Pharmacopea &

Microbiological Control

Israel Arenas

israel.arenas@veolia.com

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Agua para uso Farmacéutico

¿Porqué purificar el agua?

o Aunque sea razonablemente pura, su composición siempre es variable.

o Se pueden encontrar variaciones estacionales.

o La calidad del agua en ciertas zonas geográficas es muy deficiente.

o Se deben eliminar diversas impurezas para garantizar la calidad de los

productos farmacéuticos.

o Es mandatorio controlar la contaminación microbiológica.

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Farmacopea Actuales

o Eur Ph 8.5

Publicada el 1° de Enero del 2015 y válida a partir del 1 de julio de 2015.

La siguiente edición, EurPh 8.6 fue publicada el pasado 1° de julio del 2015 y será valida el 1° Enero del 2016.

o USP 38 / NF 33

Publicada el 1 Nov 2014, válida desde el 1 de mayo de 2015.

La siguiente edición, USP 39–NF 34, se publicará el 2 de noviembre de 2015 y será oficial su uso el 1 de mayo de 2016

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Farmacopea Actuales

o Eur Ph y su evolución

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Farmacopea Actuales

o Farmacopeia Brasileira 5ª edição

Publicada el 24 de Novembro del 2010 y válida a partir del 1 de fevereiro de 2011.

o FEUM 11° Ed.

Publicada el 11 de Julio 2014 y se considera valida a

partir del 9 de Septiembre del 2014.

El primer suplemento a la FEUM 11°Ed.,se publico el pasado 12 de noviembre de

2015 y será oficial su uso el 11 de Enero de 2016

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Água Potável

o CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DEL AGUA: • Salinidad.

o Contenido en sales solubles, medida de la conductividad en Siemens , μS/cm (ó MΏ/cm)

• Alcalinidad.

o Medida del pH

• Dureza.

o Proporcional al número de iones de Ca y Mg. Se mide, ppm de CaCO3 y/o su equivalente

en grados franceses, “1ºF = 10 ppm de CaCO3”

• Sólidos disueltos totales.

o Contenido de sustancias que permanecen después de la evaporación.

• Turbidez

o Es la falta de transparencia de un líquido debido a la presencia de partículas en suspensión.

• Componentes tóxicos

o metales pesados, cianuros, …

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Água Potável

o Normativa que establecen estándares de calidad en el agua Potable, basé para la

Generación de Agua Purificada & Agua Grado Inyectable.

o Brasil

Ministério da Saúde. Portaria n.º 2.914, de 12 de Dezembro de 2011.

o México

Norma Oficial Mexicana NOM127-SSA1-1994 Modification 2000

o Venezuela

Gaceta 36.395 de agua potable;

o Costa Rica

o Secretaría Técnica Nacional Ambiental ( SETENA)

www.setena.go.cr

o Ministerio de Ambiente, Energía y Mares de Costa Rica. ... Dirección de Aguas

www.minae.go.cr

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USP EurPh FB FEUM

Proceso

Destilación,Intercam

bio Ionico, Osmosis

Inversa y cualquier

otro proceso

adecuado

Destilación,Intercam

bio Ionico, Osmosis

Inversa y cualquier

otro proceso

adecuado

Destilación,

Intercambio Ionico,

Osmosis Inversa y

cualquier otro proceso

adecuado

"Água Reagente"

Proceso combinado

Destilación,Intercam

bio Ionico, Osmosis

Inversa y cualquier

otro proceso

adecuado

Conductividad ≤ 1.3 µS/cm @ 25°C ≤ 4.3 µS/cm @ 20°C 1.0 a 5.0 µS/cm @ 25°C ≤ 5.1 µS/cm @ 25°C

Bacterias 100 cfu/mL 100 cfu/mL 100 cfu/mL (ND) 100 cfu/mL

Endotoxinas N/A < 0.25 IU/mL ND N/A

TOC < 500 ppb ≤ 0.5 mg/L < 0.2 mg/L < 0.5 ppb

pH 5 - 7 5 - 7 ND 5 - 7

Nitratos N/A ≤ 0.2 ppm ND ≤ 0.2 ppm

Metales pesados N/A ≤ 0.1 ppm ND < 0.1 ppm

Aluminio N/A ≤ 1 0 ppb ND N/A

Agua Purificada

Água Purificada

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USP EurPh FB FEUM

Proceso N/A

Doble paso de

Osmosis Inversa,

acopladas con otros

procesos adecuados,

tales como

Ultrafiltración &

deionización, etc.

Proceso combinado

Destilación,Intercambio

Ionico, Osmosis

Inversa y cualquier otro

proceso adecuado

Proceso combinado

Destilación,Intercam

bio Ionico, Osmosis

Inversa y cualquier

otro proceso

adecuado

Conductividad N/A ≤ 1.1 µS/cm @ 20°C 0.1 - 1.3 µS/cm @ 25°C ≤ 1.3 µS/cm @ 25°C

Bacterias N/A 10 cfu/ 100mL 100 cfu/mL 10 cfu/ 100mL

Endotoxinas N/A < 0.25 IU/mL < 0.25 IU/mL N/A

TOC N/A ≤0.5 mg/L ≤0.5 mg/L < 0.5 ppb

pH N/A 5 - 7 ND 5 - 7

Nitratos N/A ≤ 0.2 ppm ND ≤ 0.2 ppm

Metales pesados N/A ≤ 0.1 ppm ND N/A

Aluminio N/A ≤ 1 0 ppb ND N/A

Agua Purificada de Alta Pureza

Água Purificada de Alta Pureza

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USP EurPh FB FEUM

Proceso Destilación Destilación Destilación Destilación

Conductividad ≤ 1.3 µS/cm @ 25°C ≤ 1.1 µS/cm @ 20°C 0.1 - 1.3 µS/cm @ 25°C ≤ 1.3 µS/cm @ 25°C

Bacterias 10 cfu/ 100mL 10 cfu/100mL 10 cfu/100mL 10 cfu/100mL

Endotoxinas < 0.25 IU/mL < 0.25 IU/mL < 0.25 IU/mL < 0.25 IU/mL

TOC 500 ppb ≤0.5 mg/L ≤0.5 mg/L 500 ppb

pH 5 - 7 5 - 7 ND 5 - 7

Nitratos N/A ≤ 0.2 ppm ND ≤ 0.2 ppm

Metales pesados N/A ≤ 0.1 ppm ND N/A

Aluminio N/A ≤ 1 0 ppb ND N/A

Água para Injectáveis

Água Injetáveis

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FB FEUM

Proceso

Proceso combinado

Destilación,Intercambio

Ionico, Osmosis Inversa y

cualquier otro proceso

adecuado

"Água ultrapurificada"

Proceso Combinado

Destilación +

Cartucho resina mixta

+ membrana 0.45µm

Conductividad 0.055 - 1.0 µS/cm @ 25°C ≤ 0.15 µS/cm @ 25°C

Bacterias 1 cfu/100mL 10 cfu/100mL

Endotoxinas < 0.03 IU/mL < 0.25 IU/mL

TOC ≤0.05 mg/L 500 ppb

pH ND 5 - 7

Nitratos ND ≤ 0.2 ppm

Metales pesados ND N/A

Aluminio ND N/A

Água Reagente

Água Reactiva

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American Society for Testing and Materials

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Agua para uso Farmacéutico

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Agua para uso Farmacéutico

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Agua para uso Farmacéutico

Tipo de contaminantes del agua:

1. Sustancias inorgánicas

2. Compuestos orgánicos

3. Sólidos

4. Gases

5. Microorganismos

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¿Porqué debemos medir el?

o¿¿ COT ??

Todas las células requieren de energía. En la naturaleza la energía puede

obtenerse a partir e tres formas: compuestos orgánicos, compuestos

inorgánicos y la luz

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Bastonetes Gram-negativos

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Cloración del Água Potável

o Oxidación “ Cl2” “MIOX”

Excelente para el control de contaminantes.

• El cloro en agua es más de tres veces más efectivo como agente

desinfectante contra Escherichia coli que una concentración equivalente de

bromo, y más de seis veces más efectiva que una concentración

equivalente de yodo3.

o MIOX controlan el crecimiento de biopelículas y destruyen el sustrato

polisacárido. El resultado es un menor número de COT y los residuos más

altos para evitar la recontaminación.

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Cloración del Água Potável

o Dosificación de Cloro

o MIOX

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Decloración del Água Potável

Su misión principal es evitar el efecto oxidante que pueda existir en el agua

potável.

o Carbón Activado, Usualmente instalado. (siempre que se pueda sanitizar

con temperatura)

o Bisulfito de Sodio, Actúa como agente reductor. A diferencia del carbón

activo evita los problemas de contaminación asociados al carbón.

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Decloración del Água Potável

CARBÓN ACTIVADO

o Primera elección para eliminar Cl, color,

olor, sabor y compuestos orgánicos

o Carbón de alta densidad y dureza

o Se activa por medio de T muy elevadas, por

lo que se genera una gran superficie de

contacto.

o Propiedades:

Gran capacidad de adsorción

Alta densidad/ área superficial

Gran capacidad de adsorción.

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Decloración del Água Potável

OXIDACCIÓN AVANZADA

o Destruye los contaminantes orgánicos

o Lámparas UV emiten radiaciones de alta energía en el agua

o Los agentes oxidantes (O3 y H2O2) añadidos al agua se activan a radicales hidroxilos

o O3 / H2O2+ UV 3 (•OH)

o Estos radicales inician una cascada rápida de reacciones de oxidación que terminan por oxidar todos los contaminantes orgánicos

TOC

o Inyección de Bisulfito de Sodio

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Decloración del Água Potável

BISULFITO DE SODIO

NaHSO3

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Resinas de Intercambio Ionico

Resinas de Intercambio Iónico.

o Son una excelente tecnología para algunas

aplicaciones farmacéuticas de forma directa.

o Es necesario, considerar sistemas

dinámicos.

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Resinas de Intercambio Ionico

Resinas de Intercambio Iónico.

o El intercambio iónico es un proceso en el

que se intercambian iones entre una

solución y una resina de intercambio de

iones, catión o anión.

o Es un proceso reversible y la resina puede

ser regenerado para su reutilización.

o El proceso es ampliamente utilizado para el

ablandamiento del agua y desmineralización

industrial.

o Es necesario, considerar sistemas

dinámicos.

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Membranas de Osmosis Inversa

o La ósmosis es un proceso por el cual los iones son separados del

agua mediante el uso de una membrana semipermeable. En dicho

proceso es necesario aplicar una determinada presión del agua sobre

la membrana para poder vencer la presión osmótica.

o La ósmosis Inversa típicamente remueve el 99% de toda la materia

orgánica con un peso molecular de 150 daltones o superiores

Alimentación

Concentrado 1er elemento

Concentrado 2°Elemento

Concentrate Permeado

Permeado

Concentrate

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Membranas de Osmosis Inversa

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Membranas de Osmosis Inversa

• Cientos de modelos de

membranas en el mercado.

• Solo una cuantos modelos

aceptables en aplicaciones

farmacéuticas.

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Electro-deionización-continua

• Es un hecho que cuando el campo eléctrico está en

funcionamiento, éste causa un letargo en los

microorganismos y reduce su cinética de crecimiento.

• En el tema del control microbiológico, las celdas

están diseñadas de tal manera que si el flujo se

suspende, la celda queda completamente drenada y

con ello se evita la proliferación de microorganismos.

• Los diseños de placas y marco, como el de Ionpure,

GE, en su diseño tienen esta característica, de ser

totalmente drenables y tener una distribución de flujo

eléctrico e hidráulico más uniforme, los diseños en

espiral como el de Christ o Dow, tienen zonas

muertas, de bajo flujo (eléctrico e hidráulico), donde

los microorganismos pueden proliferar.

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Electro-deionización-continua

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Desinfección con Lámpara UV 254 nm

o La desinfección por UV es un proceso libre del uso de

químicos y productos residuales

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Desinfección con Lámpara UV 254 nm

o La luz UV previene la reproducción

de microorganismos al dañar su

ácido nucleico

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Desinfección con Lámpara UV 254 nm

o La dosis, equivale al tiempo de exposición multiplicado por la intensidad

de la lámpara.

• This compilation has been prepared for Trojan Technologies Inc. and is published here as a

public service to the UV community.

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Desinfección Térmica con Agua Caliente

o Es unos de los principales factores que afectan el crecimiento y la supervivencia de los

microorganismos. Cada microorganismo tiene su propia temperatura cardinales:

o TEMPERATURA MÍNIMA: por debajo no hay crecimiento:

o Por gelificación de la membrana.

o Por detenerse prácticamente el transporte de nutrientes.

• TEMPERATURA MÁXIMA: por encima de la cual no existe crecimiento:

o Por desnaturalización proteica.

o Por colapso y rotura de la membrana.

o TEMPERATURA ÓPTIMA: a la que el crecimiento es favorable:

– La temperatura óptima suela estar próxima a la máxima.

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Desinfección Térmica con Agua Caliente

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Desinfección Térmica con Agua Caliente

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Desinfección Térmica con Agua Caliente

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240

Temp Tanque Temp Retorno

Temperatura [°C]

Tiempo [min.]

60 – 90 min

Rampa de calentamiento Rampa de enfriamiento

saneamiento

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Válvula

de 3 vías

CEDI

Lámpara UV

Tanque

Almacenamiento

Agua Purificada

Tanque

Multi

propósitos

Resistencia

OSMOSIS INVERSA

Desinfección Térmica con Agua Caliente

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Desinfección con Ozono O3

o El ozono es una molécula de formada

por tres átomos de oxígeno.

o Su uso se ha ido generalizando en la

desinfección de aguas.

o Sus principales ventajas son que no

deja residuos químicos y no confiere

aromas u olores particulares al

producto final, como ocurre con otros

desinfectantes.

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Desinfección con Ozono O3

o La destrucción de Ozono, O3

sucede con el uso de una lámpara

UV a una frecuencia de 254nm y

que igualmente opera para

desinfección

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Formación de Biofilm

o Las bacterias acuáticas utilizan

polimucosacáridos para colonizar

superficies (incluso de sistemas de

purificación)

o Esto les permite desarrollar

comunidades complejas (se les

adhiere otros microorganismos,

nutrientes...)

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Formación de Biofilm

BIOFILM

o Supone una fuente de contaminación difícil de eliminar.

o Se requiere la destrucción del biofilm. Se usan ciclos de:

o Agente biocida.

o Soluciones de pH muy alcalino para digerir y eliminarla capa más superficial en combinación de agente biocida.

o Repetir el ciclo agente biocida/caústico (5 -10 ciclos)

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Formación de Biofilm

Factores que favorecen el

Biofilm

• Tipo de materiales SS316L BPE

• Velocidades del flujo [1.56 m/s].

• Flujo turbulento

• Tipo de conexiones sanitarias

“Triclamp”

• Piernas muertas

• Tipo de costuras “welding”

• Diseño con el menor No. de costuras

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Formación de Biofilm

Soldadura Orbital Automática

o Con esta técnica se esperan

resultados reproducibles y de alta

calidad, por esta razón normalmente

se emplea el método de soldadura

TIG (WIG)

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Formación de Biofilm

Errores en tuberías sanitarias

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Formación de Biofilm

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Soluciones para la Industria Farmacéutica

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Soluciones para la Industria Farmacéutica