119

เภสชกรรมบ าบดในผปวยโรคหลอดเลอดสมอง Pharmacotherapy in patient with stroke

วระพล ภมาลย

แนวคดรวบยอด โรคหลอดเลอดสมองเปนปญหาส าคญทพบไดบอยและเปนปญหาของระบบสาธารณสขทวโลก ภาวะหลอดเลอดสมองอดตน (ischemic stroke) พบไดบอยกวาหลอดเลอดในสมองแตก (hemorrhage stroke) ซงจะเกดอาการขนอยางรวดเรวเชน อาการออนแรงครงซก ชาครงซกเปนตน โดยการรกษาในปจจบนจะเนนทงการรกษาดวยยาและการปองกนการกลบเปนซ า ในบทเรยนนนสตจะไดเรยนเกยวกบยาทใชในการรกษา เชน thrombolytic agent และยาทใชในการปองกนการกลบเปนซ าภาวะหลอดเลอดสมองอดตน การรกษาเพอประคบประคองอาการ วตถประสงคการเรยนร เมอศกษาจบบทเรยนนแลวนสตสามารถ

1. อธบายพยาธสรรวทยาของภาวะ stroke ได 2. อธบายความสมพนธระหวางอาการและอาการแสดง คาทางหองปฏบตการเพอใชในการ

ประเมนผลการรกษาผปวยทมภาวะ stroke ได 3. อธบายถงการรกษาดวยยาทเหมาะสมของภาวะ stroke 4. อธบายถงปญหาในการใชยาและแนวทางในการแกปญหา รวมทงการใหค าแนะน าเพอใหเกด

ประสทธภาพสงสดจากการใชยารกษาภาวะ stroke ไดและมผลเสยนอยทสด กจกรรมการเรยนการสอนเพอบรรลวตถประสงค

1. บรรยายและยกตวอยางกรณศกษาประกอบ 2. อภปรายกรณศกษา 3. ศกษาจากกรณศกษาจรงจากโรงพยาบาลและน าเสนอ

การประเมนผล

1. กจกรรมความสนใจในชนเรยน 2. การทดสอบยอยในชนเรยน 3. การทดสอบทงทฤษฏและปฏบตการ

120

เภสชกรรมบ าบดในผปวยโรคหลอดเลอดสมอง Pharmacotherapy in patient with stroke

วระพล ภมาลย

บทน า

โรคหลอดเลอดสมอง (stroke) เปนโรคในระบบหลอดเลอดทพบไดบอยและพบไดทวไป ซงมลกษณะส าคญคอเกดความผดปกตในการไหลเวยนของเลอดภายในสมอง ซงความผดปกตเหลานจะเกดอยางรวดเรวและเฉยบพลนตอใหเกดความบกพรองในการท างานของระบบประสาท (neurologic deficit) ซงอาจเกดขนกบระบบประสาทรบความรสก ระบบสงการ ระบบทควบคมความรสกตว หรอระบบประสาทอตโนมต อาการทเกดขนอาจไมรนแรงโดยหายไปในเวลาไมกนาท หรอบางรายอาจเกดความพการถาวรและอาจท าใหเสยชวตได ในประเทศไทยพบวาโรคนเปนปญหาทส าคญทางสาธารณสขไทย จากการส ารวจของส านกนโยบายและแผนยทธศาสตร กระทรวงสาธารณสข พ.ศ.2542 พบวาโรคหลอดเลอดสมองเปนสาเหตของการเสยชวตประมาณรอยละ 15 ในเพศหญงและรอยละ 9 ในเพศชาย ดงนนปจจบนโรคนจงเนนทการปองกน ซงการปองกนในผทมปจจยเสยงและการรกษาทถกตองและทนทวงทจะลดอตราการเสยชวตและอตราการพการได ซงแนวทางการรกษาในปจจบนจะใหยาในกลม thrombolytic drug ในระยะเฉยบพลน โดยปจจบนจะนยมให t-PA ภายใน 3 ชวโมงแรกหลงจากมอาการ และการใหในกลม antiplatelets เชน aspirin จะชวยลดอตราการกลบเปนซ าได ระบาดวทยา (Epidemiology) โรคหลอดเลอดสมองเปนภาวะฉกเฉนทพบไดบอย จากการส ารวจในประเทศสหฐอเมรกาพบวาโรคนเปนสาเหตของการเสยชวตเปนอนดบท 3 รองจากโรคหวใจและโรคมะเรง โดยในแตละปจะตรวจพบผปวยรายใหมประมาณ 5 แสนรายตอป ส าหรบประเทศไทยมการประมาณการกนวามผปวยใหมทไดรบการวนจฉยวาเปนโรคหลอดเลอดสมองปละประมาณ 150,000 คนตอป โดยจะมแนวโนมทเพมขนทกๆ ป ซงโรคนจะกอใหเกดการพการในระยะยาว ท าใหเกดความเสยหายตอระบบเศรษฐกจของประเทศและสงคม พยาธก าเนดและการแบงประเภท (Etiology and classification) โรคหลอดเลอดสมองหมายถงโรคทเกดจากการสญเสยหนาทของสมอง (neurological deficit) ทเกดขนอยางทนท มอาการหรออาการแสดงนานมากกวา 24 ชวโมง โดยจะตองมสาเหตทเกดจากความผดปกตในหลอดเลอดสมองเทานน ผปวยมกจะมาโรงพยาบาลดวยอาการทางระบบประสาทเฉยบพลน โรคนสามาถแบงออกเปน 2 ประเภทหลกๆ คอ ischemic และ hemorrhagic stroke สวนใหญจะเปน ischemic ถงรอยละ 88 นอกจากนยงสามารถแบงตามกลไกการเกดโรคไดดงแผนภมท 1

Hemorrhagic stroke เกดเนองจากมเลอดออกในโพรงกะโหลกศรษะแบงออกเปนอก 3 ประเภทยอยคอ 1. Subarachnoid hemorrhage คอการมเลอดออกใน subarachnoid space มกมสาเหตมา

จากความผดปกตของหลอดเลอดเชน aneurysm 2. Intracerebral hemorrhage คอการมเลอดออกในเนอสมอง มกพบในผทเปนความดนโลหตสง

ตดตอกนเปนระยะเวลานานเมอเสนเลอดแตกแลวเลอดอาจเขาสบรเวณ ventricle หรอ subarachnoid กได

121

3. Subdural hematomas คอการมเลอดออกระหวางชน dura และ arachnoid มกสมพนธกบการมสมองช า เกดจากมการฉกขาดของเสนเลอดด าท าใหมลมเลอดเกดขน เพมความดนในสมอง มการกดเนอสมองท าใหมการบาดเจบของเนอสมองเกดขน

สวนใหญมสาเหตมาจากโรคความดนโลหตสง และโรคหลอดเลอดแดงแขง (arterosclerosis) หรอการไดรบยาตานการแขงตวของเลอด จนท าใหเกดการแตกของหลอดเลอด

Ischemic stroke มสาเหตจากการอดตนของกอนเลอด (thrombus) ทบรเวณหลอดเลอดสมองท าใหสมองเกดการขาดเลอดหรอเลอดไปเลยงสมองไมพอ สาเหตของการเกดกอนเลอดสามารถเกดไดทงในบรเวณสมองและจากหวใจ (cardiogenic embolism) โดยเฉพาะอยางยงในผปวย AF ซงจะเสยงตอการเกด emboli มากกวาคนปกต สามารถแบงออกเปน 5 ประเภทยอยคอ

1. Atheriotic cerebrovascular disease มสาเหตเกดจาก atherosclerotic plaque ซงประกอบดวย fibrin, cholesterol, platelet, macrophage, foam cell, smooth muscle cell และ calcium อยทผนงหลอดเลอด

2. Lacuna stroke หรอ Penetrating artery disease มสาเหตเกดจากการอดตนของเสนเลอดขนาดเลกทเปน perforating branches ปจจยเสยงของการเกด stroke ชนดนคอโรคความดนโลหตสง เบาหวาน

3. Cardiogenic embolism มสาเหตจาก emboli ทบรเวณอนไปอดตนทบรเวณหลอดเลอดสมอง ถา emboli เหลานมาจากหวใจจะเรยกวา cardiogenic embolism

4. Cryptogenic stroke เปน stroke ทไมสามารถหาสาเหตได 5. Stroke จากสาเหตอนๆ ไดแก

Hemodynamic stroke หรอ low flow state เกดขนเมอมการลดลงของ cerebral blood flow หรอผทมการตบของหลอดเลอดสมองอยแลว

Vascular disease เชน dissection, Moya-Moya disease (MMD เปนโรคทมการอดตนของหลอดเลอดสมองทเกยวของกบต าแหนง circle of willis), Vasculitis เปนตน

Venous sinus thrombosis

Abnormal coagulation เชน การขาด protein C/S หรอ hyperviscosity syndrome

122

แผนภมท 1 แสดงประเภทของ Stroke (Fagan et al, 2008) นอกจากการแบงโดยวธขางตนแลวยงสามารถแบงตามระยะเวลาการด าเนนโรค (Clinical classification)

1. Transient ischemic attack (TIA) คอโรคหลอดเลอดสมองทเกดขนแลวอาการจะดขนหรอหายไปภายใน 24 ชวโมง ภาวะนมความเกยวของกบ ischemic stroke อยางมาก โดยเกดจากการทสมองขาดเลอดไปเลยงชวขณะท าใหเกดอาการบกพรองทางระบบประสาทชวขณะและไมถาวร

2. Reversible ischemic neurological deficit (RIND) คออาการทเกดขนแลวจะคงอยนานเกนกวา 24 ชวโมงแตจะหายใปภายใน 3 สปดาห

3. Progressive Stroke คอเมอเกดอาการขนแลวอาการจะมความรนแรงเพมมากขน 4. Complete Stroke คอผทมอาการคงเดมหรอคงทแลว โดยทง progressive และ complete จะจด

อยในกลม irreversible แบงตามสาเหตการเกด (pathogenesis) 1. Atheroma 2. Hypertensive vascular disease 3. Embolism of healthy arteries 4. อนๆ เชน arteritis

พยาธสรรวทยา (Pathophysiology)

โดยทวไปในสภาวะพก สมองตองการเลอดไปเลยงประมาณรอยละ 15 ของเลอดทงหมดของรางกาย (ตองการในปรมาณสงมากทงๆ ทมน าหนกเพยงรอยละ 2 ของน าหนกตวเทานน) การท างานสมองจะใชน าตาลเปนหลก ซงตองใชกระบวนการ phosphorylation ของน าตาลเพอใหได ATP มาใชเปนพลงงาน

123

พยาธสรรวทยาของ ischemic stroke นนจะเกดจากการมกอนเลอดไปอดตนในหลอดเลอดทสมอง โดยเฉพาะอยางยงบรเวณ origin ของ internal carotid artery, carotid siphon สวนตนของ middle cerebral artery, basilar artery และ intracranial part ของ vertebral artery กลไกการเกดการอดตนนอาจเกดจากการม plaque ทบรเวณเสนเลอดทสมองเองหรอหลดมาจากสวนอนๆ ของรางกาย

พยาธวทยาของ hemorrhagic stroke มสาเหตจ านวนมากทท าใหเกดภาวะน ไดแก

ภาวะทพบมากทสดคอ Congenital and acquired cerebrovascular disease โดยความดนโลหตสงเปนปจจยกระตนทส าคญ

Aneurysms คอการโปงพองของหลอดเลอดทบรเวณสมอง

Arteriovenous malformations คอความผดปกตของตวหลอดเลอดเอง ท าใหผปวยมเลอดออกงายผดปกต

การใชยากลม anticoagulant เชน warfarin ในการรกษา VTE หรอ ischemic stroke จนท าใหเกดเลอดออกทสมอง

การใชยาเสพตดเชน amphetamine จะท าใหความดนโลหตสงอยตลอดเวลา

การตดเชอพยาธตวจด และ Angiostrongylus โดยพยาธจะไชไปทสมองแลวเกดเลอดออก

รปท 1 แสดงเสนเลอดทสมองทเกด stroke ไดบอย (Fagan et al, 2008)

124

ปจจยเสยง (Risk factors) มปจจยเสยงของการเกดโรคหลอดเลอดสมอง แตทมผลชดเจนคอ โรคความดนโลหตสง จากการศกษาทผานมาพบวาการรกษาโรคความดนโลหตสงทมประสทธภาพจะสามารถลดอบตการณของโรคหลอดเลอดสมองไดอยางชดเจน นอกจากนโรคหวใจเชน CHF และ left ventricular hypertrophy และโรคหวใจเตนผดจงหวะ กเปนปจจยเสยงทส าคญเชนกน การสบบหร ในผทสบบหรจะเสยงตอการเกดโรคหลอดเลองมากกวาคนทไมสบถง 2 เทา อาย ในกลมประชากรทมอายมากขนอบตการณการเกดโรคหลอดเลอดสมองจะเพมขนตามดวย เพศ พบวาเพศชายจะมอบตการณของโรคหลอดเลอดสมองสงกวาเพศหญง เชอชาต จากการศกษาทางระบาดวทยาพบวาชาวผวด าจะเสยงตอการเกดโรคหลอดเลอดสมองมากกวาชาวผวขาว ดงแสดงในตารางท 1

ตารางท 1 แสดงปจจยเสยงของการเกด stroke

Nonmodifiable risk factors or risk markers

Age Gender Race Family history of stroke Low birth weight

Modifiable, well-documented Hypertension—single most important risk factor for ischemic stroke Atrial fibrillation—most important and treatable cardiac cause of stroke Other cardiac diseases Diabetes—independent risk factor Dyslipidemia Cigarette smoking Alcohol Sickle cell disease Asymptomatic carotid stenosis Postmenopausal hormone therapy Lifestyle factors—associated with stroke risk

Obesity

Physical inactivity

Diet Potentially modifiable, less-well documented

Oral contraceptives Migraine

125

Drug and alcohol abuse Hemostatic and inflammatory factors—fibrinogen linked to increased risk Homocysteine Sleep disordered breathing

อาการแสดงทางคลนก (Clinical presentation)

Ischemic stroke อาการของการขาดเลอดจะขนกบหลายปจจยคอ 1. ต าแหนงของการขาดเลอด (location of ischemia) วาเกดการขาดเลอดอยทเสนเลอดเสนใดและบรเวณ

ใดของสมองซงอาการทเกดขนจะสมพนธกบต าแหนงของการขาดเลอด 2. บรเวณของเนอสมองทขาดเลอด (area of ischemia) ถาเนอสมองมการขาดเลอดมากหรอขาดเปน

บรเวณกวางกจะเกดอาการไดมากกวา 3. ความรนแรงในการเกดการขาดเลอด (severity of ischemia) หมายถงความเรวในการขาดเลอดวา

เกดขนรวดเรวมากนอยแคไหนถาเกดขนอยางรวดเรวเชนการเกด embolism กจะท าใหมอาการรนแรงมากกวา การเกด thrombus ทคอยๆ มอาการขน

4. การไหลเวยนของเลอดในหลอดเลอด collateral (collateral circulation) ถามการไหลเวยนของเลอดใน collateral ดเพอทดแทนสวนทขาดเลอดอาการกเกดนอยกวา

อาการทจ าเพาะของ Ischemic stroke แตละประเภท 1. Atheriotic stroke มกจะเกดพยาธสภาพทหลอดเลอดใหญทสมองหรอบางครงอาจเกดหลอดเลอดใหญ

ทคอรวมดวย อาการทเกดขนจะเปนแบบขนๆ ลงๆ มกจะมอาการขณะหลบ เพงตน ปวดศรษะแบบตอๆ น ามากอน หรออาจมอาการชาตามแขน ขา บวมตามรางกาย แขน ขาออนแรงไมสามารถขยบได

2. Lacunes stroke สวนมากมกจะพบในผทเปนความดนโลหตสงหรอเปนเบาหวานรวมดวย โดยผปวยจะไมมอาการปวดศรษะ ไมมการชกเนองจากเกดกบพยาธสภาพทหลอดเลอดขนาดเลกแตจะมอาการทจ าเพาะคอ Pure mortor hemiplegia คอมแขน ขา หนาชาและออนแรง Pure hemisensory syndrome เกดเมอมรอยโรคท thalamus Ataxic-hemiparesis คอมอาการออนแรงครงซกเลกนอย

3. Cardiogenic embolism จะมอาการหลายระบบรวมกน คอ มความผดปกตจากระบบประสาทเฉพาะท เชนมอาการขนมาทนทโดยใชเวลาเปนวนาท-นาท มอาการ

ก าเรบขณะออกแรงมาก อาจมอาการปวดศรษะ หรอมอาการชกรวมดวยตงแตระยะแรกๆ

Hemorrhagic stroke อาการมกจะเกดขณะทก าลงท ากจกรรม โดยจะมอาการขนมาทนททนใด ผปวยมกจะซมหรอหมดสตเนองจากการเปลยนแปลงความดนในกะโหลกศรษะอยางรวดเรว โดยจะมอาการดงตอไปน

1. ปวดศรษะ เปนอาการทพบไดบอย 2. อาเจยน พบไดประมาณรอยละ 50 ของผปวยสาเหตเกดจากการมความดนโลหตในสมองสงขน

126

3. ระดบความรสกเปลยนแปลงไป โดยจะสมพนธกบกอนเลอด และความดนในกะโหลกศรษะ โดยในการวดระดบความรสกนนจะนยมใช Glasgow Coma Scale ดงแสดงในตารางท 2

4. คอแขงเกรง (meningism) อาจพบไดในบางรายทมกอนเลอดแตกเขาไปใน ventricle หรอมเลอดออกใน arachnoid space รวมดวย

5. การหยดหายใจ (apnea) พบเมอมเลอดออกใน posterior fossa เนองจากมการกดกอนสมองหรอมเลอดออกในสมอง

6. อาการอนๆ เชน แขนขาออนแรง ชก การตรวจวนจฉย (Diagnosis)

1. ซกประวตการมอาการทางระบบประสาทในผทมปจจยเสยง 2. การตรวจรางกาย

การตรวจรางกายทวไป เปนสงส าคญโดยเฉพาะระบบ cardiovascular system คอการตรวจชพจร ความดนโลหต การตรวจรางกายทางระบบประสาท เพอบอกชนด ต าแหนงและขอบเขตของโรคเพอใชแยกจากโรคอนๆ

3. การตรวจวนจฉยเพมเตม การตรวจเพอวนจฉยโรคไดแก CT-scan ซงสามารถแยกออกไดอยางชดเจนวาเปน ischemic

หรอ hemorrhagic stroke MRI (magnetic resonance imaging) สามารถบอกต าแหนงรอยโรคไดแมนย า และตรวจพบ

ไดตงแตระยะแรก โดยเฉพาะรอยโรคขนาดเลก การตรวจ MRI นตองใชระยะเวลาในการตรวจนาน ราคาแพง และการวนจฉยแยกโรคไมไดแตกตางกบ CT-scan

Carotid duplex ultrasound ใชในกรณทเปน ischemic stroke เทานน การตรวจนเหมาะทจะใชเปนการคดกรองเนองจากม sensitivity และ specificity สง

Transcranial Doppler ultrasound เปนการตรวจหลอดเลอดสมองบรเวณ circle of Willis เพอดการไหลเวยนของเลอดและความหนดของเลอด สามารถใชวนจฉยภาวะหลอดเลอดตบได

Cerebral angiogram เปนการตรวจทมมาตรฐานแตมความยงยากและเกดภาวะแทรกซอนไดงายจงใหท าในรายทการตรวจอนๆ ใหผลไมชดเจน

127

ตารางท 2 แสดง Glasgow Coma Scale (Central nervous system, 2012) การรกษา

เปาหมายการรกษา 1. เพอรกษา ลดความรนแรงของโรค และลดการเกดภาวะแทรกซอนตอสมองใหนอยทสด 2. ปองกนการเกดภาวะแทรกซอนหลงการรกษา ท าใหผปวยด ารงชวตไดอยางปกต

การรกษาผปวย Ischemic stroke ในระยะแรก (Primary agents) หมายถงการรกษาภายใน 24 ชวโมง มวตถประสงคเพอลดอตราความพการประกอบดวย

1. การชวยเหลอขนตน (Acute resuscitation)

Ischemic stroke

128

1.1 การทสมองขาดเลอดจดเปนภาวะฉกเฉนทตองใหความชวยเหลออยางเรงดวน โดยขนตอนของการรกษาคอ ABC คอการให oxygen แกผปวยอยางเพยงพอ โดยเฉพาะอยางยงผปวยทไมรสกตวจ าเปนทจะตองใสทอชวยหายใจ และใชเครองชวยหายใจเพอให oxygen

1.2 การรกษาระดบความดนโลหตสง ผปวยทเปน stroke มกจะมความดนโลหตสงอยกอนหนานนแลว และในระยะ acute stroke รางกายจะมกลไกในการเพมเลอดไปเลยงทสมองท าใหความดนโลหตเพมสงขนอกซงกลไกนเกดจากกระบวนการ autoregulation การลดความดนโลหตลงอาจท าใหสมองเกดการขาดเลอดไดดงนนจงควรใหผปวยนอนพก ความดนโลหตกจะลดลงไดเอง ซงรอยละ 80 ของผปวยความดนโลหตสงจะลดลงมาไดเองภายใน 10 วนตอมา ดงนนการลดระดบความดนโลหตในชวงน อาจมผลท าใหอาการของผปวยเลวรายลง ซงในระยะ 4-6 สปดาหอาจจะยงไมตองใหยาจนกวาจะพนระยะ acute stroke และ cerebral retrograde กลบมาเปนปกตแลวจงคอยใหยาลดความดนโลหต แตถาผปวยมความดนโลหตสงมากกวา 220/120 mmHg AHA/ASA แนะน าพจารณาใหยา ACEIs เนองจากยากลมนมคณสมบตในการปองกนหลอดเลอด หรออาจใชรวมกบ diuretics เนองจากการลดระดบความดนโลหตมผลดในการชวยปองกนภาวะแทรกซอนอนๆ เชน สมองบวม เลอดออกหลงจากการตายของเนอสมอง (hemorrhagic transformation และปองกนการเกด ischemic stroke นอกจากนในผปวยบางรายถงแมวาระดบความดนโลหตจะนอยกวา 220/120 mmHg แตพบภาวะ target organ damage เชน hypertensive encephalopathy, aortic dissection, acute renal failure, acute pulmonary edema และ acute myocardial infarction ควรจะลดความดนโลหตลงอยางชาๆ ดวยการใหยาทางหลอดเลอดด าเชน labetalol, nicardipine หรอ sodium nitroprusside โดยมเปาหมายคอลดระดบความดนโลหตลงรอยละ 15 ภายในระยะเวลา 24 ชวโมงหลงเกดอาการ

ตารางท 3 วธการรกษาความดนโลหตสงใน acute ischemic stroke ลกษณะผปวย (ความดนเปน มม.ปรอท) วธการรกษา

กรณไมเหมาะสมทจะให thrombolytic therapy

Systolic BP 220 หรอ diastolic 120

- เฝาดอาการและเฝาระดบความดนโลหตยกเวนวามปญหาทอวยวะอน เชน aortic dissection, acute myocardial infarction, pulmonary edema, hypertensive encephalopathy) ซงตองลดระดบลงมา

- รกษาอาการอนๆ ของ stroke เชน ปวดศรษะ กระสบกระสาย คลนไส อาเจยน - รกษาโรคแทรกซอนตางๆ ของ stroke (เชน ภาวะ hypoxia, increased

intracranial pressure, seizure, hypoglycemia)

Systolic BP 220 หรอ diastolic 121-140

- Labetalol 10-20 มก.IV ภายใน 1-2 นาทอาจฉดซ าในขนาดเดมหรอเพมขนาดเปน 2 เทาทก 10 นาท โดยขนาดสงสดรวมไมเกน 300 มก. หรอ

- Nicardipine IV infusion เรมตนท 5 มก./ชวโมงคอยๆ ปรบขนาดยาใหไดระดบความดนทตองการโดยเพมไดคราวละ 2.5 มก./ชวโมงทก 15 นาทจนไมเกนขนาดสงสดคอ 15 มก./ชวโมง

- การลดความดนเลอดควรลดประมาณรอยละ 10 ถงรอยละ 15 Diastolic > 140 Nitroprusside เรมตน 0.5 ไมโครกรม/กโลกรม/นาท IV infusion แลวคอยๆ เพม

ตามระดบความดนโลหตทตองการ การลดความดนโลหตควรลดประมาณรอยละ 10 ถงรอยละ 15

กรณเหมาะสมทจะให thrombolytic therapy กอนให thrombolytic therapy

129

Systolic BP > 185 หรอ diastolic > 110 Labetalol 10-20 มก.IV ภายใน 1-2 นาท อาจซ าไดอก 1 ครง หรอใช nitropaste ยาว 1-2 นว

ระหวางใหหรอหลงให thrombolytic therapy 1. Monitor blood pressure - วดความดนโลหตทกๆ 15 นาทเปนเวลา 2 ชวโมง จากนนวดทก 30 นาทเปนเวลา 6

ชวโมง และหลงจากนนวดทกชวโมงเปนเวลา 16 ชวโมง 2. Diastolic BP > 140 Sodium nitroprusside 0.5 mcg/kg/นาท IV infusion แลวคอยๆ ปรบขนาดจะได

ความดนโลหตตามตองการ 3. Systolic BP > 230 หรอ diastolic 121-140

- Labetalol 10 มก IV ภาย 1-2 นาทอาจซ าไดในขนาดเดมหรอซ าในขนาด 2 เทาของขนาดเดมทก 10 นาทโดยขนาดสงสดรวมไมเกน 300 มลลกรมแลวหยดเขาหลอดเลอดด าในขนาด 2-8 มก./นาทหรอ - Nicardipine 5 มก./ชวโมง IV infusion แลวคอยๆ ปรบเพม 2.5 มก/ชวโมงทกๆ 5 นาทจนไดสงสด 15 มก./ชวโมง ถาไมไดผลใหใช sodium nitroprusside

4. Systolic BP180-230 หรอ diastolic 105-120

Labetalol 10 มก IV ภายใน 1-2 นาทอาจซ าไดในขนาดเดมหรอซ าไดในขนาด 2 เทาของขนาดเดมทกๆ 10-20 นาทจนไดขนาดสงสดรวมไมเกน 300 มก.หรออาจใชวธฉด IV dose แรกกอนแลวหยดเขาหลอดเลอดด าในขนาด 2-8 มก./นาท

จากการศกษาของ ACCESS trial เปนการศกษาเพอประเมนถงความปลอดภยของการใชยาลดความ

ดนโลหตกลม ARBs ไดแก candesartan เปรยบเทยบกบยาหลอกในผปวย ischemic stroke ทมระดบความดนโลหตเฉลย 190/100 mmHg โดยการศกษานจะเรมใหยาภายใน 1 วนหลงจากเกดอาการและใหตดตอกนเปนระยะเวลานาน 7 วน และในกลมทไดรบยาหลอกหากระดบความดนโลหตเพมมากขนกสามารถเปลยนมาให candesartan ได ผลลพธทางคลนกทใชประเมนในการศกษานคออตราการตายทเวลา 30 วนและ 1 ปผลการศกษาพบวาอตราการตายท 30 วนไมแตกตางกนแตในระยะเวลา 1 ปกลมทไดรบ candesartan จะมอตราการเสยชวตทต ากวายาหลอก จากการศกษานแสดงใหเหนวาการใชยาลดความดนโลหต ณ ชวงเวลา 24 ชวโมงหลงเกดอาการ ischemic stroke สามารถใหทนทและไมมผลตออตราการตาย

1.3 ผปวยยงตองไดรบสารน าเพอคงปรมาณน าในหลอดเลอดใหเพยงพอ และแกไขปญหาของภาวะหวใจเตนผดปกตดวย ซงการใหสารน าจะใหทาง central line หรอ SwanGanz catheter แตการใหสารน าควรจะหลกเลยงสารน าทม dextrose เนองจากภาวะน าตาลในเลอดสงจะท าใหผปวยมอาการแยลง โดยทวไปจะแนะน าใหควบคมระดบน าตาลในเลอดไมเกน 120 มลลกรมตอเดซลตร ถาเกนกวานใหพจารณาใช insulin

1.4 การควบคมอณหภมของรางกายเนองจากการทผ ปวยมภาวะ hyperthermia จะท าใหมอาการแยลงได ซงการเพมอณหภมของรางกายขน 2-3 องศาเซลเซยสจะสามารถเพมการขาดเลอดทสมองได โดยเฉพาะอยางยงถารางกายมอณหภมสงมากกวา 37 องศาเซลเซยสจะท าใหอาการขาดเลอดทสมองรนแรงขนได โดยยาทใชลดไขคอ paracetamol

2. การท าใหเลอดมาเลยงสมองเพมมากขน (Reperfusion)

เนองจากสาเหตสวนใหญของการเกด ischemic stroke จะเกดจากการอดตนทหลอดเลอดสมอง โดย thromboemboli การใหยาทมฤทธในการสลายกอนเลอดคอยากลม thrombolytic ปจจบนพบวาถาใหใน

130

ชวงแรกๆ หลงจากการเกดการขาดเลอดแลวจะท าใหผปวยมอาการดขนอยางมนยส าคญ นอกจากยากลม thrombolytic แลวยงมยาอนๆ ทสามารถรกษา stroke ไดคอ UFH, LMWHs เปนตน

ยาสลายกอนเลอด (Thrombolytic drugs) ยากลมนไดแก streptokinase, urokinase , anistreplase หรอ tissue plasminogen

activator (t-PA) ออกฤทธโดยการกระตนการเปลยน plasminogen ไปเปน plasmin ซงจะท าหนาทสลาย fibrin ทอยในลมเลอด ในภาวะปกตรางกายของคนเรา การสลายลมเลอดไมสามารถให plasmin เขาสรางกายไดโดยตรงเพราะรางกายจะม antiplasmin แต thrombolytic จะท าใหระดบ plasmin อยในระดบทสงพอในการสลาย fibrin และไมถกยบยงโดย antiplasmin

วธการให thrombolytic drug อาจใหโดยตรงท thrombus โดยการท า selective cereboli angiogram แลวฉด thrombitic drug เขาไปแตการท าวธนตองใชผเชยวชาญ สวนวธทนยมมากคอการใหทางหลอดเลอดด า โดยยาทนยมใหคอ rt-PA โดยจะใหในขนาด 0.9 มลลกรมตอกโลกรม หลงจากทค านวณไดขนาดแลวจะแบงใหแบบ IV bolus กอนรอยละ 10 สวนทเหลออกรอยละ 90 จะใหแบบ IV infusion ใน 60 นาทภายใน 3 ชวโมงหลงเกดอาการ โดยยานจะลดอตราการตายและอตราการพการไดดเมอใหภายในระยะเวลา 90 นาทแรก จากการศกษาของ Jena (2010) พบวาการให thrombolytics ภายในเวลา 4.5 ชวโมงประสทธภาพในการรกษาไมแตกตางจาก การใหในระยะเวลา 90 นาทภายหลงจากเกดอาการแลว

ขอบงชของการให thrombolytic drug 1. ไดรบการวนจฉยวาเปน acute ischemic stroke และก าลงมอาการ 2. มอาการภายใน 3 ชวโมงเมอมาถงโรงพยาบาล (ไมควรเกน 2 ชวโมงเพอใหมเวลาในการสง

ตรวจเลอดท าการตรวจรางกายอนและการตรวจทางหองปฏบตการอนๆ 3. หลงจากท า CT scan แลวไมพบวามเลอดออก

ขอหามใชยา Thrombolytic drugs 1. ไดรบการวนจฉยเปน bacterial endocarditis 2. ไดรบอบตเหตอยางรนแรงภายใน 3 เดอน 3. เกดโรคหลอดเลอดสมองภายใน 3 เดอน 4. มประวตโรคหลอดเลอดสมองหรอมอาการทเขาไดกบ hemorrhagic stroke 5. จะเขารบการผาตดใหญ (major surgery) ภายใน 14 วนหรอผาตดเลก (minor surgery)

ภายใน 10 วน หรอการเจาะปอดและเจาะหลง (lumbar puncture) 6. ก าลงตงครรภหรอเพงคลอดบตร 7. มเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร ทางเดนปสสาวะและในปอดภายใน 21 วน 8. มปญหาเลอดออกงายหรอหยดยาอยกอนแลว หรอผปวยโรคไตทตองท า hemodialysis 9. ตรวจผลการแขงตวของเลอดแลวพบวาม PTT > 40 วนาท, INR > 1.5 หรอมเกลดเลอด

ต า (platelet count) < 100,000 /ลกบาศกมลลลตร 10. มคา SBP > 185 มลลเมตรปรอท, DBP > 110 มลลเมตรปรอท ซงในขณะนนไดรบยาลด

ความดนโลหต 11. มอาการชก 12. ระดบน าตาลในเลอด < 50 และ > 400 มลลกรมตอเดซลตร

131

ยาตานการแขงตวของเลอด (Anticoagulant) การใชยาตานการแขงตวของเลอดทง UFH และ LMWHs ปจจบนยงไมมขอมลยนยนทชดเจนวาม

ประโยชน เนองจากยากลมนออกฤทธโดยการท าใหการแขงตวของเลอดผดปกต ซงยาในกลมนนอกจากจะไมไดชวยใหอาการดขนแลวยงท าใหอตราการตายจากเลอดออกในสมองสงขนดวย แตอยางไรกตามกมการใหยา heparin ในขนาด Loading dose 50-70 ยนตตอกโลกรม แลวตามดวย continuous IV infusion 10-25 ยนต/กโลกรม/ชวโมง โดยก าหนดใหคา aPTT อยท 1.5-2.0 เทาของคาปกต แตตองบรหารยาใหถกวธและระมดระวงการเกดอาการไมพงประสงค

ยาตานเกลดเลอด (Antiplatelet drug) ในผทมอาการของ ischemic stroke ทมความเสยงตอการเกดหลอดเลอดอดตนซ า ซงการเกดการ

อดตนซ าสามารถพบไดรอยละ 5-20 ตอป ชวงทมความเสยงมากทสดคอชวง 2-3 วนแรกหลงการเกดการอดตน โดยยาทตานการแขงตวของเลอดจะสามารถลดความเสยงดงกลาวได โดยยาในกลมนทสามารถใหในคนไข ischemic stroke ไดคอ

Aspirin เปนยาตานเกลดเลอดทใชกนมานาน เนองจากมราคาถก แตการใชใน ischemic stroke ในแงของการปองกนการกลบเปนซ านนพบวาไดผลเพยงรอยละ 25 เทานน โดยขนาดทแนะน าใหใชคอ 160-300 mg/day Neuroprotective agents ยาในกลมนไดแก ยาในกลม CCBs ยากลมนถกน ามาใชเนองจากเมอมการขาดเลอดของสมอง จะเกดภาวะ calcium เขาไปในเซลล ซงจะเกดการกระตนเอนไซม protease และ phospholipase ท าใหเกด free radical และ leukotriene ซงมผลท าใหเกดเนอตายตามมา ดงนนการใหยาทมผลยบยง calcium จะชวยยบยง calcium เขาเซลล โดยยาทมการศกษากนมากคอ nimodipine ออกฤทธท voltage-dependent calcium channel type L จากการศกษาพบวาถาให nimodipine 120 มลลกรมตอวน ภายใน 18 ชวโมงหลงจากทมอาการจะสามารถลดอตราการพการไดแตถาใหหลงจาก 48 ชวโมงจะไมไดผล โดยยาในกลมนมขอเสยคอเกด hypotension NMDA antagonist ยากลมนเปนยาทไดรบความสนใจ โดยมกลไกการออกฤทธคอยบยงการท างานของ excitatory neurotransmitter และปองกนไมให calcium เขาสเซลลผานทาง receptor channel เนองจากการใหยา CCB เพยงอยางเดยวอาจไมเพยงพอทจะลด calcium ไดอยางรวดเรว นอกจากนยากลมนยงลด nitric oxide related neurotoxicity ซงจะมผลลดการท าลาย neuron จากการทดลองในสตวทดลองพบวาไดผลด แตจากการทดลองใชในอาสาสมครพบวาไมไดผลดเทาทควร Free radical scavengers มกลไกการออกฤทธทส าคญคอสามารถเพม cerebral blood flow และลดการเกด ischemic cerebral edema ได ยาในกลมนไดแก tirilazad และ superoxide dismutase ซงยงอยในระหวางการศกษาทางคลนก การลดกระบวนการ metabolism ของสมอง (decreasing cerebral metabolic demands) การทสมองเกดการขาดเลอดนนเปนผลสบเนองจากความไมสมดลระหวาง blood flow ทไปเลยงกบความตองการในขณะทสมองเกดการขาดเลอดถาสามารถลดความตองการของสมองในการกระบวนการ metabolism ลงกจะสามารถปองกนการตายของเนอสมองได โดยวธการลดกระบวนการ metabolism ของสมองไดแก การลดอณหภมของรางกาย และการใชยา barbiturate

132

Barbiturates สามารถชวยลดกระบวนการ metabolism ได เมอใหยากอนเกดสมองขาดเลอด ซงมกจะท ารวมกบการลดไข การรกษาทสาเหตและปองกนการกลบเปนซ า (secondary treatment) ภายหลงจากการรกษาในระยะ acute การดแลรกษาในระยะยาวเปนสงส าคญเพอใหผปวยมชวตยนยาวขนและชวยเหลอตนเองได นอกจากนยงปองกนการกลบเปนซ า โดยยาทใชไดแก Warfarin เปนยาทดในการปองกนการเกด ischemic stroke ซ าโดยเฉพาะอยางยงการใหในกรณทเกดจาก cardioembolism โดยใหคงระดบ INR ไวท 2-3 ยามประโยชนในดานของการปองกนการกลบเปนซ า โดยจากการศกษาพบวาใหผลดกวา ASA แตอยางไรกตามยานเปนยาทมดชนการรกษาแคบและมอนตรายทรนแรง ตองท าการตดตามผลทางหองปฏบตการและความรวมมอในการใชยาอยางสม าเสมอ แตในแงของการใช warfarin เพอปองกน recurrent ischemic stroke ในผปวยทไมไดเกดจาก cardioembolism นนยงไมเปนทแนะน า เนองจากการศกษาทางคลนกหลายการศกษาชใหเหนวาการใชยา warfarin ไมไดมประสทธภาพดกวาการใชยา aspirin ในการปองกน recurrent ischemic stroke ในผปวยกลมดงกลาวและเพมความเสยงตอการเกดเลอดออกไดงายอกดวย จากการศกษาของ WASID ซงเปรยบเทยบการไดรบยา warfarin (INR ชวงเปาหมาย 2-3) กบ aspirin ในผปวย ischemic stroke/TIA ซงตรวจพบการตบตนของ intracranial artery มากกวารอยละ 50 พบวาการศกษาถกหยดกอนทจะไดกลมตวอยางครบตามก าหนด เนองจากผปวยกลมทไดรบยากลม warfarin มความเสยงตอการเกดเลอดออก และตายสงกวา aspirin อยางมนยส าคญทางสถตดงนนไมพบวา warfarin มประสทธภาพดกวา aspirin ในการปองกน stroke ซ าในผปวย intracranial stenosis แตกลบเพมอตราการเกดภาวะเลอดออกขนอยางมนยส าคญอกดวย โดยสรป ยาตานเกลดเลอดเปนยาทควรเลอกใชมากกวา warfarin ใน noncardioembolism ส าหรบผปวยกลม cardioembolism ischemic stroke (พบไดรอยละ 20 ของผปวย ischemic stroke ทงหมด) แบงเปน ผปวย ischemic stroke จาก atrial fibrillation (AF), acute myocardial infraction, valvular heart disease หรอ prosthetic heart valve ยา warfarin จะมบทบาทมากในผปวยกลมน โดยมเปาหมายคอ INR 2-3 จากการศกษา EAFT พบวา warfarin มประสทธภาพสงกวา aspirin ในการปองกน cardioembolic stroke แตการใชยา warfarin รวมกบ aspirin ในผปวย AF นนยงไมแนะน าเนองจากประสทธภาพไมไดเพมขนแตเพมความเสยงตอการเกดเลอดออก (bleeding) มากขน โดย AHA/ASA ไดแนะน าวาการเรมใช warfarin ในผ ปวย ischemic stroke/TIA ควรเรมใหในระยะเวลา 2 สปดาหหลงจากเกดอาการแลวและจากการศกษานยงพบวาการใหยา warfarin ภายใน 2 สปดาหไมพบภาวะเลอดออกในสมอง และในผทมขอหามใช warfarin ควรเปลยนให aspirin ในขนาด 325 มลลกรม แทน ผปวย rheumatic mitral valve disease ไมวาจะม AF รวมดวยหรอไมจะแนะน าให warfarin โดยม target INR เทากบ 2.5 (2.0-3.0) โดยไมใหยาตานเกลดเลอด เพอลดความเสยงตอการเกดภาวะเลอดออก อยางไรกตาม หากผปวยเกด recurrent embolism อาจให aspirin 80 mg รวมดวยเพอลดการเกดซ าส าหรบผปวย aortic valve disease ทไมมภาวะ AF รวมดวยแนะน าใหใชยาตานเกลดเลอด เพอปองกน recurrent stroke/TIA แตถาม AF จะให warfarin Antiplatelets เปนยาทใชกนมานาน และมประโยชนมาก ยาทนยมใชคอ

1. Aspirin เปนยาทนยมใชกนมากในการปองกนการเกด stroke ซ าและมประสทธภาพในการลดการเกด vascular event รวมทง ischemic stroke มาเปนระยะเวลานาน โดยขนาดทแนะน าคอ 50-325 mg

133

พบวาขนาดยาทสงขนไมไดมประสทธภาพดกวาในการลดอตราเสยงของการเกด ischemic stroke/TIA แตเมอใชยา aspirin ในขนาดสงจะพบความเสยงตอการเกดภาวะเลอดออกในทางเดนอาหารไดสง ดงแสดงในตารางท 4

ตารางท 4 แสดงอตราการเกด major bleeding rate ในผปวยทใช aspirin ในขนาดทแตกตางกน

ขนาดของ aspirin (mg/day) Rate of major bleeding ต ากวา 100 < 1.5 % 100-200 1.56 %

มากกวา 200 5.0 % หากผปวยไมสามารถใชยา aspirin ไดเนองจากแพยา หรอเกดแผลในทางเดนอาหาร ใหใช clopidigrel แทน อยางไรกตามมการศกษาเปรยบเทยบระหวาง clopidogrel กบการไดรบ aspirin รวมกบ esomeprazole ขนาด 40 มลลกรมตอวน ในผทเคยไดรบ aspirin ในขนาดต าแลวเกดเลอดออกจ านวน 320 คน โดยตดตามเปนระยะเวลานาน 1 ปจากการศกษาพบวาผปวยกลมทไดรบยา clopidogrel มอตราการเกดเลอดออกในทางเดนอาหารมากกวากลมทไดรบ aspirin รวมกบ esomeprazole อยางมนยส าคญทางสถต (เกดมากกวารอยละ 7.9; 95%CI : 3.4-12.4 ; p=0.001) ดงนนการไดรบยา aspirin รวมกบ proton pump inhibitor จงอาจเปนอกทางเลอกหนงส าหรบผปวยทเกดปญหาเลอดออกในทางเดนอาหารในขณะทไดรบยา aspirin

2. Thienopyridine derivative ไดแก ticlopidine และ clopidogrel ออกฤทธโดยการยบยง platelet aggregation โดยการยบยงการจบตวระหวาง ADP กบ ADP receptor ทอยบนเยอหมเซลลของเกลดเลอด จงยบยงการเกด platelet aggregation ไดอยางถาวร การใชยากลมนในผปวย ischemic stroke จากการศกษาแบบ Randomized control trials โดยศกษาในผปวยทเปน stroke, acute coronary syndrome แบงผปวยออกเปน 2 กลมๆ แรกไดรบ ticlopidine 250 มลลกรม วนละ 2 ครงเปรยบเทยบกบกลมทไดรบ aspirin 650 mg วนละ 2 ครงพบวากลมทไดรบ ticlopidine จะเกดโรคหลอดเลอดสมองอดตนนอยกวา แตเมอดผลรวมของการตายจากทกสาเหตพบวาไมแตกตางกน ซงจากการศกษานยงพบอกวายา ticlopidine ท าใหเกดอาการไมพงประสงคคอ ผนผวหนง ทองเสย เมดเลอดขาวต าอยางรนแรง (พบไดประมาณรอยละ 1) และเกด thrombotic thrombocytopenia purpura Clopidegrel เปนยาทมประสทธภาพดพอๆ กบ aspirin โดยจากการศกษา CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events trial) ซงเปนการศกษาในคนไข 20,000 คนทเปน ischemic stroke, MI และหลอดเลอดสวนปลายอดตน โดยแบงผปวยออกเปน 2 กลมๆ แรกไดรบ aspirin 325 มลลกรมตอวน และอกกลมไดรบ clopidogrel 75 มลลกรมตอวน พบวากลมทไดรบ clopidogrel มอตราการเกดโรคหลอดเลอดสมอง MI ลดลงรอยละ 8.7 นอกจากนเมอศกษา post hoc analysis จะพบวา clopidogrel มประโยชนในผทมความเสยงสงเชน ผทมประวตเปน stroke, MI, DM จากการศกษา MATCH ซงท าการศกษาเปรยบเทยบการไดรบยา aspirin ขนาด 75 มลลกรมตอวน กบยาหลอกและเปรยบเทยบกบให clopidogrel ขนาด 75 มลลกรมตอวน รวมกบ aspirin และการให clopidogrel อยางเดยวผปวยจ านวน 7,599 รายซงมประวตเปน ischemic stroke/TIA จากการศกษาพบวาการใชยาสองตวรวมกนไมไดเพมประสทธภาพในการปองกน vascular event อยางมนยส าคญทางสถต (p=0.244) แตเพมอตราการเกดเลอดออกอยางมนยส าคญ (p<0.0001)

134

ยาตานเกลดเลอดตวใหม - Prasugrel (Effient®) เปนยาเมดตานเกลดเลอดชนดรบประทานตวใหมซงอยในกลม

thienopyridine แตออกฤทธไดเรวกวาซงผานการรบรองจาก US Food and Drug Administration (FDA) รปแบบทมขายในปจจบนจะเปน prodrug โดยจะถกเปลยนแปลงทตบไดเปน active metabolite กอนทจะออกฤทธโดยการจบกบ P2Y12 receptor บนผนงของเกลดเลอดท าให ADP receptor ไมสามารถจบกบเกลดเลอดขางเคยงได จากการศกษา TRITON-TIMI ถงประสทธภาพของ prasugrel ในผปวย Acute coronary Syndrome (ACS) ทท า percutaneous coronary intervention (PCI) จ านวน 13,608 คน ผปวยถกสมใหไดรบ prasugrel หรอ clopidogrel โดยไดรบ loading dose ของ praugrel 60 มลลกรม หรอ 300 มลลกรม ของ clopidogrel กอนท า PCI และหลงจากท า PCI ผปวยจะไดรบ maintenance dose ของ prasugrel 10 มลลกรม หรอ clopidogrel 75 mg. ตอวน เปนเวลา 6-15 เดอน ผลการศกษาพบวา primary end point ของการศกษาน คอ

การเสยชวตจากสาเหตของโรคหวใจและหลอดเลอด, nonfatal-MI, nonfatal stroke ผลจากการศกษาพบวา hazard ratio ของกลมทได prasugrel เปรยบเทยบกบ clopidogrel เทากบ 0.81; 95%CI:0.73-0.90 (p<0.001)

ผปวยกลมทได prasugrel มอตราการเกด MI ,การท า target-vessel revascularization และการเกดกอนเลอดอดตนจากการใส stent ลดลงอยางมนยส าคญทางสถตเมอเปรยบเทยบกบกลมทได clopidogrel

การเกด major bleeding พบไดรอยละ 24 ในกลมทได prasugrel และรอยละ 1.8 ในกลมทได clopidogrel โดยม hazard ratio เทากบ 1.32; 95% CI:1.03-1.68 (p=0.03) ซงมความแตกตางกนอยางมนยส าคญทางสถต แตอยางไรกตามผปวยกลมทได prasugrel พบวาเกด life-threatening bleeding และ fatal bleeding ไดมากกวากลมทได clopidogrel อยางมนยส าคญทางสถต

ดงนนการน าเอายา prasugrel มาใชในผปวยโรคหวใจและหลอดเลอดนนคงตองประเมนถงผลโดยรวมประโยชนและความเสยงทจะไดรบจากฤทธในการยบยงการรวมตวกนของเกลดเลอดทเพมขน

- Ticagrelor กลไกการออกฤทธคอ ตานการเกาะกลมกนของเกลดเลอดโดยจบกบ P2Y12 receptor ท าใหเกลดเลอดไมสามารถมาเกาะกลมกนได ซงยานมonset ทสนกวาจงออกฤทธไดเรวกวา แตยานยงคงมขอจ ากดคอตองรบประทานวนละ 2 ครงและอาการไมพงประสงคยงไมแนชด

3. Aspirin รวมกบ dipyridamole เนองจาก dipyridamole เปนยาทมฤทธขยายหลอดเลอดและตานการเกาะกลมกนของเกลดเลอด ซงไดมการศกษาวาถงประสทธผลของการใช ASA รวมกบ dipyridamole โดยจากการศกษา European Stroke Prevention Study (ESPS) (2007) โดยท าการเปรยบเทยบระหวางกลมผปวยทไดรบ ASA 325 mg และ dipyridamole 75 มลลกรม วนละ 3 ครงเปรยบเทยบกบกลมทไดรบยาหลอก จากการศกษาพบวายาทงสองตวสามารถลดการเกดหลอดเลอดสมองและการตายไดดกวายาหลอก และตอมามการศกษา ESPS-2 ท าการศกษาโดยผปวยออกเปน 4 กลมคอ

กลมท 1 ไดรบยาหลอก (placebo)

135

กลมท 2 ไดรบ Extended-release dipyridamole (ER-DP) 200 มลลกรมตอวน

กลมท 3 ไดรบ ASA 25 มลลกรม วนละ 2 ครง

กลมท 4 ไดรบ ASA 25 มลลกรม รวมกบ dipyridamole 200 mg วนละ 2 ครง

ผลการศกษาพบวากลมทไดรบยา 2 ตวสามารถลดอตราการกลบเปนซ าและอตราการตายไดมากกวาทกกลมและยาทงสองตวนไมเพมการเกดเลอดออกเมอเปรยบเทยบกบ Aspirin ตวเดยวและไมเพมอาการปวดหวเมอเปรยบเทยบกบ ER-DP ตวเดยว เนองจากขอมลของการใชยา dipyridamole รวมกบ aspirin ยงเปนทถกเถยงกน จงไดมการศกษาของ the ESPRIT study group เพอศกษาเปรยบเทยบระหวาง dipyridamole รวมกบ aspirin และ aspirin ตวเดยวในการปองกนการเกดโรคหลอดเลอดสมองอดตน โรคหลอดเลอดสมองอดตนทมอาการไมมากนก (minor ischemic stroke) โดยตดตามผปวยเปนระยะเวลานาน 3-5 ป ผลการศกษาพบวาการใหยาสองตวรวมกนไดผลดกวา aspirin เพยงตวเดยวในการปองกนการเกดโรคหลอดเลอดสมองอดตน แตคนไขทไดรบยาสองตวขอถอนตวออกจากการศกษามากกวาการไดรบยาตวเดยวเนองจากอาการปวดหว ซงประโยชนของ dipyridamole อาจเกดขนเนองจากการมฤทธตอตานการอกเสบดวยซงตองรอการศกษาถดไป จากการศกษาเกยวกบการปองกนการเกด stroke ซ าทใหญทสดคอ PRoFESS (Prevention regimen for effectively avoiding second stroke) (2007) ศกษาโดยการเปรยบเทยบประสทธภาพและความปลอดภยระหวางยา

Aggrenox (aspirin 325 มลลกรม+ extended-release dipyridamole (ER-DP) 200 มลลกรม) วนละ 2 ครง กบยา clopidogrel 75 มลลกรมตอวน ในการปองกนหลอดเลอดสมองซ า โดยมผเขารวมการศกษา 20,332 คน

เปนเวลาเฉลย 2.5 ป ผลการศกษาพบวามการเกด stroke ซ าในผปวย 916 คน (9%) ทไดรบ Aggrenox และ 898 คน (8.8%) ทไดรบ clopidogrel (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 0.92 to 1.11) สวนผลลพธรองคอเกด stroke, myocardial infarction หรอการเสยชวตโดยมสาเหตเกยวกบหลอดเลอด พบในผปวย 1,333 คน (13.1%) ในแตละกลม (hazard ratio for ASA–ERDP, 0.99; 95% CI, 0.92 to 1.07) พบวามการเกด major

hemorrhagic events ในกลมผปวยทไดรบ Aggrenox 419 คน (4.1%) มากกวากลมผปวยทไดรบ clopidogrel ซงพบ 365 คน (3.6%) (Hazard ratio, 1.15; 95% CI, 1.00 to 1.32) รวมถงการเกด intracranial hemorrhage (hazard ratio, 1.42; 95% CI, 1.11 to 1.83) โดยความเสยงสทธของการเกด stroke ซ า หรอ

major hemorrhagic event มความเหมอนกนทงสองกลม (1,194 Aggrenox recipients [11.7%], vs. 1,156 clopidogrel recipients [11.4%]; hazard ratio, 1.03; 95% CI, 0.95 to 1.11)

โดยสรปคอ aspirin ยงคงเปนยาตวแรกทเลอกใชในการปองกนการเกดโรคหลอดเลอดสมองอดตน หลงจากเกดภาวะ ischemic stroke สวนการให antiplatelet 2 ตวรวมกนนนพบวาไดผลดกวาการใหยาตวเดยว แตมอาการขางเคยงทส าคญคอปวดศรษะ สวน clopidogrel อาจมประโยชนในกลมทมความเสยงสงตอการเกดหลอดเลอดอดตน ขณะนมหลายการศกษาวจยทอยระหวางการศกษาทตองตดตามตอไป

Aspirin resistance ปจจบนยงไมมนยามของ aspirin resistance ตามความหมายในทางคลนกจะหมายถง การทผปวยไดรบยา aspirin ในขนาดยาตามทแพทยสง แตยงคงเกดโรคหลอดเลอดหวใจซ า และความหมายตามการประเมนผลทางหองปฏบตการ (labotory resistant) หมายถงการตรวจการท างานของเกลดเลอด แลวพบวาผปวย

136

ทไดรบยา aspirin ในขนาดการรกษายงคงมการสราง TXA2 หรอมการกระตน ADP receptor สงผลใหเกดการเกาะกลมของเกลดเลอด

อบตการณการเกด resistance จากการศกษาแบบ meta-analysis ในป พ.ศ. 2539 ถง 2546 ซงเปนการศกษาการ

เกด aspirin resistance ในผปวยโรคหวใจและหลอดเลอด พบวาเกด aspirin resistance รอยละ 5.5-75 ส าหรบผลการศกษาของ clopidogrel พบวาเกด clopidogrel resistance รอยละ 4 – 30 จากรายงานของ Society of Cardiology Congress 2003 เปนการศกษาการเกด aspirin และ clopidogrel resistance ในผปวยโรคหวใจและหลอดเลอด พบวา aspirin ในขนาด 100 mg/day และขนาด 300 mg/day และ clopidogrel ในขนาด 75 mg/day เกด resistance รอยละ 49, 33 และ 31 ตามล าดบ

กลไกการเกด resistance ในปจจบนนยงไมทราบกลไกทชดเจนในการเกด aspirin และ clopidogrel resistance แตคาด

วาเกดจาก 2 กลไก คอกลไกจากภายนอก (extrinsic mechanism) และกลไกจากภายใน (intrinsic mechanism) โดยกลไกจากภายนอก (extrinsic mechanism) มหลากหลาย ไดแก 1) การสบบหรซงท าใหเพมการหลงสาร F2-isoprostanes ซงสงผลใหเกดการหดตวของหลอดเลอด และกระตนใหเกดการตดของเกลดเลอด จงน ามาสการเกาะกลมของเกลดเลอด 2) การใช aspirin รวมกบ NSAIDs โดย NSAIDs จะไปยบยงการเกด aspirin acetylation ท COX-1 ท าให aspirin ไมสามารถออกฤทธยบยงการสราง TXA2 ได ดงนนยงคงเกดการสราง TXA2 และเกดการเกาะกลมของเกลดเลอดได และปจจยสดทายคอ 3) ความไมรวมมอในการใชยาของผปวย (noncompliance) สวนกลไกจากภายใน (intrinsic mechanism) ไดแก 1) การเกดการเกาะกลมของเกลดเลอดผานวถแบบไมพง COX (non-COX pathway) เชน ADP, epinephrine, collagen และ thrombin ซงท าใหการกระตนการเกาะกลมของเกลดเลอดเกดขนเรอย ๆ แมวาใช aspirin ในขนาดรกษา เนองจาก aspirin จะยบยงเฉพาะ TXA2 เทานน 2) genetic polymorphisms โดย polymorphisms ของ COX-1 ท าใหมการเปลยนแปลงโครงสรางของ active site สงผลใหปองกนการเกด acetylation serine สวน polymorphisms of GPIIb/IIIa receptor ท าใหเพมการกระตนใหเกดการเกาะกลมกนของเกลดเลอดมากขน

การปองกนการเกด aspirin resistance การใช aspirin หรอ clopidogrel เพยงชนดเดยวในการปองกนแบบทตยภมในผปวยโรคหวใจและหลอดเลอดนนมแนวโนมเกด resistance ไดสง โดยการศกษาการใชยารวมกนของยากลมตานการเกาะกลมของเกลดเลอด ชอ CURE study ไดเปรยบเทยบผลของยา aspirin ในขนาด 75-325 มลลกรมตอวน ทใชรวมกบ clopidogrel ในขนาด 75 มลลกรมตอวน กบการใช aspirin เพยงชนดเดยวในขนาด 75-325 มลลกรมตอวน ในผปวย unstable angina (UA) หรอ Non-ST segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) จ านวน 12,562 คน ตดตามเปนเวลา 1 ป เพอดผลในการปองกนการเกด recurrent major adverse cardiac events (MACE) พบวาการใชยารวมกนสามารถลดการเกด MACE ไดมากกวาการใช aspirin อยางเดยว รอยละ 20 (risk ratio = 0.8) ส าหรบความปลอดภยจากการใชยาพบวาเกด major bleeding ในกลมทใชยารวมกนมากกวาการใช aspirin อยางเดยวอยางมนยส าคญ

ยาลดความดนโลหต (Antihypertensive agents) จากการศกษาของ Rashid และคณะ (2009) ไดท าการศกษาแบบ meta-analysis จากการศกษา

จ านวน 7 การศกษา โดยท าการศกษาความส าคญของการเรมใชยาลดความดนโลหตในผทมประวตเปน stroke

137

หรอ TIA มากอน ผลการศกษาพบวาในผปวยทมประวตเปน stroke/TIA ทไดรบยาลดความดนโลหตสามารถลดอตราการปองกนการเกด stroke ซ าไดดกวาการใชยาหลอก (odd ratio, OR = 0.76; 95%CI 0.63-0.92; p =0.05) รวมทงยงลดอตราการเกด vascular events อนๆ เชน myocardial infraction (OR 0.79; 95%CI 0.63-0.98; p = 0.03) และ vascular events โดยรวม (OR 0.79; 95%CI 0.66-0.95; p = 0.01) แตผลการลดอตราการตายจากทกสาเหตไมมนยส าคญทางสถต (OR 0.91; 95%CI 0.79-1.05; p = 0.18) ส าหรบเปาหมายของการลดความดนโลหตในผทเคยเปน stroke/TIA นนยงไมมผลการศกษาใดออกมาระบชดเจน และ AHA/ASA กไมไดระบเปาหมายไวชดเจน และแนะน าใหตงเปาหมายทเหมาะสมส าหรบผปวยเปนรายๆ ไป โดยเมอพจารณาจากการศกษา PROGRESS พบวาเมอความดนโลหตลดลงเฉลย 10/5 mmHg จะสามารถปองกนการเกด stroke ซ าและ vascular event ในผปวยกลมนได นอกจากนความดนโลหตทถอวาเปนปกตคอนอยกวา 120/80 mmHg ในขณะทแนวทางปฏบตของโรคหวใจและหลอดเลอด แนะน าใหลดระดบความดนโลหตลงใหนอยกวา 130/80 mmHg ในผทมประวต stroke/TIA เชนเดยวกบผปวยเบาหวาน โรคไตเรอรงและโรคหวใจและหลอดเลอด

ยาลดระดบความดนโลหตทควรเลอกใชในผปวยทมประวต stroke/TIA ยงเปนค าถามทมการศกษาและมการศกษานอยมากทศกษาเกยวกบเรองน จากการศกษาแบบ meta-analysis ของ Rashid และคณะพบวายากลม thiazide diuretics หรอ thiazide diuretics รวมกบ ACEIs มประสทธภาพดกวายาหลอกในการลดอตราการตายจาก stroke ซ า (OR 0.68; 95%CI 0.50-0.92 และ OR 0.55; 95%CI 0.44-0.68 ตามล าดบ) ในขณะทการใชยากลม ACEIs และ Beta-blockers ไมสามารถลดอตราการเกด stroke ซ าไดอยางมนยส าคญทางสถต ดงนนในผทมประวตเปน stroke/TIA ยากลม thiazide diuretics หรอ thiazide diuretics รวมกบ ACEIs จงควรถกพจารณาเลอกใชเปนอนดบแรก อยางไรกตามยงตองพจารณาโรครวมอนๆ ของผปวยดวย เชนในผทมโรค CHF รวมดวยการไดรบยากลม Beta-blockers (metroprolol, carvedilol และ bisoprolol) รวมดวยเพอลดอตราการตายถอวาส าคญ โดยยาทสามารถใชในผปวย stroke/TIA ตามค าแนะน าตามแนวทางการรกษาตางๆ แสดงในตารางท 5

ตารางท 5 ยาลดความดนโลหตทแนะน าใหใชเปนอนดบแรกในผปวยโรคหลอดเลอดสมองตามแนว

ทางการรกษาตางๆ แนวทางปฏบต (ป ค.ศ.ทต พมพ) กลมยาทแนะน า

The Seventh report of the joint national committee on prevention, detection and treatment of high blood pressure หรอ JNC VII (2003)

ACEIs รวมกบ Thiazide diuretics

European Society of hypertension/European Society of Cardiology (2003)

ไมมการระบกลมยาไวชดเจน

International Society of hypertension (2003) ไมมการระบกลมยาไวชดเจน Canadian Hypertension Society (2006) ACEIs รวมกบ Thiazide diuretics American Heart Association/American stroke Association (2006)

Thiazide diuretics หรอ ACEIs รวมกบ Thiazide diuretics

138

การใชยาลดไขมนในเลอด จากการศกษาทางระบาดวทยา พบความส าคญของภาวะคอเลสเตอรอลในเลอดสงเปนปจจยเสยงตอการเกด stroke ไมชดเจนมากนก เมอเปรยบเทยบกบการเปนปจจยเสยงตอการเกดโรคหวใจและหลอดเลอด แตอยางไรกตามปจจบนมการศกษาผลทางคลนกของยากลม HMG-CoA reductase inhibitors (statins) หลายการศกษา ทชใหเหนวายากลม statins สามารถลดอตราการเกด stroke ในผปวยทมความเสยงสงได โดยสวนใหญเปนการปองกน stroke แบบปฐมภม จงไมสามารถยนยนประสทธภาพของยากลม statins ในการปองกนการเกด stroke ซ าในผปวยทมประวตเปน stroke/TIA การศกษา SPARCL เปนการศกษาแรกทแสดงใหเหนถงประโยชนของการใชยากลม statins ในขนาดสง ในผปวยทมประวต stroke/TIA ทไมมโรคหลอดเลอดหวใจ ในการปองกนการเกด stroke ซ า โดยผวจยไดท าการศกษาเปรยบเทยบการไดรบยา atorvastatin ขนาด 80 มลลกรมตอวน กบการใชยาหลอกตออตราเสยงในการเกด stroke ซ าในผปวยจ านวน 4,731 รายทมประวตของการเกด stroke/TIA ในชวงระยะเวลา 1 ถง 6 เดอน กอนเขาสการศกษาและมระดบความเขมขนของ LDL-C ในเลอดอยในชวง 100-190 มลลกรมตอเดซลตร โดยไมมประวตการเจบปวยดวยโรคหลอดเลอดหวใจมากอน เมอตดตามผปวยโดยเฉลยเปนระยะเวลา 4.9 ปผลการศกษาพบวา กลมผปวยทไดรบยา atorvastatin ในขนาดสงมคาเฉลย LDL-C เทากบ 129 มลลกรมตอเดซลตร กลมทไดรบ atorvastatin ในขนาดสงมอตราเสยงตอการเกด stroke ลดลงรอยละ 16 (hazard ratio 0.84; 95%CI 0.71-0.99; p=0.03) โดยมคา abosolute risk reduction ในชวงระยะเวลา 5 ปเทากบรอยละ 2.2 (NNT เทากบ 45) นอกจากนกลมทไดรบยา atorvastatin ยงมอตราเสยงของความเจบปวยดวยภาวะของโรคหวใจและหลอดเลอดโดยรวม (major cardiovascular events) ต ากวาผปวยทไดรบยาหลอก (hazard ratio 0.8; 95%CI 0.69-0.92; p=0.002) อยางไรกตาม อตราการตายโดยรวมจากทกสาเหตไมแตกตางกนระหวางกลมทไดรบยา atorvastatin และยาหลอก เมอพจารณาดานความปลอดภยจากการใช atorvastatin ในขนาดสง จากการศกษา SPARCL ไมพบความแตกตางของกลมทไดรบยา atorvastatin กบยาหลอกในอบตการณของ myopathy (รอยละ 0.3) หรอ rhabdomyolysis (รอยละ 0.1) แตพบการเพมขนของระดบเอนไซมตบ ALT (alanine aminotransferase) หรอ AST (aspartate aminotrasferase) ในระดบทสงกวาคาปกต 3 เทาในกลมทไดรบยา atorvastatin รอยละ 2.2 และในกลมทไดรบยาหลอกรอยละ 0.5 โดยไมพบผปวยทเกดภาวะตบวายในแตละกลม ดงนนการตรวจระดบเอนไซมตบกอนเรมยา และหลงไดรบยาควรท าเปนระยะๆ Colivicchi และคณะ (2007) ท าการศกษาเชงสงเกต (observational study) รายงานถงผลของการหยดยา statins หลงผานชวงระยะเวลาเฉยบพลนไปแลวในผปวย ischemic stroke โดยผวจยท าการตดตามผปวยจ านวน 631 รายทถกจ าหนายออกจากโรงพยาบาล และไดรบยากลม statins ทกคนภายหลงเขารบการรกษาตวในโรงพยาบาลดวยภาวะ ischemic stroke โดยผปวยทไมมประวตโรคหวใจหลอดเลอดเลย ผลการศกษาพบวาผปวยจะไดรยยากลม statins ภายหลงออกจากโรงพยาบาลแลวโดยเฉลย 49 วน เมอประเมน 1 ปพบวารอยละ 38.9 ของผปวยทงหมดหยดใชยา statins ผลการวเคราะหพบวาการหยดใชยากลม statins จะเพมความเสยงตอการตายของผปวยอยางมนยส าคญทางสถต (hazard ratio 2.78; 95%CI 1.96-3.72; p=0.003) จากแนวทางการรกษาของ AHA/ASA ในการปองกนการเกด ischemic stroke ซ าจะแนะน าใหเรมยากลม statins ในผปวย stroke/TIA ทมสาเหตส าคญจากการเกด atherothrombosis และมโรคหลอดเลอดหวใจรวมดวย หรอพบวามระดบของคอเลสเตอรอลในเลอดสง โดยเปาหมายของการลดระดบ LDL-C ใหยดตามหลกการรกษาระดบ

139

ไขมนในเลอดของ NCEP-III ส าหรบผปวยทไมมโรคหลอดเลอดหวใจรวมดวยควรไดรบยากลม statin ในขนาดสงเพอลดความเสยงตอการเกด stroke ซ า

ตารางท 6 แสดงขนาดยาทใชรกษา ischemic stroke

Primary Agents Alternatives Acute Treatment tPA 0.9 mg/kg IV (maximum 90 kg)

over 1 hour in selected patients within 3 hours of onset.

ASA 160–325 mg daily started within 48 hours of onset

tPA (various doses) intraarterially up to 6 hours after onset in selected patients

Secondary Prevention Noncardioembolic Aspirin 50–325 mg daily

Clopidogrel 75 mg daily Asprin 25 mg + extended-release dipyridamole 200 mg twice daily

Ticlopidine 250 mg twice daily

Cardioembolic (esp. atrial fibrillation)

Warfarin (INR = 2.5)

All ACE inhibitor + diuretic or ARB blood pressure lowering Statin

140

รปท 2 แสดงบรเวณการออกฤทธของยาทเปน neuroprotective (Wood, 2000)

141

ส าหรบ hemorrhagic stroke จะใหการรกษาแบบประคบประคองอาการ โดยการผาตด ซงมวตถประสงคคอ

1. ลดอตราการตาย การมกอนเลอดขนาดใหญบรเวณ supratentorium ผปวยจะมอาการหนก ควรรบท าการผาตด ซงการผาตดในระยะทยงไมมการกดสมองจะพบวาใหผลดแตถาม hematoma ขนาดเลกอาจไมจ าเปนตองท าการผาตดแลวแตกรณ ส าหรบการรกษาดวย corticosteroids นนพบวาไมมประโยชน และยงเพมอตราการตดเชออกดวย

2. ลดอตราการพการ จะท าในกรณทมเลอดออกแลวคาดวาการผาตดเอาเลอดออกแลวจะชวยใหผปวยมอาการดขนกวาการใหรางกายดดซมไปเอง จะท ากรณทมการผาตดงายและไมเพมความพการจากการผาตด

3. การรกษาภาวะแทรกซอนในกรณทมเลอดออกใน ventricle ใหพจารณาท า ventricle shunt ในกรณของ subarachnoid hemorrhage (SAH) จะเกดภาวะ vasospasm ไดหลงจากมอาการแลว 7-11 วน โดยจะท าการรกษาโดยใหสารน าและให CCB คอ nimodipine 240 มลลกรมตอวน ภายใน 48 ชวโมง

การรกษา Hemorrhagic stroke

142

ตารางท 4 สรปการรกษาและการตดตามผปวย stroke

Treatment Parameter(s) Frequency Comments Ischemic stroke

tPA BP, neurologic function, bleeding

Every 15 min x 1 h; every 0.5 h x 6 h; every 1 h x l 7 h; every shift after

Aspirin Bleeding Daily Clopidogrel Bleeding Daily ERDP/ASA Headache, bleeding Daily Ticlopidine CBC, bleeding,

diarrhea CBC every 2 weeks x 3 months; other, daily

Warfarin Bleeding, INR, Hb/Hct INR daily x 3 days; weekly until stable; monthly

Hemorrhagic stroke

BP, neurologic function, ICP

Every 2 h in ICU Many patients require intervention with short-acting agents to reduce BP to < 180 mm Hg systolic

Nimodipine (for SAH)

BP, neurologic function, fluid status

Every 2 h in ICU

All Temperature, CBC Temp. every 8 h; CBC daily

For infectious complications such as UTI or pneumonia

Pain (calf or chest) Every 8 h For DVT, MI, acute headache

Electrolytes and ECG Up to daily For fluid and electrolyte imbalances, cardiac rhythm abnormalities

Heparins for DVT prophylaxis

Bleeding, platelets Bleeding daily, platelets if suspected thrombocytopenia

143

บทสรป โรคหลอดเลอดสมองเปนโรคทท าใหเกดอตราการเสยชวตและอตราการพการทไดบอยทวโลก โดยโรคนแบงออกเปน 2 ชนดยอยไดแก ischemic stroke ซงเกดจากการอดตนของหลอดเลอดทไปเลยงสมอง พบไดรอยละ 88 และ hemorrhagic stroke เกดจากการแตกของหลอดเลอดทบรเวณสมองจนเกดเลอดออกในสมองซงพบไดรอยละ 15 นอกนยงมภาวะทเรยกวา transient ischemic attacts (TIAs) ซงเปนภาวะทสมองขนาดเลอดชวขณะ ภาวะนผปวยจ าเปนตองไดรบการรกษาเพอลดความเสยงตอการเกดโรคหลอดเลอดสมองโดยจ าเปนตองไดรบการรกษาในทนททเกดอาการ ในผปวย ischemic stroke ควรไดรบการรกษาอยางทนทภายใน 3 ชวโมงดวย tissue plasminogen activator (t-PA) เพอเกด reperfusion นอกจากนผปวยควรไดรบการรกษาดวยยาตานการเกาะกลมกนของเกรดเลอดเพอปองกนการกลบเปนซ า หรอในผปวยโรคหลอดเลอดสมองทมสาเหตจาก cardioembolic stroke ควรไดรบยา warfarin นอกจากการรกษาขางตนแลวการรกษาภาวะอนๆ ในผปวยโรคหลอดเลอดสมองเชนการลดความดนโลหตผปวยจ าเปนตองไดรบยาลดความดนโลหตแบบ primary และ secondary prevention สวนการรกษาดวยยาลดไขมนในเลอด ผปวยทกรายควรไดรบยากลม statin เพอลดความเสยงตอการเกด recurrent vascular events แบบฝกหด จงตอบค าถามขอใดตอไปนวาถก (/) หรอผด (X) 1……….ผปวยโรคหลอดเลอดสมองทมความดนโลหตสง 180/120 mmHg ควรไดรบยาลดความดนโลหตทนท 2...........ยาลดไขในชวงระยะ acute phase ในผปวยหลอดเลอดสมองอดตนควรให Ibuprefen 400 mg 1 x 3 pc 3………ยากลม thrombolytics ในระยะ acute phase สามารถใหหลงจากทผปวยเกดอาการแลวไมเกน 4.5 ชวโมงได 4..........ยากลม CCB ทมฤทธในการเปน neuro protective ไดแก nimodipine 5..........ผปวยหลอดเลอดสมองอดตนทกรายควรไดรบยา warfarin เพอเปน secondary prevention 6………ปจจบนอตราการเกด aspirin resistance มอบตการณเพมมากขน ดงนนผปวยจงควรไดรบ aspirin รวมกบ ticopidine 7...........การสบบหรท าใหเกด aspirin resistance เนองจากกระตนใหเกดการหลง F2-isoprostanes ซงจะกระตน platelet aggregation 8……..ยาลดความดนโลหตในโรคหลอดเลอดสมองปจจบน JNC VII จะแนะน า Thiazine diuretics + ACEIs 9……..ฮอรโมน estrogen และ progesterone จดเปนสาเหตของการเกดการ VTE. 10…….Factor V Leiden มผลท าให protein C ท างานลดลง เปนผลมเลอดแขงตวลดลงมากขน 11…….Antidote ของการไดรบ Low molecular weight heparin จนเกด bleeding คอ protamine sulfate 12…… Warfarin เปน racemic mixture คอ S และ R form โดย R form จะออกฤทธไดแรงกวา 13.......คาทางหองปฏบตการทตองตดตามส าหรบการใช warfarin คอ PT, aPTT และ CBC 14…….Protamine sulfate เปน antidote ของ warfarin 15…….ยากลม thrombolytics มประสทธภาพชดเจนในผปวย VTE

144

เอกสารอางอง 1. Haines ST, Zeolla M, Witt DM. stroke. In DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well

BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008.

2. Wood AJ. Treatment of Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med , 2000. 3. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update. Dallas,

American Heart Association, 2002. 4. Quilliam BJ, Lapane KL. Clinical correlates and drug treatment of residents with stroke in

long-term care. Stroke 2001;32:1385–1393. 5. Adams HP, Adams RJ, Brott T, et al. Guidelines for the early management of patients with

ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003;34:1056– 1083.

6. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: The Cleveland area experience. JAMA 2000;283:1189–1191.

7. นจศร ชาญณรงค. โรคหลอดเลอดสมอง. ใน advance pharmaceutical and pharmacopeutics. ใน เนต สขสมบรณ สวฒนา จฬาวฒนฑล ปรชา มนทกานตกล, บรรณาธการ. ประชาชนการพมพ. กรงเทพ : 2547.

8. CAPRIE screening committee. A randomization double blind trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events. Lancet. 1996; 348 : 1329-1339.

9. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, et al. (the PRoFESS Study Group) N Engl J Med 2008;359:1238-1251

10. Adams HP, Adams RJ, Brott T, et al. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2005;34:916– 921.

11. อารมณ เจษฏาญาณเมธา. Update pharmacotherapy in secondary prevention of ischemic stroke. ใน advance pharmaceutical and pharmacopeutics. ใน เนต สขสมบรณ สวฒนา จฬาวฒนฑล บษบา จนดาวจกษณ, บรรณาธการ. ประชาชนการพมพ. กรงเทพ : 2550.

12. Sacco RL, Adams R, Albers G, et al. guideline for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic stroke attack : a statement for healthcare professionals from the American Heart association/American stroke Association Council on stroke. Stroke 2006; 37 : 577-617.

13. Schrader J, Luders S, Kulscheswski A et al. The ACCESS study. Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Stroke. 2003;34:1699-1703.

14. ESPRIT Study Group.Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet. 2007;367 : 1665-73.

145

15. EAFT (European Atrial Fibrillation Trail) study group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. Lancet 1993: 342, 1255-1262.

16. He J, Whelton PK, Vu B, et al. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke : a meta analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998; 280 : 1930-1935.

17. Hayden M, Pignone M, Phillips C, et al. Aspirin for the prevention of cardiovasdcular events: a summary of the evidence for the U.S. preventive service Task Force. Ann Intern Med 2002; 136 : 161-172.

18. American Stroke Association. The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the. Stroke. 2006;37:577-617.

19. American Stroke Association. Ischemic Stroke: For the Plavix Use for Treatment of Stroke (PLUTO-Stroke) Platelet Activation and Major Receptor Expression in Patients After Recent. Stroke. 2005;36: 2289-2292.

20. American Stroke Association. The ACCESS Study: Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke. 2003;34:1699-1703.

21. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al Aspirin and Extended-Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-1251.

22. Otwell JL, Phillippe HM, and Dixon KS. Efficacy and safety of i.v. alteplase therapy up to 4.5 hours after acute ischemic stroke onset. Am J Health-Syst Pharm 2010; 67 : 1070-1074.

23. SPARCL Investigators. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.

24. Lakhan SE and Sapko MT. Blood pressure lowering treatment for preventing stroke recurrence: a systematic review and meta-analysis. International Archives of Medicine 2009 : 1-8.

25. American Stroke Association. Advance Patients With Cerebral Ischemia: Emerging Therapies: Critique of an Important. Stroke 2002;33;319-320

26. American Stroke Association. Blood Pressure Reduction and Secondary Prevention of Stroke and Other Vascular Events: A Systematic Review. Stroke. 2003;34:2741-2749.

27. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H. Comparison of Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis. N Engl J Med 2005;352:1305-16.

28. Wiviott SD, Braunwald E. Mc Cabe CH, Horvath I, Keltai M, Herrman JP, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic event including stent thrombosis in

146

patient with acute coronary syndrome treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON - TIMI 38 trial : a subanalysis of a randomized trial. Lancet 2008; 371 : 1353-1363.

29. Wallentin L, Becker RC, Budaj A. et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

30. เนาวคณ ค าแกว และ เนต สขสมบรณ. Aspirin and Clopidogrel: Mechanism of Action and Resistance in Cardiovascular Diseases. Thai Pharm Health Sci J 2006;11(1):49-55