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Pharmacocinétique et pharmacodynamique des
agents anesthésiques intraveineux
F. ServinHôpital Bichat, Paris
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Quels sont les agents intraveineux disponibles aujourd’hui ?
thiopental (Pentothal®, Nesdonal®)
propofol (Diprivan®, génériques …)
étomidate (Hypnomidate®)
midazolam (Hypnovel®)
kétamine (Kétalar®)
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Thiopental : Propriétés physico-chimiques
Apparu en 1934 Barbiturique soufré pKa 7.6 en grande partie non
ionisé au pH physiologique Hydrosoluble sous forme de sels Poudre à dissoudre (eau ou NaCl
mais pas Ringer lactate) Solution très alcaline (pH >10)
risque de nécrose tissulaire précipitation avec les solutions
acides (curares) bactériostatique
Concentration recommandée : 2.5% chez l ’adulte, 1% chez l ’enfantActivation du récepteur GABA-A
CH3(CH2)2CH
N
N
S
O
O
CH3CH2
CH3
5 2
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Pharmacocinétique du thiopental Liaison à l’albumine saturable aux fortes concentrations
(effet bolus) Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution
initiale rapide effet rapide et bref d ’une dose unique Clairance métabolique # 250 ml/min
oxydation par les cytochromes P450 (E 15%) élimination saturable, dépendante de la clairance intrinsèque Pas de métabolite actif
Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie
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Effets sur le S.N.C.
Réduction des besoins métaboliques du cerveau
Diminution du débit sanguin cérébral Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant
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Effets hémodynamiques Dépression dose-dépendante de la contractilité
myocardique Veinodilatation, mais les RVS sont peu modifiées diminution (10 à 25%) de la pression artérielle et
du débit cardiaque Tachycardie (30%) fréquente
consommation d ’oxygène du myocarde Peut être très mal toléré en cas d ’hypovolémie
ou de cardiopathie décompensée.
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Effets respiratoires
Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus
Dépression persistante de la commande ventilatoire
Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles
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Effets indésirables
Contre-indiqué en cas de porphyrie aiguë intermittente ou de porphyrie variegata
Administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire
Administration intra artérielle entraîne un spasme +++ et une ischémie d’aval
Anaphylaxie exceptionnelle
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Propofol :Propriétés physico-chimiques
Propofol PM = 178 liposoluble pKa = 11 liaison à l’albumine # 98%
Diprivan Émulsion lipidique 10mg/ml Isotonique - pH neutre En France, pas de conservateur Ne doit pas être congelé Ne pas utiliser de filtre antibactérien
OHOH(CH(CH33))22CHCH (CH(CH33))22CHCH
Activation du récepteur GABA-A
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Pharmacocinétique du propofol Distribution importante et rapide
t1/2 # 3 min Vss # 200 l.
Clairance métabolique # 2 l/min Conjugaison, principalement Pas de métabolite actif
Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de
concentrations anesthésiques.
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Effets sur le S.N.C.
Réduction des besoins métaboliques du cerveau
Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue
Diminution de la PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant Mouvements anormaux par libération sous-
corticale
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Effets hémodynamiques
Chute de pression artérielle (20 - 30%) à l ’induction principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse
très mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe :
pas de tachycardie Action sur la contractilité myocardique du cœur
entier reste objet de débat Pendant l ’entretien de l ’anesthésie aux
concentrations thérapeutiques, la pression artérielle ne diminue pas avec l ’élévation des concentrations.
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Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration
dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée.
Apnée transitoire lors de l’induction en bolus Dépression des réflexes glottiques Préservation de la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique Broncho-dilatateur
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Autres effets
Anti émétique Anti oxydant (analogue structurel de la
vitamine E) Utilisable chez les sujets sensibles à
l’hyperthermie maligne Utilisable dans toutes les porphyries
hépatiques asymptomatiques
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Effets indésirables
Douleur à l’injection (prévention par administration conjointe de lidocaïne 0.1 mg/kg)
Réaction anaphylactique rare Transmission d’agents pathogènes (a
justifié l’introduction de conservateurs (EDTA, sulfites) dans certaines formulations)
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Etomidate :Propriétés physico-chimiques
Dérivé imidazole-carboxylé
PM = 244 pKa = 4.24 Peu soluble dans l ’eau
solubilisé en France dans le propylène glycol
Activation du récepteur GABA-A
CH
CH3
NN
CO
O CH2 CH3
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Pharmacocinétique de l’étomidate Distribution importante et rapide
t1/2 # 3 min Vss # 300 l.
Clairance métabolique # 1.2 l/min # débit sanguin hépatique Hydrolysé par les estérases hépatiques Pas de métabolite actif
Pas d’accumulation Pharmacocinétique linéaire dans les zones de
concentrations anesthésiques.
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Effets sur le S.N.C.
Réduction des besoins métaboliques du cerveau Diminution du débit sanguin cérébral dont
l’autorégulation est maintenue Diminution de la PIC La PPC est en règle améliorée si la PAM reste stable Mécanisme spécifique de protection cérébrale au
niveau cellulaire Mouvements anormaux par libération sous-corticale
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Effets hémodynamiques
Effets hémodynamiques minimes, non majorés sur myocarde pathologique +++
Améliore la balance entre apport et demande en oxygène au niveau myocardique
Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation associer des morphiniques +++
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Effets respiratoires Dépression respiratoire moindre que celle
provoquée par le thiopental ou le propofol Peut provoquer un hoquet ou une toux
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Effets indésirables Douleur à l’injection +++ (encore plus
fréquente qu’avec le propofol) avec 20% de thrombophlébites postopératoires (solvant ++)
Myoclonies fréquentes chez le sujet jeune non prémédiqué
Nausées et vomissements (30 à 40% des cas, plus si morphiniques associés)
Inhibe la sécretion cortico-surrénalienne Réaction anaphylactique très exceptionnelle :
proposé en cas d’antécédents allergiques
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Midazolam :Propriétés physico-chimiques
Benzodiazepine hydrosoluble à pH 3.5 par ouverture du cycle imidazolé
pKa : 6.15 Liaison à l ’albumine
96%
Activation du récepteur GABA-A
F
N
N
NCH3
Cl
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Pharmacocinétique et pharmacodynamie du midazolam
Vss # 100 L Clairance métabolique # 0.5 l/min (intermédiaire)
Cytochrome P450 3A4 et conjugaison Un métabolite actif (OH-MDZ) peut poser des
problèmes lors de sédations prolongées en réanimation Effet de premier passage hépatique 50%. Délai d’action long (plusieurs minutes pour le
début de l’action) et effet prolongé (90 minutes après une dose unique)
Variabilité interindividuelle +++
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Effets sur le S.N.C.
Réduction des besoins métaboliques du cerveau
Diminution du débit sanguin cérébral dont l’autorégulation est maintenue
Diminution de la PIC Anticonvulsivant Actuellement utilisé plus comme anxiolytique
et amnésiant que comme hypnotique
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Effets hémodynamiques
Chute de pression artérielle principalement due à une vasodilatation artérielle et veineuse
mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe :
peu de tachycardie Préserve l’autorégulation de la circulation
coronaire Effets dose-dépendants avec plafond
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Effets respiratoires Dépression respiratoire concentration
dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée.
Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d ’abord, puis obstructive (importance +++ car effet prolongé et utilisation fréquente sans contrôle des voies aériennes)
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Autres effets
Effet myorelaxant d’origine centrale Utilisable chez les sujets sensibles à
l’hyperthermie maligne Utilisable pour l ’anesthésie du patient
porphyrique
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Effets indésirables
Très peu d ’effets indésirables intrinsèques Accidents parfois mortels par
méconnaissance de la pharmacologie du midazolam Somnolence résiduelle prolongée Apnées obstructives Surdosages relatifs (sujets âgés +++)
D ’autant plus graves que le midazolam est utilisé pour des sédations ambulatoires
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Propriétés communes aux anesthésiques intraveineux
Récepteur GABA-A Effets centraux :
besoins métaboliques du cerveau débit sanguin cérébral anticonvulsivants
Effets respiratoires dépression de la commande centrale préservent la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique
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Quel agent d’induction ?
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0temps (min)
fracti
on
du
pic
de c
on
c
midazolam
étomidate
propofol
thiopental
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Quel agent d’induction ?
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 5 10 15 20 25temps (min)
fracti
on
du
pic
de c
on
cmidazolamétomidatepropofolthiopental
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Comparaison propofol / thiopental
Propofol Thiopental
Doses équipotentes (ED95) 2.22 mg/ kg 3.56 mg/ kg
Eff ets hémodynamiques RVS
~FC ~I
RVS
FC I
Délai d’induction (bolus) 45 sec. 30 sec.
Délai de récupération ~5 min ~10 min
Qualité du réveil +++ ±
Fréquence des apnées ++ ++
Douleur à l’injection 10 - 50% ~0
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“ Hit parade” des effets indésirables périopératoires classés en fonction d’un score
composite associant fréquence et gravité
1) Douleur du site opératoire 2) Nausées3) Vomissements4) Anxiété préopératoire5) Désagrément de la pose de la voie veineuse6) Frissons7) Douleur à l ’injection de propofol8) Mal de gorge9) Plusieurs tentatives de ponction veineuse10) Fatigue après anesthésie
Macario, Anesth Analg, 1999
![Page 34: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/34.jpg)
Quel hypnotique pour l’induction ?
thiopental : anesthésie de plus de 90 min, relais par halogénés ; estomac plein
propofol : anesthésie de courte et moyenne durée, entretien prévu par le propofol
etomidate : lorsque toute vasodilatation est à proscrire
midazolam ? Chirurgie cardiaque ?
![Page 35: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/35.jpg)
Intérêt des agents de cinétique rapide pour l’entretien et le réveil : midazolam ou
propofol
0
1
2
3
4
5
6
0 20 40 60 80 100 120
![Page 36: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/36.jpg)
Indications des différents agents
Thiopental : induction de l’anesthésie de longue durée, estomac plein
Propofol : induction et entretien de l’anesthésie ; AIVOC sédation peropératoire ; AIVOC, PCS sédation en réanimation
Etomidate : induction (et entretien si bref ?) de l’anesthésie des patients hypovolémiques ou au myocarde compromis
Midazolam : prémédication, sédation per opératoire sédation en réanimation
![Page 37: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/37.jpg)
En anesthésie, l’effet pharmacologique observé dépend directement de la
concentration au site d ’action de l’agent, qui doit,
pour que l’effet soit maintenu, rester dans la
zone thérapeutique.
![Page 38: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/38.jpg)
La zone thérapeutiqueC
on
cen
trati
on
Zone thérapeutique
Concentration excessive = effets indésirables (hypotension, dépression respiratoire, réveil retardé …)
Concentration insuffisante = effets indésirables(tachycardie, mouvements, mémorisation)
![Page 39: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/39.jpg)
le BET
Lauven et al A microprocessor controlled infusion scheme for midazolam to achieve constant plasma levels, Anaesthesist 31: 15-20, 1982)
Bolus Atteint la concentration recherchée Remplit le compartiment central
Elimination Compense le métabolisme et/ou l ’excrétion Perfusion à débit constant
Transfert Compense la distribution vers la périphérie Perfusion à débit progressivement décroissant
![Page 40: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/40.jpg)
Anesthésiste
Patient
Dispositif de perfusion
Algorithme decontrôle de lapompe
Simulationpharmacocinétique
Processeur
Connaissance des concentrations thérapeutiques moyennes dans le sang
Surveillance et anticipation de la réponse du patient
tt
Débit de perfusionréèl
Perfusionde l’agent
Débit de perfusionsouhaité
Cc
Cp
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Délai d’action
Scott, Anesthesiology 1985
![Page 42: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/42.jpg)
La concentration au site d’action est bien corrélée à la perte de connaissance
Wakeling, Anesthesiology 1999
![Page 43: Pharmacocinétique et pharmacodynamique des agents anesthésiques intraveineux F. Servin Hôpital Bichat, Paris](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022062511/551d9da1497959293b8d133c/html5/thumbnails/43.jpg)
L’AIVOC en 2003 : la base Primea
Marquée CE Permet d’administrer
le propofol, le sufentanil et le rémifentanil en AIVOC
passage progressif du débit massique à l’AIVOC cible plasmatique puis cérébrale