Journées DESMars 2012

Physiopathologie de la pancréatite chronique

Plan

Physiologie du pancréas exocrine Sécrétion enzymatique Sécrétion hydro-bicarbonatée

Physiopathologie Pancréatite chronique calcifiante

Alcoolique Génétique Hyperparathyroidie

PC obstructive PC tropicale

Introduction

PANCREAS EXOCRINE : sécrétion enzymatique + hydro éléctrolytique

PANCREAS ENDOCRINE : insuline + glucagon

acinus

Îlots de Langerhans

estomac

Lumière

duodénale

Physiologie du pancréas exocrine

Cellule acineuse : sécrétion

enzymatique

Cellule ductulaire : sécrétion hydrobicarbonatéeCanal

pancréatique principal

Sphincter d’oddi

HCO3-

H2O

Lumière intestinale duodénale (activation enzymatique)

Canal ductulaire

Pro-enzymesHCO3-H2O

1. Sécrétion enzymatiqueSécrétion des proenzymes

Pôle apical

Pôle basolatéral

R CCK R muscarinique Nerf vagueCCK+

+

Noyau

REG

Grains de zymogène

proenzymeslithostatine NaCl

Cellule acineuse

Mécanisme d’inactivation cellulaire :

1. pH élevé

2. Faible concentration en Ca 2+

3. Inhibiteurs de protéases (ex SPINK 1)

SECRETION

Ca2+ CaCO3REGULATION

Cellules épithéliales

TrypsinogèneChymotrypsinogèneProcarboxypeptidase

entéropeptidase

estomac

pancréas

Trypsine Chymotrypsine Carboxypeptidase

Intestin grêle

+ -

pH < 4,5

pH = 8

pH = 6,5

1. Sécrétion enzymatiqueTransport et activation des proenzymes

Physiologie humaine, Sherwood 2e édition Ed De Boeck

2. Sécrétion hydro bicarbonatée

CO2

CO2 + 0H2

C03H2

H+ HCO3-

HCO3-

Cl-

Cl-

Cl-Ca2+

CFTR

H+

H+

K+

K+

Na+

Na+

Anhydrase carbonique

Sécrétine

Gs AMPc AMPc

lumière

Milieu intérieur

Cellule ductulaire

Modifié d’après C. ROZE, physiologie du pancréas exocrine 1998

2. Sécrétion hydro bicarbonatée

4 8 12 16 20 Débit de sécrétion pancréatique (µl/g/min)

Con

cent

ratio

n io

niqu

e

(m

mol

/L)

40

80

 

12

0

160 Na

HCO3

ClK

sens du fluxNa+ HCO3- Neutralisation

HCl gastrique

SECRETINE

HCl

Physiologie humaine, Hervé Guénard, Editions Pradel

Lumière duodénale

Contrôle hormonal de la sécrétion exocrine

Acide dans la lumière du duodénum

↑ libération de sécrétine par cellules endocrines de la

muqueuse duodénale

↑ sécrétion d’une solution aqueuse de HCO3- dans la

lumière duodénale

Cellules des canaux pancréatiques

neutralisation

Lipides et protéines dans la lumière du

duodénum

↑ libération de CCK par cellules endocrines de la

muqueuse duodénale

↑ sécrétion d’enzymes pancréatiques digestifs dans

la lumière duodénale

Cellules des canaux pancréatiques

digestion

Physiopathologie

Physiopathologie

2 types de pancréatite chronique

Inflammatoire = PC calcifiante

PC Obstructive

- Alcoolique - Idiopathique

- Héréditaire

- Autres : auto-immune, tropicale, hyperparathyroïdie

Lésions histologiques de répartition irrégulière, lésions inflammatoires, nécrose et fibrose, lésions canalaires, lésions épithéliales ductales, calcifications

- Sténose- Inflammation- Tumeur papillaire ou pancréas- Trauma

PC de la mucoviscidose

Dilatation harmonieuse des canauxFibrose uniformeRarement calcificationsPas atteinte épithélium ductal

Pôle apical

Pôle basolatéral

Noyau

REG

Proenzymes : activation précoce

↓ activité lithostatine

Cellule acineuse

Précipité protéique

Cristaux de CaCO3

↑synthèse ARNm enzymes

1. TOXICITE DIRECTE

2. TOXICITE INDIRECTE

R CCK

ALCOOL

Ach

Stress oxydatif, RL

↓ pH et flux+

Obstruction,Lésions épithéliales ductales

Inflammation périductale

FIBROSE

↑TGF Beta

Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique

Alain Vonlaufen, Role of Alcohol Metabolism in Chronic Pancreatitis, NIAAA (2007)

Activation cellules étoilées

CK

nécrose

↑ gastrine

quiescenteactivée

Lésions pancréatiques /

inflammation

Initiation de l’activation des cellules étoilées

OUIPoursuite de l’activation

FIBROSE PANCREATIQUE

Apoptose?Retour à la quiescence

Lésions / inflammation soutenues / répétées ?

NON

Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique

Cellule étoilée pancréatique

M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseasesJ Clin Invest. 2007

Cellule étoilée pancréatique

Production éléments matrice extracellulaire

Production cytokines

Expression molécules d’adhésionProduction

VEGFPhagocytose

(« macrophage-like »)

Production chémokines

Expression protéines α-SMA

Auto entretien de l’activation

Recrutement cellules

inflammatoires

Adhésion cellules inflammatoires

recrutéés

contractilitéRôle dans la

cancérogénèseRôle dans la fonction immune pancréatique

Pancréatite chronique calcifiante1. Pancréatite alcoolique

M. Bishr Omary, The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseasesJ Clin Invest. 2007

Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique

Mutation PRSS1Mutation SPINK1 Mutation CFTR

Trypsinogène (inactif)

Trypsine (active)

Cascade enzymatiqueAutodigestionPancréatite

-

Mutation PRSS1

autorégulation PSTI-

Mutation SPINK1

Risque de pancréatitex 20 si mutation N34S

x 900 si double mutation CFTR et N34S

B. SPINK1 / PSTI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor)

Inhibition trypsinogène en bloquant son site actif

Mutation la + fréquente : N34S (asparagine sérine)

A. Mutation PRSS1 : Gène du trypsinogène cationique

Transmission AD, pénétrance 80% 2 types de mutation les plus

fréquentes (R122H / N29l)

Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique

Pr Philippe RUSZNIEWSKIFédération Médico-Chirurgicale d’HGEHôpital Beaujon, Clichy

CO2

CO2 + 0H2

C03H2

H+ HCO3-

HCO3-

Cl-

Cl-

Cl-

Ca2+

CFTR

H+

H+

K+

K+

Na+

Na+

Sécrétine

Gs AMPc AMPc

lumière

Milieu intérieur

↓ pH↑ viscosité

Précipités protéiques et calculsObstruction canalaire

Pancréatite chronique calcifiante2. pancréatite chronique génétique

C. Mutation CFTR

> 900 mutations

Cellules acineuses

Cellules ductulaires

↑ enzymes

Ca2+précipitation

Pancréatite chronique calcifiante3. Hyperparathyroïdie

STENOSE

Pancréatite chronique obstructive

FIBROSE intralobulaire et

périlobulaire

↑ pression canalaire d’amont

↓flux ↓pH

Précipités protéiques

Infiltrats inflammatoiresAtrophie parenchyme

acineux

Pancréatite chronique tropicale

Mutation SPINK 1

malnutrition

détoxificationGlucosides cyanogènes thiocyanates

Alimentation (racine de manioc)

Stress oxydatifRadicaux libres

-

-

élimination

Inducteurs enzymatiques

(alcool, tabac..)

! Acide cyanhydrique !

Cyt p450

Modèle multifactoriel

Physiopathologie

Pancréatite alcoolique

Pancréatite tropicale

Pancréatite idiopathiqu

ePancréatite héréditaire

Environ-nement

Alcool

Tabac

nutrition

Génétique

SPINK1

PRSS1

CFTR

Conclusion

Modèle multifactoriel (gènes / environnement)

Progrès en recherche génétique : Mutation SPINK1, PRSS1 et CFTR

Rôle de la cellule étoilée pancréatique de découverte récente => avenir pour la thérapeutique ?