parkinsonova choroba a možnosti současné … dobře absorbována z git, tmax = 1-2 hod, t/2 = 1-3...
TRANSCRIPT
Parkinsonova nemoc (PN)
= progresivní neurodegenerativní onemocnění
Poprvé popsáno r. 1817 anglickým chirurgem Jamesem Parkinsonem jako „třeslavá obrna“ takto: „mimovolní třaslavé pohyby při
snížené svalové síle a tendenci předklánět celý trup a přecházet pozvolna z chůze do poklusu“
PN léčil: pouštěním žilou a přikládáním zpuchýřujících náplastí nebo rozpáleného železa
Epidemiologie PN
2. nejčastější neurodegenerativní choroba po Alzheimerově chorobě
2. nejčastější příčina třesu (2x častěji se vyskytuje tzv. esenciální tremor, který se projevuje i během pohybu a statické zátěže)
prevalence choroby (tj. celkový počet pacientů v populaci) je asi 1:1000 obyvatel
incidence choroby (tj. výskyt nových případů choroby za 1 rok) se udává mezi 10-20 případy na 100 000 obyvatel
1% osob starších 60 let (1:100) Stoupající prevalence s věkem až do 75 let
Věk začátku PN: nejčastěji 58-62 let
10% před 40. rokem: „young onset“
10% po 75. rokem „late onset“
PN – zařazení
PN se řadí mezi tzv. „movement disoders“ mezinárodní název pro skupinu neurologických onemocnění,
která vznikají většinou v důsledku poruchy bazálních ganglií
Akineticko – rigidní syndrom neboli
Hypertonicko – hypokinetický syndrom
Synonyma PN Morbus Parkinsoni
Primární parkinsonský syndrom
Esenciální parkinsonismus
Paralysis agitans
Třaslavá obrna
Hlavní příznaky (trias): Tremor klidového charakteru
Bradykineze
Svalová rigidita
(posturální změny)
Funkce bazálních ganglií
Fyziologie: Regulace svalového tonu
Koordinace pohybů (vrozené, automatické i naučené pohybové vzorce a stereotypy)
Udržování vzpřímeného stoje
Afektivní, motivační a kognitivní funkce, psychické integrace – modulace projevů komplexního chování
Dopaminergní systémy v mozku
Mezolimbický – vliv na motivační a
odměňovací složku chování
Mezokortikální – vliv na kognitivní funkce
Tuberoinfundibilární – vliv na endokrinní
odpověď mozku – např. útlum prolaktinu
Nigrostriatální – vliv na pohyb a rovnováhu
prostřednictvím bazálních ganglií
Dopaminergní receptory
Dopaminergní receptory – D1-like (D1,5) a D2-like (D2,3,4)
D1-like - ↑ adenylátcyklázy (excitační v corpus striatum)
D2-like - ↓ adenylátcyklázy + vliv na IP3 (inhibiční ve striatu)
Na periferii – cévy ledvin a mesenterické oblasti GIT dilatace - prokrvení
- GIT regulace svalového tonu ()
Kortex – D1, D2, D3, D4, D5
Striatum - D1, D2
Hypofýza - D2
Limbický systém – D1, D2, D3, D4, D5
Area postrema
- D1, D2
Patogeneze
PN
Progresivní ztráta dopaminergních buněk v pars compacta substancia nigra s následným deficitem ve striatu porucha funkce zpětnovazebných okruhů v extrapyramidovém systému tvorby a nedostatek
dopaminu s relativní převahou acetylcholinu
Etiologie
není známa, předpokládají se vlivy: Genetické – genové mutace vzácné 1-2(10)% (recesivně nebo
dominantně autozomálně dědičné) - kódující geny pro: α –synuklein,parkin, UHC-L a DJ-1 aj.
Exotoxické selektivní dopaminergní neurotoxin MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,5,6-
tetrahydropyridin) – metabolizován MAOB na oxidativně reakční produkt MPP+ (nečistota kokainu)
trauma mozku, virové a bakteriální (LPS) infekce, expozice manganu, těžkým kovům a pesticidům jako např. paraquat a rotenon
Endotoxické tvorba volných kyslíkových radikálů a NO v „prooxidačním“ nigrostriatálním
systému vedoucí k apoptóze neuronů: tvorba 6-hydroxydopaminu (6-OHDA) a tetrahydroiso- chinolinů (např. salsolinol)
CAVE!: sekundární parkinsonské syndromy (viz dále) Jasná etiologie např. neuroleptika inhibující D2-RR
Po odstranění příčiny – mizí
Tvoří cca 20% ze všech parkinsonských syndromů (PN 80%)
Jiná terapie, lepší prognóza
Klinický obraz PN
charakteristická porucha hybnosti hypokineze, klidový třes, rigidita
dále pravidelně přítomny posturální poruchy změny držení těla, stoje a chůze
psychické poruchy: častá je deprese, úzkost, poruchy spánku, halucinace,
psychóza,
v pokročilejších stádiích onemocnění se mohou rozvinout poruchy kognitivních funkcí, až případně demence
autonomní dysfunkce poruchy gastrointestinální činnosti (dysfagie, obstipace),
inkontinence moči, sexuální poruchy, ortostatická hypotense, pocení, tvorba mazu aj.
Diferenciální diagnóza
PN tvoří asi 80% všech případů parkinsonského (hypokineticko-
rigidního) syndromu (PS)
Dalších 10% představují symptomatické PS (sekundární PS)
provázející různá postižení mozku
cévní onemocnění, metabolické, toxické a polékové poruchy,
aj.
projevují se hlavně hypokinezí
10% je tvořeno dalšími degenerativními onemocněními mozku
vyznačujícími se mimo jiné i příznaky PS
progresivní supranukleární obrna, multisystémová atrofie,
Alzheimerova nemoc, morbus Wilson – hepatolentikulární
degenerace, morbus Creutzfeldt-Jakobs aj.
Parkinonské syndromy Nejdůležitější chorobné jednotky, jež je nutno klinicky odlišovat od PN, jsou:
esenciální tremor (nejčastější chorobná příčina třesu, asi 10x častější onemocnění než PN)
dominuje posturální (statický) třes, případně s kinetickou (intenční) a klidovou složkou, častý je třes hlavy, chvění hlasu
třes je isolovaný, není provázen dalšími příznaky jako jsou hypokineze nebo rigidita
třes nereaguje na léčbu L-DOPA
má většinou rodinný výskyt s dědičností autosomálně dominantního typu
polékový PS
vzniká v souvislosti s probíhající léčbou neuroleptiky nebo jinými rizikovými léky (Tab. 1)
zpravidla dominuje hypokineze, chybí typický klidový třes
často je provázen dalšími postneuroleptickými projevy (akutní či tardivní dyskineze)
toxický PS
otrava CO, sirovodíkem, sirouhlíkem, Mn, methanolem, při chroniské otravě olovem, rtutí
vaskulární PS
zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy
náhlý vznik nebo skokové horšení příznaků
příznaky nereagují na léčbu L-DOPA
podkladem jsou vícečetné léze putamen, případně dalších jader bazálních ganglií a jejich spojů, prokazatelné na CT nebo MR mozku
PS u normotensního hydrocefalu
zpravidla dominuje porucha chůze, horní končetiny bývají méně postiženy
je časná demence a močová inkontinence
příznaky nereagují na léčbu L-DOPA
podkladem je vnitřní hydrocefalus patrný na CT mozku
Léky vyvolávající polékový PS a přípravky, jejichž podání je u
PN nevhodné
neuroleptika (tzv. typická - především ze skupiny butyrofenonů a
fenothiazinů) haloperidol, chlorpromazin, levomepromazin, flufenazin, prochlorperazin, perfenazin,
pimozid), fluspirilen, aj.
Vzácně i tiaprid, sulpirid
metoklopramid (prokinetikum trávicí trubice): antidopaminergní + cholino-
mimetické úč.
thiethylperazin (antiemetikum)
starší H1 antihistaminika – promethazin
některá (nepřímá) antihypertenziva: reserpin, alfa-metyldopa
Vzácně: blokátory vápníkových kanálů (vasodilatancia, antihypertensiva): cinnarizin, flunarizin, vzácně diltiazem a verapamil
Terapie PN
medikamentosní léčba – základní terapeutická modalita
funkční neurochirurgické výkony - vybrané případy PN dle indikace specialisovaného pracoviště
stereotaktická termokoagulace nebo výkon gama nožem
(thalamotomie VIM x třesu, pallidotomie a subthalamotomie x všem příznakům a L-dopou navozeným dyskinezím)
stereotaktická implantace mozkového stimulátoru
vysokofrekvenční hluboká mozková stimulace, která potlačuje funkci příslušné mozkové oblasti a tím ovlivňuje daný příznak
další podpůrné postupy:
rehabilitace cílem: potlačování příznaku, které mohou být překonány, úprava režimu a tvorba náhradních stereotypů
sociální služby
lázeňská léčba
Experimentální terapie PN
Lokální aplikace neurotropních faktorů: BDNF, GDNF (glial-cell line derived neurotrophic factor)
měly by nahradit ztrátu dopaminergních neuronů podávány formou virových vektorů (in vivo) nebo dodáním
buněk produkujících NF (ex vivo)
„Cell replacement therapy“ Fetální štěpy ventrálního mesencefala – transplantovány
na různá místa
Kmenové buňky –embryonální nebo dospělé – modifikované genovým inženýrstvím nebo kokultivací (kostimulací) tak, aby získaly vlastnosti buněk produkujících dopamin funkce dopaminergních neuronů
Zatím omezené klinické využití pro problémy: slabé uchycení, nízké přežívání štěpů, omezené zapojení neuronálních spojů do komplexu nigrostriatálních drah
Antiparkinsonika – charakteristika
typická symptomatická léčba
Pouze pomáhají korigovat neurohumorální rovnováhu
Nezabrání progresi onemocnění oddalují a stabilizují symptomy PN
Značně zlepšují kvalitu a délku života u většiny pacientů
Na začátku terapie je nutné pacienty informovat o omezených možnostech antiparkinsonik a jejich možných NÚ
Kolem 10-20% pacientů na terapii nereaguje
U pacientů starších 65ti let – riziko rozvoje amnentních stavů (zmatenosti) začít nízkými dávkami a pomalu je zvyšovat
Antiparkinsonika
Základní 2 skupiny:
Dopaminergní látky
lépe ovlivňují rigiditu a hypokinezu
Anticholinergní látky
působí lépe na třes
Figure 1. Effects of Parkinson's disease therapy.
Rozdělení antiparkinsonik
Antiparkinsonika Mechanismus
účinku
Léky
dopaminergní prekurzor
dopaminu (DA)
levodopa (L-dopa), L-dopa+ inhibitor dopa-
dekarboxylázy (karbidopa, benserazid) +/-
inhibitor COMT (entakapon, tolkapon)
agonisté DA
receptorů
apomorfin, bromokryptin, lisurid, pergolid,
dihydroergokriptin, ropinirol, pramipexol,
rotigotin
uvolňování DA amantadin
inhibitor MAOB selegilin
anticholinergní centrální
anticholinergika
procyclidin, biperiden, dříve též
trihexyfenidyl a benzatropin
(sekundárně i tricyklická antidepresiva,
starší H1-antihistaminika)
L-DOPA = levodopa dopamin sám neprochází HEB
metabolický prekurzor D a NA - levodopa (L-dopa)
hlavním lékem volby dopaminergní terapie (hlavně u starších pacientů)
FK: dobře absorbována z GIT, Tmax = 1-2 hod, T/2 = 1-3 hod jídlo zpomaluje absorpci – soutěží s AMK
po aktivním transportu z krve do mozku je vychytávána katecholaminergními neurony, kde může být dekarboxylována na dopamin
centrálních účinků však dosahuje jen asi 1-3 % podané dávky L-Dopy
z větší části biotransformována na dopamin již v periferii (70 % ve stěně střeva, 27-29 % v krvi a ostatních tkáních): nejen dekarboxylázou, ale do určité míry též MAO či COMT ↑ nabídky D a tím jeho NÚ na periferii
kombinace s karbidopou nebo benserazidem
= inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD), které nepřestupují HEB
potlačují přeměnu L-dopy v periferii větší procento podávané L-DOPA se dostane do CNS (10%)
navíc je ↓ možnost NÚ dopaminového působení v periferii, ale ↑ NÚ v CNS (např. dyskinézy)
Inhibitory COMT
↑ nabídku D v CNS
tolkapon (s centrálními i periferními účinky)
entakapon (jen s periferními účinky a minimalizovanou hepatotoxicitou)
Látky ovlivňující metabolismus L-DOPY
Enzymy – nad a pod šipkami
COMT = catechol-O-methyltransferase
MAO-B = monoamine oxidase B
Léčiva ovlivňující biotranformaci L-DOPY – červeně v rámečkách
Akutní NÚ levodopy
mohou vzniknout na počátku léčby
GIT – podání bez IDD v 80% nauzea a zvracení - asi stimulací chemoreceptorové zóny pro zvracení umístěné vně HE bariéry, (tolerance vyvíjí se po několika měsících) x užívání levodopy v rozdělených dávkách, podáním s jídlem a velmi pomalým ↑ denních dávek; dále zácpa
- podání s IDD GIT příznaky mnohem méně časté; lze podat i domperidon = antagonista D2-RR na periferii (MOTILIUM, má výrazné prokinetické účinky, inhibuje chemorecepční zónu).
KVS - Arytmie, tachykardie, zesílení srdečních kontrakcí (↑ katecholaminů), hypotenze (centrálním účinkem a vasodilatačním efektem D v periférii)
Účinek na psychiku - častější je deprese, zmatenost, nespavost, vzácně vyvolává syndrom podobný schizofrenii s bludy a halucinacemi KI u psychotiků; častěji po preparátech s inhibicí DD
Jiné. ↑ nitroočního tlaku při mydriáze, vzácně hematologické a jaterní poruchy
Pozdní (tarditivní) NÚ levodopy mohou vzniknout při dlouhodobé léčbě
Dyskinézy (abnormální samovolné pohyby): až u 80 % nemocných
mimovolné záškuby a kroutivé pohyby v obličeji a na akrech končetin (chorea, balismus, atetosa, dystonie, myoklonus, třes, tiky) samostatně nebo kombinovaně
nemají tendenci měnit svůj charakter
závisí na dávce ↓ dávky nebo lékové prázdniny (ale ↓ antiparkinsonského účinku)
Kolísání léčebné odpovědi (fluktuace):
reakce z odeznění nebo akineze konce dávky – souvisí s kolísáním sérových koncentrací a účinek je pak ↓ ke konci dávkovacího intervalu
Často on-off fenomén - střídají se zde období off s výraznou akinézou (slabostí) s obdobími on s výrazně zlepšenou hybností Přechod mezi on off fázemi může být náhlý, takže nemocný se třeba zastaví v chůzi a nemůže
odtrhnout nohu od země, nebo nemůže vstát ze židle, do které bez potíží usedl.
Jak předcházet fluktuacím?
kombinací levodopy s dopa-agonisty
Léčba fluktuací:
rozdělení denní dávky levodopy podávaných v krátkých časových intervalech
preparáty Levodopy s protrahovaným účinkem
kombinace s dopaminovými agonisty, amantadinem, anticholinergiky
KI, lékové interakce levodopy
KI
Hypertenze, pokročilé cerebrovaskulární choroby, psychózy, těžké neurózy, vředová choroba (↑ riziko krvácení),
! opatrnost při podávání sympatomimetik, celkové anestezie, glaukomu, graviditě, laktaci
Dále léky vyvolávající parkinsonské syndromy – viz výše, terapie IMAOA
Těhotenství, laktace
Lékové interakce:
Pyridoxin (B6) - ↑ extracelulárního metabolismu levodopy ↓ účinku levodopy
IMAOA – nesmí se podávat levodopa do 14 dnů po vysazení IMAOa ! Riziko vzniku hypertenzní krize !
Antikonvulziva, antacida, antihypertenziva, antidepresiva
Antidopaminergní látky - účinek L-DOPY
Halotan, cyklopropan - senzitivitu srdečního svalu vůči působení katecholaminů
Vysokoproteinová dieta
Klinické využití levodopy
Působí hlavně na rigiditu a hypokinézu
Časné zahájení léčby ↓ úmrtnost
Nezastavuje progresi onemocnění
Odpověď a výskyt pozdních NÚ – závislé na dávce, ale velice individuální
Po 3-4 letech léčby - ↓ efektu (wearring off fenomén – zkracování účinku)
? vlivem postupu onemocnění, vymizení D-RR ve striatu
I – parkinsonova choroba (zlatý standard, 70-80 % nemocných s PN) a parkinsonské syndromy nezpůsobené jinými léky
Kdy začít léčbu levodopou? Jsou 2 přístupy:
ihned po stanovení diagnózy dramatický ústup příznaků, ovšem za 5 let se u 2/3
těchto nemocných vyvinou fluktuace
oddalovat zahájení léčby až do situace, kdy příznaky nemoci pacienta výrazně obtěžují vystačit s anticholinergiky nebo amantadinem
Léčbu levodopou je nutno zahajovat pomalu, v postupně se zvyšujících dávkách (po 50 mg po 2-5 dnech). Konečná dávka se pohybuje obvykle mezi množstvím potřebným k dosažení lepší mobility a množstvím, při kterém se začínají objevovat NÚ.
Levodopa DOPAFLEX tbl.; levodopa + carbidopa NAKOM, SINEMET CR, ISICOM, DUODOPA ; levodopa + benserazid MADOPAR (HBS); levodopa + carbidopa + entacapone STALEVO
Dopaminergní agonisté - I
• = specifické agonistické ligandy - přímá stimulace dopaminových receptorů (především D1, D2) ve striatu
• přestupují dobře HEB, ale dopaminergně působí i v periferii
• mohou proto vyvolat NÚ – obdobně jako terapie L-dopou – jak v periferii, tak v CNS: nauzea, posturální hypotenze, zmatenost (amentní stavy) až psychóza s halucinacemi, dyskineze
• Incidenci NÚ celé této skupiny antiparkinsonik lze zmírnit pozvolným dávky a důsledným podáváním léčiva s jídlem nebo těsně po něm.
• Deriváty námelových alkaloidů: • Apomorfin HCl – pouze i.v.
• Ergolinové (p.o.)
• Nonergolinové (p.o.)
• Pro příznivou interakci s dopaminergní aktivitou ve striatu jsou
zkoušeny antagonisté adenosinových A2A receptorů (teofylin a další nové látky).
Dopaminergní agonisté - II
Ergolinové (p.o.) - deriváty námelových alkaloidů
- působí i na serotoninové receptory (vyvolání halucinací - poruchy vnímání, psychózy - poruchy myšlení), antinoradrenergní (posturální hypotenze)
• lze je kombinovat s ostatními antiparkinsoniky
• nižší výskyt dyskinéz, ale retroperitoneální fibrózy
• I: PN, sekundární parkinsonismy (i lékové), hyperprolaktinémie, akromegalie
• Bromokriptin (tbl: MEDOCRIPTINE)
podobné účinky jako levodopa, také podobné NÚ s tím, že dyskinézy a on-off fenomén je méně častý, ale výskyt pleurální fibrózy
riziko výskytu amentních stavů v kombinaci s levodopou
má delší účinek než levodopa, ale je dražší – používají se v kombinaci při wearring-off fenoménu
• Další u nás tč. neregistrované látky:
• Dihydroergokriptin dlouhý t/2 (ALMIRID tbl), Lisurid (LYSENYL, LISURIDE tbl, náplasti) derivát kys. lysergové, krátký t/2 –
I: dlouhodobá pevence migrény, zástava laktace, hyperprolaktinémie, akinetická krize
• Tergurid (MYSALFON)
slabý parciální D1,2 agonista a D2 antagonista příznivě ovlivňuje negativní symptomy u schizofrenie, ↓ extrapyramidové a tarditivní dyskinézy při léčbě neuroleptiky, nevyvolává ortostázu
• Pergolid (PERMAX tbl, Celance)
• potentní D1,2,3–agonista, výskyt off periody levodopy, dlouhý T/2 (27 h), fibrotizace, pozitivně na sex. funkce
Dopaminergní agonisté - III
• Apomorfin HCl (APOKYN, APOKINON, APO-GO) • Agonista D1 a D2 – RR
• pouze i.v. (rychle metabolizován v GIT)
• působí velice rychle (vyvolává rychle zvracení), t/2 = 50-70 min
• používá se jen v kombinaci s levodopou při off periodě – „rescue“ injekce
• jako s.c. kontinuální infuze – nejzávažnější stavy pokročilé PN
• NYNÍ nedostupný
• Nonergolinové (p.o.) - indolinové
• pramipexol (s preferenční afinitou k dopaminovým D3-receptorům; MIRAPEXIN tbl.)
• ropinirol (s vysoce selektivní agonistickou aktivitou na dopaminových D2-receptorech; REQUIP tbl) – dlouhý t/2 (až 18 hod) – nejpříznivější profil NÚ
jako monoterapie počátečních stadií PN u mladších pacientů bez kognitivního deficitu (léky volby), kdy účinně příznaky, zlepšují motorické funkce a oddaluje potřebu podávání levodopy.
při terapii pozdějších stadiích PN obvykle kombinován s dalšími antiparkinsoniky, tíži fluktuace motorických projevů a umožňují dávky levodopy
- méně NÚ: náhlé sedace až spánek, somnolence, závratě, ortostáza, bradykardie, nauzea, dyspepsie, chybí – fibróza, halucinace
- rotigotin (LEGANTO, NEUPRO) - náplasti
INHIBITORY MAO-B 2 typy MAO:
MAO-A – metabolizuje NA, A, serotonin
- nA periferii, v játrech
MAO-B - metabolizuje D a tyramin - hojně zastoupena v bazálních gangliích, v játrech
Selegilin (JUMEX) irreversibilní inhibitor MAO-B šetří DA ↑ a prodlužuje antiparkinsonské
účinky levodopy a její fluktuace
↓ aktivity ROS možné neuroprotektivní, neurony zachraňující a neurorestorativní účinky v CNS (substancia nigra) – nyní zpochybňovány
I: při mírných formách PN i samostatně v počátcích terapie u mladších; nebo jako doplněk léčby levodopou, zvláště u nemocných s on-off fenoménem, jiné nelékové PS, Alzheimerova choroba
nevede k vasopresorické odpovědi na tyramin, obsažený v potravě
NÚ: agitace, insomnie, halucinace, nauzea, zvracení, bolesti břicha, sucho v ústech, závratě, dyskineze
Hlavní metabolit: metamfetamin
Karoxazon (u nás nereg.)
reverzibilní inhibitor tohoto enzymu
INHIBITORY COMT
Selektivně a reverzibilně inhibují enzym COMT:
podávají se pouze v kombinaci s levodopou
prodlužují působení levodopy snížením jejího rozkladu,
zkracují off periody (až o 30%)
poskytují stabilnější a konstantnější hladiny levodopy i dostupnost pro CNS
entakapone (COMTAN, STALEVO) – neproniká HEB
tolkapone (TASMAR) proniká i HEB, v ČR stažen z trhu
NÚ: poruchy vigility, dyskinezy, bolesti břicha, zad a hlavy, závratě, nauzea, zácpa, průjem, Hb a Ht krev v moči, JT, selhání jater (tolkapone)
Amantadin (Viregyt K)
původně antivirová látka (prevence chřipky A) – tlumí replikaci viru chřipky A2
u PN ↑ uvolňování D a ↓ jeho zpětné vychytávání, navíc inhibuje MAOA, má vlastní anticholinergní účinek a antagonistický účinek na glutamátové NMDA receptory v mozku
rychle nastupující účinek, ale postupně se ↓ až vymizí, již do 6 měsíců
je slaběji účinný než levodopa nebo bromokriptin
NÚ méně a slabší, ale podobné jako levodopa (psychické poruchy, vzácně akutní toxická psychóza, euforie, epilepsie, dermatologické reakce – livedo, periferní edém, bolesti hlavy, srdeční městnání, posturální hypotenze, GIT – nauzea, nechutenství), + anticholinergní úč.
I: všechny typy parkinsonismu (až na lékový), akinetická krize
ovlivňuje všechny 3 příznaky PN: zlepšuje mírnou bradykinezi, třes a rigiditu
lze užívat v počátku terapie než nastoupí účinek levodopy
k tlumení pozdních hybných komplikací (i jako infusní kůra)
amantadinsulfát – inj. – řešení akutních stavů (akinetická krize, pooperační stavy s nemožností p.o. léčby)
ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY
pro potlačení hypercholinergní aktivity ve striatu, což vede k ústupu hypersalivace a tremoru a ke zmírnění rigidity
neovlivňují bradykinezi
volena jsou anticholinergika s převahou účinku v CNS
I: „mladší“ pacienti s PN bez kognitivního deficitu, jiné PS, zmírňují extrapyramidové příznaky vyvolané neuroleptiky (ale mohou zhoršit tarditivní dyskinézy), aterosklerózou a encefalitidou
Dříve léky první volby (již přes 100 let)
Dnes: adjuvantní (doplňková léčba) – převážně v kombinaci působí synergisticky s levodopou
U mírnějších forem PN s třesem – lze jimi zahájit jako monoterapie
Mohou nevhodně interferovat s demencí, která se u PN jako jeden z příznaků vyskytuje poměrně často.
Nové léky méně NÚ
KLASICKÁ ANTICHOLINERGIKA
ANTIHISTAMINIKA
TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA s výraznějšímí anticholinergními účinky
Klasická anticholinergika
Nežádoucí účinky
centrální: ospalost, bradypsychie, změny nálady, zmatenost, až bludy a halucinace (viz. význam acetylcholinu v CNS, v procesech učení, naopak - centrální působení po otravách atropinem, skopoalminem)
po aplikaci vysokých dávek zmatenost, halucinace, podrážděnost, riziko vzniku lékové závislosti !!!!
periferní: sucho v ústech, rozmazané vidění, mydriáza, retence moče, zácpa, tachykardie, arytmie, nauzea, zvracení, nitroočího tlaku
Při náhlém vysazení – hrozí akinetická krize a těžký stav podobný neuroleptickému malignímu syndromu!
KI: hypertrofie prostaty, obstrukční ileus, glaukom, těžká hypertenze, tarditivní dyskinézy, terapie jinými anticholinergiky a antidopaminergními látkami
ZÁSTUPCI užívají se léčiva, která dobře pronikají do CNS a v porovnání s atropinem mají
menší parasymatolytické účinky v periférii:
biperiden AKINETON tbl, inj i nitrožilně v rámci první pomoci při akutních polékových dystonických reakcích,
které mnohou být velmi těžké
procyclidin KEMADRIN tbl ovlivňuje všechny složky parkinsonského syndromu - svalovou ztuhlost, třes,
hypokinezi až akinezi
Ostatní anticholinergika
- jen ty s výraznějšími anticholinergními účinky
- všechny tyto léky však působí obdobné NÚ – tachykardii, zácpu, sucho v ústech, poruchy mikce, a mohou vyvolat, zejména u starších pacientů, zmatenost
tricyklická antidepresiva (amitriptylin)
H1-antihistaminika - sedativní
• Diethazin (DEPARKIN) – viz také výše • Fenothiazinový derivát
• Antihistamin., anticholinergní (nikotinové i muskarinové), antiandrenergní účinky
• Na všechny 3 příznaky: třes, hypokineze, méně rigidita
• I: parkinsonismus i při terapii neuroleptiky, morbus Menier
• Metixen (TREMARIL) • Antihistamin, anticholinergní, antispastické, antitremorozní účinky
• Orfenadrin (DISIPAL, NORFLEX inj., tbl ) • velmi dobře snášen i u starých se senilními a depresivními stavy
• spolu s analgetiky terapie bolestivých syndromů a svalových spasmů
Nežádoucí účinky antiparkinsonik - shrnutí
levodopa +
inhibitor
dekarboxylázy,
bromokryptin
nauzea, posturální hypotenze, dyskinézy, noční
můry, psychóza
selegilin při kombinované léčbě výskyt NÚ levodopy
a agonistů dopaminových receptorů
anticholinergika obstipace, retence moči, porucha akomodace,
suchost sliznic, zmatenost
Farmakologické strategie
i) základní léčba - časná fáze onemocnění bez komplikací, postupné nasazování léčby dle stavu pacienta: selegilin, amantadin
L-DOPA (její podání lze odkládat jen do okamžiku, kdy funkční omezení začne ↓ kvalitu pacientova života), postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon
přímí agonisté dopaminu (bromokriptin, dihydroergokriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol) v kombinaci s L-DOPA, u mladých nemocných i v monoterapii, postupně ↑ dávky od minima až do plného efektu, v případě periferních vedlejších účinků přidat domperidon
anticholinergní preparáty (pouze u nemocných do 65 let věku, bez známek kognitivní poruchy)
ii) speciální léčba - pozdní stadium onemocnění s komplikacemi - léčiva ad i) v odpovídajícím dávkování a dále dle potřeby: přímí agonisté dopaminu, inhibitory katechol-O-metyltransferázy
atypická neuroleptika, antidepresiva, anxiolytika a hypnotika
amantadin a anticholinergika (biperiden) v injekční formě
Antidepresiva při depresi u PN
SSRI – léky 1. volby u PN, velmi vhodné i pro starší pacienty (kromě
fluoxetinu): citalopram, fluvoxamin, sertalin, paroxetin aj., účinek
nastupuje rychle, mají i anxiolytický účinek, nesmí se kombinovat se
selegelinem, který se musí vysadit 3 týdny před SSRI (hrozí vznik
serotoninového syndromu spojeneého s hypertenzní krizí);
léky 2. volby u PN - bicyklická a tetracyklická AD - maprotilin,
mianserin, viloxazin či reverzibilní IMAOa (RIMA) - moklobenid, KI:
selegelin);
postavení tricyklických AD - u deprese s výraznou úzkostnou
složkou lze v počátku terapie kombinovat s anxiolytiky tricyklická AD
(amitryptilin) – anticholinergní působení podporuje účinek jiných
antiparkinsonik, večerní dávka může zlepšovat noční spánek svým
sedativním působením i zmírněním polakisurie a noční akinezy, ale
zvyšují riziko rozvoje demence a kardiotoxických účinků, proto se
dnes již příliš nepodávají
Algoritmus terapie PN
Parkinsonova nemoc (klinická diagnosa podle standardních kritérií)
zahájení léčby
lehké příznaky, působí mírné funkční omezení jasně vyjádřené příznaky, působí významné funkční omezení
věk do 65 let, bez
kognitivní poruchy
věk nad 65 let nebo
kognitivní porucha
onemocnění se začátkem ve věku
do 45 let, bez kognitivní poruchy
onemocnění se začátkem ve věku
45-65 let, bez kognitivní poruchy
onemocnění se začátkem nad 65
let nebo s kognitivní poruchou
selegilin, amantadin,
event. anticholinergika
(při dominujícím
klidovém třesu)
bez medikace
agonista dopaminu v monoterapii až do max. dávky;
při nedostatečném efektu přidat
L-DOPA
L-DOPA v kombinaci s
agonisty dopaminu
L-DOPA v monoterapii
(nepodávat anticholinergika,
selegilin, agonisty dopaminu)
postupně zvyšovat dávky podle
snášenlivosti a efektu
jasné zlepšení stavu hybnosti hybnost se nezlepšila ani po měsíci léčby
1000 mg L-DOPA denně
pokračovat v léčbě diagnosa Parkinsonovy nemoci je
zpochybněna, doplnit další vyšetření