemscale inwhich factor analysis has demonstrated 6 groups - Dependency 1,Aggressiveness 2, 3 a)physical disability 3 b) depression and 3 c) mental disability and4) Inactivity.Also Lowenfeld Mosaic Test and Isaacs Block Sorting.

Outcomes

Notes


Fioravanti 1991Study


90 "geriatric" subjects with mild to moderate cognitive impairment. 84 completed thestudy. 50 men, 34 women. Mean age 72.1 years.

Participants

2 phases each of 8 weeks separated by a 4 week washout. Subjects given eitherPiracetam 6g/day for 4 weeks followed by Piracetam 3g/day for 4 weeks or alternativelyPlacebo for 8 weeks.

Interventions

Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG)Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD)Toulose-Pierron Attention Test (TP)Randt Memory Test (RMT)Labyrinth TestBehavioural Observation Test

Outcomes

Data from the first period of this crossover study could not be extracted.Notes


Fleischhacker 1986Study

Randomised, double blind placebo controlled parallel studyMethods

24 subjects who had evidence of organic mental disorder secondary to alcohol. Thestudy did not commence until the symptoms of acute alcohol withdrawal had subsided.17 male, 7 females aged between 20 and 55 years

Participants

3 Groups treated for 42 days Piracetam 24g/day, Piracetam 6g/day and PlaceboInterventions

Syndomkurztest Subtests A to E (SKT)Verbal Comprehension Testd-2 testPauli test (Attention and Concentration)Critical Flicker Fusion

Outcomes

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Data could not be extracted from published report.Notes


Gainotti 1989Study

Randomised, double-blind, placebo controlled parallel study.Methods

45 patients with history of slowly progressive deterioration of cognitive function andlabelled as dementia but not classified by any criteria. (Excluded multi-infract dementiacases by Hachinski score)

Participants

3 groups each treated for 90 days1) Piracetam 2.4 g/day2) Oxiracetam 2.4 g/day3) Placebo

Interventions

Rey's 15 word memory testImmediate visual memoryWord Fluency and phrase constructionRaven's coloured matrices (visuospatial)Copying drawings.

Outcomes

Data from tests could not be extracted.Notes

DAllocation concealment

Gallai 1991Study

Single blind, randomised parallel studyMethods

48 subjects, 36 women and 12 men. Mean age 67.7 (5.5) years with cognitiveimpairment determined by MMSE of between 15-25

Participants

3 groups, treated for 3 months 1) Piracetem 2.4 g/day 2) Oxiracetam 1.6g/day 3)PlaceboInterventions

Electrophysiological tests P300Mini-Mental State Examination (MMSE)Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG)Hamilton Rating Scale (HRS) for DepressionGlobal Deterioration Scale (GDS)Global Clinical Assessment

Outcomes

Note: Raters probably not blinded to treatment allocationNotes


Growdon 1985Study

4 studies described - only "experiment 1" fulfilled criteria of unconfounded placebocontrolled study.This study was a randomised double-blind crossover study

Methods

4 subjects who probably fulfilled NINCDS-ADRDA criteria for Alzheimers diseaseAged 56-70 years, 2 male

Participants

Piracetam 6.6 g/day for 3 weeksInterventions

Neuropsychological batteryOutcomes

Scores not presented. Reported that 3/4 better on Piracetam than Placebo but orderof treatment of crossover not given

Notes


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Gustafson 1978Study

Randomised double-blind cross-over study with 3 treatments - 4 weeks on eachtreatment with 4 weeks washout between treatments

Methods

9 subjects, mean age 61.7 (10.2) years range 48-75Cognitive complaints with no definite criteria

Participants

Piracetam 4.8 g/dayPiracetam 9.6 g/dayPlacebo

Interventions

Critical flicker fusionReaction Time (RT)Colour word TestVerbal MemoryDigit SpanSequence memory

Outcomes

Reports no significant changes with no data presented.Data could not be extracted.

Notes


Hermann 1987Study

Randomised, double-blind, placebo controlled parallel study.Methods

130 psychogeriatric inpatients with organic brain syndrome as determined by ICD.Thesubjects were aged between 65 and 85 years, mean age 75 years, 80 female and 50male

Participants

Piracetam 4.8g/day or Placebo for 12 weeks.Interventions

Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG)Beurteilungsskala fur geriatrische Patienten (BGP)Clinical Global Impression (CGI)Syndrom-Kurztest (SKT)Benton Test (BT)

Outcomes

Data for SCAG, BGP, SKT and BT were not able to be extracted.Notes


Israel 1994Study

Double blind randomised trial3 randomised parallel groups which were then given a memory training program in acrossover study design.

Methods

162 subjects, 26 men and 136 women mean age of 68.7 (7.8) years. They fulfilledworking criteria for age associated memory impairment ie they complained of memorycomplaints and scored 1SD below the mean for young adults on Israel's (1988) testbattery. They all scored greater than 26 on MMSE

Participants

3 groups - Piracetam 4.8 g/day, Piracetam 2.4g/day and Placebo for 3 months.However because much of the study design is confounded with memory training programonly half the subjects had 6 weeks of treatment unconfounded with memory trainingprogram.

Interventions

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Free recall memory tests - Israel's Memory Battery (Israel 1988), Reys Word RepititionTest and Memory Functioning Questionnaire, a Cognitive Difficulties Scale, subjects'own rating of memory abilities on a 7 point Likert scale,.Global evaluation on a 4 point scale

Outcomes

27 patients withdrew, 10 patients during the first half. Used a crossover analysis andno data presented for parallel group analysis and unable to extract data unconfoundedfor memory training.

Notes


Kretschmar 1976Study

2 studies presented only 1 in detailDouble blind placebo controlled randomised parallel study

Methods

There were 78 subjects, 61 women 17 men, with average age of 73.2 years. All subjectswere diagnosed with the psychoorganic syndrome of old age.

Participants

Piracetam 4.8 g/day for 6 weeks or Placebo.Interventions

Based on a 20 item symptom rating scale of Gottfried, Cronholm and Schalling, withglobal interpretation of improvement or not.

Outcomes

Data presented on the scale of Gottried et al. unable to be extracted. 27/39 patientson high dose Piracetam improved on CGI compared to 12/39 patients on placebo. Notetwo duplicate publications.

Notes


Lloyd-Evans 1979Study

Randomised, double blind placebo controlled crossover study.Methods

102 (not 109) subjects from old people's residential homes said to have "dementia" or"chronic brain failure" but no diagnostic criteria used.

Participants

12 weeks of Piracetam 2.4g/day or placebo.Interventions

Aterioscerosis Score derived from a medical examination, Activities of Daily LivingScore (ADL), Mental Status Questionnaire (MSQ) and a battery of 19 items from 7psychological tests which include memory, language, planning and registration. Howeverthe data from the medical examination and ADL were not presented.

Outcomes

Did not use intention-to-treat analysis. Only data from 78 of 102 subjects availablebecause of administration and compliance difficulties in 24 subjects. In addition nomarkers of compliance in 43 subjects and 6 subjects developed intercurrent illnessresulting in a second analysis of 29 patients. Analysis was only presented utilising thecross-over design. Data could not be extracted from the report of the study.

Notes


Macchione 1976Study

Randomised double blind placebo controlled parallel study.Methods

182 subjects (172 in some parts of the manuscript) mean age 74.6 (10.4) years longterm residents in a geriatric home. All suffered with cerebral psychorganic syndrome.No standardised criteria given.

Participants

Piracetam 2.6 g/day (1.6 g orally and 1g intramuscular injection) or Placebo for a periodof 6 to 8 weeks.

Interventions

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Overall assessment, symptoms of asthenia, anxiety, psychomotor disturbances, memorydisturbances, inability to adapt to surroundings and distraction assessed on a threepoint scale - improvement, no change and worse.

Outcomes

Notes


Mindus 1976Study


18 normal subjects median age 56 years, range 47-73.Participants

2 periods, Piracetam 4.8 g/day for 4 weeks as opposed to placebo for 4 weeks.Interventions

Digit Symbol TestBourdon-Wiersma TestSpoke TestPatient Self ratingGlobal impression of psychologistTwo choice reaction timeCritical flicker fusionKrakau Visual AcuityTapping

Outcomes

Data could not be extracted for first period of study.Notes


Parnetti 1985Study

Randomised, placebo controlled, 2 x 2 factorial parallel study.Methods

80 subjects with less then 6 months "mental deterioration". No standardised criteriaused. All subjects aged over 65 years, mean 72 (9) years.

Participants

4 Groups1) Placebo2) Piracetam 4.8 g/day3) Pentoxifylline 1.2 g/day4) Pentoxifylline 1.2 g/day plus Piracetam 4.8 g/dayAll treatments given for 12 weeks, washout for 4 weeks and then same treatment againfor 11 weeks.

Interventions

Verbal Fluency test (WF)Sentence Construction (SC)Rey's 15 words (15W)Visuo-spatial tests (PM'47),Immediate Visual Memory (IVM), andConstructive apraxia (CA)

Outcomes

Notes


Pierlovisi 1991aStudy

Two studies Both includedBoth studies randomised double-blind placebo controlled parallel studiesFirst study presented here

Methods

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Study 1 - 12 patients, 6 males and 6 females, mean age 64 years, range 61-75 yearswith a diagnosis of probable Alzheimer's Disease made on DSM III R and NINCDSADRDA criteria

Participants

Study 1 - Two groups, Piracetam 9g/day or placeboInterventions

EEG studiesTrail making Test ATests of dementia (BEDc) Signoret et al 1988Weschler Adult Intelligence Scales (WAIS)

Outcomes

Notes


Pomara 1984Study

Randomised, double blind placebo controlled crossover study.Methods

9 subjects, 5 males and 4 females, mean age 67 (range 55-75), all met DSM III criteriafor Primary Degenerative Dementia.

Participants

3 periods, each of 2 weeks. No washout period.1) Placebo + Placebo2) Piracetam 4.8g/day plus placebo3) Piracetam 4.8g/day plus Lecithin 20g/day

Interventions

Buschke's Selective Reminding TaskSimple visual reaction TimeSperling Task

Outcomes

Unable to extract data from first periodNotes


Prudhomme 1990Study

Randomised, double blind placebo controlled crossover studyMethods

30 subjects aged 60 to 85 years, 21 females with intellectual deterioration but nodiagnostic criteria applied

Participants

2 Periods Piracetam 4.8 g/day or placebo each of 90 daysInterventions

Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG)WAIS memoryRey's PRMVerbal fluency

Outcomes

Data from first phase not able to be extracted from manuscript.Notes


Reisberg 1982Study

Two studies reported in this paperFirst study is a randomised, double blind, placebo controlled crossover study and isincluded.The second study is an uncontrolled open study of piracetam combined with cholineand is not included.

Methods

20 subjects, 12 females and 8 males, mean age 71.5 years range 61-85 years all witha diagnosis of primary degerative dementia made by DSM- III criteria.

Participants

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2 periods of 4 weeks separated by a 1 week washout period. One period Piracetam7.2 g/day was administered, the other period placebo was given.

Interventions

Verbal memoryVisual memoryVerbal associative memoryAssociative memoryPerceptual speedFlexibility of closureDigit symbol substitution testContinuous performance Test

Outcomes

Impossible to extraxt data from first phase from published manuscriptNotes


Sano 1990Study

Double blind randomised placebo controlled parallel study.Methods

20 patients with Parkinson's Disease. 19 of these patients also met DSM III criteria fordementia and the other patient had moderate cognitive impairment. Mean ageapproximately 73 years range 49-84.

Participants

Two groups1) Piracetam 3.2 g/day for 12 weeks followed by 4.8 g/day for 12 weeks2) Placebo

Interventions

Modified Mini-Mental Status Examination (mMMS) Maximum Score 57Buschke's Selective Reminding Test (SRT)Digit symbol subtest of the WAIS (DSYM) - A test of visual motor performanceControlled Word Association Test (CFL)Category Naming (CATEG)Reaction Time (RT)Continuous Performance TaskSickness Impact Profile (SIP) completed by informantGlobal rating of neuropsychological performance

Outcomes

5 subjects did not complete the study, 4 in the Piracetam group and 1 in the placebo.Data presented in paper have been reclassified into a 3 point ordinal scale and are notable to be extracted. Neuropsychological global rating has been assumed to representclinical global assessment.

Notes


Schmidt 1991Study

Randomised double blind placebo controlled parallel studyMethods

101 motorists who scored in the lower half in the Vienna determination test (reactioncapacity). Mean age 62 years, range 48-76 years.

Participants

Two groups treated for 42 daysPiracetam 4.8 g/dayPlacebo

Interventions

Emotionality inventory (EMI-B)Tracking/Reaction test for driving performanceDriving performance tests

Outcomes

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5 subjects (3 from the Piracetam group and 2 from the placebo group) were excludedfrom the analysis. The use of only specific driving orientated tests resulted in no databeing extractable.

Notes


Trabant 1977Study

Randomised, double blind placebo controlled parallel study.Methods

40 subjects labelled with "cereborvascular insufficiency". Average age 59 years with42% female.

Participants

Piracetam 4.8 g/day or Placebo for 6 weeksInterventions

Used a scale based on 13 symptoms rated as better, unchanged or worse.Also used a subjective rating scale determined by the researcher of improvementcompared to previous treatment - this is in essence a clinical global impression.

Outcomes

Notes


Vencovsky 1980Study

Randomised double blind placebo controlled parallel studyMethods

43 patients from a psychogeriatric hospital - all subjects greater than 65 years of age,14 men and 29 women said to have senile or atherosclerotic dementia but no diagnosticcriteria used.Piracetam group's average age was 71 years and in the placebo group 76 years.

Participants

Two groups - Piracetam 2.4 g/day for 6 weeks or placeboInterventions

EEGQ scale of Gottfries and Cronholme (psychological inventory)Weschler's Memory TestOHP Scale - Observational scale by Intermediate medical staff

Outcomes

Paper was translated from the original Czech92 subjects started the treatment. 14 did not finish the study, another 14 died and theremaining 21 patients were ongoing at the time of the study report.Data could not be extracted from the published report

Notes


Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

Report does not mention randomisationAbuzzahab 1977

Report does not mention randomisationAbuzzahab 1978

No placebo groupAguglia 1995

This study assessed piracetam in the treatment of symptoms of alcohol withdrawal and notfor cognitive impairment or dementia

Barnas 1987

This study assessed Piracetam in the treatment of the symptoms of alcohol withdrawal andnot for cognitive impairment or dementia.

Barnas 1990

Report does not mention randomisation.Bertoldin 1990

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Used in the treatment of chronic alcoholism not for cognitive impairment or dementiaBinder 1974

Piracetam used in the treatment of chronic alcoholism not for dementia or cognitiveimpairment.

Binder 1976

No placebo groupBorromei 1985

Assessment of Piracetam for acute alcohol withdrawal, not dementia or cognitive impiarment.Buranji 1990

Outcome measure not cognitive functionCorona 1983

ConfoundedCorona 1989

A review onlyDeberdt 1994

Study is double blind but does not mention randomisation.Delwaide 1975

Outcome measure not cognitive functionDestee 1984

Not a measure of functionDormehl 1999

No placebo control and confounded with cholineFriedman 1981

Review onlyGertz 1983

Review onlyGouliaev 1994

Duplicate publication of Growdon et al 1985Growdon 1986

Summarises data obtained from paper by Herrmann et Kern 1987Herrmann 1991

Reanalysis of study of Hermann and Kern 1987Herrmann 1992

Review - No data on study of PiracetamHollander 1986

Assesses the use of Piracetam in acute stroke rather than in dementia and cognitiveimpairment.

Kartin 1979

N = 1 study, that is there was only one patient treated with piracetam in a multiple cross-overdesign.

Larson 1993

Outcome measure is hemichorea, not cognitive functionMateo 1996

Not a study - Commentary onlyMielke 1996

Review onlyMondadori 1996

Outcomes only included cellular physiological measures and not clinical outcomesMoriau 1993

Did not use randomised control group but used age matched controls instead.Oepen 1985

No placebo groupOlivella 1981

No placebo groupParnetti 1991

2 similar parallel groups but not random allocationPasseri 1990

no analysable dataPasseri 1994

Piracetem used for the treatment of acute stroke.Platt 1993

Described as trial but no analysable dataPrud'homme 1994

Study of the use of Piracetam in detoxification of people with alcohol abuse.Romildo-Bueno 1974

No placebo group; outcome measure not cognitive functionSaletu 1980a

Piracetam not given for more than one dose ie not more than one daySaletu 1980b

Página 21




Piracetam not given for longer than 1 day.Saletu 1984

Confounded with lecithinSamorajski 1985

Confounded with Ifosfamid.Scheef 1983

No analysable dataSebban 1994

Used for alcohol withdrawal not dementia or cognitive impairmentSkondia et al 1985

Confounded with lecithinSmith 1984

Assessment of treatment for alcohol withdrawal not cognitive impairment or dementia. Studyalso confounded with chlormethiazol

Snel 1983

Report does not mention randomisationStegink 1972

Study does not mention random allocation to study groupsTemkov 1980a

Duplicate publication (in Bulgarian) of Temkov et al 1980 (a)Temkov 1980b

Does not measure cognitive functionTsounis 1994

Confounded with lecithinTudorache 1990

Review onlyVernon 1991

Reanalysis of three previous studies for cost effectiveness.Vlietinck 1993

No evidence of randomisation with groups of vastly different size. Also no placebo group -a comparison of 4 active treatments.Translated form Polish

Wasilewski 1981

Subjects not randomised - observational studyYonchev 1991

No Placebo control group - Nimodipine was compared with PiracetamZirm 1994

CARÁTULA

Piracetam para la demencia o el deterioro cognitivoTitulo

Flicker L, Grimley Evans J.Autor(es)

-La búsqueda original se realizó en 1997. LF realizó la búsqueda.-En noviembre de 2000 la oficina del CDCIG implementó la estrategia debúsqueda pero no se identificaron nuevos estudios para la inclusión. Se

Contribución de los autores

identificaron dos publicaciones duplicadas adicionales del estudio de Israel(1994) y se identificaron 14 nuevos estudios que se agregaron a la lista deestudios excluidos. Estos estudios fueron calificados por un único revisor, JGE.No se hicieron cambios importantes en el texto de la revisión.

-CDCIG editor de contacto: J. Grimley Evans

La información no está disponibleNúmero de protocolo publicadoinicialmente

1998/2Número de revisión publicadainicialmente

Página 22



20 mayo 2001Fecha de la modificación másreciente"

19 febrero 2001"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Noviembre 2003: En enero de 2002 se recibió un revisor belga de piracetamen proceso de publicación. Los revisores belgas lograron tener acceso amuchos estudios no publicados de los fabricantes (en el pasado se intentópero no se los pudo obtener). Estos datos no cambian sustancialmentelas conclusiones de la revisión Cochrane original. La actualización deberíaaparecer en el número 2/2004

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

02 julio 2003Fecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Prof Leon FlickerProfessor of Geriatric MedicineDepartment of Medicine-RPHUniversity of Western AustraliaRoyal Perth Hospital Box X2213 GPOPerth6847Western AustraliaAUSTRALIATélefono: 618 9224 3992E-mail: [email protected]: 618 9224 2063

Dirección de contacto

CD001011Número de la Cochrane Library

Cochrane Dementia and Cognitive Improvement GroupGrupo editorial

HM-DEMENTIACódigo del grupo editorial

Página 23



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Cognición - Piracetam versus controles

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

-1.01 [-2.48, 0.46]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

108401 Prueba de memoria inmediata- continuos

0.03 [-1.82, 1.87]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

66203 Visuoespacial


30105 Planificación


62206 Cribaje (screening) cognitivogeneral


96307 Memoria diferida - continuos


30108 Prueba de afasia

02 Escalas globales de piracetam versus control


Nº deestudios

Resultado


84401 Escalas globales - continuos

3.55 [2.45, 5.16]Odds-Ratio de Peto IC del95%

477602 Impresión clínica global decambio

03 Dependencia - Piracetam versus Control


Nº deestudios

Resultado

1.64 [0.18, 3.09]Diferencia de mediasponderada (efectos fijos) ICdel 95%

38201 Escala de dependencia

04 Escalas de depresión - Piracetam versus control


Nº deestudios

Resultado


62201 Escalas de depresión -continuos

Página 24



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Cognición - Piracetam versus controles

01.01 Prueba de memoria inmediata - continuos

01.03 Visuoespacial

01.05 Planificación

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01.06 Cribaje (screening) cognitivo general

01.07 Memoria diferida - continuos

01.08 Prueba de afasia

Página 26



Fig. 02 Escalas globales de piracetam versus control

02.01 Escalas globales - continuos

02.02 Impresión clínica global de cambio

Página 27



Fig. 03 Dependencia - Piracetam versus Control

03.01 Escala de dependencia

Fig. 04 Escalas de depresión - Piracetam versus control

04.01 Escalas de depresión - continuos

Página 28



piracetam y memoria

Documents