pautas pronósticas inmunohistoquímicas y … · interconexiones linfáticas b. skip metástasis...

Causas de Subestadificación

Pautas pronósticas

inmunohistoquímicas y

biomoleculares en cáncer de

pulmón

Dr. Bartolomé Vassallo

Htal. Italiano de Bs. As.

2009

Cáncer de pulmón

35% de todas las muertes por cáncer

1er causa de mortalidad por Ca

Cirugía torácica y

transplante pulmonarB. Vassallo

Cáncer de pulmón

Supervivencia global comparativa a 5 años

Ca. Próstata 96%

Ca. Mama 86%

Ca. Colon 61%

Ca. Pulmón 13-14%



Cáncer de pulmón

Supervivencia global a 5 años

Estadíos “tempranos” 60-70%

Sólo el 15% de los pacientes diagnosticados



Cáncer de pulmón

2/3

1/3Tamaño

1 cm

0Tiempo de evolución

Muerte

Perfil fenotípico


transplante pulmonar B. Vassallo

Período de prevención Rx

clìnica

Tumor primario Metástasis

Diagnóstico

Tamaño del

tumor

Displasia

Ca in

situ

Invasión

AngiogénesisHerencia

Riesgo adquirido

Cáncer de pulmón


transplante pulmonar B. Vassallo

Cáncer de pulmón

Adquisición temprana de fenotipo invasor y angiogénico

30% pacientes son quirúrgicos

30-40% vivos a 5 años



No es infrecuente que el Ca de pulmón recurra

en el mediastino

Generalmente la recurrencia se establece por Mts. a distancia

Cáncer de pulmón


transplante pulmonar

Subestadificación

Focos micrometastásicos Linfáticos

Órganos a distancia

Cáncer de pulmón



Insuficiencia del TNM

Técnicas complementarias

Verdadera extensión anatómica Verdadero potencial maligno

Criterio morfológico Criterio biológico

Cáncer de pulmón

Causas de subestadificación

• Factores humanos



B. Exploración intraoperatoria inadecuada o insuficienteEstudio de los

ganglios

mediastinales

A. Falta de estadificación clínica sistemática y rigurosaPET

Mediastinoscopía

EUS

C. Falta de minuciosidad del patólogo en el estudio de la pieza

operatoria

Nº cortes

Margen Br

Nº ganglios

Cáncer de pulmón


• Factores anatómicos

A. Interconexiones linfáticas

B. Skip metástasis

C. Doble desagote linfático

D. Estomas linfopleurales

E. Canales linfáticos transcisurales



Direct lymphatic drainage of lung

segments to the mediastinal nodes.

An anatomic study on 260 adults.

M. Riquet y cols. J. Thoracic Cardiovasc Surg

1989; 97:623-32

• Diferentes segmentos pulmonares drenan linfa

directamente en el mediastino sin escalas

intrapulmonares ni hiliares en 22-25% de las

disecciones.

• El vaciamiento mediastinal sistemático ha

mostrado N2 sin adenopatías intrapulmonares ni

hiliares

• Existen puentes linfáticos inter-cisurales entre

segmentos contiguos en 10% de las disecciones.

• Los linfáticos superficiales (subpleurales) muestran

vías linfáticas directas al mediastino.

• Existen vías linfáticas directas a ganglios

supraclaviculares (N3); vías aganglionares al CT

y vías directas a ganglios contralaterales.

• Existen vías linfáticas directas a ganglios

pertenecientes a territorios de otros lóbulos.



Thoracic duct tributaries from

intrathoracic organs

N = 530 Cadáveres Adultos

M. Riquet y cols. Ann Thorac Surg

2002; 73:892-9



Vías linfáticas al CT desde

diferentes segmentos pulmonares

Desde el pulmón D 25.5%

Desde el pulmón I 38.3%

3 Niveles • Mediastino

• Cayado del CT



• Origen del CT

Tributarias linfáticas del pulmón

al CT (N=115)

De estaciones ganglionares 97%

Vías aganglionares 3%



Tributarias linfáticas del esófago

al CT (N=50)

13/50 26%

Vías aganglionares = 38.4% (5/13)



Conclusiones

• El drenaje linfático al CT a diferentes niveles

explica la diseminación sistémica de células

neoplásicas independientemente del nivel de las

adenopatías metastásicas.

• Se remarca el doble drenaje linfático a la circulación

sistémica de cada escala ganglionar (directa al CT y

por confluente yúgulo-subclavio)

• Las vías aganglionares pueden explicar en algunos

casos la mala evolución del Ca de pulmón y esófago

aún en ausencia de adenopatías mts. Hiliares o

Mediastinales

Conclusiones

• Los ganglios celíacos y para-aórticos reciben vasos

linfáticos de los lóbulos inferiores del pulmón y del

ligamento triangular.

• Se considera que el número de vasos linfáticos al CT

fue subevaluado.



Skip metastasis to the

mediastinal lymph nodes in

non-small cell lung cancer

N = 619

Ichiro Yoshino y cols Ann Thorac Surg 1996, 62:1021-5



Subestadificación. Causas anatómicas

• Los linfáticos subpleurales tienen conexión

directa con ganglios mediastinales en más del

20% de los casos sobre todo en lóbulos

superiores.

“Skip” metástasis

Riquet y Cols.




• Vías linfáticas directas a los ganglios mediastinales

• Características biológicas de las células neoplásicas y

del endotelio linfático (citokinas, GFT y ICAM - 1)

• Micrometástasis en ganglios hiliares no detectadas

por técnicas convencionales (H.E) 20%.

Causas de “Skip” metástasis



Subestadificación

• El análisis de pacientes fallecidos no reveló

ventajas sobre el muestreo ganglionar

• Sólo el 5% de los pacientes resultaron

subestadificados con el muestreo ganglionar

• No hubo mayor supervivencia a largo plazo ni

menor cifra de recurrencias cuando se empleó

linfadenectomía.

Vaciamiento mediastinal sistemático: Brinda beneficio real?

Izbicki y cols. Ann Surg 1988, Vol 227, 1:138-144

N=169 Follow up medio: 47.5 meses


• A. Little y cols.

J. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:220-4

(Isosulfam Blue)

• M. Liptay y cols.

J Clinic Oncol 2002; ; 20:1984-8.

(Tc99)

Ganglio linfático centinela



n= 36

n= 91


Ganglio linfático centinela

Evitaría vaciamientos mediastinales inútiles

Permite profundizar el estudio de un ganglio



Subestadificación

• Lavado pleural

• “Touch” citology

Diseminación pleural subclínica?



Subestadificación

Nai - San WangAm Rev of Resp Dis 1975; 111:12-20

The preformed stomas connecting the

pleural cavity and the lymphatics in

the parietal pleura.



Lavado pleural en Cáncer de pulmón

Presencia células en la cavidad pleural (LP+)

Transporte linfático retrógrado

Extravasación

Pasaje de células a través de los tejidos

Diapedesis

Exfoliación



Cáncer de pulmónEstadificación - Lavado pleural

Spjut y cols. 1958

46% LP+



Cáncer de pulmón

Estadificación - Lavado pleural – Nuestra experiencia

N = 90 pacientes

LP - LP +

1 año 86% 86%

3 años 72% 41%

5 años60% 33%

Supervivencia media 41.6 meses 34.3 meses

SUPERVIVENCIA

Pacientes fallecidos

LP - 12 muertos (19%;12/68)

LP + 9 muertos (43%;9/22)P <0.03



Subestadificación - “Touch citology”

Subestadificación

• “Touch citology” (N=100)

TC + 17

LP + 7

Yushi Saito y cols. Ann Thorac Surg 2002, 73:1552-7



Cáncer de pulmón


• Factores funcionales

Repercusión funcional del tumor

Clasificación taxonómica de Feinstein y Wells



Nature 1966; 209: 241-245

Medicine 1990; 69: 1-33

Estadíos de severidad clínicaCuadro de síntomas

Severidad de síntomas

Estados comórbidos

Cáncer de pulmón




Inherentes a las técnicas clásicamente empleadas

1- Limitaciones de los estudios convencionales : TAC, Centelleo, PET, etc…

2- Estadificación anatomopatológica :

Inmunohistoquímica

nº de cortes

Aneuploidía

Citometría de flujo

PCR

Subestadificación

Frecuencia de micrometástasis en Ca Pulmón

Riichiroh Maruyama. J Thorac Cardiovasc Surg

1997; 114:535-43

(Inmunohistoquímica – PCR)

n= 44 pacientes E l (NSCLC) – 973 ganglios hiliares/mediastinales

CK+ 31pac. / 44 (70.5%)

CK+ 91ganglios / 973 (9.4%)

31 pac. CK+19 N1

12 N2 (27% E llla)

Subestadificación

Micrometástasis: supervivencia a 5 años (EI)

CK- No 90.9%

Ck + N1 83%

CK + N2 27.8%

P = 0.036

Riichiroh Maruyama. J Thorac Cardiovasc Surg

1997; 114:535-43

Micrometástasis == Célula tumoral aisladaExtravasación

Proliferación

Reacción estromal

Subestadificación

Micrometástasis linfática (EI)

Impacto pronóstico significativo - P=0.0007

Yasuhiko y cols. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119:804-13

VEGF Angiogénesis

Respuesta inmune

Mts distancia

nm23 Diseminación linfática

N1 20%

29% (35/122) CK +

N2 80%

Células

Tumor

primario

n= 122 pac. – 2030 ganglios

Asociado a:

Subestadificación

Se pueden establecer características biológicas de

las células micrometastásicas

Fenotipo

Genotipo

Expresión de

marcadores

biomoleculares

I

Ag - MHC II

Erb B2

ICAM - 1

Polimerasas

Klaus y cols. J. Natl. Cancer Inst 1993 85:1419-24

Cáncer de pulmón


• Factores biológicos

Perfil fenotípico del tumor

Marcadores genéticoS

Del tumor

Del huésped : CYPIA-1



Subestadificación

• Estadío patológico = potencial maligno/

TNM = sólo extensión anatómica



Subestadificación

“Cell Membrane Fluidity” (CMF)

• CMF presenta relación estrecha con el potencial

maligno de las células neoplásicas capacidad de

dar metástasis

Miha Sok y cols. Ann Thorac Surg 2002 73:1567-71

Cambios en CMF

afectan

AG y receptores

Motilidad de las células neoplásicas

Capacidad de infiltrar la MB

Subestadificación

“Cell Membrane Fluidity” (CMF)

Miha Sok y cols. Ann Thorac Surg 2002 73:1567-71

• Alta fluidez (H13) potencial metastásico

• La CMF depende de la relación colest. / Fosfolip.

de la membrana citoplasmática

• La CMF provee información pronóstica

independiente del TNM

fluidez = adyuvancia?

Subestadificación

Acido polisiálico (PSA)

Tanaka y Cols. (N=236)

44 (18.6%) PSA+

Superv. 5 años

PSA+ 52.1%

PSA- 71.3%

Cancer Research 2001; Feb 15, 61:16660

E l 8

E ll 22.7

E llla 30.3

Estadío % PSA +

Cáncer de pulmón

Estadificación – Marcadores Biomoleculares

Bishop

Genoma del RSV

(“SRC” gen)

Fibroblastos normales Cél. malignas

Teoría del Proto-oncogen

Balance Disbalance

crecimiento

proliferación

diferenciación

Carcinogénesis

Genes de

supresión tumoral

Proto-oncogenes

Anormalidad funcional

Mutación

Eliminación de alelos

TUMOR

Cáncer de pulmón


ras erb

P53

RB

Crecimiento

Proliferación

DiferenciaciónG0

G1

S

G2

M

Marcadores

biomoleculares



Cáncer de pulmón


• Proto-oncogenes erb-B2 P185 ; K-ras

• Genes de supresión tumoral P53 ; RB

• Marcadores de propensión metastásica FVlll ; ICAM; nm23

• Marcadores de proliferación KI-67 ; Telomerasa; PCNA

• Marcadores de crecimiento EGF

• Otros biomarcadores: BCL2 (antiapoptoico); VEGF (proAng.)

Ac.polisiálico ; Fluidez de la membrana celular

• Marcadores de micrometástasis PCR ; Inmunohistoquímica

Cáncer de pulmón

Estadificación – Modelos moleculares multivariados

Modelo de Kwatkowski

• Diámetro tumoral

• P 53

• K-RASNº de variables

positivas

Supervivencia

5 años

1a 2 87%

1b 3 58%

1c 4 21%

N= 244 El

J. Clin. Oncol. 1998; 16: 2468

Cáncer de pulmón

Estadificación – Modelos moleculares multivariados

Modelo de D’Amico

• C-erb B-2

• RB

• P53

• Factor VIII

• CD-44

Nº de marcadores

positivos

Supervivencia

5 años

1 1 77%

2 2 62%

3 3 49%

ElN= 408

J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999; 117: 736 - 743

Cáncer de pulmónFunción de los Marcadores Biomoleculares

Tumor primario

Recurrencia

Marcadores

biomoleculares

Diagnóstico

Estadificación

Nuevos tratamientos

Precoz

Diferencial

Screening

Sensibilidad a quimioterapia

Inhibidores específicos

Mejor estratificación (El)

Identificación estadios avanzados

Pronóstico

Modelos multivariados

Supervivencia

Subestadificación

A. Depierre y cols. J. Clin Oncol 2001, 20:247-253

• La quimio pre-op en EI y II ofrece mayor tiempo

libre de enfermedad que en EIII

• Se obtuvo mejor supervivencia a 3-4 años

Cáncer de pulmón

Pronóstico

1- Factores relacionados al tumor

Extensión anatómica

Características fenotípicas (biomoleculares)

2- Factores relacionados al huésped

Estado funcional

Géneticos

Subestadificación

D. Moro-Sibilot J Chir Thorac Cardiovasc

Vol VI, No 2, 2002: 99-103

“El apoyo de todos es indispensable para vencer las

reticencias ligadas a años de costumbre y a la

concepción demasiado optimista de una cirugía

curativa en los estadíos I y II”

Cáncer de pulmón

Estadificación

• Ultrasonografía endoscópicaUETE

UEETB

Detección independiente del tamaño

Punción-biopsia con aguja fina

Pared

indemne

Mediastinoscopía UEETB

TAC + PET

Chest 2003; 123:442-451

Cáncer de pulmón

Cirugía Robótica y resecciones pulmonares

1º-Robot Disección elementos vasculares

Disección ganglios mediastinales

2º- VATS Lobectomía

Gharagozloo y Cols. Ann Thorac Surg 2008; 85: 1880-6

N = 61 pacientesEstadíos I – II

Lobectomías

Tiempo: 3 – 6 hs

George Washington University

pautas pronósticas inmunohistoquímicas y … · interconexiones linfáticas b. skip metástasis...

Documents