penambatan molekuler senyawa polifenolat …

JSTFI

Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology

Vol.VI, No.1, Januari 2017

1

PENAMBATAN MOLEKULER SENYAWA POLIFENOLAT TERHADAP ENZIM

REVERSE TRANSCRIPTASE SEBAGAI SENYAWA ANTIRETROVIRAL (HIV-1)

Muhammad Nur Abdillah1, Nefi Rofani Ilmah

1, Andhika Bintang Mahardhika

2

1. Department of Pharmacochemistry, Bandung School of Pharmacy (STFB)

Jl. Soekarno-Hatta No. 754, 40614, Bandung, Indonesia

2. Dept. of Pharmacochemistry, School of Pharmacy, Bandung Institute of Technology ITB

Jl. Ganesha No. 10, 40132, Bandung, Indonesia

e-mail address of corresponding author: [email protected]

Abstrak

Antiretroviral (ARV) merupakan agen untuk mengurangi jumlah virus dari tubuh pasien dengan

aksi kerja mempengaruhi siklus replikasi HIV-1 pada penghambatan terhadap enzim reverse

transcriptase. Permasalahan resistensi obat ARV menjadi tantangan untuk menemukan obat

baru yang efektif, terjangkau dengan efek samping relatif kecil terutama yang berasal dari bahan

herbal/tanaman seperti senyawa polifenolat yang terkandung dalam daun teh hijau Camelia

sinensis (L.) Kuntze, antara lain flavanol: katekin, epikatekin galat (ECG), epigalokatekin

(EGC), epigalokatekin galat (EGCG), kaemferol; flavonon apigenin dan luteolin, serta asam

galat. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui interaksi senyawa polifenolat yang terkandung

dalam daun teh hijau Camelia sinensis (L.) Kuntze dengan enzim reverse transcriptase yang

paling berpotensi sebagai antiretroviral (HIV-1) dengan pendekatan in silico penambatan

molekuler dibandingkan dengan senyawa pembanding rilpivirine menggunakan perangkat lunak

Autodock 4.2. Penambatan molekuler luteolin menunjukkan nilai energi ikatan dan nilai Ki yang

paling rendah dibandingkan dengan senyawa uji yang lainnya yaitu ˗6,50 kkal/mol dan 17,17

µM dengan sisi aktif pada residu asam amino Lys101 dan His235. Kemampuan menghambat

enzim reverse transcriptase dari senyawa luteolin hampir sama dengan senyawa pembanding

rilpivirine sehingga di nilai masih kurang potensial sebagai antiretroviral (HIV-1).

Kata kunci: antiretroviral, penambatan molekuler, polifenolat, reverse transcriptase, teh hijau.

Abstract

Antiretroviral (ARV) is an agent to reduce viral load in the patient’s body by the action as

affecting HIV-1 replication cycle with an inhibition mechanism against targeted enzyme reverse

transcriptase. An Antiretroviral drug resistance problem emerges the challenge to discover new

drug that effective, affordable and less side effects that may come from natural substances of

polyphenolic compounds from green tea Camelia sinensis (L.) Kuntze leaves, such as flavanol:

catechin, epicatechin gallate (ECG), epigallocatechin (EGC), epigallocatechin galate (EGCG),

kaempferol; flavonon apigenin and luteolin, and Gallic acid. The purpose of this research is to

study the interaction between polyphenolic compounds from green tea Camelia sinensis (L.)

Kuntze leaves against targeted enzyme reverse transcriptase as the most potential as

antiretroviral (HIV-1) by in silico approach using molecular docking compared to rilpivirine

with AutoDock 4.2 software. Molecular docking of luteolin show the lowest binding energy and

Ki value compare to other tested ligands, which are ˗6.50 kcal/mol and 17.17 µM with binding

site at Lys101 and His235 amino acid residues. Inhibition activity of luteolin against targeted

enzyme reverse transcriptase almost similar to compared ligand rilpivirine, so interpret as less

potential for antiretroviral (HIV-1).

Keywords: antiretroviral, molecular docking, polyphenolic, reverse trancriptase, green tea

JSTFI



2

PENDAHULUAN

Penyakit AIDS diakibatkan infeksi

HIV pada manusia yang menimbulkan

gejala menurunnya sistem kekebalan tubuh

secara progresif yang dapat menyebabkan

kematian akibat berbagai infeksi

oportunistik (Thormar, 2013 dan

Yengkopiong, 2013). Pengobatan infeksi

HIV belum mencapai tahap penyembuhan

total dari infeksi, melainkan pemberian obat

antiretroviral (ARV) triple therapy Highly

Active Antiretroviral Therapy (HAART)

untuk mengurangi viral load atau jumlah

virus dalam tubuh penderita dengan

mekanisme mencegah replikasi virus

sehingga secara bertahap menurunkan

jumlah virus dalam darah (Kemenkes RI,

2011 dan WHO, 2010). Permasalahan

resistensi obat ARV menjadi tantangan

untuk menemukan obat baru yang efektif,

terjangkau dengan efek samping relatif

kecil seperti yang berasal dari bahan

herbal/tanaman (Jin, 2013). Studi

farmakologi telah menunjukkan beberapa

senyawa polifenolat seperti flavonoid

berpotensi sebagai antioksidan,

antiinflamasi, antivirus, antijamur

antiproliferatif dan mencegah munculnya

gejala AIDS pada penderita HIV (Mathe, G.

1999; Sakagami, 1997; Schinazi, 1992).

Senyawa-senyawa polifenolat yang cukup

beragam terdapat dalam daun teh hijau

Camelia sinensis (L.) Kuntze (Fassina,

2002), seperti flavanol: katekin (Jin, 2013),

epikatekin galat (ECG), epigalokatekin

(EGC), epigalokatekin galat (EGCG) (Li,

2011), kaemferol; flavonon apigenin dan

luteolin, serta asam galat (Peterson, 2003).

Sebagai awal dari pencarian obat

antiretroviral baru, dilakukan penelitian

dengan pendekatan in silico (molecular

modelling) untuk mengetahui interaksi

penambatan molekuler senyawa-senyawa

polifenolat dengan enzim reverse

transcriptase, dimana interaksi

penghambatan enzim reverse transcriptase

berkerja pada RNA/DNA HIV-1 dianggap

sebagai salah satu sasaran pencegahan

AIDS (Astill, 2001).

Tujuan penelitian ini untuk

mengetahui interaksi senyawa polifenolat

yang terkandung dalam daun teh hijau

Camelia sinensis (L.) Kuntze dengan enzim

reverse transcriptase yang paling

berpotensi sebagai antiretroviral (HIV-1)

dengan pendekatan in silico penambatan

molekuler dibandingkan dengan senyawa

uji rilpivirine menggunakan perangkat

lunak Autodock 4.2.

METODOLOGI

Alat dan Bahan

Struktur senyawa uji polifenolat

katekin, epikatekin galat (ECG),

epigalokatekin (EGC), epigalokatekin galat

(EGCG), kaemferol, apigenin, luteolin,

serta asam galat digambar 2D

menggunakan ChemDraw Ultra® 8.0

(Thomas, 2013) dan ditetapkan parameter

sifat fisikokimia meliputi koefisien partisi

(logP), refraktivitas molar (MR) dan

dilanjutkan menggambar struktur 3D dan

JSTFI



3

optimasi geometri struktur dengan metode

Density Functional Theory (DFT) (Duarte,

2009) dengan fungsi B3LYP (Paul, 2010)

serta Basis Set 3-21G (Paul, 2010)

menggunakan program Gaussian09w

(Thomas, 2013) dan AutoDockTools 1.5.6

(Dineshikumar, 2010). Enzim target reverse

trancriptase diunduh dari PDB dengan

kode 2zd1 dengan ligan alami rilpivirine

(Prajapati, 2009) dan dioptimasi dengan

DiscoveryStudio 4.1 (Thomas, 2013) client

dan AutoDockTools 1.5.6 (Dineshikumar,

2010). Penambatan molekuler senyawa uji

dengan enzim target dilakukan dengan

program AutoDock 4.2 (Dineshikumar,

2010) diawali dengan validasi penambatan

dengan ligan alami ripivirine pada sisi aktif

enzim target dengan ukuran grid box

60x60x60 koordinat

49.712x˗28.441x37.971 (Ivetac, 2008) dan

dilanjutkan penambatan senyawa uji terarah

pada grid box yang sama. Interpretasi hasil

meliputi kajian dari data parameter

fisikokimia, energi penambatan berupa

energi ikatan (kkal/mol), nilai Ki dan

interaksi senyawa uji dengan residu asam

amino dalam kantong sisi aktif enzim

berupa ikatan hidrogen dan interaksi

hidrofobik divisualisasi dengan VMD 1.9.2

dan LigPlot (Thomas, 2013).

Gambar 1. Skema Alur Kerja Penelitian

JSTFI



4

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini berupa kajian

penambatan molekuler dari senyawa uji

polifenolat dari kandungan daun teh hijau

Camelia sinensis (L.) Kuntze terhadap

enzim target reverse transcriptase. Data

penambatan molekular senyawa uji

dibandingkan terhadap senyawa

pembanding rilpivirine yang merupakan

suatu obat ARV. Hasil kajian penambatan

molekular ini dapat menunjukkan bahwa

senyawa uji polifenolat berpotensi lebih

baik sebagai kandidat obat ARV baru.

Parameter Fisikokimia Senyawa

Polifenolat

Penelitian penambatan molekular

diawali dengan pemilihan senyawa uji

(ligan), kemudian digambar struktur 2D

menggunakan ChemDraw Ultra® 8.0

(Thomas, 2013) dan ditetapkan parameter

sifat fisikokimia. Senyawa uji polifenolat

(Tabel 1) ditentukan nilai parameter sifat

fisikokimia meliputi sifat lipofilisitas

berupa nilai koefisien partisi (LogP) dan

keruahan strukturnya berdasarkan nilai

refraktivitas molar (MR) (Tabel 1) yaitu

nilai LogP di sekitar 5 dan nilai MR antara

40-130 sesuai dengan aturan Lipinski

(Thomas, 2013). Lipofilisitas merupakan

kemampuan senyawa untuk dapat melewati

membran sel, sedangkan keruahan struktur

senyawa uji akan meningkatkan

kemungkinan interaksi yang baik pada

kantong sisi aktif enzim target. Pada Tabel

1, terlihat bahwa semua senyawa

polifenolat yang diuji memiliki nilai LogP

di bawah 5 sehingga bersifat kurang lipofil,

sedangkan nilai MR berada dalam rentang

yang diinginkan kecuali untuk senyawa

asam galat yang merupakan molekul kecil

yang memiliki struktur yang sederhana dan

tidak meruah.

Tabel 1. Data Koefisien Partisi, Keruahan dan Energi Optimasi Geometri Senyawa

Polifenolat

Senyawa Uji Log P MR (cm3/mol) Total Energi (a.u.)

Epigalokatekin galat 2,07 110,97 ˗1665,54396110

Epikatekin galat 2,46 108,97 ˗1590,75055204

Epigalo katekin 1,11 75,86 ˗1098,62939435

Katekin 1,5 74,05 ˗1023,82836255

Kaemferol 0,97 73,62 ˗1023,27351730

Apigenin 1,63 71,67 ˗1023,26107676

Luteolin 1,24 73,48 ˗948,45809021

Asam galat 0,47 37,53 ˗642,90536411

JSTFI



5

(a) (b) (c)

(d) (e) (f)

(g) (h)

Gambar 2. Struktur 3D senyawa uji hasil optimasi geometri: (a) Katekin; (b)

Epigalokatekin; (c) Epikatekin galat; (d) Epigalokatekin galat; (e) Asam

galat; (f) Apigenin; (g) Luteolin; (h) Kaemferol.

Keterangan:

Optimasi Geometri Senyawa Polifenolat

Optimasi geometri dilakukan

terhadap semua senyawa uji sebelum

dilakukan penambatan molekuler terhadap

enzim target dengan tujuan untuk diperoleh

struktur 3D yang paling stabil dengan

energi konformasi paling rendah sehingga

dapat diperoleh hasil interpretasi

penambatan molekuler yang baik. Metode

optimasi menggunakan Density Functional

Theory (DFT) (Duarte, 2009) dengan fungsi

B3LYP (Paul, 2010) dan Basis Set 3-21G

(Paul, 2010) karena fungsional tersebut

sering digunakan dan menunjukkan hasil

yang baik dibandingkan hasil eksperimen,

yaitu dengan melihat energi [E(RB3LYP)]

dan muatan parsialnya (hasil diurutkan dari

energi terendah pada Tabel 1). Hasil

JSTFI



6

optimasi geometri struktur kemudian

dikonversi menggunakan program

AutoDockTools 1.5.6 (Dineshikumar,

2010), dan untuk tahap selanjutnya yaitu

penambatan molekular.

Penyiapan Makromolekul

Makromolekul target penambatan

adalah struktur 3D enzim reverse

transcriptase diperoleh dari website

www.PDB.com dengan kode 2zd1 berupa

hasil kristalografi sinar X bersama ligan

alaminya rilpivirine (suatu obat ARV

sebagai senyawa pembanding dalam

pengujian) (Prajapati, 2009). Optimasi

makromolekul dilakukan dengan

menghilangkan molekul air dan pelarut,

serta dipisahkan dengan ligan alaminya

menggunakan DiscoveryStudio 4.1 client

(Thomas, 2013). Hasil optimasi dikonversi

menggunakan program AutoDockTools

1.5.6 (Dineshikumar, 2010) serta

ditambahkan atom hidrogen polarnya.

Struktur makromolekul enzim reverse

transcriptase berupa heterodimer yaitu

subunit p66 (560 residu) dan p51 (440

residu), dengan sisi aktif pada subunit p66

(Divita, 1995 dan Esnouf, 1995), sehingga

dalam penelitian ini dipilih rantai A subunit

p66 sebagai target penambatan (Gambar 3).

Penambatan Molekuler

Penambatan molekuler

menggunakan program AutoDock 4.2.

Parameter yang diatur untuk target enzim

adalah compute kollman charge dan untuk

ligan senyawa uji dan senyawa pembanding

adalah gasteiger charge. Pengaturan file

untuk parameter penambatan dengan

Genetic Algorithma (GADock). Validasi

metode penambatan molekular dilakukan

dengan menambatkan ulang ligan alami

rilpivirine pada sisi aktif enzim target

dengan ukuran grid box 60x60x60

koordinat 49.712x˗28.441x37.971 (Ivetac,

2008) dan GADock runs: 50, population

size: 150 serta number of evals: long. Hasil

dinyatakan valid bila penilaian parameter

RMSD (Root Mean Square Deviation)

diperoleh ≤ 2 Å (Thomas, 2013). Senyawa-

senyawa uji ditambatkan dengan metode

yang sama setelah dinyatakan valid (data

validasi dan data penambatan senyawa uji

pada Tabel 2).

(a) (b) (c)

Gambar 3. Struktur enzim reverse transcriptase dari kristalografi sinar X (gambar

diperbesar): (a) Sebelum diperlakukan; (b) Setelah dipisahkan dari air dan

ligan alaminya; (c) Subunit p66.

JSTFI



7

Tabel 2. Hasil Penambatan dengan Grid Box Terarah pada Sisi Aktif

Senyawa

Ligan

Energi

Ikatan

(kkal/mol)

Ki

Jarak

Atomik (Å)

Ikatan

Hidrogen

Residu

Asam

Amino Ik.

Hidrogen

Residu A. Amino Interaksi

Hidrofobik

Rilpivirine ˗12.39 833,07 pM

2,70

3,21

3,26

Lys101

Lys101

Leu234

Glu138, Leu100, Val179,

Tyr318, Lys103, Tyr181,

Pro236, His235, Tyr188,

Trp229, Pro225, Phe227

Katekin ˗6.45 18,78 µM

2,36

2,62

3,33

2,75

Lys101

Lys101

Lys101

His235

Lys102, Lys103, Leu100,

Leu234, Tyr181, Tyr318,

Pro236, Ile180, Val179

EGC ˗5.44 102,93 µM

3,13

2,93

2,61

Lys101

Lys103

Pro236

Leu100, Lys102, Tyr181,

Phe227, Trp229, Leu234,

His235, Pro225, Pro95

ECG ˗6.44 19,15 µM

2,80

3,25

2,97

2,86

Tyr188

Lys101

Lys103

Pro236

Ile100, Tyr318, Tyr181,

His235, Pro225, Pro95,

Leu234, Leu100, Trp229,

Phe227, Lys102, Val179,

Val106,

EGCG ˗6.16 30,75 µM

2,71

2,84

2,96

Tyr188

Pro236

Lys103

Val106, Val179, Val189,

Gly190, Ile180, Lys102,

Leu100, Leu234, Tyr181,

Phe227, Trp229, Pro95,

Pro225, His235

Apigenin ˗6.23 27,35 µM

3,15

2,76

3,07

Lys101

Lys101

His235

Leu100, Leu234, Tyr181,

Tyr183, Tyr188, Tyr318,

Phe227, Trp229, Pro236,

Lys103,

Luteolin ˗6.50 17,17 µM 2,96

2,65

Lys101

His235

Tyr181, Tyr183, Tyr188,

Tyr318, Lys103, Pro236,

Leu100, Leu234, Trp229,

Phe227

Kaemferol ˗6.35 22,19 µM 2,94

2,61

Lys101

His235

Tyr181, Tyr318, Tyr183,

Lys103, Pro236, Leu100,

Leu234, Trp229, Phe227,

Tyrs188,

Asam

galat ˗4.38 612,44 µM

3,10

2,63

2,59

2,98

2,61

2,99

Glu224

Glu224

Glu224

Leu228

Leu228

Lys223

Pro226, Phe227

JSTFI



8

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

Gambar 4. Visualisasi hasil penambatan dengan VMD, warna hijau adalah senyawa ligan

uji dan warna ungu adalah enzim reverse transriptase subunit p66: (a) Ligan

katekin; (b) Ligan EGC; (c) Ligan ECG; (d) Ligan EGCG; (e) Ligan asam

galat; (f) Ligan apigenin, g. Ligan luteolin; h. Ligan kaemferol.

JSTFI



9

Hasil penambatan berupa nilai

energi ikatan terendah dan nilai Ki dalam

interaksi senyawa uji dengan sisi aktif

enzim target, semakin rendah energi ikatan

maka senyawa semakin stabil berinteraksi

dengan sisi aktif enzim target dan semakin

rendah nilai Ki menunjukkan kekuatan

interaksi antara ligan uji dan enzim semakin

kuat21

sesuai persamaan ΔG = ˗ RT ln Ki

yaitu energi bebas ikatan dapat digunakan

untuk memprediksi kemampuan suatu

senyawa menghambat aktivitas enzim.

Senyawa uji asam galat

menunjukkan nilai terbesar untuk energi

ikatan dan Ki terkait dengan sifat parameter

fisikokimianya dengan lipofilisitas dan

keruahan yang rendah sehingga berinteraksi

kurang baik dengan sisi aktif enzim.

Senyawa uji luteolin menunjukkan nilai

terkecil untuk energi ikatan dan Ki sehingga

luteolin diduga dapat menghambat enzim

lebih baik deibandingkan senyawa uji lain,

tetapi kedua nilai ini tidak lebih kecil

dibandingkan dengan senyawa pembanding

obat rilpivirine sehingga diinilai masih

kurang potensial sebagai antiretroviral

(HIV-1).

(a) (b)

(c) (d)

Gambar 5. Visualisasi hasil penambatan dengan LigPlot: (a) Ligan rilpivirine; (b) Ligan

katekin, (c) Ligan EGC; (d) Ligan ECG;

JSTFI



10

(e) (f)

(g) (h)

(i)

Gambar 5. (lanjutan) Visualisasi hasil penambatan dengan LigPlot: (e) Ligan EGCG; (f)

Ligan asam galat, g. Ligan apigenin; h. Ligan luteolin; i. Ligan kaemferol.

JSTFI



11

Keterangan gambar:

Visualisasi interaksi senyawa-

senyawa uji di dalam kantong sisi aktif

enzim target dengan VMD 1.9.2 dan

LigPlot (Thomas, 2013) menunjukkan

interaksi ikatan (non kovalen) hidrogen

dengan residu asam amino pada kantong

sisi aktif yang secara hipotesis

mempengaruhi aktivitas biologis

penghambatan (Preziosi, 2003) (Tabel 2)

dan juga interaksi hidrofobik yang menilai

kestabilan interaksi konformasi struktur 3D

senyawa uji dalam lingkungan konformasi

terbuka kantong sisi aktif enzim target

(Hubbard, 2010) (Tabel 2) (visualisasi

interaksi penambatan dengan VMD pada

Gambar 4 dan dengan LigPlot pada Gambar

5).

SIMPULAN

1. Penambatan molekuler luteolin

menunjukkan nilai energi ikatan dan

nilai Ki yang paling rendah diantara

senyawa polifenolat yang terkandung

dalam daun teh hijau Camelia sinensis

(L.) Kuntze dengan sisi aktif pada residu

asam amino Lys101 dan His235

2. Kemampuan menghambat enzim reverse

transcriptase dari senyawa luteolin

hampir sama dengan ligan alaminya

rilpivirine sehingga di nilai masih

kurang potensial sebagai antiretroviral

(HIV-1).

DAFTAR PUSTAKA

Astill, C., Birc,h M.R., Dacombe, C.,

Humphrey, P.G., Martin, P.T. 2001.

“Factors affecting the caffeine and

polyphenol contents of black and

green tea infusions”. J Agric Food

Chem. 49: 5340-7.

Dineshikumar, B., Kumar, P.V.,

Bhuvaneshwaran, S.P., Mitra, A.

2010. “Advanced Drug Designing

Softwares and Their Applications

in Medical Research”. International

Journal of Pharmacy and

Pharmaceutical Sciences. 2(3): 16-

18.

Divita, G., Rittinger, K., Geourjon, C.,

Deleage, G., dan Goody, R.S. 1995.

“Dimerization kinetics of HIV-1

and HIV-2 reverse transcriptase: a

two step process”. J. Mol. Biol.

245: 508-521.

Duarte, F.J.S., Cabrita, E.J., Frenking, G.

2009. “Density Functional Study of

Proline-Catalyzed Intramolecular

Baylis-Hillman Reaction”.

Chemistry A Eu. J. 15(7): 1734-

1746.

JSTFI



12

Esnouf, R., Ren, J., Ross, C., Jones, Y.,

Stammers, D., Stuart, D. 1995.

“Mechanism of inhibition of HIV-1

reverse transcriptase by non

nuc1eoside inhibitors”. Struct. Biol.

2: 303-308.

Fassina, G., Buffa, A., Benelli, R., Varnier,

O.E., Noonan, D.M., Albinai, A.

2002. “Polyphenolic antioxidant (-)

epigallocatechin-3-gallate

fromgreen tea as a candidate anti-

HIV agent”. AIDS. 16: 939-41.

Hubbard, R.E., dan Haider, M.K. 2010.

“Hydrogen Bond in Protein: Role

and Strength”. Wiley Online

Library, diakses 15 Mei 2015.

Ivetac, A., McCammon, J.A. 2008.

“Elucidating the Inhibition

Mechanism of HIV-1 Non-

Nucleoside Reverse Mechanism of

Inhibitors through Multicopy

Molecular Dynamics Simulations”.

J. Mol Biol. 388(3): 644-658.

Jin, S. 2013. “Therapeutic Potential of

Natural Catechins in Antiviral

Activity”. JSM Biotechnol. Bioeng.

1(1): 1002.

Kemenkes RI. 2011. Tatalaksana Klinis

Infeksi HIV dan Terapi

Aniretroviral pada Orang Dewasa.

Kemenkes RI. Jakarta.

Li, S., Hattori, T., Eiichi, N.K. 2011.

“Epigallocatechin gallate inhibits

the HIV reverse transcription step”.

Antiviral Chemistry &

Chemotherapy. 21: 239-243

Mathe, G. 1999. “Red wine, green tea and

vitamins: do their antioxidants play

a role in immunologic protection

against cancer or even AIDS?”

Biomed. Pharmacother. 53: 165-

167.

Sakagami, H., Satoh, K. 1997. “Prooxidant

action of two antioxidants: ascorbic

acid and gallic acid”. Anticancer

Res. 17: 221-224.

Schinazi, R.F., Mead, J.R. dan Feorino,

P.M. 1992. “Insights into HIV

chemotherapy”. AIDS Res Hum

Retroviruses. 8(6): 963-990.

Thomas, G. 2013. Fundamentals of

Medicinal Chemistry. John Wiley

& Sons Ltd. UK.

Thormar, H. The Origin Of Lentivirus

Research: Maedi-Visna Virus.

Curr. HIV Res. 2013; 11: 2-9.

Paul, B.K., Mahanta, S., Singh, R.B.,

Guchhait, N. 2010. “A DFT-Based

Theoretical Study on the

Photophysics of 4-

Hydroxyacridine: Single-water-

mediated Excited State Proton

Transfer”. J. Phys. Chem. A.

144(7): 2618-2627.

Peterson, J., Lagiou, P., Samoli, E., Lagiou,

A., Katsouyanni, K., La Vecchia,

C., Dwyer, J., Trichopoulos,

D.2003. “Flavonoid intake and

breast cancer risk: a case control

study in Greece”. Br. J. Cancer. 89:

1255-1259.

JSTFI



13

Prajapati, D.G., Ramajayam, R., Yadav,

M.R., Giridhar, R. 2009. “The

search for potent, small molecule

NNRTIs: A review”. Bioorganic &

Medicinal Chemistry. 17(16): 5744-

5762.

Preziosi, L. 2003. Cancer Modelling and

Simulation. Chapman & Hall/CRC.

Florida.

WHO. 2010. Antiretroviral Therapy for

HIV Infection in Adults and

Adolescent. WHO. Wina.

Yengkopiong, Y.P., Lako, J.D.W., Tosiki,

L. 2013. “Human

Immunodeficiency Viral Infection

in The Republic of South Sudan: A

Paradigm Beyond Normality”. HIV

and AIDS Review.12: 55-62.

penambatan molekuler senyawa polifenolat …

Documents