PERDARAHAN UTERUS ABNORMAL

Perdarahan uterus yang abnormal adalah satu-satunya keluhan paling umum

pada wanita usia reproduktif yang membawa mereka ke dokter. Semua dokter yang

memberikan perawatan primer bagi perempuan oleh karenanya harus terbiasa dengan

penyebabnya dan memiliki pendekatan yang terorganisir dan logis terhadap evaluasi

dan penanganan dari masalah tersebut.

Perdarahan uterus anovulatoar atau disfungsional menggambarkan spektrum

dari pola perdarahan menstruasi yang abnormal yang dapat terjadi pada wanita

anovulatoar yang tidak memiliki penyakit dari segi medis ataupun patologi pada

pelvis. Mekanisme yang terlibat dalam perdarahan anovulatoar bervariasi, tetapi

masing-masing mencerminkan pola yang abnormal dari stimulasi hormon steroid

yang menyimpang dari urutan karakterisasi siklus menstruasi ovulasi yang normal.

Kunci keberhasilan untuk penatalaksanaan klinis perdarahan disfungsional adalah

dengan mengenali atau mengidentifikasi mekanisme yang beroperasi atau

bertanggung jawab. Perdarahan anovulatoar dapat secara efektif dan meyakinkan

ditangani dengan rejimen pengobatan medis berdasarkan sound physiologic concepts.

Rejimen pengobatan yang dijelaskan dalam bab ini adalah dalam bentuk time-tested

(diuji berdasar waktu) dan dirancang untuk mencapai dua tujuan khusus, namun

saling terkait. Yang pertama adalah untuk me-reverse kelainan pertumbuhan dan

perkembangan endometrium yang dihasilkan dari anovulasi kronis dan

menjadikannya rentan terhadap laju menstruasi yang berlebihan(deras) dan

memanjang. Yang kedua adalah untuk menginduksi atau mengembalikan siklus mens

yang teratur yang mudah diprediksi yaitu volume dan durasinya yang normal.

Pendarahan yang berhubungan dengan berbagai macam patologi baik itu di

dalam maupun di luar saluran reproduksi dapat menyamar sebagai perdarahan

anovulatoar. Anamnesis riwayat menstruasi dan pemeriksaan fisik yang teliti

biasanya akan memberikan sebagian besar informasi yang dibutuhkan untuk

membedakan anovulasi dari penyebab perdarahan abnormal lainnya. Ketika diduga

kuat ada kelainan atau pengobatan untuk perdarahan yang diduga anovulatoar gagal,

maka diindikasikan untuk langsung dilakukan evaluasi tambahan.

Dokter menggunakan berbagai istilah untuk menggambarkan pola yang

abnormal dari perdarahan menstruasi yang tidak selalu berarti atau menyampaikan

hal yang sama kepada yang lainnya. Istilah tradisional/biasa yang memiliki akar

Yunani atau Latin masih digunakan secara luas untuk menggambarkan kelainan yang

berbeda yang berkaitan dengan frekuensi, keteraturan, durasi dan volume menstruasi.

Istilah tradisional yang menggambarkan Kelainan Perdarahan menstruasi

Amenore tidak ada menstruasi

Oligomenore menstruasi jarang, terjadi pada interval >35 hari

Polymenorrhea mens sering, terjadi pada interval <24 hari

Metrorrhagia menstruasi terjadi pada interval yang tidak teratur

Menorrhagia atau Hypermenorrhea

menstruasi abnormal yang panjang atau berat, berlangsung >7

hari atau melibatkan kehilangan darah sebanyak >80 ml

Meskipun definisi di atas telah cukup dikenal, namun istilah tersebut tidak

selalu digunakan atau dipahami secara akurat. Sebagai contoh, di Amerika Serikat,

pendarahan rahim yang abnormal secara umum menggambarkan semua pola

perdarahan abnormal yang mungkin timbul dari berbagai penyebab, termasuk

diantaranya anovulasi, kehamilan, patologi rahim, dan koagulopati. Istilah

pendarahan rahim disfungsional identik dengan perdarahan anovulatoar ketika tidak

ada kehamilan atau kelainan lain yang dapat dibuktikan (diagnosis eksklusi), dan

istilah menorrhagia menjelaskan keadaan perdarahan berat, teratur, atau

berkepanjangan. Namun, di negara lain, perdarahan uterus disfungsional dan

menorrhagia seringkali digunakan untuk menggambarkan perdarahan ovulatoar

(teratur) atau anovulatoar (tidak teratur) yang berat atau berkepanjangan.

Kebingungan mengenai makna yang tepat dari istilah tradisional telah mendorong

untuk meninggalkan mereka, yang mendukung penggunaan istilah sederhana yang

dapat dipahami oleh pasien dan diterjemahkan dengan mudah ke dalam bahasa lain

selain bahasa Inggris, dengan tujuan akhirnya adalah untuk meningkatkan

komunikasi antara penyedia layanan kesehatan, peneliti, dan pasien. Untuk itu,

rekomendasi yang lahir dari konferensi konsensus internasional mengusulkan

digunakannya istilah-istilah untuk menggambarkan ciri yang paling penting dari

perdarahan menstruasi selama tahun-tahun reproduksi, sebagaimana berikut:

Karateristik Ketentuan Deskriptif Batas Normal

Frekuensi menstruasi Sering

Normal

Jarang

< 24 hari

24-38 hari

>38 hari

Keteraturan (variasi siklus ke siklus) Tidak ada

Teratur

tidak teratur

-

+ 2-20 hari

> 20 hari

Lamanya mens Memanjang

normal

> 8 hari

4-8 hari

Singkat < 4 hari

Volume kehilangan darah bulanan. Berat

Normal

ringan

> 80 mL

5-80 mL

< 5 mL

Batas normal yang disarankan untuk frekuensi, keteraturan, dan durasi aliran

menstruasi didasarkan pada persentil ke-5 dan ke-95 untuk data yang diambil dari

populasi penelitian. Dengan demikian, dalam populasi tertentu mereka dipengaruhi

oleh prevalensi gangguan anovulatoar yang umum, misalnya seperti sindrom ovarium

polikistik. Akibatnya, aturan-aturan yang berbasis populasi lebih lebar dibandingkan

aturan-aturan yang berlaku umum untuk frekuensi menstruasi (24-35 hari),

keteraturan (± variasi 5 hari), dan durasi (2-7 hari) pada wanita yang mengalami

ovulasi. Batas normal untuk volume darah menstruasi yang hilang didasarkan

terutama pada pengukuran hilangnya hemoglobin dalam sebuah komunitas orang-

orang Swedia. Harapannya adalah bahwa riwayat menstruasi yang terstruktur dapat

memperjelas rincian yang dibutuhkan untuk mengkategorikan keluhan pasien dalam

istilah yang sederhana dan jelas (misalnya, perdarahan menstruasi yang berat dan

tidak teratur).

Meskipun upaya untuk menyederhanakan dan menstandarisasi terminologi

yang digunakan untuk menjelaskan gangguan menstruasi cukup beralasan dan patut

dipuji, namun penerapan tata-nama baru tersebut mungkin akan berjalan lambat

karena istilah tradisional yang membingungkan telah tertanam kuat.

Perdarahan menstruasi normal

Adalah ovulasi, atau secara lebih spesifik, urutan sinyal endokrin terorganisir yang

mencirikan siklus ovulasi, yang memberikan keteraturan, prediktabilitas, dan

konsistensi menstruasi. Endokrinologi dari siklus menstruasi normal dibahas secara

rinci dalam Bab 6. Hanya konsep yang paling dasar dan memiliki karakteristik yang

khas yang dirangkum di sini, dengan fokus pada kejadian-kejadian dan mekanisme

utama yang mengontrol siklus endometrial serta volume dan durasi aliran menstruasi.

Selama fase folikuler dari siklus ovarium yang normal (sesuai dengan fase

proliferatif dari siklus endometrium), kadar estrogen naik, yang perlahan pada

awalnya dan kemudian lebih cepat, karena folikel ovarium yang dominan muncul,

tumbuh, dan matang. Sebagai respon terhadap estrogen, lapisan fungsional

endometrium akan bertumbuh kembali, setelah sudah diluruhkan selama menstruasi

sebelumnya. Setelah ovulasi, korpus luteum yang berasal dari folikel ovulasi terus

memproduksi estrogen, tetapi sekarang dan yang lebih penting, adalah progesteron

juga. Selama fase luteal dari siklus ovarium (sesuai dengan fase sekretorik dari siklus

endometrium), kadar estrogen dan progesteron meningkat secara bersamaan ketika

korpus luteum tumbuh menjadi matur. Sebagai respon terhadap kerja gabungan

estrogen dan progesteron, endometrium mengubah dan mengatur sebagai persiapan

untuk mengantisipasi kedatangan dan implantasi konseptus(calon janin). Jika

kehamilan dan peningkatan secara cepat kadar human chorionic gonadotropin (hCG)

tidak sampai ke "penyelamatan"nya, korpus luteum akan mengalami regresi secara

spontan dalam bentuk kematian sel yang terprogram. Seperti halnya, estrogen dan

progesteron yang turun terus, akhirnya menarik dukungan fungsional terhadap

endometrium. Menstruasi dimulai, yang menandai akhir dari satu siklus endometrium

dan menjadi awal dari siklus lainnya.

Dari segi endometrium, fitur endokrin dari siklus ovarium adalah cukup

sederhana; kuantitas hormon yang diproduksi tidak sepenting urutan di mana mereka

muncul: estrogen, diikuti oleh estrogen dan progesteron, diikuti dengan penghentian

kedua hormon. Dari semua efek hormon yang berbeda pada endometrium, stimulasi

estrogen-progesteron menghasilkan endometrium yang paling stabil, dan penghentian

keduanya menghasilkan karakteristik menstruasi yang paling konsisten. Urutannya

sangat menentukan sehingga kebanyakan wanita yang ovulasi memiliki pola, volume,

dan durasi aliran menstruasi yang mereka sangat mengenalinya dan bisa

menduganya, sangat sering disertai dengan pola molimina pramenstruasi yang sama

konsisten dan dapat diprediksinya (kembung, nyeri payudara, suasana hati yang

berubah-ubah). Bahkan sedikit saja penyimpangan dari pola yang biasanya dalam

waktu, jumlah, atau lamanya aliran mens dapat membuat rasa gelisah. Perhatian yang

teliti terhadap detail riwayat menstruasi yang lebih baik dapat sangat membantu

dalam membedakan perdarahan anovulatoar dari penyebab lainnya.

Variasi dalam aliran menstruasi dan panjang siklus umum terjadi pada usia

reproduksi yang ekstrim, selama masa awal remaja dan mereka yang sebelum

menopause. Siklus haid sering tidak teratur untuk 12-18 bulan pertama setelah

menarche. Akibat imaturitas dari aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium. Dalam

penelitian yang dilakukan oleh WHO, panjang rata-rata siklus pertama setelah

menarche adalah 34 hari, hampir 40% dari siklus mereka lebih lama dari 40 hari dan

kurang dari 10% yang kurang dari 20 hari. Siklus tetap relatif lama untuk 5-7 tahun

pertama setelah menarke, setelah itu panjangnya semakin berkurang secara bertahap

dan menjadi lebih teratur Prevalensi siklus anovulatoar lebih tinggi pada wanita di

bawah usia 20 tahun dan di atas usia 40 tahun. Karakteristik siklus menstruasi

umumnya tidak terlalu berubah selama tahun-tahun reproduksi, meskipun panjang

siklus secara keseluruhan dan variabilitasnya secara perlahan menurun. Rata-rata,

panjang dan kisaran siklus rata-rata mencapai posisi terendah mereka pada usia 40-42

tahun. Selama 8-10 tahun berikutnya sebelum menopause, kecenderungannya

menjadi berbalik, baik panjang maupun variabilitas siklus rata-rata terus meningkat

karena ovulasi menjadi kurang teratur dan menjadi jarang. Panjang siklus rata-rata

lebih besar pada wanita dengan massa dan komposisi tubuh yang ekstrim, baik indeks

massa tubuh (IMT) yang tinggi maupun rendah; orang yang sangat gemuk maupun

sangat kurus dikaitkan dengan peningkatan panjang siklus rata-rata.

Secara umum, variasi dalam panjangnya siklus mencerminkan adanya

perbedaan dalam panjang fase folikuler dari siklus ovarium. Wanita yang memiliki

siklus 25-hari berovulasi pada atau sekitar hari ke-10-12 siklus dan mereka yang

memiliki siklus 35-hari berovulasi sekitar 10 hari kemudian. Dalam beberapa tahun

setelah menarche, fase luteal menjadi sangat konsisten (durasinya 13-15 hari) dan

tetap begitu sampai tiba masa perimenopause. Pada usia 25 tahun, lebih dari 40%

siklus lamanya berada diantara 25 dan 28 hari, dan antara usia 25 dan 35 tahun,

menjadi lebih dari 60%. Meskipun 28 hari adalah interval intermenstrual yang paling

sering dilaporkan, hanya sekitar 15% dari siklus pada wanita usia reproduksi yang

betul-betul 28 hari. Kurang dari 1% wanita memiliki siklus reguler yang berlangsung

kurang dari 24 hari atau lebih dari 35 hari. Kebanyakan wanita memiliki siklus yang

berlangsung antara 24-35 hari, tapi setidaknya 20% dari para wanita tersebut

mengalami siklus yang tidak teratur.

Durasi aliran menstruasi yang lazim adalah 4-6 hari, tetapi untuk beberapa

wanita (sekitar 3%) menstruasi dapat berlangsung hanya 2 hari saja atau hingga 7

hari. Volume rata-rata kehilangan darah menstruasi adalah sekitar 30 mL, yang lebih

besar dari 80 mL adalah abnormal. Alirannya bisa saja berlebihan tanpa menjadi lama

secara abnormal, karena sebagian besar kehilangan darah menstruasi adalah terjadi

selama 3 hari pertama.

Wanita yang mengalami menstruasi lebih sering daripada setiap 24 hari atau

kurang sering daripada setiap 35 hari layak untuk dievaluasi, seperti halnya mereka

yang alirannya secara konsisten selama lebih dari 7 hari dan wanita dengan

kehilangan darah menstruasi bulanan yang melebihi 80 mL. Setiap pola-pola

abnormal ini dapat menyebabkan anemia yang juga membutuhkan pengobatan.

Interval intermenstrual dan durasi menstruasi relatif mudah untuk ditentukan, tetapi

volume hilangnya darah menstruasi sulit untuk diukur. Korelasi antara kehilangan

darah yang dirasakan dan keadaan yang sebenarnya secara relatif cukup rendah.

Dalam studi berbasis populasi, seperempat sampai sepertiga dari wanita dengan

periode yang normal menganggap mereka kehilangan darah menstruasi yang

berlebihan, dan 40% dari mereka tercatat dengan menorrhagia (kehilangan darah >80

ml) menggambarkan menstruasi mereka sebagai ringan atau sedang. Mengeluhkan

perdarahan menstruasi yang berat tampaknya lebih berhubungan terhadap gangguan

yang dirasakan dengan fungsi sehari-hari daripada kehilangan darah yang sebenarnya,

dan bukti menunjukkan bahwa faktor psikososial mungkin memiliki pengaruh yang

signifikan terhadap persepsi tersebut; insidensi depresi dan kecemasan meningkat

diantara perempuan dengan, keluhan perdarahan menstruasi yang berat.

Pemahaman konseptual mengenai mekanisme yang terlibat dalam timbulnya

dan penghentian perdarahan menstruasi normal menyediakan dasar maupun konteks

untuk memahami patofisiologi dari perdarahan anovulatoar.

Konsep klasik dari haid normal terutama diperoleh dari pengamatan langsung

dari perubahan siklik pada endometrium yang dicangkokkan dari rahim ke ruang

anterior mata pada primata yang bukan manusia; kejadian vaskular memainkan

peranan kunci dalam penjelasan mengenai bagaimana mens kedua dimulai dan

berakhir. Pada dasarnya, menstruasi itu dibayangkan sebagai nekrosis iskemik dari

endometrium yang disebabkan oleh vasokonstriksi arteriol spiral pada lapisan basal,

yang dipicu oleh penghentian estrogen dan progesteron. Demikian pula, akhir dari

menstruasi diperlihatkan dengan lebih lama dan lebih intensnya gelombang

vasokonstriksi, dikombinasikan dengan mekanisme koagulasi yang diaktifkan oleh

stasis vaskuler dan kolaps endometrium, dibantu dengan reepitelisasi yang cepat yang

dimediasi oleh estrogen yang berasal dari kelompok folikuler baru yang muncul.

Hasil penyelidikan yang terbaru tidak mendukung teori hipoksia klasik

tentang menstruasi. Studi Perfusi pada wanita telah gagal untuk menunjukkan

berkurangnya aliran darah endometrium sebelum menstruasi. Hypoxia-inducible

factor (HIF) -1, protein nuklear yang mengaktifkan transkripsi gen dalam merespon

oksigen seluler yang berkurang (penanda paling awal dari respon terhadap hipoksia),

hampir tidak terdeteksi dan tidak terdistribusikan secara luas pada endometrium

pramenstruasi manusia yang dibiakkan di bawah kondisi hipoksia. Secara histologi,

endometrium menstrual awal menunjukkan adanya nekrosis, peradangan, dan

koagulasi fokal dan bukannya hialinisasi atau nekrosis koagulasi difus yang

diperkirakan merupakan hasil dari vasokonstriksi dan hipoksia. Perlahan tapi pasti

selama dekade terakhir ini, paradigma operasional untuk menstruasi telah bergeser.

Bukannya peristiwa vaskular, tema sentral dari inisiasi menstruasi model baru adalah

autodigesti enzimatik dari lapisan fungsional endometrium dan pleksus kapilaris

bagian bawah permukaannya, kemungkinan memanjang ke sistem arteriol spiralis

pada lapisan basal. Konsep klasik mekanisme yang mengakhiri menstruasi normal

pada dasarnya tidak berubah; mekanisme koagulasi, vasokonstriksi lokal, dan re-

epitelisasi semuanya berkontribusi terhadap hemostasis pada endometrium menstrual

dengan peristiwa vaskular yang memainkan peranan kunci.

Degradasi enzimatik endometrium dipicu oleh penghentian estrogen-

progesteron yang melibatkan sejumlah mekanisme yang berbeda tetapi saling terkait

termasuk pelepasan enzim lisosomal intraseluler, protease dari sel-sel inflamasi yang

menginfiltrasi, dan kerja dari metalloproteinase matriks. Di paruh pertama fase

sekretorik, asam fosfatase dan enzim litik poten lainnya terbatas pada lisosom

intraseluler, pelepasan mereka dihambat oleh progesteron melalui stabilisasi

membran lisosomal. Karena kadar estrogen dan progesteron jatuh pada hari-hari

sebelum menstruasi, membran lisosomal mendestabilisasi dan enzim yang

didalamnya dilepaskan ke dalam sitoplasma sel epitel, stroma, dan endotel, dan

akhirnya, ke dalam ruang interseluler. Enzim-enzim proteolitik mencerna pembatas

seluler mereka serta membran permukaan dan desmosom (intercellular

bridges/jembatan interseluler). Dalam endotelium vaskular, aksi mereka ini

menyebabkan deposisi trombosit, pelepasan prostaglandin, trombosis pembuluh

darah, ekstravasasi sel darah merah, dan nekrosis jaringan.

Penghentian progesteron juga merangsang respon inflamasi di endometrium

tepat sebelum menstruasi, jumlah total leukosit pada endometrium meningkat nyata

hingga sebanyak 40% dari stroma. Infiltrat inflamatorik (termasuk neutrofil,

eosinofil, dan makrofag atau monosit) ditarik oleh molekul kemo-atraktif (kemokin)

yang disintesis oleh sel endometrium, beberapa di antaranya di-downregulasi oleh

progesteron (interleukin 8; IL-8). Jika teraktivasi, leukosit menghasilkan berbagai

macam molekul regulator termasuk sitokin, kemokin, dan berbagai enzim yang

berkontribusi terhadap degradasi matriks ekstraseluler, secara langsung atau tidak

langsung melalui aktivasi protease lainnya.

Metalloproteinase matriks adalah sebuah keluarga enzim proteolitik yang

mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan membran basal. Metaloproteinase

termasuk kolagenase yang mendegradasi kolagen membran basalis dan interstisial,

yang lebih gelatinase yang selanjutnya lagi mencerna kolagen, dan stromelysins yang

menyerang fibronektin, laminin, dan glikoprotein. Setiap anggota familinya bersifat

spesifik substrat dan disekresikan sebagai zymogen aktif yang memerlukan aktivasi

oleh plasmin, protease leukosit, atau metalloproteinal lainnya. Ekspresi, sekresi, dan

aktivasi metalloproteinase matriks endometrium adalah tergantung pada siklus dan

meningkat secara nyata pada akhir fase sekretorik tepat sebelum menstruasi. Secara

keseluruhan, progesteron menghambat ekspresi metalloproteinase endometrium,

sebuah aksi yang dimediasi oleh transforming growth factor (TFG)-β. Penghentian

Progesteron memiliki efek yang berlawanan—peningkatan sekresi dan aktivasi

metaloproteinase, diikuti dengan dissolusi(terputusnya) matriks ekstraseluler.

Modulator lokal (terutama sitokin), yang berasal dari sel epitel, stroma, dan endotel

endometrium, dan inhibitor jaringan alamiah dari metalloproteinase matriks yang

mengikat bentuk aktif dari enzim juga memainkan peranan penting dalam meregulasi

mereka. Dalam siklus konsepsi dimana tingkat progesteron yang tinggi

dipertahankan, aktivitas metalloproteinase matriks tetap secara efektif ditekan. Pada

siklus menstruasi normal, ekspresi metalloproteinase ditekan lagi setelah mens,

mungkin dengan meningkatkan kadar estrogen.

Degradasi enzimatik progresif dari endometrium akan mengganggu sistem

pembuluh darah vena dan kapiler subsurface, yang menyebabkan perdarahan

interstisial; dissolusi membran permukaan memungkinkan darah untuk melarikan diri

ke dalam rongga endometrium. Pada akhirnya, degenerasi meluas ke tingkat terdalam

dari lapisan fungsional dimana pecahnya arteriol basal berkontribusi terhadap

terjadinya perdarahan. Sebuah bidang pembelahan alami yang terbentuk pada

junction dari stroma edematosa vaskular yang longgar, dengan lapisan basal.

Deskuamasi dimulai pada fundus dan secara bertahap meluas ke arah isthmus. Hasil

akhirnya adalah endometrium menstrual yang khasnya kempis dan dangkal namun

padat.

Cairan menstruasi terdiri dari endometrium yang mengalami autolisis yang

kaya akan eksudat inflamasi, sel darah merah, dan enzim proteolitik. Salah satu

enzim, yaitu plasmin, dibentuk oleh aktivasi prekursor yang inaktif, plasminogen,

memiliki aksi fibrinolitik yang poten yang membantu mencegah pembekuan cairan

menstruasi dan memfasilitasi ekspulsi(pendorongan) jaringan yang mengalami

degenerasi. Aktivator plasminogen yang memediasi konversi plasminogen menjadi

plasmin ditemukan dalam endometrium menstrual dan sekretorik akhir dan

dilepaskan dari endotel pembuluh darah endometrium yang mengalami degenerasi.

Volume perdarahan menstruasi terkontrol, setidaknya pada batas tertentu, oleh

keseimbangan lokal antara fibrinolisis dan pembekuan. Faktor jaringan Sel stroma

endometrium dan plasminogen activator inhibitor (PAI)-l mempromosikan

pembekuan dan membantu menyeimbangkan proses fibrinolitik. Pada awal

menstruasi, trombosit intravaskular menyumbat, dan kemudian, pembentukan trombi

pada permukaan yang tumpah, membantu untuk membatasi kehilangan darah.

Pentingnya mereka untuk hemostasis pada endometrium menstrual dapat

diperkirakan dari peningkatan volume kehilangan darah menstruasi yang terlihat pada

wanita dengan trombositopenia dan penyakit von Willebrand. Pada akhirnya,

bagaimanapun, penghentian perdarahan menstruasi tergantung pada vasokonstriksi

pada arteriol spiral yang mengalami denudasi pada lapisan basal endometrium, dan

juga mungkin di arteri radialis dari miometrium superfisial. Endotelin merupakan

vasokonstriktor long-acting yang poten pada otot polos pembuluh darah yang

diproduksi oleh sel-sel endotel, stroma, dan kelenjar endometrium. Endometrium

menstrual mengandung endothelins dan prostaglandin dalam konsentrasi tinggi, yang

bersama-sama menyebabkan vasokonstriksi yang kuat pada arteriol spiral

Kontraksi miometrium yang dikaitkan dengan peristiwa menstruasi sangat

mungkin mencerminkan aksi dari prostaglandin F2α, tapi berbeda dengan perdarahan

postpartum, kontraksi miometrium tidak memiliki arti penting untuk kontrol

perdarahan menstruasi.

Re-epitelisasi permukaan juga berkontribusi terhadap hemostasis pada

endometrium menstrual. Proses ini terjadi sangat cepat, dimulai pada mulut bagian

basal kelenjar residual di daerah yang sebaliknya benar-benar terdenudasi, dan

menyebar ke luar. Daerah perifer rongga pada isthmus dan dekat ostium tuba (yang

tidak meluruh selama menstruasi) juga berkontribusi terhadap resurfacing-

nya(pembuatan permukaan baru). Umumnya, pada siklus hari ke 5, daerah proliferasi

epitel yang tersebar ini berkumpul dan menyatu; perdarahan berhenti sama sekali

hanya bila permukaan epitel yang baru telah selesai dibentuk. Mekanisme yang

mengatur tahap awal perbaikan jaringan dan peran yang dimiliki estrogen ini, jika

ada, masihlah belum pasti. Dalam beberapa hari pertama dari siklus baru, kadar

estrogen yang bersirkulasi dan konsentrasi reseptor estrogen dan progesteron

endometrial adalah rendah dan tidak berubah dari tingkat pramenstruasinya. Selain

itu, bahkan setelah ooforektomi dan denudasi endometrial yang kuat, penyembuhan

endometrium, menunjukkan bahwa fase awal perbaikan jaringan adalah umumnya

tidak tergantung pada estrogen.

Stroma ber-regenerasi dari sel induk yang terletak di lapisan basal

endometrium, tetapi hanya setelah epitel permukaan yang konfluen telah dipulihkan.

Pembuluh darah endometrium yang rusak dengan cepat diperbaiki. Pertumbuhan

pembuluh darah baru dan aktivitas mitosis di semua bagian endometrium manusia

yang mengalami regenerasi bertepatan dengan meningkatnya kadar estrogen serum

dan meningkatnya konsentrasi reseptor estrogen dan progesteron endometrium.

Metalloproteinase Matriks terdapat pada endometrium menstrual dan protease lainnya

mungkin merupakan mediator penting dari pelepasan dan aktivasi faktor

pertumbuhan yang diperlukan untuk perbaikan endometrium. Faktor pertumbuhan

endotel vaskular merupakan promotor penting dari mitosis endometrial dan dapat

diinduksi oleh tumor necrosis factor (TNF)-α, TGF-β, dan insulin-like growth factor-

1. Bukti eksperimental yang berasal dari sistem model menunjukkan bahwa activins

dan anggota superfamili TGF-β lainnya juga mungkin memainkan peran.

Ada dua alasan dasar mengapa perdarahan menstruasi normal adalah bersifat self-

limited(bisa berhenti sendiri)

1. sebagai respon terhadap penghentian estrogen-progesteron yang simultan,

peluruhan endometrium bersifat universal. Karena onset dan akhir dari menstruasi

berhubungan dengan peristiwa hormonal siklik yang terorganisir, perubahan

menstruasi terjadi secara seragam, disepanjang rongga endometrium. Peluruhan

lapisan fungsional dan paparan dari lapisan regeneratif basal endometrium

menstimulasi terjadinya koagulasi, vasokonstriksi, dan mekanisme rekonstruksi

epitelial yang secara efektif membatasi volume dan durasi perdarahan.

2. Sebagai respon terhadap stimulasi estrogen-progesteron sekuensial yang siklik,

pertumbuhan dan perkembangan epitel endometrium, stroma, dan mikrovaskulatur

secara struktural stabil dan pemecahan acak dihindari. Urutan peristiwa yang

menyebabkan disintegrasi enzimatik dari endometrium berlangsung secara teratur dan

sinkron. Endometrium tidak hanya diperbaiki, tapi benar-benar direnovasi, secara

berkala.

Respons Endometrium terhadap Hormon steroid: secara fisiologis dan

farmakologis

Perdarahan menstruasi normal yang terjadi pada akhir suatu siklus ovulasi merupakan

aibat dari penghentian estrogen-progesteron. Mekanisme yang sama beroperasi -

ketika korpus luteum diangkat atau ketika dukungan gonadotropin yang tiba-tiba

terganggu selama fase luteal, seperti dengan pengobatan yang menggunakan

antagonis gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Contoh lainnya termasuk

perdarahan yang mengikuti penghentian estrogen dan progesteron pada wanita yang

menerima terapi hormon postmenopause siklik dan perdarahan yang datang di akhir

dari siklus standar pengobatan dengan kontrasepsi estrogen-progestin. Perdarahan

yang mengikuti penghentian estrogen-progesteron umumnya, teratur, dapat

diprediksi, dan konsisten dalam hal volume dan durasinya. Namun, penghentian

estrogen-progesteron bukan satu-satunya pola dari sinyal hormon steroid yang dapat

memprovokasi perdarahan endometrium. Perdarahan juga dapat dihasilkan dari

penghentian estrogen, pemecahan estrogen, penghentian progestogen, dan pemecahan

progestogen.

Perdarahan akibat penghentian Estrogen

Salah satu contoh klinis dari perdarahan akibat penghentian estrogen adalah

yang mungkin mengikuti ooforektomi bilateral selama fase folikuler dari siklus.

Perdarahan yang terjadi setelah pengangkatan ovarium dapat ditunda dengan terapi

estrogen eksogen, tapi akan terjadi ketika pengobatan dihentikan. Contoh lainnya

termasuk terapi hormon yang hanya menggunakan estrogen saja secara siklik pada

wanita menopause atau yang dikebiri dan pendarahan pertengahan siklus yang dapat

menyertai penurunan sementara tapi mendadak dalam kadar estrogen segera sebelum

ovulasi.

Perdarahan akibat pemecahan Estrogen

Contoh klinis terbaik dari perdarahan akibat pemecahan estrogen adalah pola

perdarahan yang berbeda dari yang terlihat pada wanita dengan anovulasi kronis.

Jumlah dan durasi perdarahan akibat pemecahan estrogen dapat sangat bervariasi,

tergantung pada jumlah dan durasi stimulasi unopposed estrogen (tidak ada

tandingannya) yang diterima oleh endometrium. Tingkat paparan estrogen kronis

yang relatif rendah biasanya mengakibatkan bercak atau pewarnaan intermiten yang

umumnya volumenya kecil tetapi mungkin justru berkepanjangan, stimulasi estrogen

tingkat tinggi yang terus terjaga umumnya mengakibatkan Interval amenore yang

panjang diselingi oleh episode akut perdarahan yang seringkali dalam jumlah banyak

yang durasinya bervariasi.

Perdarahan akibat penghentian Progestogen

Perdarahan akibat penghentian Progestogen terlihat ketika pengobatan dengan

progesteron eksogen atau progestin sintetis dihentikan. Perdarahan akibat

penghentian Progestogen biasanya terjadi hanya ketika endometrium pertama kali

dipaparkan dengan estrogen endogen atau eksogen. Jumlah dan durasi perdarahan

dapat sangat bervariasi dan umumnya berkorelasi dengan tingkat dan durasi estrogen

sebelumnya yang merangsang proliferasi endometrium. Pada wanita dengan tingkat

estrogen marjinal hingga yang sangat rendah atau interval amenore yang pendek,

perdarahan umumnya ringan dan sedikit dan mungkin tidak terjadi sama sekali. Pada

mereka dengan kadar estrogen yang tetap tinggi atau interval amenore yang tetap

panjang, perdarahan bisa saja berat dan agak lama, tetapi tetap bersifat self-limiting.

Diantara keadaan yang ekstrem, jumlah dan lamanya perdarahan yang diinduksi oleh

penghentian progestogen biasanya mirip dengan yang terlihat pada akhir siklus

ovulasi normal. Pada wanita yang menerima terapi hormon siklik dengan estrogen

dan progestin eksogen, perdarahan akibat penghentian progestin bahkan jika

pengobatan estrogen tetap diteruskan, perdarahan akibat penghentian progestin dapat

ditunda, tetapi hanya jika kadar estrogen meningkat 10-20 kali lipat.

Perdarahan akibat pemecahan Progestogen

Perdarahan akibat pemecahan progestogen terjadi ketika rasio progestogen dengan

estrogen secara tidak menyenangkan cukup tinggi. Kecuali ada estrogen yang cukup

untuk menyeimbangkan aksinya, pengobatan yang kontinyu dengan progesteron

eksogen atau progestin sintetis akan mengakibatkan perdarahan intermiten dari

berbagai durasi yang umumnya ringan, sebuah pola yang sangat mirip dengan

perdarahan akibat pemecahan estrogen tingkat rendah seperti yang dijelaskan di atas.

Contoh klinis dari perdarahan akibat pemecahan progestogen adalah perdarahan yang

terlihat pada wanita yang menggunakan kontrasepsi "pil mini" yang hanya

mengandung progestin saja(progestin-only) atau metode kontrasepsi long-acting

progestin-only lainnya (implan progestin, depot medroksiprogesteron asetat).

Pendarahan akibat pemecahan ini yang terlihat pada wanita yang menggunakan

kombinasi kontrasepsi estrogen-progestin juga merupakan bentuk perdarahan akibat

pemecahan progestogen. Meskipun semua rejimen kontrasepsi estrogen-progestin

mengandung jumlah farmakologis dari estrogen dan progestin, komponen progestin

selalu menjadi hormon yang dominan dan efek bersihnya pada endometrium sangat

bersifat progestasional.