Physiopathologie de l’hémostase en

chirurgie cardiaque avec CEC

Christine Mouton, Biologiste, Laboratoire d ’Hématologie, Hôpital Cardiologique, Haut Lévêque

Fev 2017

Hémostase en CEC de Chirurgie cardiaque

modèle unique d’activation systémique de la coagulation

induit une réaction systémique de « défense » de l’organisme, génère des stimulations cellulaires et plasmatiques

Réponse hémostatique et inflammatoire complexes

Enzyme clé : la Thrombine

Objectif de la prise en charge de l’hémostaseprévenir le potentiel prothrombotique per-opératoire, les complications hémorragiques per et post-opératoire, les dysfonctions d’organes lié à ces

réactions cellulaires.

Troubles de l’hémostase :coagulopathies

• Lié au statut du patient

• Lié à la procédure

• Type de chirurgie

• Circuit

• Priming

• Cas particuliers : hypothermie

UDPB : universal definition for perioperative bleeding

Critères proposés pour définir un saignement sévère ou massif [Dyke 2014]:

Saignement sévère Saignement massif

− Fermeture sternale retardée au bloc

− Volume du drainage thoracique sur les douze

premières heures : 1001 à 2000 ml

− Recours à la transfusion sanguine :

o 5 à 10 CGR,

o 5 à 10 Plasmas frais congelés

o avec ou sans plaquettes

− Reprise chirurgicale hémostatique.

− Fermeture sternale retardée au bloc

− Volume du drainage thoracique sur les douze

premières heures > 2000 ml

− Recours à la transfusion sanguine :

o > 10 CGR,

o > 10 Plasmas frais congelés

o avec ou sans plaquettes

− Recours au facteur VII activé recombinant

− Reprise chirurgicale hémostatique.

Statut hémostatique du patient en pré opératoire

• Augmentation du risque hémorragique : exposition transfusionnelle/reprise

� Tous les anticoagulants oraux doivent être arrêtés avant la chirurgie avec un délai variable fonction de la demi des molécules et de la fonction rénale

un relai par héparine n’est effectué que si le risque thrombotique est majeur : ETE de moins de 3 mois, FA avec ATCD AIT, relai AVK héparine si valves mécaniques

Statut hémostatique du patient en pré opératoire

• Bi thérapie plaquettaire. Reco arrêt clopidogrel ≤ 48 heures, ticagrelor 5 jours, prasugrel 7 j L’aspirine à faible dose (75 mg) doit être poursuivie dans la chirurgie coronaire (diminution mortalité)

• HAS bon usage des AAP 2012-Esper 2014-Karlsson 2008-Karkouti 2006

• L’âge, la surface corporelle et la présence d’une insuffisance rénale

� interventions de longue durée : chirurgie redux chirurgie combinée

La biologie en pré opératoire

� TP, TCA peu prédictifs du risque de saignement PO

� Le taux de plaquettes, d’hémoglobine et fibrinogène les plus prédictifs du risque hémorragique

� Un taux de fibrinogène inférieur à 2.5 gr/l est indépendamment associé à une augmentation du saignement en chirurgie coronaire mais pas d’association Fib pré opératoire et besoin transfusionnel en CGR Etudes à confirmer

Karkouti 2006 - Bosch 2013-Karlsson 2014).

Hémostase primaire

D’après physiologie et exploration de l'hémostase. Annie Bezeaud et Marie Claude Guillin. 2006

II Coagulation-Fibrinolyse

La génération de thrombine (GT) au cours de la CEC

Historiquement attribuée aux seuls circuitet éléments du circuit

Activation du FXII (voie contact lors du contact sang / circuit, éléments du circuit Travaux de Boisclair et al. Burman et al;

Activation même si patient déficient en FXIIPas de corrélation FXII/F1+2 de la prothrombine (F1+2)

Voie contact inhibé par l’aprotinine

En CECRôle sur le GT mais non isoléRôle sur la RI et la fibrinolyse

Voie tissulaire (voie physiologique)

Activation de la voie tissulaire (FT/FVIIa) (dissection-sang cavité pleuro-péricardique-cellulaires)

Les sources de FT multiples en CEC

Thrombine

sérine-protéase, t1/2 < 1mn, agit au site de la lésion.

Thrombin During Cardiopulmonary Bypass L. H Edmunds and coll.,Ann of thorac Surg vol 82, 6, 2006, 2315-22 .

The impact of cardiac ischemia and reperfusion on markers of activated haemostasis and fibrinolysis during cardiopulmonary bypass: comparison of plasma levels in arterial and coronary venous blood. G Kalweita and coll. Clinic of Cardiac and Thoracic Surgery, 2004.

Le systéme contact : un spectre multiple et délétère• Auto activation du FXIIa par les surfaces artificielles anioniques (circuit)

� Le XII déclenche la cascade de la coagulation : XI en XIa……=> thrombine

� Le FXII/KHPM transforme PK en Kallicreine (K)

� K active les neutrophiles : dommages tissulaires, expression de P selectine plaquettaire et endotéhlialeK clive le KHPM libérant la bradykinine (BK) : puissant vasodilatateur, augmente la perméabilité vasculaire et apparition d’oedèmes

� BK libère t-PA. Déclenchement réaction inflammatoire et de l’activité fibrinolytique

Circuit de CEC

FXII FXIIa

Activation de la voie contact

thrombine

PK KHPM

Kallicréine

Bradykinine

KHPM

Flux sanguin

Dommages tissulairesExpression P

selectines

Fibrinolyse Perméabilité vasculaire

Activation de la voie Tissulaire

Les sources de Facteur Tissulaire en CEC

3 types de cellules dans l’organisme

• Pas d’expression de FT : GR

• Expression constitutive FT :Cellules non en contact avec le sang « enveloppe hémostatique » extravasculaire : Fibroblastes de l’adventice des vaisseaux et cellules épithéliale.Tissus riches en FT : poumon, cerveau, cellules capsules foie rate rein.

• Expression inductible : Monocytes, macrophages, cellules endothéliales activés (sepsis ,TNFα,IL1,6, C5a), monocytes activés (adhérents au circuit/temps dépendant ), monocytes activés (présents dans APP). Microparticules issues de cellules neutrophiles.

The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Mackman. Anest Anal 2009

• Récepteur de haute affinité pour le FVII et le FVIIa• FVIIa seul facteur activé qui circule en faible qté (inactif sans FT)• FT cofacteur de l’auto activation du VII par le VIIa• FT/FVIIa active le FIX et le FX fixés sur une surface PL (plaquettes, monocytes

activés, CE, microparticules..)• FIXa (+ FVIII cofacteur) active aussi le FX • Le FXa + FVa = prothombinase qui transforme la prothrombine en thrombine

Activation FT/FVII

Procoagulantes

-Clive le fibrinogène en fibrine

-Activation du V, VIII et XI (propagation/amplification)

-active le XIII (stabilisation de la fibrine)

- Agoniste plaquettaire : PARs 1et 4, GPIb => release

les granules α ( ADP, sérotonine, TXA2)

-Augmente l’expression de la P sélectine (contacts

cellulaires)

Anticoagulantes

-se lie la thrombomoduline pour activer la

protéine C

-Induit la libération de t-PA et de libèration du TFPI

THROMBINE En CEC, génération de thrombine continue, avec une action systémique et non focalisée

Cellulaires

-sur monocytes

-cellules endothéliales : vWF

-Induit adhésion leucocytes aux CE

-Stimule la production de cytokines (IL6) ,

de NO/prostacycline par endothélium

-Inflammation/cicatrisation (prolifération)

Autres voies d’activations

• Acte chirurgical

• Effet circuit : contact initial du sang

/circuit

• La reperfusion du coeur

• Réinfusion du sang épanché dans le

péricarde sans traitement

• Post protamine

• Le contact sang-biomatériaux

adsorptions de protéines/

Dénaturation

• Formation de Microparticules

procoagulantes

• Activation du Xa par monocytes (CD11b/Mac1)

• Hémolyse (libération agonistes

plaquettaire ADP)

• Activation du complément/inflammation

GT et temps chirurgicaux

Régulation de l’activation de la coagulation

• Hémodilution : Dilue les protéines activées par le flux sanguins et les contacts cellulaires

• Rôle régulateur de l’endothélium :

NO, PGI2, ADPase

Inhibition activation plaquettaire

• Thrombomoduline EPCR (voie de la PC)

• Héparine

• Protéines physiologiques inhibitrices

AT et héparane sulfates

TFPI

PC PS

Les inhibiteurs de la coagulation

• AT

• Système thrombomoduline PC/PS

• TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibiteur)

Antithrombine Famille des inhibiteurs des sérines protéases ou serpines

Synthétisée par le foie Demi-vie : 50-70 h

Sites fonctionnels• Site réactif (arg393) et (ser 394)• Un domaine de liaison à l’héparine

Actions physiologique inhibitrice de

• la thrombine (complexes inactifs (TAT) rapidement éliminés parle foie)• Les facteurs Xa, IXa, XIa, Kallicréine

• Base du traitement anticoagulant : HNF potentialise 1000 x la vitessed’hydrolyse de l’AT pour IIa et le Xa.

Bloque la prothrombinase (FXa FV PL Ca2+)Bloque la thrombine

Cinétique des taux d’AT en CEC

Substrat « suicidaire » donc consommé pdt la CEC alors que la thrombine

est formée en continue pendant et après la CEC

• Avant CEC : > 80 %. Si < 80 % déficit acquis le plus souvent HNF ou HBPM préopératoire, sepsis, IHC

• En CEC : diminution AT de 30 à 50%// à l’état de baseHémodilution aigue (Ht) et consommation par l’héparine

• Phase post opératoire précoce : taux d’AT diminués

• PO1-PO2 AT normale

Taux d’AT toujours diminué en CEC. Seuil résistance ? Intérêt du dosage ? Dépistage ACT < 300 ? Cliniquement relevant ? Supplément ?

Relevant en cardiopédiatrie : immaturité, dilution.

Antithrombine III. Ranucci M. Minerva anesthesiologie. 2002:68:454-7.

Tissue Factor Pathway Inhibiteur (TFPI)inhibiteur plasmatique de la voie exogène

Synthétisé par la CE et l’hépatocyte Inhibiteur à 3 domaines du Xa et du FT/FVIIa. D2 se lie au FXa, D1 se lie au complexe FT/VIIaD 3 se lie aux lipoprotéines et aux glycosaminoglycanes (GAGs) avec heparin

Binding site, HBS-1 haute affinité et un autre site de faible affinité (HBS-2)

TFPI dans flux sanguin lié aux LP, aux plaquettes mais surtout fixé sur lesGAGs de la paroi vasculaire (50 à 90%) et est relargué en présenceHNF. Cette fixation mettrait en jeu l'interaction des charges négatives des groupementssulfates des GAGs avec les charges positives de l'extrémité carboxy-terminale duTFPI. (Sandset 1988).

Fixation sur le FXa, formation d’un complexe quaternaire FXa-TFPI VIIa FT.

Le complexe VIIa FT est inhibé.

Blocage de la production de FXa et de FIXa

Fibrinolyse

Processus physiologique entrainant la dissolution de la fibrine.

Les acteurs du système fibrinolytique

Activateur

t-PA (tissue Plasminogen Activator),

synth. CE, affinité pour la fibrine.

Inhibiteurs

Antiplasmines

α-2-antiplasmine neutralise la plasmine

(syndrome hémorragique si déficit)

α-2 M intervient si l'α-2 antiplasmine saturée.

Les PAI (Plasminogen activator inhibitor) Neutralise

le

tPA. Son taux, plus élevé dans l'inflammation.

Le TAFI (thrombine activatable fibrinolysis

inhibitor)

Le Plasminogène Plasmine

Mécanisme du système fibrinolytique

Le plasminogène, GP, 5 boucles avec lysine binding site (LBS) en N term =

fixation à la fibrine, PDFi, α2 AP.

En C terminal le site catalytique transforme le Plg en plasmine par clivage

(arg561-val562)

La plasmine scinde la fibrine en PD de la fibrine, solubles.

Fibrinolyse et CEC

Antifibrinolytique pendant la CEC permettent de réduire les effets de la plasmine sur la

coagulation (perte de facteurs pendant la CEC, diminution de l’activation plq, destruction

des caillots en post-protamination, apparition de DDi, et

saignements +++)

Inhibiteurs naturels

• alpha2 antiplasmine +++. Liaison à la plasmine liée à la fibrine 20 fois plus lente qu’à la plasmine libre (PAP)

� Le tPA est inhibé par PAI-1 ( tPA–PAI-1). Le taux de PAI-1 augmentent en post op et restent élévé pendant 24 h 48h après la CEC, période marquée par unehypofibrinolyse

Kang HM, Kalnoski MH, Frederick M, Chandler WL.The kinetics of plasmin inhibition by aprotinin in

vivo.Thromb Res. 2005;115(4):327-40

Plaquettes et CEC

Cellule pivot des réactions de coagulation

Focalisation au site du saignement

Thrombopénie

Brutale et importante, majoré après protamine, mais transitoire (1 à 4 jours)

Mécanismes

• Hémodilution

Mais chute plus importante que HD

Ht < 20 % risque hémorragique liée au défaut d’interaction plaquettes/GR

Consommation

-Fixation du Fg au circuit filtres oxygénateurs expose des sites de fixation pour GPIIb-IIIaplaquettaire. Fixées les plq émettent de pseudopodes sécretent inducteurs, flip-flop des mbranes, agregent, microparticules

-Les Activateurs : thrombine, collagène, ADP (GR),

Favorisent l’expression de IIbIIIa à la surface plaquettaire et la formation de ponts circuit/Fg/plaquettes

Consommation sur plaies chirurgicales.

• Séquestration pulmonaire à la reperfusion (microagré gats) et autres organes

Thrombopathies acquise per CEC(dysfonction)

PAR1 clivé (action de la thrombine sur plq)

PAR 4 activé par la plasmine => activation plaquett aire

Sécrétion des granules α et denses.

Production de microparticules plaquettaires par fragmentation.

Adhésion aux leucocytes par l’expression de P-selectine

• Fibrinolyse : diminution adhésivité par internalisation de GPIb

• Hypothermie

Allongement du TS diminution TXB2

Internalisation de GP Ib (récepteur du vWF, à la thrombine)

Diminution P sélectine (ou GMP-140 marqueur de la sécrétion des granules α et ligant des leucocytes)

Anomalies réversibles 4 à 6h après la CEC, non majorés par aspirine

Sniecinski, R.M. and Chandler, W.L., Activation of the hemostatic system during cardiopulmonary bypass Anesth. Analg., 2011; 113(6): pp.1319–1333.

Principaux mécanismes de l’activation de l’hémostase en CEC

Composition du circuit pompe oxygénateur

Réinjection directe du sang épanché dans le

péricarde

Contact air/sang

Priming

rmplissage

Cell saver

-Activation de l’HEMOSTASE

- Activation de l’INFLAMMATION

Mécanismes d’activation et moyen mis en œuvre-conséquences

Reducing hemostatic activation during cardiopulmonary bypass : a combined approach.Eisses et Coll. AnesthAnalg,2004;98:1208-16

Biocompatibilité Cell saver

Circuits clos Héparine

Protamine

Pertes sanguines

Activation de l’hémostase

Coagulopathie

=> SAIGNEMENT

normothermie

antifibrinolytiques

Coagulopathie en CEC

• La dilution

-Priming + solutés de remplissage + restitution Cell saver (Yavari 2009, Chandler JCTVA 2005 )

-Besoin transfusionnel CGR, reprises, pertes sanguines PO corrélés avec diminution de l’hématocrite.

-Facteurs : seul le taux de fibrinogène post op corrèle avec le saignement.

Fib < 2 gr/l est associé avec à une augmentation du risque hémorragique et dubesoin transfusionnel en CGR (Karkouti. Anest anal 2013 retrospectif);

Fib < 2,2 gr/l en ICU (Kindo 2014)

Hémodilution modérée avec des circuits plus petits améliore la qualité del’hémostase. Indirectement moins de transfusion moins de réponse inflammatoire

• Pertes sanguines

Variables majorés par la baisse du statut hémostatique préop, la durée de l’intervention et de la CEC. Activation entraîne une consommation des protéines de la coagulation et de la fibrinolyse (faible)

Coagulopathie en CEC

• Qualité du caillot

Fibrinogéne et FXIII inversement corrélés à pertes sanguine (PAC)

(Ternström L. 2010)

Formation de fibrine plus affectée que GT et capacité hémostatique des plaquettes en post op immédiat et pas d’amélioration si PFC ou plq(thromboeslastométrie)

(C Salomon Throm Res 2011)

Influence des produits de remplissage et fragilité du caillot

Qualité du caillot

• => Physiologiquement 5 % de thrombine formée phase d’initiation et plus de 96 %

formée pendant la phase de propagation sur des plaquettes activées. Thrombine =>la fibrine puis le FXIIIa permet de créer des liaisons covalentes et un caillot de fibrine stable et insoluble

Thrombin and fibrinogen γ impact clot structure by marked effects on intrafibrillar structure and protofibrilpacking. MM Domingues et Coll. Blood 2016

Coagulopathie en CEC

• Thrombopénie

Support des réactions de coagulation

Les plaquettes sécrétent du FXIII et un inhibiteur de la fibrinolyse (PAI-1) => un caillot riche en plaquettes est plus résistant à la lyse induite par l’hémodilution

in vitro la fermeté d’un caillot pauvre en plaquettes est proportionnelle à l’augmentation du taux de fibrinogène

• Insuffisance de neutralisation

Moindre capacité hémostatique de production de thrombine. Une insuffisance de neutralisation de l’héparine majore le saignement

Héparine Non Fractionnée (HNF)

• Structure Glycosaminoglycane• Polysaccharide avec alternance de D-Glucosamine et d'acide uronique, très

fortement sulfaté (polyanion) • L'héparine standard est hétérogène en taille moléculaire. On différencie en activité

anti-coagulante les chaînes < 18 saccharides (anti Xa seule) et celle > 18 (antiXa et antiIIa)

Pharmacocinétique

• Distribution très large avec fixation NS => variabilité de réponse et les phénomènes dits de « résistance ». Cette distribution hétérogène est très réduite avec les HBPM.Fixation aux protéines

HNF

PF4 ++++

AT III +++

TFPI +++

HRGP ++/

SOD ++

Vitronectine +

B2GPI +

Lpl Lipase +

Thrombospondine ++

HBPM

PF4 ++

AT III ++

Vitronectine +

TFPI ++

T1/2 très courte d’autant plus courte que la dose est faible, de 30 min (80UI/kg) à 150 min (400UI/kg).

Site actif arginine

A T Xa

A T Xa

P P

Site actif lysine PM < 5400 Da

PM > 5400 Da

P Pentasaccharide A T SA II a

Chaîne polysaccharidique P 13 unités saccharidiques

Exosite 1 5 unités

Exosite 2

S A Site actif

P

A T SA II a

Mécanisme d ’action de l ’interaction AT/héparine

coagulation

Activité antiIIa allonge les temps de coagulation

Activité antiXa Activité antiXa

mesure une

concentration par

une méthode

d’activité

enzymatique.

Anti II a : inactivation des 1ère traces de thrombine, retarde ou empêche toute génération ultérieure de thrombineAnti Xa en amont prévient la génération de thrombineAnti FVIIa, IXa, XIa et XIIaMobilise l'inhibiteur tissulaire de la coagulation (le TFPI), ce qui contribue à l'effet anticoagulant, indépendamment de l'inhibition de la thrombine

« Résistance biologique ou dite à HNF en CEC »

Définition la plus courante

• ACT < 500 sec ou AXa < 4,1 UI/ml après le bolus 450 UI/kg, ACT< 400 s après bolus 300 UI/kg (MTV TCA < =1.5 doses > 35000 UI/24h)

• Circonstances cliniques- FVIII et du Fibrinogène, libération PF4 plaquettaire

patients inflammatoire, phase septique d’endocardite : distribution médiocre

- de taux d’AT en CEC ? IIaires à Hémodilution (lié à Ht), traitement pré opératoire à l’héparine (peu significatif), déficit acquis (IHC, sepsis +/-CIVD)

Antithrombine et supplémentation : les études

Slaughter 2001 : Patients screening « résistants » supplémentation inutile sur marqueurs activations hémostase et perte sanguines

Lemmer 2002 : allongement de l’ACT si supplémentation en AT; Une évidence.

Williams 2000 : AT versus doses HNF augmentée. Idem Lemmer sur ACT et taux d’AT. Amélioration clinique NS

Le taux préop ne prédit pas la « résistance biologique »

AFFSAPS 2009 L’insuffisance des données ne permet pas d'évaluer le rapport bénéfice/risque : de l’Aclotine dans les situations suivantes : circulation extracorporelle

en chirurgie cardiaque et hémofiltration continue

Heparin resistance. Anderson BJA 2002; 88,4.

Les antifibrinolytiquesAprotinine : polypeptide d'extraction bovine composé de 58 acides aminés et d'un poids

moléculaire de 6 512. C'est un inhibiteur de sérines protéases

• Acide tranexamique: molécule de synthèse C8H15NO2

Ac Tranexamique

Molécule de synthèse dérivée des analogues de la lysine,

• bloque de façon réversible un des sites de liaisons lysines « lysine binding sites » du plasminogène et de la chaine lourde de la plasmine. La saturation de ce LBS (kringle 5) par l’acide tranexamique prévient la fixation du plasminogène et de la plasmine sur la fibrine.

Ce mécanisme prévient la fibrinolyse, même si la plasmine est toujours formée, elle est incapable de se lier au fibrinogène ou aux monomères de fibrine. Mais comme le site est

bloqué l’alpha 2

antiplasmine ne peut pas

agir.

Pharmacocinétique de l’Ac Tranexamique

BD par VO 30 à 50 %

Distribution tissulaire importante et LCR retardée

T ½ = 120 min

Elimination rapide du produit rénale (95%); Excrétion urinaire, qqes métabolites < 1%

Petite molécule hémofiltrable

Etudes de doses

• Historique Horrow et al 95 : doses de charge de 2.5 à 40 mg/kg puis 1/10 ème de la dose sur 12 heures.Poso retenue// saignement

Dose de charge 10mg/Kg sur 20 min puis 1mg/Kg/h

• Dowd et al 2002 : pharmacocinétique. TA 50 mg/kg, TA 100mg/kg, et TA 10mg/kg puis 1mg/Kg/h pdt 10 heures.

• Risch et al: 2 g/h pour 10 h début au moment de la chirurgie. • Okuyama et al : 1 bolus seul de 160 mg/kg • Rousou et al : 2 g bolus 1 min avant CPB, puis 8 g bolus donné en perf lente pdt

CEC• Dryden et al. 10 g bolus sur 30 min avant incision• Karski et al. 3 doses de charges (50, 100, and 150 mg/kg) après induction• Lambert et al. 3 doses de charge (20, 50, and 100 mg/kg )sur 30 min après

induction. • Shore-Lesserson et al. bolus of 20 mg/kg au moment incision puis. Perf continue

de 1 mg/kg

Horrow JC and coll. The dose-response relationship of tranexamic acid. Anesthesiology. 1995

Etudes de doses

• Pinosky et al. 15 mg/kg dose de charge pdt 20 min à l’incision puis 1 mg · kg1 · hr1 pdt 6 heures

• Pugh et al. 2.5 g bolus 1 min à incision +2.5 g dose dans circuit

• Casati et al. 1 g bolus 20 min avant sternotomie. Infusion of 400 mg/h puis 1 groupe received 2 mg · kg1 · hr1 for 12 h, one group received1 mg · kg1 · hr1 for 12 h, and one group received no additional TA after surgery.

Il y a peu d’accord entre les auteurs sur la meilleure dose // au saignement mais toutes ont réduit le saignement dans les études

Pharmacokinetics of tranexamic acid during cardiopulmonary bypass. Dowd NP and coll. Anesthesiology. 2002.

Autres études avec dosage concentrations plasmatiques

le schéma d’administration BART

une injection initiale de 30 mg/kg, une injection de 2 mg/kg dans le circuit deCEC et une perfusion continue de 16 mg/kg/h, entrainerait un pic deconcentration à 60 μg/mL et une concentration de 40 μg/mL en début de CEC,pouvant atteindre 160 μg/mL ou plus chez les patients en insuffisance rénale.

• Les concentrations circulantes sont augmentées en cas d’insuffisance rénale ++

Fiechtner et al, 2001, Nutall et al, 2008

Modèles poids de 80 kg, 45 min de chirurgie,120 min of CPB, pas IR ni IHC1/ 12.5mg/kg sur 30mn puis 6.5mg/Kg/h jusqu’à 4 h après la CEC mg/kg plus 1mg/k dans le circuit. (52.5 ug/ml)

2/ 8 mg/kg sur 30 min, puis 4 mg/kg/hr, et 0.6 mg/kg dans le circuit (33.1 ug/ml)

3/ 30 mg/kg + 2 mg/kg dans le circuit puis 16 mg/kg/h (125 ug/ml)

AC tranexamique EXACYL®

La posologie et l’adm : obtenir une concentration efficace (dose decharge) puis la maintenir à un état d’équilibre. 20 mg/kg puis 2 mg/kg/h. Stop fin de CECAdaptation IR oui .

Effets secondaires

• troubles digestifs.• troubles cardio-vasculaires : malaise avec hypotension, avec ou sans perte de

connaissance (IV)• rares observations de manifestations thromboemboliques susceptibles.• troubles neurologiques : convulsions, particulièrement en cas de facteur de risque

ou d’antécédents de convulsion .• réactions allergiques

Chez l’enfant > 12 mois

AFFSAPS

Pas d’étude spécifique d’effet-dose ou de pharmacocinétique chez l’enfant.

Traitement optimal comporte :

• - une injection initiale de 10 mg/kg administrée après l’induction de l’anesthésie et avant l’incision ;

• - une perfusion continue de 10 mg/kg/h ou une injection dans le liquide de remplissage de la CEC dont la dose sera définie en fonction de la procédure de CEC, soit en fonction du poids du patient à la dose de 10 mg/kg, soit en fonction du volume du liquide remplissage de la CEC

• - une injection de 10 mg/kg en fin d’intervention.

ACT !!!

???

Prise en charge d’un patient en urgence sous anticoagulant

oraux

Sous dosage = risque thrombotique

Sur dosage = risque hémorragique

AVJ

AOD

AVK

Fenêtre thérapeutique

Hémorragie sous AODGestion périopératoire des anticoagulants oraux directs Anne Godier 2014 (GIHP)Prise en charge des hémorragies et gestes invasifs urgents chez les patients recevant un AOD antiIIa (dabigatran) Albaladejo2016 (GIHP)

Idarucizumab

Choc hémorragique

Idarucizumab Dabi > 50 ng/ml ou NC DDP ≤24h ou ClCr ≤ 50ml/mn

Chirurgie à risque hémorragique Gestion périopératoire des anticoagulants oraux directs Anne Godier et Coll. 2014 (GIHP)

Praxbind® Idarucizumab

Fab humanisé (Zu)=> réduit l’immunogénicité

CDR

• Affinité Fab-Dabi >>> Dabi-Thrombine (IIa) • Pas d’autres effets. Non thrombogéne• Vitesse d’association rapide => réversion immédiate (normalisation dTT, RTCA)

• Vitesse de dissociation lente => irréversibilité

Le Fab lie le Dabigatran libre, lié à la thrombine et le métabolite actif => stabilité des complexes du fait de l’affinité. (dose de 5 gr ≈ 600 ng/ml de Dabigatran)

Praxbind® Idarucizumab

• Antidote spécifique du Dabigatran (comparable au couple

protamine/HNF)

• Restauration de l’hémostase du patient (normale ou anormale,

interprétation fiable du TP, des facteurs et du fibrinogène)

• Effet durable (> 24h)

• Pas action pro-coagulante (≠ PPSB, FEIBA)

Eikelboom JW. Idarucizumab the antidote for reversal of dabigatran 2016 Circulation

Levy JH. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants : guidance from SSC of the ISTH JTH 2015

Patients traités par Pradaxa (dabigatran étexilate) si réversion rapide est requise

• Saignement menaçant le pronostic vital ou incontrôlé* , dans un organe critique ou dans un espace clos, persistant malgré mesures hémostatiques

• Chirurgie ou procédures urgentes à risque hémorragique très élevée et elevé

• Dose 5 g (2 x 2,5 g/50ml) IV sous forme de 2 perfusion consécutives de 5 à 10 min chacune

Bonnes pratiques

• Protocole de délivrance multidisciplinaire

• Documenter les dossiers : posologie, dernière prise, fonction rénale, hémostase - NP

• Ré administration possible à 24h

• Discuter traitements à visée hémostatique : CPP FEIBA

• Suivi du patient : effets secondaires, évaluation du risque thrombotique

* ne pas attendre le dosage mais prélever une baseline

INDICATIONS du Praxbind® Idarucizumab

Disponibilité en urgence du dosage spécifiqueN.B: ne doit pas retarder la prise en charge du patient

- Activité anti-Xa spécifique (ng/ml)

- Rivaroxaban- Apixaban

- Activité anti-IIa dabigatran (ng/ml)

Xaban:

- Activité anti-Xa HBPM ou HNF < 0,15UI/mL = absence de Xaban

Dabigatran:

- Temps de thrombine < 20 sec = absence de dabigatran

OUI NON

- TP > 80% et rTCA <1,20 * = absence ou faible concentration de rivaroxaban, dabigatran

- TP < 80% et/ou rTCA >1,20 : Présence résiduelle d’AOD et/ou coagulopathie associée

� prélever pour dosage spécifique à envoyer dans centre spécialisé

* Apixaban perturbant peu les tests de routine (TP, TCA, …) pas de prédiction possible avec TP et TCA

NON

TIH et chirurgie cardiaque

C Mouton 2017

• Gruel Y 2014

PRE ET POST OP AMM TIH avec ou sans thrombose

� Orgaran (Danaparoide)

Choisir une administration en IV. Attention au bolus, dose de charge (ajuster éventuellement //au risque thrombotique et hémorragique et à la FR) et ajuster la dose entretien.

� Arganova (Argatroban)

Positionnemment différent du fait de propriétes pharmacologiques différentes

PER OP

� Bivalirudine Angiox (plus commercialisé suite aux reco ESC SCA ST +)

� Agrastat ?

TIH et chirurgie cardiaque

Médicaments de substitution

Orgaran ®Danaparoide/Héparinoïde d’extraction

Arganova ®Argatroban/Dérivé synthétique de la L-arginine

Mode d’action Inhibiteur du Xa indirect Inhibiteur direct du IIa

Pharmacologie Demi-vie 25 hElimination rénale Voie parentérale

Demi-vie 52 min Métabolisme hépatique excrétion biliaire Voie parentérale

Surveillance Activité antiXa cible curatif 0.5 UI/ml (< 0.8 UI/ml) Préventif < 0.3 Prudence et adaptation si IR, Poids > 90 kgs ou cachexieNumération plaquettes

rTCA entre 1.5 et 3 Activité antiIIa spécifique de l’ArganovaNumération plaquettes

Avantages Effet prédictible (si pas IR)Voie SC Pas d’interférence sur l’INR

Effet prédictible (si pas IHC)Pas de réactions croisées

Inconvéniants Pas d’antidote Risque hémorragique Accumulation si IR et élimination lente si arrêt nécessaireRéactions croisée non exclue (< 5%)

Pas d’antidotePerturbe les tests d’hémostase (TP/INR ++) HémorragieVoie IV exclusiveConditionnement

ACCP 2012 Chest

Saugel et al. Critical Care 2010

ACCP Chest 2012

Poids Kg Débit Débitml/ ml/h

40 1,2 42 1,8 2850 1,5 33 2,3 2260 1,8 28 2,7 1970 2,1 24 3,2 1680 2,4 21 3,6 1490 2,7 19 4,1 12100 3 17 4,5 11110 3,3 15 5,0 10120 3,6 14 5,4 9130 3,9 13 5,9 9140 4,2 12 6,3 8

Dose 2ug/kg/minPoids Kg Débit Débit

ml/h ml/h40 2,90 17 4,8 1050 3,60 14 6,0 860 4,30 12 7,0 770 5,00 10 8,0 680 5,80 9 10,0 590 6,50 8 11,0 5100 7,20 7 12,0 4110 8,00 6 13,0 4120 8,60 6 14,0 4130 9,40 5 16,0 3140 10,00 5 17,0 3

rouge = majorité des cas

Dose 1,2 ug/kg/minDurée (h) Durée (h)seringue 50ml seringue 50ml

seringue 50ml

Dose 0,5ug/kg/min Dose 0,75 ug/kg/minDurée (h) Durée (h)

seringue 50ml

Débit de perfusion en ml/h seringue de 50 ml à 1mg/ ml ARGANOVA (100 mg/ml)

2.5 ml de produit à diluer au 1/100 dans 250 ml de solution.

Concentration finale 1 mg/ml

Problème du conditionnement

Voir avec équipe de la PUI préparation de 5 seringues de 50 ml en condition asepsie

TIH et bypass Chest 2012

Suspicion de TIH aigue ou ATCD de TIH

Présence d’ d’anticorps antiPF4 héparine ELISA

Diagnostic certainAbsence d’anticorps

antiPF4 héparine ELISA

Urgent

Héparine durant la CEC

traitement substitutif Orgaran/Arganova

avant et après la CEC

Non urgent

ANGIOX per CEC Attendre

disparition des AC (> 3 mois)

CAT pour la CEC

TIH et per opératoire CEC : Angiox

• Avantages

Petit peptide inhibiteur direct de la thrombineDemi vie = 25 minutes si ClCr > 60 mL/min( 3,5 heures chez les patients en insuffisance rénale terminale) HémofiltrableCatabolisme en acides aminés par la thrombine et autres protéases.

• Inconvénients

Elimination rénale pour 20% du produit, l’absence de neutralisation possible et une expérience limitée en CEC.

Prérequis pour la CEC:

• Ne pas injecter d’HNF ni dans la poche de purge du cathéter artériel, ni celle du cell saver

• Éviter les zones de stases dans le circuit • Choisir de préférence des circuits clots• Normothermie

• Anticoagulation avant la CEC: bivalirudine

– Bolus de 50 mg dans le priming de la CEC

– Bolus IV de 1 mg/kg chez le patient

– Prélever ACT juste avant et juste après le bolus

– Si ACT > 400 s : début CEC

– Si ACT < 400 s : réinjecter 0,25mg/kg de bivalirudine

• Anticoagulation per CEC ACT toutes les 15 mins

– Perfusion continue de 2,5 mg/kg/heure DANS LE CIRCUIT DE CEC

– ACT toutes les 15 minutes

– Objectifs: ACT > 400 s

– ACT < 400 s: refaire un bolus de 0,25 mg/kg et ↑ la perfusion coninue de 0,25 mg/kg/h

– 400 s < ACT < 450 s: ne pas modifier la posologie

– ACT > 450 s: ↓ la perfusion coninue de 0,25 mg/kg/h

– ACT > 500 s: ↓ la perfusion coninue de 0,5 mg/kg/h

Protocole CEC( Koster A. Ann Thorac Surg 2007;83:572 -7-CHRU lille 2016 GEHT, )

Ivan P. Casserly Thrombosis Research (2004) 113, 115–121

Cas clinique bordeaux

Le protocole d’administration est : 50 mg dans le priming, bolus 1 mg/kg puis 2.5 mg/kg/h avec arrêt 15 minutes avant la fin de la CEC. La surveillance de l’anticoagulation par la bivalirudine en per-opératoire est réalisée par notre test de routine l’ ActivatedClotting Time (ACT) sur sang total toute les 15 mn avec une cible > 300 secondes. Un bolus de 0.1 mg/kg est conseillé en cours d’intervention si ACT < 300 sec.

2h aprèsarrêt

perfusion

+ 4h + 7h

TCA sec 96,9 69,8 43

Ratio 3,34 2,39 1,49

TIH per opératoire CEC : Agrastat

• Protocole HNF + Agrastat®

Selon Koster J thorac Cardiovasc Surg 2001

• Conférence d’experts 2002

– Agrastat® bolus 10 microg/kg puis 0,15 microg/kg par min

– Héparine 5-10 min plus tard (protocole habituel, dose, contrôle ACT, protamine)

– Arrêt d’Agrastat® à la fin de la CEC

– En cas de saignements,

discuter transfusion plaquettaire

Assistances circulatoires et hémostase

C Mouton 2017

Classification selon duréeCirculatory support devices: fundamental aspects and clinical

management of bleeding and thrombosis. S Susen et Coll. JTH 2015

complications

FR de Thrombose en relation avec

• le dispositif

surface, canules, pompe axiale/centrifuge, flux continu :=> hémolyse (ADP), activation plaquettaire, libération VWF par activation endothéliale et/ou inflammation chronique

• Le patient

FA pré existante, HTA, ICD, hypovolémie

• Prise en charge

position du dispositif, TIH , hémolyse, gestion des anticoagulants et AAP

FR de Saignement en relation avec

• La chirurgie

• Le dispositif

• Traitements antithrombotiques

• Willebrand acquis

antithrombotiques

HNF post op + réa cible Aspirine*

*

INR***

long

cours

HeartMate II Après 24 h 0,2-0,3 UI/ml* 75 mg-160

2-3

Jarvik 2000HeartWare

Dés arrêt des saignements 4-6 h

0,25-0,35 UI/ml* 75 mg-160

2-3

Impella 0,2-0,3 UI/ml* _ _

ECLS Bolus 50 à 80 UI/kg ?? si choc cardiogénique

0,2-0,3 UI/ml* Indications choc

cardiogénique/post CEC

_ _

*variable selon laboratoire** adapter selon agrégation plaquettaire AA < 20 % (75=> 160)*** si INR < 1,5 HBPM, si 1,5-2 augmenter poso

Attention à la diminution des traitements antithrombotiques en cas de sympto hémorragique

Marqueurs biologiques pouvant témoigner d’une thrombose

N 250-350 UI/ml seuil alerte > 2,5 x 2N

Toute diminution doit être expliquée

Trop sensible

Si possible

Exclure IH sur cardiopathie drt cirrhose hépatite

Conséquence de l’hémolyse

INR*

* attention pas toujours abaissé …à Interprétation avec FII et FV pour savoir si N

ou élévé en rapport avec ICD et foie-alimentation

Hémolyse

Autres causes d’hémolyse hors thrombose :

Deshydratation

Hemolyse post transfusionnelle

Gold Standard in Anticoagulation Assessment of Left Ventricular. stehlik, S A. Johnson, C H. Selzman HEART FAILURE VOL. 3, NO. 4, 2015

Mécanisme VWF acquis

L’activité protéolytique de Adamts 13 est contrôlée par la conformation du vWF

Les forces de cisaillement déroule la molécule de vWF entrainant une Protéolyse excessive du VWF par Adamts 13

Conséquence perte des multimètres de HPM qui sont les plus hémostatiques

Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factorSiedlecki et coll. Blood 1996).

VWF acquis et saignements

• Pas de recommandations. PHRC PHAM (Lille) en cours

diagnostic biologique long-spécialisé

hémorragies autres causes possibles

• Exacyl 3 gr/j par jour en l’absence de contre-indication.

• Traitement de la cause (si hémorragie digestive => Endoscopie digestive, traitement)

• Willfactin : Hémorragies graves ne répondant pas au traitement conventionnel. Indication de dernier recours. Exclure autre anomalie de l’hémostase. interrompre le traitement antiagrégant et anticoagulation dans la cible

Il n’y a presque jamais de prescription à visée préventive. Double avis

• 60-80 UI/kg toutes les 12 h à 24 h selon le type de saignement à traiter. réévaluée tous les jours car en cas d’inefficacité STOP

• SUIVI

Vérifier que l’anémie se corrige.