pharmacocinétique lundi 24 septembre 2012 dr. fabien despas [email protected] 1

PharmacocinétiquePharmacocinétique

Lundi 24 Septembre 2012Lundi 24 Septembre 2012

Dr. Fabien DESPAS

[email protected]

mailto:[email protected]

Plan du cours Pharmacocinétique

– 1. Définitions– 2. Voie I.V.

• a. Absorption• b. Distribution• c. Métabolisation• d. Excrétion• e. Quantification de l’Elimination• f. Pharmacocinétique voie I.V.

– 3. Voie orale• a. Absorption• b. Pharmacocinétique voie orale

– 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations– 5. Barrière hémato-encéphalique– 6. Administration répétées

• Avec cumul de dose• Sans cumul de dose

– 7 administration en perfusion continue2

1. Définitions : Pharmacocinétique

• Etymologie :– Pharmaco- :

• Vient du grec φαρμάκων [pharmakon]: à la fois le poison et le remède

– -cinétique : • force vive

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• Etude du devenir du principe actif (PA) dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination :– Absorption– Distribution– Métabolisation– Excrétion

Phases A, D, M et E coexistent dans le temps

} Elimination

1. Définitions

• Le sang : – Volume sanguin total ≈ 5 L.– Volume plasmatique total ≈ 3 L.

5

1. Définitions

• Le sang

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1. Définitions

• Le système cardiovasculaire

MédicamentM

M M

M

7

M

2.a. ABSORPTION

• Absorption se défini comme quantité

de médicament atteignant

la circulation systémique

• Cas de l’absorption de la voie I.V. :– Immédiate – Totale

• Ex. si 10 mg d’un médicament administré par voie I.V. :– Durée absorption = durée de l’administration– Quantité dans circulation systémique = 10 mg de M administré

MédicamentM

M M

M

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2.b. DISTRIBUTION

• Diffusion du Principe Actif (PA) du secteur vasculaire vers les tissus de l’organisme, dont le tissu cible

• Pouvoir de diffusion différent suivant propriétés physico-chimiques du PA– Administration I.V. : 10 mg de médicament X

– Administration I.V. : 10 mg de médicament M

• Détermination paramètre pharmacocinétique à l’état d’équilibre – Volume (apparent) de distribution Vd

• Volume fictif quantifiant pouvoir de diffusion du PA

• Mesurer à partir de prélèvements sanguins10

2.b. DISTRIBUTION

• Définition :– Volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de PA

(mg) pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin (mg/L)

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Vd (Litre)=Qtté médicament dans organisme (mg)

Conc. plasmatique (mg/L)

Dose 10 mg X

Mesure concentration M: 0,333mg/L(=1mg/3L)

V apparent ?? L

12Seule 1 molécule/10 reste dans compartiment vasculaire

Paroi Vasculaire poreuse à M

Paroi vasculaire hermétique à X

Mesure concentration X: 3,33 mg/L(=10 mg/3L)

Volume apparent 3 L

Dose 10 mg M

2.b. DISTRIBUTION

• Détermination du Vd :– 1° Administration I.V. d’une dose (x mg) de médicament

– 2° Prélèvement sanguin fin phase de distribution (T5-10min)

– 3° Mesure de la concentration en médicament (y mg/l)– 4° Calcul d’un volume apparent de distribution

y mg 1 litre

x mg Vd litres

0,333 mg 1 litre10mg Vd litres

Vd= (10x1) / 0,333= 30 Litres

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Vd

2.b. DISTRIBUTION

• Estime pouvoir de diffusion extravasculaire du PA :– Vd1 = Vol. plasmatique ≈ 0,04 L/kg, soit environ 3 L pour 70 kg

– Vd2 = vol. extra-cell. ≈ 0,2 L/kg, soit 14 L pour 70 kg

– Vd3 = vol. eau totale ≈ 0,6 L/kg, soit 42 L pour 70 kg

– Vd4 ≈ Vol. non anatomique ≈ 20 L/kg, soit 1500 L pour 70 kg

• Chez sujet normal, valeur propre au médicament (propriétés physico-chimique)

• N’est pas influencée par voie d’administration

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2.c. METABOLISATION

• Transformation des Xénobiotiques (dont médicaments) par des complexes enzymatiques– Phase I

• Cytochromes P450

• Monoamine oxidase

• Alcohol dehydrogenase

• Aldehyde dehydrogenase

• Dopamine B-hydroxylase

– Phase II• N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2)

• Thiopurine methyltransferase (TPMT)

• Sulfotransferase (Sult1A1)

• UDP-glucuronosyltransferases (UGT)

Foie

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2.c. METABOLISATION

• Super-famille des Cytochromes P450 :– 17 familles– 57 isoformes identifiées dans le génome humain

Classification : CYP 2 C 9

famille>40% séquence-

homologue

isoenzyme

*1

allele

sous-famille>55% séquence-

homologue 16

2.c. METABOLISATION

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Forme administrée

Forme(s) dans lecompartiment central

exemples

S S pénicilline G, lithium

S S M barbituriques

S S M Benzodiazépines, codéine

S S M M2 Clopidogrel (pro-médicament)

S S M1 tox M2 paracétamol

forme active forme inactive forme toxique

2.d. EXCRETION

• Excrétion PA et/ou métabolites en dehors de l’organisme :– Rein : excrétion urinaire (urine) – Foie : excrétion hépatique (bile)– Poumons : air exhalé – Peau : sudation– Glande mammaire (lait)– Phanères– ….

• Clairance : coefficient d’épuration plasmatique (volume virtuel de plasma artériel totalement débarrassé d’une substance donnée par unité de temps)– Clairance totale = Cl rénale + Cl hépatique– Clairance rénale normale = 60-90 mL/min

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2.e. Quantification de l’ELIMINATION

19

• Etude de la disparition du PA de l’organisme Elimination = Métabolisation + Excrétion

19

METHODOLOGIE (Phase I, II) :

1° Injection dose (x mg) médicament I.V.2° Prélèvement sanguin 5min (t0)3° Prélèvement sanguin 10min (t1)4° Prélèvement sanguin 15min (t2)5° Prélèvement sanguin 20min (t3)6° Prélèvement sanguin 25min (t4)

L’ évolution des concentrations plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle

• Demi-vie (t½) d’élimination = temps nécessaire (sec, min, heures ou jours) pour que concentration plasmatique en principe actif (PA) diminue de moitié

20

Les propriétés de la courbe exponentielle permettent une transformation semi-logarithmique

C(t) = C0 e –ke(t) ; ke = ln2 / t ½

Pente = ke


• 7 demi-vies sont nécessaires à l’élimination de 99% de la dose absorbée

• Durée d’exposition d’un médicament :– Durée de traitement + 7 demi-vies

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t fraction éliminéet=t1/2 50%t=2t1/2 75%t=3t1/2 87%t=4t1/2 94%t=5t1/2 97%t=6t1/2 98%t=7t1/2 99%t=8t1/2 99,6%t=9t1/2 99,8%

….. …...

t=∞ 100%


• Exemples de t ½ de médicaments :– Paracétamol : t ½ = 2 heures

– Amlodipine : t ½ = 40 heures

– Amiodarone : t ½ = de 20 à 100 jours

• La t½ est fonction des propriétés physico-chimique du PA

• N’est pas influencée par voie d’administration (n.b.: cas particuliers libérations prolongées)

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Posologie 0,5 à 1g jusqu’à 4 f/j5 mg 1 f/j200 mg tous les 2 j


• Effets des pathologies sur t ½ :– Pour un médicament à excrétion rénale prédominante:

• Si patient insuffisant rénal (clairance rénal du patient <60 mL/min) :– Augmentation t ½ du médicament chez ce patient

– Pour un médicament à élimination hépatique prédominante :• Si patient insuffisant hépatique (cirrhose, hépatite…) :

– Augmentation t ½ du médicament chez ce patient

Adaptation posologique (cf RCP)

Choix autre médicament élimination différente

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Ex : Diazepam (Valium®) : t½ = 20 heures à 20 ans, 80 heures à 80 ans

- Métabolisation hépatique ET excrétion rénale

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½

• Polymorphisme génétique :– CYP450 sont des protéines, donc codés par des gènes :

• Ex.

– CYP2D6 :

» Statuts de métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapide

(ex. Codéine)

– CYP2C19 :

» Allèle actif : CYP2C19*1

» Allèle inactif : CYP2C19*2 (inéfficacité promédicament clopidogrel)

• Effets des interactions médicamenteuses sur t ½ :– Si compétition voies d’élimination (métabolisation et/ou excrétion):

– Augmentation t ½ chez ce patient

Adaptation posologique (cf RCP)

Choix autre médicament élimination différente 24

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½

2.f. Pharmacocinétique voie I.V.

• Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E.– ABSORPTION Immédiate et Totale

– DISTRIBUTION Vd– METABOLISATION

– EXCRETION

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} ELIMINATION t½

Administration par voie IV

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Temps

Co

nce

ntr

atio

n s

ang

uin

e

(Distribution)Elimination

Concentrationµg/ml

Heures

Métabolisation + Excrétion= ELIMINATION

Distribution

Administration Voie IV

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Absorption : immédiate et totale

2.f. Pharmacocinétique voie I.V.

• Voie orale proprement dite : – considérée qu’une fois le médicament dégluti

• Libération PA dans la lumière du tube digestif

• PA doit franchir la barrière intestinale :– Gradient de pH (possibilité dégradation PA)– Intestin grêle : grande surface d’échange

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3.a. Voie orale : ABSORPTION

• Système veine porte : – Connexion tube digestif au foie– Premier passage hépatique OBLIGATOIRE

• Possibilité métabolisation au niveau hépatique :– Effet de premier passage hépatique

• Seule fraction dose administrée atteint la circulation systémique

• Absorption voie orale :– Non immédiate– Potentiellement partielle

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3.a. Voie orale : ABSORPTION

Administration par voie extravasculaire

Temps

Con

cent

ratio

n sa

ngui

ne

Absorption +++Elimination +

Absorption +Elimination +++

Concentrationµg/ml

Heures

Absorption

Distribution

Métabolisation + Excrétion

30

CmaxTmax

3.b. Pharmacocinétique voie orale

Tmax quantifie délais d’action PA

• Biodisponibilité :

– Voie IV absorption immédiate et totale :• Biodisponibilité : 100%

– Voie orale absorption non immédiate et potentiellement partielle.

• Biodisponibilité de 0 à 100%

– Biodisponibilité : rapport des aires sous la courbe :

ASC vo

ASC iv

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Biodisponibilité (%) =

4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations

IV Per os

Vd identique

T1/2 identique

Biodisponibilité 100% 0 à 100%

Cmax - g/l

Tmax - Min, h, jour

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4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations

5. Barrière hémato-encéphalique

• Barrière anatomique filtrant le passage des substances contenus dans le secteur vasculaire vers le liquide extracellulaire de la substance grise

• Principalement assurée par des cellules de la névroglie, notamment les astrocytes, par des expansions entourant les différents vaisseaux sanguins.

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6. Administration en doses répétées

• Généralement administration des médicaments de manière répétée (plusieurs jours ou traitement chronique)

• L’étude des paramètres pharmacocinétiques (Phase I, II) permet d’établir la posologie appropriée :– Dose : D pour une voie d’administration donnée (µg, mg, g)– Intervalle d’administration (temps entre deux : ح

administrations d’une dose D)

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6.a. Administration en doses répétées sans cumul de dose

• Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante ( 7< ح t½)– Profil de pic successif d’administration aiguë

Concentration toxique

Concentration min efficace

Fenêtre thérapeutique

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6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose

• Lorsque la prise intervient avant l’élimination totale de la dose précédente ( 7> ح t½)

– Accumulation jusqu’à équilibre : Cmoy, eq

Concentration toxique

Concentration min efficace

Fenêtre thérapeutique

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• Notion d’état d’équilibre :– Calcul de ح pour atteindre Cmoy, eq en 5 t ½

• Pour t½ longues, possibilité administration dose de charge pour atteinte rapide Cmoy, eq

Voie orale

Voie i.v.40

6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose

• Model théorique :

– Si médicament non éliminé (t½ = ∞),• Relation linéaire entre vitesse de perfusion et concentration plasmatique

temps

Co

nce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

42

7.a. Administration en perfusion continue

temps

Co

nce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

Qp = Qe5 x t1/2

Cmoy, eq

• Cmoy, eq est déterminée par débit de perfusion,

Etat d’équilibre où Qp = Qe (débit)

• Cmoy, eq atteinte en 5 t½ 43

Cmoy, eq2

7.a. Administration en perfusion continue

• Administration dose de charge (Vd et Cmoy, eq)

• Puis administration perfusion d’entretien, – état d’équilibre où Qp = Qe

temps

Co

nce

ntr

atio

n p

lasm

atiq

ue

Dose de charge +Perfusion continue

Cmoy, eq

Médicaments t½ longues

44

7.b. Administration dose de charge puis perfusion continue

CONCLUSION

• Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E.– ABSORPTION– DISTRIBUTION– METABOLISME– EXCRETION

• Cmax, Tmax• Biodisponibilitè.• Effet de premier passage hépatique (système porte)• Barrière hémato-encéphalique (BHE)• Administration en perfusion continue • Dose de charge

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} t1/2 : demi-vie

Vd

Merci de votre attention

46

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