Penggunaan Corticosteroid dan Risiko Celah Orofacial

Latar Belakang: Ibu penggunaan kortikosteroid selama awal kehamilan telah konsisten dikaitkan dengan cacat dibagian wajah pada keturunannya. Sebuah laporan sebelumnya dari Lahir Cacat Nasional Pencegahan Studi (NBDPS), menggunakan data 1997-2002, menemukan hubungan dengan bibir sumbing dan langit-langit (rasio odds, 1,7; 95% confidence interval [CI], 1,1-2,6), tetapi tidak sumbing saja (rasio odds, 0,5, 95% CI, 0,2-1,3). Dari tahun 2003 sampai 2009, populasi penelitian lebih dari dua kali lipat, dan tujuan kami adalah untuk menilai hubungan ini dalam data yang lebih baru. Metode: NBDPS adalah studi kasus-kontrol yang sedang berlangsung multi-negara population- berdasarkan dari cacat lahir, dengan pemastian kasus dan kontrol lahir sejak tahun 1997. Kami menilai asosiasi kortikosteroid dan cacat dibagian wajah menggunakan data dari 2.372 kasus sumbing dan 5922 kontrol lahir dari tahun 2003 sampai 2009. Ibu paparan kortikosteroid didasarkan pada wawancara telepon. Hasil: Hubungan keseluruhan kortikosteroid dan bibir sumbing dan palate dalam data baru adalah 1,0 (95% CI, 0,7-1,4). Ada sedikit bukti dari hubungan antara komponen kortikosteroid tertentu atau waktu dan celah. Kesimpulan: Berbeda dengan 1997-2002 data dari NBDPS, para 2003-2009 Data menunjukkan tidak ada hubungan antara penggunaan ibu kortikosteroid dan bibir sumbing dan langit-langit pada keturunannya. Cacat Lahir Penelitian (Bagian A) 100: 499-506, 2014. VC 2014 Cacat Lahir Penulis Penelitian Bagian A: Clinical and Molecular Teratology Diterbitkan oleh Wiley Periodicals, Inc.

Kata kunci: cacat dibagian wajah; bibir dan sumbing langit-langit; kortikosteroid; cacat lahir; kehamilan.

Pengantar

Cacat dibagian wajah adalah salah satu cacat lahir yang paling umum pada manusia, dengan prevalensi kelahiran dunia 1,7 per 1.000 kelahiran hidup (Mossey et al., 2009). Cacat dibagian wajah terjadi ketika fusi bibir dan / atau langit-langit, yang berlangsung selama trimester pertama kehamilan, terganggu (Dixon et al., 2011). Kortikosteroid mapan sebagai teratogen eksperimental pada model binatang, menyebabkan sumbing pada tikus (Fraser dan Fainstat, 1951; Walker dan Fraser, 1957). Beberapa penelitian epidemiologi telah melaporkan hubungan antara penggunaan kortikosteroid pada awal kehamilan pada manusia dan memberikan bayi dengan sumbing orofasial (Czeizel dan Rockenbauer, 1997; Rodrguez-Pinilla dan Luisa Martinez-Frias, 1998; Carmichael dan Shaw, 1999; Edwards et al, 2003;.. Pradat et al, 2003;. Carmichael et al, 2007), meskipun orang lain belum (Kallenetal, 1999;. Kallen, 2003; Hviid dan Mlgaard-Nielsen, 2011).

Tions modulasi fungsi anti-inflamasi dan kekebalan kortikosteroid efektif dalam pengobatan kondisi seperti asma, reaksi alergi, eksim, psoriasis, rheumatoid arthritis, dan radang usus. Kondisi ini umum dan sering mempengaruhi wanita usia reproduksi; Namun, keamanan obat corticosteroid selama kehamilan tidak pasti.

Kami sebelumnya melaporkan bahwa penggunaan kortikosteroid ibu dikaitkan dengan peningkatan risiko bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit (CLP) (rasio odds [OR], 1,7; 95% confidence antar val [CI], 1,1-2,6) tetapi tidak sumbing palate hanya (CPO) (OR, 0,5; 95% CI, 0,2-1,3), menggunakan data dari National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) menyelidiki pengiriman dari Oktober 1997 sampai Desember 2002, termasuk ibu dari 1.141 bayi dengan CLP, 628 bayi dengan CPO dan 4143 controls (Carmichael et al., 2007). Sejak itu, penelitian ini populasi memiliki lebih dari dua kali lipat, sehingga penelitian terbesar kortikosteroid dan celah sampai saat ini. Mengingat ketidakpastian terus tentang hubungan antara cacat dibagian wajah dan obat kortikosteroid dan temuan sementara dari analisis sebelumnya kami, tujuan kami di sini adalah untuk menilai asosiasi menggunakan NBDPS baru-baru ini lebih besar dan lebih banyak data.

Bahan dan Metode

Kami menggunakan data dari NBDPS, sebuah studi kontrol berbasis populasi multi-kasus pusat cacat lahir. Informasi tentang pengiriman berlangsung dari Oktober 1997 sampai Desember 2009 yang dikumpulkan dari 10 NBDPS pusat studi (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New Jersey, New York, North Carolina, Texas, dan Utah), meskipun tidak semua lokasi penelitian kontribusi untuk semua tahun studi. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan pusat berpartisipasi dan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Rincian lebih lanjut tentang metode penelitian dan sistem pengawasan yang dapat ditemukan di tempat lain (Yoon et al, 2001;. Rasmussen dkk, 2003.).

Bayi atau janin dengan CLP atau CPO dianggap kasus dan dianalisis secara terpisah. Status Kasus dipastikan baik melalui catatan klinis atau bedah atau laporan otopsi. Catatan medis untuk semua kasus dinilai oleh ahli genetika klinis yang memastikan bahwa mereka memenuhi kriteria kelayakan. Kasus tidak memenuhi syarat jika celah mereka diyakini hasil dari cacat lain (misalnya, holoprosencephaly) atau telah diakui atau diduga kuat gangguan gen tunggal atau kelainan kromosom. Kasus yang dianggap terisolasi jika tidak ada yang menyertainya cacat lahir yang tidak berhubungan utama atau sebagai non-terisolasi jika lebih dari satu tambahan cacat yang tidak berhubungan besar hadir. Kontrol (hidup lahir bayi, tanpa cacat lahir) dipilih secara acak dari catatan kelahiran rumah sakit atau akte kelahiran di setiap pusat penelitian.

Ibu diwawancarai 6 minggu sampai 24 bulan setelah perkiraan tanggal pengiriman, menggunakan wawancara telepon dengan bantuan komputer dalam bahasa Inggris atau Spanyol; waktu rata-rata antara taksiran tanggal pengiriman dan wawancara adalah 9,0 bulan untuk ibu kasus (kisaran interkuartil 8,0 bulan) dan 8,0 bulan untuk kontrol (kisaran interkuartil 7,0 bulan). Partisipasi keseluruhan 1997-2009 adalah 72% untuk ibu yang memenuhi syarat dari bayi dengan celah dan 65% untuk ibu kontrol (partisipasi dalam dua periode waktu menurun dari 76% menjadi 67% untuk ibu yang memenuhi syarat dari bayi dengan celah dan 68% untuk 61% untuk ibu kontrol, dengan penurunan keseluruhan dari 70% menjadi 63%).

Dalam kuesioner para ibu ditanya apakah mereka memiliki kondisi medis tertentu sebelum atau selama kehamilan dan kemudian apa obat yang mereka digunakan untuk mengobati mereka. Ibu juga diminta untuk membuat daftar obat-obatan lainnya mereka telah digunakan yang tidak ditangkap dalam menanggapi pertanyaan spesifik; indikasi tidak dilaporkan untuk tanggapan untuk pertanyaan ini. Ibu diminta untuk durasi dan frekuensi penggunaan untuk setiap obat yang digunakan dari 12 minggu sebelum konsepsi untuk pengiriman. Obat diberi kode sesuai dengan Slone Epidemiologi Pusat Kamus Obat. Kami fokus pada penggunaan kortikosteroid periconceptional oleh rute administrasi dan komponen (sistemik, hidung / dihirup dan topikal), yang didefinisikan sebagai penggunaan yang terjadi antara 4 minggu sebelum melalui 12 minggu setelah pembuahan.

Kami meneliti hubungan antara penggunaan kortikosteroid selama periode periconceptional dibandingkan dengan tidak ada gunanya. Kami juga meneliti apakah ada hubungan dengan waktu tertentu paparan, cara pemberian, atau komponen kortikosteroid. Model regresi logistik dalam perangkat lunak SAS digunakan untuk memperkirakan OR dan mereka yang sesuai 95% CI. OR hanya dihitung jika ada dua atau lebih terkena kasus dan dua atau lebih terkena kontrol. Kami juga meneliti hubungan setelah penyesuaian untuk beberapa kovariat (maternal ras-etnis, pendidikan, asupan yang mengandung asam folat suplemen, merokok, dan pusat studi) dan setelah pengecualian kasus non-terisolasi. Kami menyajikan hasil untuk pengiriman dari Januari 2003 sampai Desember 2009, dan untuk data dikumpulkan untuk pengiriman dari Oktober 1997 sampai Desember 2009.

Hasil

Dari tahun 2003 sampai 2009, NBDPS terdaftar ibu dari 1.577 anak-anak dengan CLP, 795 anak-anak dengan CPO, dan 5.922 anak-anak kontrol. Karakteristik demografi diuraikan dalam Tabel 1. Sebanyak 89% kasus CLP (n 5 1402) dan 79% dari kasus CPO (n 5 631) diisolasi. Setiap penggunaan kortikosteroid empat minggu sebelum melalui 12 minggu setelah pembuahan dilaporkan oleh ibu dari 35 (2,3%) bayi dengan CLP (OR, 1,0; 95% CI, 0,7-1,4) dan ibu dari 13 (1,7%) bayi dengan CPO ( OR, 0,7; 95% CI, 0,4-1,2), dan oleh ibu dari 137 (bayi 2,4%) kontrol (Tabel 2). Tidak ada hubungan dengan rute pemberian (sistemik, hidung / terhirup, topikal atau lainnya digunakan) atau komponen tertentu dari kortikosteroid (prednison, Beclomethasone, Budesonide, Fluticasone, Triamcinolone). Selain itu, kami tidak menemukan asosiasi di jendela waktu yang lebih spesifik dari paparan (Tabel 3).

Dengan menggabungkan data sebelumnya dengan data yang lebih baru, total kohort termasuk ibu dari 2.731 bayi dengan CLP, 1429 bayi dengan CPO, dan 10.063 kontrol, disampaikan dari Oktober 1997 sampai Desember 2009. Ibu dari 69 (2,6%) bayi dengan CLP (OR 1,2 95% CI, 0,9-1,6), 19 (1,3%) bayi dengan CPO (OR 0,6, 95% CI, 0,4-1,0) dan 214 (2,1%) kontrol melaporkan menggunakan kortikosteroid dari 4 minggu sebelum 12 minggu setelah kehamilan ( Tabel 2). Kami tidak menemukan hubungan dengan rute pemberian atau komponen kortikosteroid dalam data gabungan, dengan kemungkinan pengecualian dari prednisone (OR, 1,9; 95% CI, 1,0-3,7) (Tabel 2). Hasil jendela waktu paparan yang konsisten (Tabel 3). Untuk CLP, odds ratio berkisar dari 2,8 (95% CI, 1,3-5,9) untuk eksposur hanya selama seminggu 1-4 dan 5-8 setelah pembuahan sampai 0,5 (95% CI, 0,1-1,6) untuk eksposur selama minggu 9-12.

Untuk analisis penggunaan kortikosteroid kami disesuaikan untuk ibu ras-etnis (putih Non-Hispanik, hitam Non-Hispanik, Hispanik, Lainnya, dan tidak diketahui), pendidikan ( 4years dari perguruan tinggi dan tidak diketahui), asupan asam folat (apapun, tidak ada, dan tidak diketahui), merokok (setiap [aktif], tidak ada, tidak diketahui), dan pusat studi (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New Jersey, New York, North Carolina, Texas, dan Utah), dan kami dikecualikan kasus non-terisolasi dalam data dikumpulkan. Kami melakukan analisis tambahan membatasi untuk negara-negara yang berpartisipasi dalam studi ini untuk jangka waktu keseluruhan (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New York, dan Texas). Modifikasi ini tidak lumayan mengubah perkiraan kami. Lamanya waktu untuk mewawancarai sedikit lebih pendek untuk ibu melaporkan penggunaan kortikosteroid. Hal ini berlaku untuk kedua kasus (berarti waktu 9,2 bulan untuk ibu melaporkan penggunaan kortikosteroid dan 10,5 untuk tidak menggunakan) dan kontrol (rata-rata waktu 8,2 bulan untuk ibu melaporkan penggunaan kortikosteroid dan 9,1 untuk tidak menggunakan).

Hasil utama dari dua periode waktu (1997-2002 vs 2003-2009) diilustrasikan pada Gambar 1.

Diskusi

Data terbaru dari NBDPS tidak memberikan dukungan untuk hubungan antara penggunaan kortikosteroid pada ibu selama kehamilan dini dan memberikan bayi dengan sumbing orofasial. Hal ini berbeda dengan hasil dari 6 tahun pertama dari NBDPS, yang ada hubungan dengan CLP tetapi tidak CPO (Carmichael et al., 2007). Komponen kortikosteroid yang paling sangat terkait dengan memberikan bayi dengan CLP di data 1997-2002 adalah prednison sistemik; OR 2,7 (95% CI 1,1-6,7). Asosiasi ini jauh lebih lemah dalam data 2003-2009; OR 1,4 (95% CI 0,6-3,6).

Ketika membandingkan penggunaan kortikosteroid antara data terakhir awal dan lebih (1997-2002 vs 2003-2009) ada peningkatan penggunaan antara kontrol (1,7-2,4%) dan kasus CPO (1,0-1,7%), namun, ada penurunan antara kasus CLP (2,9-2,3%). Hal ini mengakibatkan asosiasi lemah dengan CLP dalam data yang lebih baru. Kami tidak mengetahui adanya perubahan signifikan dalam studi proto col, kasus pemastian, atau perekrutan kasus atau kontrol yang bisa menjelaskan perbedaan-perbedaan ini. Mengingat jumlah kecil, tidak mungkin untuk menentukan apakah frekuensi melaporkan penggunaan mewakili tren atau terletak dalam kisaran variasi normal. Oleh karena itu kami menyarankan bahwa perkiraan terbaik kami dari asosiasi kortikosteroid dan cacat dibagian wajah dalam data NBDPS adalah mereka yang berasal dari data pooled. Tingkat partisipasi menurun selama dua periode waktu, dari 70% menjadi 63% secara keseluruhan. Sementara penurunan ini adalah substansial, partisipasi masih dalam kisaran biasanya dianggap sebagai diterima untuk studi observasional.

Terkuat asosiasi dengan komponen yang diamati dalam data dikumpulkan adalah untuk CLP dan prednison (OR, 1,9; 95% CI, 1,0-3,7). Jumlah ibu kontrol laporan- ing penggunaan prednison stabil pada 0,3% selama kedua periode waktu (1997-2002 dan 2003-2009), sedangkan proporsi ibu kasus (CLP) melaporkan prednisone turun dari 0,7% menjadi 0,4%. Mengingat perbedaan substansial antara asosiasi dalam data sebelumnya dan kemudian (OR 2,7 vs 1,4), dan signifikansi statistik marjinal, kami sarankan menafsirkan hasil ini dengan hati-hati. Hal ini juga berlaku untuk hubungan antara eksposur kortikosteroid oleh periode waktu tertentu, karena mereka begitu variabel. Temuan terkuat adalah untuk eksposur selama seminggu 1-4 dan 5-8 setelah pembuahan (OR, 2,8; 95% CI, 1,3, 5,9, untuk data dikumpulkan). OR dalam data awal adalah 7,3 (95% CI, 1,8-29,4) dan di data kemudian 1,9 (95% CI, 0,7-5,0). Meskipun kami merekomendasikan menafsirkan hasil ini dengan hati-hati, sebuah asosiasi dengan waktu paparan tidak dapat diberhentikan sepenuhnya. Sebagai perbandingan, sebuah studi besar AS melaporkan bahwa 0,8% dari wanita menerima resep trimester pertama untuk kortikosteroid sistemik (Andrade et al., 2004), dengan penggunaan obat yang sebenarnya mungkin kurang dari 100% (Olesen et al., 2001). Selanjutnya, prevalensi ini mirip dengan apa yang telah ditemukan dalam National Health dan Nutrition Examination Study (NHANES) selama tahun 1999-2008, di mana 0,5% dari wanita berusia 20 hingga 29 tahun dan 0,6% wanita berusia 30 sampai 39 tahun dilaporkan penggunaan kortikosteroid oral (Overman et al., 2013). Data NHANES juga menunjukkan kecenderungan prevalensi rendah penggunaan kortikosteroid oral 1999-2008.

Laporan awal kortikosteroid menyebabkan celah merupakan studi pada tikus (Fraser dan Fainstat, 1951). Sejak itu, penelitian telah menunjukkan bahwa kortikosteroid terlibat dalam proses seluler yang menyebabkan fusi dari rak palatal, yang dapat terganggu dengan mengubah tingkat kortikosteroid fisiologis (Pratt dan Salomon, 1980; Piddington et al, 1983;.. Ziejewski et al, 2012). Penelitian telah menunjukkan bahwa teratogenicity dapat bervariasi di seluruh spesies (Nau, 1986). Studi tersebut telah melibatkan kortikosteroid sistemik, pada dosis yang 15-150 kali dosis manusia; dengan demikian, komparabilitas mereka untuk kondisi manusia tidak pasti.Studi epidemiologi sebelumnya pada penggunaan kortikosteroid selama kehamilan dini dan risiko melahirkan bayi dengan cacat pada bagian wajah yang diuraikan dalam Tabel 4. Penggunaan kortikosteroid sistemik pada awal kehamilan telah dikaitkan dengan memberikan bayi dengan CLP di beberapa studi epidemiologi sebelumnya pada manusia (Czeizel dan Rockenbauer, 1997; Rodriguez-Pinilla dan Luisa Martinez-Frias, 1998; Carmichael dan Shaw, 1999; Pradat et al, 2003;.. Carmi- Chael et al, 2007), salah satu yang juga melaporkan tion asosiasi dengan CPO (Carmichael dan Shaw, 1999). Studi dari Denmark, Norwegia, Swedia telah menemukan hubungan dengan penggunaan sistemik di awal kehamilan dan cacat dibagian wajah pada keturunannya, dan hubungan yang lemah dengan ticosteroids cor dermatologis (Kallen, 2003; Hviid dan Mlgaard-Nielsen, 2011; Skuladottir dkk. 2013). Namun, berdasarkan populasi studi kohort terbaru dari Inggris tidak menemukan hubungan antara kortikosteroid dermatologis dan celah (Chi et al., 2013). Singkatnya, literatur saat ini tidak konsisten mengenai asosiasi trimester pertama penggunaan kortikosteroid dan cacat dibagian wajah pada manusia. Studi vious pra dibatasi oleh ukuran sampel, dengan jumlah kasus (CLP dan CPO gabungan) mulai 8-1232.

The NBDPS termasuk 4.072 kehamilan yang mengakibatkan baik CLP atau CPO, dengan 23 (0,6%) ibu melaporkan penggunaan kortikosteroid sistemik, sehingga studi terbesar menjelajahi hubungan ini berpotensi date. Kekuatan lainnya termasuk desain berbasis populasi dan penilaian rinci pada mode kortikosteroid, komponen tertentu yang digunakan dan jendela waktu rinci paparan. Kami tidak memiliki informasi tentang dosis dan indikasi, yang keterbatasan. Keterbatasan potensial lainnya termasuk recall bias (berarti waktu untuk wawancara sedikit lebih pendek untuk para ibu yang melaporkan penggunaan kortikosteroid daripada ibu yang tidak melaporkan penggunaan) dan bias seleksi (partisipasi adalah 72% untuk ibu kasus dan 65% untuk ibu kontrol) . Dalam kuesioner NBDPS, tidak ada pertanyaan yang spesifik untuk penyakit dermatologis atau pengobatan, dan pengobatan dermatologis adalah akibatnya tidak dilaporkan dan perkiraan karena itu tidak akurat. Kurang dilaporkan penggunaan jenis kortikosteroid juga mungkin tapi sulit untuk menentukan.

Kesimpulan

Penggunaan ibu kortikosteroid tidak terkait dengan memberikan bayi dengan sumbing orofasial di NBDPS . Analisis ini konsisten dengan hasil terbaru dari studi berbasis populasi yang besar ( Kallen , 2003; Hviid dan Mlgaard - Nielsen , 2011; Skuladottir et al , 2013 . ) . Data ini membantu untuk menginformasikan keputusan risiko - manfaat klinis untuk penggunaan kortikosteroid selama trimester pertama kehamilan .

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada California Departemen Kesehatan Masyarakat Ibu Anak dan Divisi Kesehatan Remaja untuk menyediakan data. Temuan dan kesimpulan dalam laporan ini adalah dari penulis dan tidak selalu mewakili posisi resmi dari California Departemen Kesehatan Masyarakat atau dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit .

1