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Seconda Università degli Studi di NapoliDipartimento della Donna, del Bambino e di

Chirurgia Generale e Specialistica

PATOLOGIE AUTOMMUNI IN PATOLOGIE AUTOMMUNI IN GRAVIDANZAGRAVIDANZA

Luigi Cobellis

Patologie autoimmunitarie

Lupus eritematoso Lupus eritematoso 

sistemicosistemico

Sindrome da anticorpi Sindrome da anticorpi 

antianti‐‐fosfolipidifosfolipidi

Sindrome di Sindrome di SjögrenSjögren

CONNETTIVITI SISTEMICHECONNETTIVITI SISTEMICHE

PatologiePatologie cheche coinvolgonocoinvolgono ililtessutotessuto connettivoconnettivo aa livellolivellosistemicosistemico e/oe/o locale,locale, aapatogenesipatogenesi autoimmunitariaautoimmunitaria

SclerodermiaSclerodermia

Artrite  reumatoideArtrite  reumatoide

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Prevalenza delle malattie autoimmunitarie

Ratio femmina/maschio

Lupus eritematoso sistemico  9:1 

Sindrome di Sjögren 9:1

Ratio femmina/maschio

Sindrome di Sjögren 9:1 

Artrite reumatoide  4:1

Sclerodermia  3:1

LUPUS ERITEMATOSO LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOSISTEMICO

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

85% pazienti di sesso femminile

Frequenza 1‰ donne di razza bianca

Lupus Eritematoso SistemicoPatogenesi 

Presenza di autoanticorpi  diretti contro il DNA (ANA o antinuclear antibodies) 

o altri costituenti nucleari, istonici o non 

istonici

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Lupus Eritematoso SistemicoCriteri Diagnostici 

Rash malare

Rash discoide

Mal neurologica (convulsioni, psicosi)

Fotosensibilità

Ulcere orali 

Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni)

Sierosite

Mal renale (proteinuria

Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)

Disordine immunologico (LAC, ACA, anti‐DNA, anti‐Sm VDRL)Mal renale (proteinuria 

>0.5g/24 h o cilindruria)Sm, VDRL)

ANA positivi

Almeno 4 criteri necessari per la diagnosi

Lupus Eritematoso SistemicoOutcome della gravidanza

Il LES non interferisce con la fertilità femminile ma può compromettere la capacità di portare a termine la gravidanzacompromettere la capacità di portare a termine la gravidanza

Esacerbazione della malattia con sviluppo di anemia emoliticaAborto soprattutto > 12 ws

Outcome migliore se l’attività di  malattia era tenuta sotto controllo da almeno 6 mesi prima della gravidanza

MEFIUGRParto pretermineImpossibilità dell’allattamento al seno

Circa il 7‐33% delle pazienti affette  da LES hanno 

riacutizzazioni durante  la gravidanza

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LES e Aborto

DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI

Trofoblasto  Vasi Utero‐Placentari 

Danneggiamento 

Trombosi  

Aborto  Obstet Gynaecol 2005

Ab anti Ro/SSA e Ab  anti La/SSA

Essendo IgG attraversano la

LES e Aborto

Essendo IgG attraversano la placenta determinando la distruzione immuno‐mediata del tessuto di 

conduzione cardiaco fetale

Blocco cardiaco atrioBlocco cardiaco atrio‐ventricolare del feto

Morte endouterina fetale

Obstet Gynaecol 2005

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Morte Endouterina Fetale

17% delle  donne affette da LESSi manifesta soprattutto  in pazienti  con titolo persistentemente elevato  di  anticorpi LAC (anti‐p p (fosfolipidi) e ACA (anticardiolipina)Nelle donne con nefrite lupica c’è aumento del rischio del 75%

Nefrite lupica

Lesioni a cappio

Basso Peso Alla Nascita

Peso < 2500 g

Causato soprattutto da eccesso di glucocorticoidi in gravidanza

E di l i idi ò i d l i i llEccesso di glucocorticoidi può indurre alterazioni nellosviluppo di diversi organi, tra i quali polmone, cuore,  intestinoe rene.

J Autoimmun. 2012 

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Lupus Neonatale

2% dei bambini nati da madri con alto titolo di anti‐Ro/SSA e/o anti‐La/SSB

Causato dal passaggio di Ab dal sangue maternoattraverso la placenta intorno alle 20 ws

I segni includono rush eritematoso sul cuoio capelluto e intorno agli occhi che regredisce in circa 6‐8 mesi (tempo 

i l’ li i i d li Ab d l )necessario per l’eliminazione degli Ab dal sangue)

17 % di rischio di LES  in una gravidanza successiva

Lupus 2012

Lupus Neonatale

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Monitoraggio in gravidanza

•• Consulenza Consulenza preconcezionalepreconcezionale

•• Sospendere 6Sospendere 6‐‐ 12 mesi prima12 mesi prima MetotrexateMetotrexate CiclofosmamideCiclofosmamide•• Sospendere 6Sospendere 6‐‐ 12 mesi prima 12 mesi prima MetotrexateMetotrexate, , CiclofosmamideCiclofosmamide, , micofenolatomicofenolato mofetilmofetil, in quanto teratogeni, in quanto teratogeni

•• Alla prima visita chiedere il profilo anticorpale e in Alla prima visita chiedere il profilo anticorpale e in particolare particolare anti anti ro/ro/SSA e anti la/SSASSA e anti la/SSA

•• E’ indicata la Velocimetria E’ indicata la Velocimetria DopllerDopller delle aa uterine a 20delle aa uterine a 20‐‐22 22 settimane, da ripetere a 28 settimane se non vi sono settimane, da ripetere a 28 settimane se non vi sono alterazionialterazionialterazionialterazioni

•• Ecocardiogramma fetale ogni 2 settimane in pazienti Ecocardiogramma fetale ogni 2 settimane in pazienti anti anti ro/SSA e anti la/ro/SSA e anti la/SSA positive a partire dalle 18 settimane.SSA positive a partire dalle 18 settimane.

•• Programmare il posizionamento di un pacemaker in caso di Programmare il posizionamento di un pacemaker in caso di BAV completo.BAV completo.

Monitoraggio in gravidanza

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SINDROME DA ANTICORPI SINDROME DA ANTICORPI ANTIANTI‐‐FOSFOLIPIDIFOSFOLIPIDI

Sindrome  Da Anticorpi Anti‐fosfolipidi

6‐40% delle  pazienti affette da LES

Criteri clinici Criteri  sierologici

Trombosi venoseTrombosi arterioseAborto  e Morte Fetale Tardiva ripetutiTrombicitopeniaDisordini neurologiciAlt i i t

Anticorpi anti‐cardiolipina IgG > 10 U.I.presenza di Lupus  Anticoagulant (LAC)Ambedue riscontrati in due occasioni a distanza  di 8 tti )Alterazioni  cutanee  di 8  settimane)

Necessario almeno un criterio clinico e  uno sierologico per  la diagnosi

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Quali anticorpi richiedere?

In questo caso prestare attenzione In questo caso prestare attenzione all’anamnesi e alla clinicaall’anamnesi e alla clinica

Sindrome  Da Anticorpi Anti‐fosfolipidi

Aumentata  frequenza  di aborto e MEF correlabile conaborto e  MEF correlabile con fenomeni di trombosi dei vasi 

della decidua  basale 

Dosaggio del LAC più decisamente correlato condecisamente correlato con l’insufficienza gestazionale rispetto al dosaggio dei soli 

anti‐cardiolipina

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Terapia durante la gravidanza

Farmaci  da evitare (immunosoppressivi)• Micofenolato mofetile• Ciclofosfamide• Ciclofosfamide • Metotrexate• Farmaci  biologici (Etanerecpt, infliximab, anakinra)Farmaci a  basso  rischio• Aspirina• Prednisone/Glucocorticoidi• Azatioprina

SAI• NSAIDsFarmaci apparentemente sicuri• Antimalarici (idrossiclorochina)• Non c ssono evidenza che tali farmaci causino un aumento 

del rischio di aborto o malformazioni fetaali

ARTRITE REUMATOIDEARTRITE REUMATOIDE

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Artrite Reumatoide

Patologia autoimmunitaria nella  quale il sistema 

immmunitario del paziete reagisce  contro costituennti di 

diversi tesssuti quali articolazioni,  tendini, ossa,determinando 

infiammazione e distruzione di tali tessuti.

Patogenesi sconosciuta

•Ipotesi genetica

•Ipotesi virale

Artrite ReumatoideCriteri  diagnostici

Rigidità mattutinaArtrite in almeno 3 articolazioniArtrite in almeno 3 articolazioniArtrite alle  mani Artrite simmetricaNoduli reumatoidi Positività del fattore  reumatoideAlterazioni radiografiche

Necessari almeno 4 criteri su 7 per la diagnosi di cui i  primi 4 presenti  da almeno 6 ws

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Artrite Reumatoide e Gravidanza

Miglioramento dei sintomi in 2/3 dei casi

Negli altri casi il decorso della gravidanza  non è influenzato 

d ll l idalla patologia

Artrite Reumatoide e Gravidanza

L’ AR  non aumenta apprezzabilmente  il  rischio di aborto  o di MEF In qualche  caso, peraltro raro, può svilupparsi un blocco cardiaco atrio‐ventricolare fetale, simile a quello che si sviluppa in seguito a Lupussi  sviluppa in seguito a Lupus

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Artrite Reumatoide e GravidanzaTerapia 

Spesso non necessaria perSpesso non necessaria per il  miglioramento durante 

la gravidanza

Laddove necessaria utilizzare paracetamolo o 

acido acetilsalicilico

Sali d’oro sconsigliati  a causa della non 

accertata innocuità per  il f

Glucocorticoidi in caso di intolleranza al paracetamolo

il feto

Seconda Università degli Studi di NapoliDipartimento della Donna, del Bambino e di

Chirurgia Generale e Specialistica

PATOLOGIA TIROIDEA IN PATOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZAGRAVIDANZA

Luigi Cobellis

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Range di normalità al di fuori della gravidanza

TSH : 0,15 – 3,5 mU/L Preferibilmente <2,5mU/L

fT3 : 3 – 8 pmoli/L

fT4 : 10 ‐ 25 pmoli/L 

Follicoli tiroidei

Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza 

Riduzione dei livelli circolanti di TSH 

La β‐hCG prodotta a livelloLa β hCG prodotta a livello placentare svolge nel primo 

trimestre un’azione TSH mimetica che da una parte determina una stimolazione della funzione tiroidea e dall’altra inibisce mediante un meccanismo di 

feedback negativo la produzionefeedback negativo  la produzione di  TSH da parte dell’ipofisi  

Aumento del 25% delle dimensioni della 

ghiandola

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Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza 

Aumento  Estrogeno‐mediato dei livelli di TBG (proteina veicolante gli ormoni tiroidei)tiroidei)

Tale aumento comporta un aumento della quota di ormoni tiroidei liberi con riduzione della quota free che rappresenta quella 

biologicamente attiva. Tale fenomeno si evidenzia a partire dalle prime settimane  e raggiunge il picco al 4°‐5° mese di gestazione.

Incremento del rapporto fT3/fT4 perIncremento del rapporto fT3/fT4 per deiodinazione dell’fT4 a livello placentare

Riduzione dei livelli di Iodio circolante  per aumento dell’escrezione urinaria e passaggio al feto

Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza 

Range di normalità del TSH 

0.1–2.5 mIU/L nel primo trimestre

0.2–3.0 mIU/L l d

in gravidanza

nel secondo trimestre

0.3–3.0 mIU/L nel terzo trimestre

Thyroid 2011

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Fisiologia tiroidea fetale

Inizio della concentrazione di Iodio e  della produzione di ormoni dalla 10°‐12° settimanaProduzione di piccole quantità di ormone fino alla 18°‐20°, quando  la p q qproduzione aumenta gradualmentePrima di quest’epoca è solo la produzione materna che assicura il corretto sviluppo cerebrale del feto.

Ipotiroidismo in gravidanza

Riscontro di TSH > 2.5 mU/L

In base al dosaggio di fT4 distinguiamo

IPOTIROIDISMO SUBCLINICO, se i valori di fT4 sono nella 

norma

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO, se i valori di fT4 sono inferiori 

alla norma

IPOTIROXINEMIA ISOLATA :Riscontro di livelli di fT4 inferiori alla norma 

in assenza di modifiche del TSH

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Ipotiroidismo in gravidanza

0.3 – 0.7% delle gravidanze totali

Cause di ipotiroidismo

Hashimoto thyroiditis

Primitivo (disfunzione tiroidea)

Sindrome di Sheehan

Secondario (disfunzione ipofisaria)

• Anticorpi anti‐tiroide (anti‐TPO e anti‐Tg)

• Riscontrati nel 10% delledonne durante il secondotrimestre.

Gozzo endemico

Panipopituitarismoinfiammatorio (ipofisitelinfocitaria)

Panipopituitarismo chirurgico(ipofisiectomia)

• Africa Centrale, SudAmerica, Asia del Nord 

Tiroidectomia o terapia con I131

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Segni e Sintomi di Ipotiroidismo Conclamato

Astenia Gozzo

d b lStipsi

Intolleranza al freddo

Dolori muscolari

Insonnia, 

Edema periorbitale

Cute secca

Rallentamento cognitivo

Caduta dei capelli

Aumento ponderale

Sindrome del tunnel 

carpale

Complicanze correlate all’Ipotiroidismo non trattato

Preeclampsia 

MADRE

Ipertensione gestazionale

Distacco di placenta

Parto pretermine (<32 ws)

Aumento incidenza del taglioAumento incidenza del taglio

cesareo

Emorragie post‐partum

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NEONATO 

Complicanze correlate all’Ipotiroidismo non trattato

Prematurità 

Basso peso alla nascita

Morbidità e mortalità perinatale

Alterazioni  neurofisiologiche e cognitive:

•Cretinismo, sordità, ridotto sviluppo 

cognitivo per deficitario apporto di Iodio o 

per ipotiroidismo congenito non trattato

Identificazione delle pazienti a rischio 

Pazienti sintomatiche

Pazienti con storia clinica di ipotiroidismo

Pazienti con storia di ipotiroidismo sviluppatosi 

in precedenti gravidanze

Valutazione del TSH  sierico  molto più valida rispetto  a quella dell’ fT4 per  identificare l’ipotiroidismo sub‐clinico o 

conclamato 

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Trattamento nelle pazienti con storia di ipotiroidismo o eutiroidee prima della 

gravidanza

Farmaco di scelta: Levotiroxina

Obiettivo della terapia: mantenere il TSH intorno amantenere il TSH intorno a 

valori di 0.5‐2.5mU/L

VALUTAZIONE TSH A INIZIO GRAVIDANZA

Nella  norma TSH > 2.5 mU/L

Monitorare  ad ogni trimestre

Pazienti naive

Paziento già in trattamento

trimestreDose  iniziale:  1‐2 

µg/Kg/dieMonitorare dopo 4‐6 ws dal cambio 

di terapia

MODIFICARE IL DOSAGGIO IN CASO DI RIALZI DEL  TSH

Thyroid 2011

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Levotiroxina

Allattamento al seno:

• Non controindicato. Secreto nel latte materno in quantità minime

Interazioni:

• Sali di ferro, Sali  di Calcio e  Antiacidi  possono interferire con l’assorbimento

• Da assumere lontano dai pasti

Ipotiroidismo sub‐clinico

Definzione: Riscontro di  TSH al di sopra dei limiti di normalità non associato a modifiche di fT3 o  fT4 in pazienti asintomatiche

Prevalenza: 2‐5% delle donne in gravidanza

Nelle pazienti con ipotiroidismo sub clinico c’è una riduzioneNelle pazienti con ipotiroidismo sub‐clinico  c’è  una  riduzione della funzione tiroidea che, sebbene  non si manifesta  con una sintomatologia specifica può comportare una alterazione dello 

sviluppo cerebrale del feto 

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Ipotiroidismo sub‐clinicoDa trattare in gravidanza?

TPO Ab ‐ TPO Ab +

Non è raccomandato iltrattamento in quanto nonsembraesserci associazione concomplicanzematerno‐fetali

Studi clinici randomizzatievidenziano una riduzione delrischio di parto pretermine eaborto inseguito atrattamentocon LT4 a partire dal primotrimestretrimestre

Le linee guida non raccomandano terapia con LT4 in caso di IPOTIROXINEMIA ISOLATA, per la mancanza di studi clinici  che 

evidenzino una sostanziale differenza  in termini di outcome materno‐fetale tra pazienti trattate e  non trattate

Thyroid 2011

Tireotossicosi in gravidanzaSindrome clinica caratterizzata da aumento del  metabolismo

basale che si manifesta in presenza di concentrazioni sieriche ditetraiodotironina libera (fT4) e/o triiodotironina libera (fT3) al di

sopra dei valori di normalità

0.2 % delle gravidanze totali

sopra dei valori di normalità

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TireotossicosiCause : Morbo di Basedow‐Graves 

È la più comune causa di ipertiroidismo in gravidanza

0 1 1% delle gravidanze0,1‐1% delle gravidanze

Può manifestarsi per la prima volta in gravidanza o come episodio in 

paziente già notoriamente affetta

Gozzo tossico 

multinodulare

Adenoma  tossico

Tireotossicosi factitia

TireotossicosiAltre Cause

Sindrome dell’ipertiroidismo l f d dgestazionale: forma di ipertiroidismo 

transitoria, limmitata alla prima metà della  gravidanza, caratterizzata da aumento dell’ fT4 e TSH sierico molto basso o non rilevabile, in assenza di markers autoimmmunitari

Correlata all’incremento dell’hCG

Può associarsi a IPEREMESI GRAVIDICA, DISIDRATAZIONE, CHETONURIA.

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TireotossicosiGraves o Ipertiroidismo Gestazionale?

Palpitazioni

Segni e sintomi: comuni a  entrambe

PalpitazioniAnsiaTremoriIntolleranza al caldo

V l i Ab i TRH

TRAb + nel Morbo di Graves TRAb – nell’Ipertiroidismo Gestazionale

Valutazione Ab anti‐ TRH

Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato

Passaggio transplacentare di anticorpi materni “stimolanti”

Ipertrofia ed iperplasia della tiroideAumento della secrezione ormonaleStimolazione del recettore del TSH

Tassi elevati di anticorpi stimolanti sono responsabili di tireotossicosi fetale e neonatale anche se la madre è 

eutiroidea!!!Thyroid 2011

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Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato

Passaggio transplacentare di anticorpi materni “inibenti”

IpotiroidismoInibizione dei recettori del TSHRiduzione della produzione ormonale

Aumentata frequenza di parti pretermineBasso peso del neonato alla nascita

Effetti dell’ipertiroidismo sul feto e sul neonato

Basso peso del neonato alla nascitaPossibile morte endouterina del feto

Diagnosi di ipertiroidismo fetale

CardiomegaliaRitardo di crescita intrauterinaTachicardia fetale precoce entro la 25 settimana

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Ipertiroidismo in gravidanza

La diagnosi ed il management dell’ipertiroidismo in gravidanza sono difficili

segni e sintomi della gravidanzasono sovrapponibili ad alcunidell’ipertiroidismo

variazioni dei parametri dilaboratoriolaboratorio

è difficile distinguere tra il veroipertiroidismo e le modificazionidinamiche della funzione tiroidea ingravidanza

Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo

Metimazolo

Tioammidi (propiltiouracile)

Diminuzione della sintesi ormonale per blocco dell’organificazione dello 

iodio

p p

Riduzione della conversione periferica del T4 in T3

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Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo in gravidanza

L’ uso del PTU è privilegiato rispetto al metimazolo

Il PTU ha minore capacità diattraversare la barriera placentare

Il metimazolo si associa ad aplasiafetale della cute (difetto congenitofetale della cute (difetto congenitodella pelle del cuoio capelluto)

L’ uso dei beta‐bloccanti va riservato alle formeesacerbate solamente in casi di fallimento del trattamentob di ti idi

Terapia farmacologica dell’ipertiroidismo in gravidanza

a base di tioammidi

E’ preferibile somministrarli durante il secondo trimestre della gravidanza e dopo un controllo della funzione tiroidea

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Obiettivi del trattamento 

Utilizzare la dose più bassa possibile di tioammidiper ridurre al minimo l’esposizione del feto a questeper ridurre al minimo l esposizione del feto a questesostanze

Misurare il livello di FT4 ogni 2‐4 settimane pertitolare il tioammide fino al momento in cui l’ FT4 sititolare il tioammide fino al momento in cui l FT4 sisia stabilizzati entro il campo di variazione dellanormalità