pharmacotherapie de l epilepsie médicaments récents et en développement prof. jm maloteaux...
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PHARMACOTHERAPIE DE L’ EPILEPSIE
Médicaments récents et en développement
Prof. JM Maloteaux Service de Neurologie, Cliniques St Luc,
& Unité de Pharmacologie, UCL B-1200 Bruxelles
• Médicaments antiépileptiques classiques – Valproate, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital, mysoline,
phénéturide…
• Médicaments « récents »– Vigabatrin, lamotrigine, gabapentine, felbamate, topiramate,
tiagabine, oxcarbazepine, levetiracetam, prégabaline…
• Médicaments en développement (études)
1912 ; phenobarbital1939 ; phénytoïne1953 ; carbamazepine1958 ; ethosuximide1963 ; valproate …
ClassiquesClassiques RécentsRécents En développement En développement
Classification des antiépileptiques en fonction de leur spectre d’action;
Antiépileptiques à « large spectre » :valproate, lamotrigine, topiramate, levetiracetam.
Antiépileptiques à spectre « plus étroit » :phenobarbital, phenytoine, carbamazepine, pegabaline, gabapentin…
Autres (souvent indication très particulière, y compris les maladies orphelines) :
retigabine, …
Mécanismes d’action des médicaments antiépileptiques
• Modulation des flux ioniques– Blocage/modulation de canaux sodiques ou calciques– réduction des flux ioniques excitateurs
! Mutations, Effets neurophysiologiques très rapides! Aussi dans les arythmies cardiaques, la bipolarité, la migraine, les douleurs chroniques (neurogènes)…
• Activation GABAergique (Cl-)– activation du récepteur GABA (directe ou allostérique)– inhibition de dégradation du GABA
• Inhibition glutamatergique (Ca++) – inhibition de libération du glutamate– inhibition de récepteurs AMPA ou NMDA (entrée de calcium)….
Excitabilité neuronale (Epilepsie) : Transmetteurs synaptiques (GABA/ Glutamate)et échanges ioniques (Na+, K+, Ca++, Cl-)
Lamotrigine, Felbamate, Topiramate, Lacosamide, (Carbamazepine) : voltage dependent sodium channels inhibition ; decrease of transmitter release (glutamate)
Na+ Channels
Glutamate release
Pregabalin, Gabapentine : calcium channels inhibition (2 , P-Q-N-T) ; glutamate release inhibition
Ca++ Channels
Glutamate (i/m) receptors
EC
IC
K+
Na+
Vigabatrin : irreversible
inhibition of GABA-transaminase
GABA
GABAA receptors
Gabitril : GABA reuptake inhibition
Valproate, (Gabapentin): inhibition of GABA degradation (GABA transaminase) and GABA synthesis enhancement (glutamic acid decarboxylase)
BenzodiazepinesBarbiturates
Levetiracetam: inhibition of a SV2A protein of synaptic vesicles ; inhibition of transmitter release.
SynapticSV2A protein
Médicaments génériques :
essentiellement similaires
s’il n’y a pas de malfaçon !
il faut des contrôles efficaces !• même quantité en principe(s) actif(s)• même biodisponibilité, bioéquivalence• même forme pharmaceutique• apparence, couleur, goût peuvent différer
Autres indications des médicaments antiépileptiques
Névralgie(s) essentielles(s) (trijumeau) : Carbamazepine, Phénytoïne, Pregabaline
Troubles bipolaires (maniaco-dépressifs) : Valproate, Carbamazepine, Topiramate, lamotrigine
Douleurs neuropathiques :Carbamazepine, Gabapentine, Prégabaline
Migraines, (Facialgies vasculaires) :Valproate, Topiramate
Certains troubles du rythme cardiaque (rare)
Antiépileptiques « inducteurs » microsomiaux :
Augmentation de l’activité des cytochromes P450 métabolisme accéléré interactions
Les médicaments antiépileptiques classiques
Acide valproïque, valproate
• Métabolisme, cinétique
• Doses
• Indications antiépileptiques
• Autres indications
• Interactions : ! Lamotrigine
Acide valproïque, valproate
• Effets indésirables– Digestifs– Hématologiques (thrombocytopénie)– Hépatotoxicité (! Enfants)– Symptomes SNC (vertiges, fatigue…)– Hyperamoniumémie (stupeur, coma) – Alopécie– Prise de poids– Tératogénicité (spina bifida)
Carbamazepine
• Métabolisme, cinétique (inducteur microsomial)
• Doses
• Indication antiépileptique
• Autres indications
Carbamazepine
• Effets indésirables– Effets anticholinergiques– Sédation, somnolence– Instabilité, nausées, diplopie, ataxie– Éruptions cutanées (svt. bénignes)– SIADH, hyponatrémie– Toxicité cardiovasculaire si surdosage (tricyclique)– Troubles hématologiques (leucopénie) rares– Troubles hépatiques (rares)
Phénytoïne
• Métabolisme, cinétique– Induction microsomiale, liaison protéines
plasmatiques, métabolisme saturable
• Doses
• Indications
Phenytoin
!
Phénytoïne
• Effets indésirables– Troubles digestifs– Effets centraux (somnolence, ataxie, diplopie)– Effets endocriniens– Hyperplasie gingivale– Effets tératogènes– Anémie, rachitisme, ostéomalacie– Troubles articulaires, rhumatismaux– Hépatotoxicité, polynévrite, atteinte cérébelleuse (?)– Augmentation des crises si surdosage
Phénobarbital
• Antiépileptique ancien, connu, peu couteux
• Métabolisme, cinétique (inducteur)
• Indications
Phénobarbital
• Effets indésirables– Induction microsomiale– Effets sur le SNC (sédation, somnolence,
instabilité, ataxie, diplopie, confusion, coma)– Éruptions (bénignes)– Anémie, rachitisme, ostéomalacie, fractures– Atteintes rhumatologiques– Dépendance, sevrage si arrêt brutal
Primidone
• Métabolisé en phénobarbital
• Autre indication : tremblement essentiel
Autres…
• Phénéturide– Apparenté aux hydantoïnes
• Succinimides, ethosuccimide– Traitement du petit mal, absences
• Benzodiazepines– Clonazepam, clobazam, diazepam, lorazepam,
midazolam, nitrazepam…
• Autres– Acétazolamide, flunarizine, …
Les médicaments antiépileptiques récents
Vigabatrin (Sabril®) !
• Mécanisme d’action : inhibiteur irréversible de GABA-transaminase
• Indications : épilepsies rebelles, syndrome de West• Aucune interaction, pas métabolisé, pas lié aux
protéines plasmatiques, pas d’induction ni d’inhibition de CYP hépatique
• Effets indésirables sur le SNC, fatigue, céphalées, troubles pseudo-psychotiques (rares)
• Troubles visuels (champ visuel- acuité) fréquents, parfois graves et irréversibles a éviter
Lamotrigine (lamictal®)
• Mécanisme d’action, pharmacocinétique• Doses, indication
– « add-on » ou monothérapie
• Effets indésirables– Troubles SNC (mineurs)– Rash cutané (1%) parfois grave chez les enfants (Lyell)
doses progressives– Atteintes hématologiques rare »s– !! Si associé au valproate : Réduire la dose de
valproate
Gabapentine (neurontin®)
• Doses 600 à 3.600 mg/j
• Mode d’action : augmentation de turn-over du GABA; inhibition de canaux Na+
• Métabolisme, pharmacocinétique
• Pas de liaison aux prot. plasmatiques, pas inducteur microsomial, peu d’interaction
• Indications : épilepsie, douleur chronique
Felbamate (taloxa®) !
• Métabolisme, pharmacocinétique, mode d’action
• Indication : epilepsies rebelles, Lennox-Gastaud
• Effets indésirables : risque d’anémie aplastique (1/1000) hépatite fulminante (1/10.000); contrôles sanguins indispensables
Topiramate (topamax®)
• Métabolisme, mode d’action (blocage canaux sodiques), pharmacocinétique
• Indications• Effets indésirables ; digestifs, système
nerveux central, calculs rénaux, perte de poids, (Qsymia® anorexigène)
• Peu d’interactions, pas inducteur.• « add-on » ou monothérapie
Tiagabine (gabitril®)
• Mode d’action : inhibe la recapture du GABA
• Métabolisme, pharmacocinétique• Indications• Effets indésirables
– Système nerveux central– Système digestif– Rares atteintes hépatiques
Lévétiracetam (keppra®)
• Mode d’action, pharmacocinétique
• Très peu d’interactions, ni inhibiteur ni inducteur CYP450
• Efficaces dans les syndrômes myocloniques
Prégabaline (Lyrica®)
• Mode d’action, Métabolisme– Réduction d’efflux de glutamate (Ca++
dépendant)
• Peu d’interactions
• Indications: épilepsie, douleurs chroniques
Lacosamide (Vimpat®)
• Erlosamide, harkoseride
• Module les flux ioniques sodiques
• En ajout à d’autres antiépileptiques
• Traitement des crises partielles avec ou sans généralisation
• Risque de troubles de conduction cardiaques
Médicaments antiepileptiques récents
• Plus efficaces -
• Moins d’effets indésirables v• Moins d’effets tératogènes v• Moins d’interactions (CYP) v• Autres indications que l’épilepsie v
• Economiquement meilleurs - (coût/bénéfice; court ou long terme) ?
Antiepileptic drugs in developpment
• Phenobarbital, carbamazepine, valproate derivatives (less side effects)
Stiripentol, a GABAa agonist allosteric modulator
Bbb
SV2A protein inhibitors (Levetiracetam)
3H-breviracetam (ucb34714) binding to SV2A
synaptic vesicle glycoprotein (Kd value, nM)
g-butyrolactam >50.000 nM
piracetam 24.800 nM
levetiracetam 806 nM
seletracetam 80 nM
brivaracetam 62 nM
ucb30889 53 nM (human cerebral cortex)
TalampanelTalampanel
Perampanel*Perampanel*
BecampanelBecampanel
AMPA glutamate receptor antagonist
Clinical phase II, 4 to 12 mg/d efficient in refractory partial onset seizures, safe and wll tolerated.
Clinical trials (3 phase III) ongoing in epilepsy