MIGLUSTAT

ZAVESCA (Actelion) GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO - Grupo específico: A16AX. OTROS PRODUCTOS PARA EL TRACTO

ALIMENTARIO Y METABOLISMO. Varios. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento oral de la enfermedad de Gaucher de tipo 1 leve o moderada en aquellos pacientes en los que no resulte apropiada la terapia de sustitución enzimática. ENFERMEDAD DE GAUCHER Se distinguen dos tipos básicos de metabolopatías que afectan a las proteínas intracelulares: ° Síntesis defectuosa o ausencia total de proteínas estructurales. Dentro de este apartado

se incluye a un amplio grupo de anemias hemolíticas congénitas. ° Almacenamiento anómalo en lisosomas. Una de las misiones esenciales que tienen los

lisosomas (pequeños orgánulos intracelulares ricos en enzimas de muy diverso tipo) es degradar muchas de las sustancias producidas por la propia célula. De ahí, que la deficiencia de un enzima específico provoque la acumulación del correspondiente sustrato, potencialmente lesivo para la célula y, en última instancia, para el conjunto del organismo.

Las enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas constituyen una amplia variedad de deficiencias enzimáticas que provocan la acumulación de diversas sustancias en el interior de los lisosomas: glucoproteínas, mucopolisacáridos, glucolípidos, oligosacáridos, etc. Los síntomas varían según el tipo de producto acumulado, pero la mayoría conduce a graves alteraciones neurológicas y la evolución suele ser fatal durante los primeros años de vida. Generalmente, tienen un carácter autosómico recesivo. No existe un tratamiento definitivo actualmente para este tipo de patologías, aunque son candidatas claras, por su origen monogénico, al desarrollo de terapias génicas específicas en un futuro no muy lejano. No obstante, se han desarrollado tratamientos de restauración enzimática para algunas de ellas, consistentes en la administración del enzima deficitario, de origen extractivo o, lo que es cada vez más común, recombinante. Dentro enfermedades por almacenamiento anómalo en lisosomas, una de las mejor conocidas es la enfermedad de Gaucher. Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva del metabolismo de los esfingolípidos, de la que existen tres formas clínicas diferenciadas, todas ellas caracterizadas por hepatomegalia y lesiones óseas. Los tipos 2 y 3 presentan complicaciones neuronales (agudas y crónicas, respectivamente). El tipo 1, el más común, carece de este tipo de implicaciones. Su incidencia aproximada en la población general es de 1/100.000 habitantes, aunque entre la población judía de origen Ashkenazi, llega a ser de 1/500-1/1000, siendo los portadores entre el 8% y el 10% de la población. No obstante, la frecuencia en España

es baja, estimándose del orden de 1 en 200.000. No obstante, la alta proporción de sujetos asintomáticos (entre un 10% y un 15%) sugieren una frecuencia, al menos doble de la observada. Bioquímicamente, se caracteriza por la acumulación de glucosilceramida (glucocerebrósido), como consecuencia de un déficit de ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa). La glucosilceramida es un intermedio normal en el catabolismo de globósidos y gangliósidos, y su hidrólisis a ceramida y glucosa está catalizada por el enzima indicado. La disminución en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en la enfermedad de Gaucher está causada por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa o en el de su activador, Saposina C. Se han descrito unas 60 mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa, y al menos dos del de la saposina C. Las mutaciones más frecuentemente encontradas en el gen de la glucocerebrosidasa, con independencia del origen étnico de los individuos, corresponden a las sustituciones de asparagina por serina en el aminoácido 370 (N370S) y leucina por prolina en la posición 444 (L444P). La calidad de vida de los pacientes puede ser mejorada mediante tratamientos farmacológicos y quirúrgicos, tal como la sustitución de articulaciones o la esplenectomía. La acumulación de glucosilceramida y sus manifestaciones clínicas pueden ser revertidas mediante la administración periódica del enzima obtenido por biotecnología (restauración enzimática). En España se dispone de la forma recombinante del enzima, imiglucerasa (Cerezyme). Se han conseguido curaciones mediante trasplante de médula ósea. La terapia de restauración enzimática es especialmente eficaz en los trastornos hematológicos (mejoría de la anemia en un 30% y la trombopenia en un 39%) y el tratamiento de las visceromegalias (la hepatomegalia se reduce un 20% y la esplenomegalia un 35%), con evidentes resultados ya en los primeros 6 meses del tratamiento. Las manifestaciones óseas, aunque de modo más lento, también responden satisfactoriamente a la infusión de la enzima. Además, la terapia restauración enzimática posee un excelente perfil de tolerancia. Tampoco el desarrollo de anticuerpos, que ocurre en un 10-15% de los casos tratados, afecta a la eficacia, ni hace necesaria la interrupción de la terapia, aunque en algún caso se acompaña de manifestaciones como prurito. El transplante de médula ósea (TMO) se ha aplicado en algunos pacientes, fundamentalmente del tipo III, pero su alta morbi-mortalidad han limitado sus aplicaciones. En la actualidad están llevándose a cabo algunos ensayos clínicos con terapia génica en pacientes con enfermedad de Gaucher. ACCIÓN Y MECANISMO Es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa), que actúa impidiendo la síntesis de glucocerebrósidos, primer paso en la síntesis de un amplio conjunto de glucoesfingolípidos, y por tanto su acumulación lisosomal. Con ello, se limita la progresión de la enfermedad de Gaucher, en su forma más leve. Biológicamente, los glucoesfingolípidos participan en los procesos de crecimiento y diferenciación celular, organización de la membrana celular y señalización bioquímica. Además de ser un elemento estructural esencial para la síntesis de

esfingolípidos (glucoesfingolípidos y esfingomielinas), es también una potente molécula de señalización. Por su parte, la glucosilceramida parece tener un importante papel en el mantenimiento del crecimiento de los axones neuronales. Por otro lado, el miglustat también es capaz de inhibir en mayor o menor grado los enzimas α-glucosidasa I y II, implicadas en los procesos de plegamiento y funcionamiento de las proteínas. Además, también inhibe a sucrasa y maltasa (dos disacaridasas), lo que posiblemente se relaciona con algunos de los efectos adversos digestivos observados con miglustat, especialmente la diarrea osmótica. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO

Miglustat es un iminoazúcar que actúa como inhibidor de la glucosilceramida sintasa (glucosiltransferasa), así como de los enzimas α-glucosidasa I y II, y de sucrasa y maltasa (dos disacaridasas). Se trata de un derivado de la 1-desoxinojirimicina y está estrechamente relacionado con el miglitol, un inhibidor de α-glucosidasas presentes en la superficie interna del intestino delgado, utilizado como agente hipoglucemiante (reduce la

conversión de sacarosa en glucosa y fructosa). Por consiguiente, además de la estrecha relación estructural con miglustsat, también guarda un importante paralelismo farmacológico, aunque sus indicaciones terapéuticas difieran notablemente, no así su perfil toxicológico, basado fundamentalmente en molestias leves gastrointestinales y diarrea osmótica, fruto de sus efectos sobre el metabolismo glucídico intestinal. EFICACIA CLÍNICA Los datos relativos a la eficacia y seguridad clínicas proceden de dos pequeños estudios. El primero fue realizado sobre 22 pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 leve o moderada, que no estaban recibiendo tratamiento de restauración enzimática, a lo largo de un año de duración. Al final del estudio, se comprobó una reducción media del 12% en el volumen hepático y del 19% en la del bazo. Igualmente, se apreció un aumento medio de 0,26 g/dl en la concentración de hemoglobina y de 8,29 x 109/l en el recuento de plaquetas. En otro estudio abierto, controlado y aleatorizado, en el que participaron 36 pacientes que estaban bajo tratamiento de restauración enzimática durante un mínimo de dos años, se observó que el grupo tratado con miglustat durante el periodo inicial de seis meses, experimentó una pequeña reducción en los volúmenes del hígado y del bazo. Los efectos adversos más frecuentemente observados durante el tratamiento han consistido en diarrea (86%) y pérdida de peso (70%), generalmente de carácter leve y que remitieron al reducir la dosis. Asimismo, un 30% de los pacientes han referido temblor o exacerbaciones de temblores ya existentes, así como casos aislados de disfunción cognitiva y neuropatía periférica. En vista de estos efectos neurológicos y la incidencia de deficiencia de vitamina B12 entre los pacientes con enfermedad de

Gaucher, es recomendable una monitorización regular de los niveles de vitamina B12 durante el tratamiento, así como evaluaciones periódicas de las funciones neurológicas. ASPECTOS INNOVADORES El miglustat un iminoazúcar que actúa como inhibidor de la glucosiltransferasa específica de ceramidas y de las alfa glucosidasas I y II, impidiendo la síntesis de glucocerebrósidos y, por tanto, su acumulación lisosomal. Ha sido autorizada para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher de tipo 1 leve o moderada, y solo para aquellos casos en los que no resulta apropiada la terapia de sustitución enzimática. Esta enfermedad, conceptuada como rara por su muy baja prevalencia, se caracteriza por la acumulación de glucosilceramida (glucocerebrósido), como consecuencia de un déficit de ß-glucosidasa ácida (ß-glucocerebrosidasa). La glucosilceramida es un intermedio normal en el catabolismo de globósidos y gangliósidos, y su hidrólisis a ceramida y glucosa está catalizada por el enzima indicado. Existen tres formas clínicas diferenciadas de la enfermedad de Gaucher, todas ellas caracterizadas por hepatomegalia y lesiones óseas. Los tipos 2 y 3 presentan complicaciones neuronales (agudas y crónicas, respectivamente). El tipo 1, el más común, carece de este tipo de complicaciones. La experiencia clínica disponible es muy escasa, habiéndose descrito mejorías orgánicas (moderadas reducciones de los volúmenes del hígado y del bazo, así como incrementos en el recuento plaquetario y en la concentración de hemoglobina), después de tres años de tratamiento. No obstante, miglustat parece ser insuficiente como monoterapia para mantener un control de la actividad del mismo nivel que la terapia de sustitución enzimática. Los efectos adversos más frecuentes consisten en trastornos gastrointestinales y pérdidas de peso, que llegan a afectar al 85% de los pacientes, aunque son de carácter leve y remiten al reducir la dosis empleada. Un 30% de los pacientes llega a experimentar temblores o un recrudecimiento de los mismos, cuando existían previamente. El miglustat se plantea como una alternativa a considerar en los casos en los que la terapia de restauración enzimática1 no puede ser utilizada por el motivo que sea. Ciertamente, la experiencia clínica del miglustat es escasa y los resultados limitados a pacientes con formas leves de la enfermedad. En cualquier caso, no deja de tener un cierto valor como alternativa a la imiglucerasa. En este sentido, debe recordarse que aproximadamente un 15% de los pacientes tratados con este enzima presenta anticuerpos frente a la misma y, aunque la mayor parte de los pacientes pueden continuar el tratamiento con ajustes de dosis y empleo de agentes antihistamínicos y/o corticosteroides, siempre resulta útil disponer de una alternativa. El día 20 de noviembre de 2002 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida para toda la Comunidad Europea para Zavesca®, basada en el dictamen favorable y en el informe de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (CPMP) emitidos el día 25 de julio de 2002.

1 Imiglucerasa (Cerezyme®). Estuvo comercializada anteriormente algucerasa (Ceredase®), pero actualmente está dada de baja (1999).

COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Dosis y coste MIGLUSTAT

Dosis adulto 100 mg/8 h Coste diario adultos 249,26 € Coste anual adultos 90.980 €

VALORACIÓN MIGLUSTAT

ZAVESCA (Actelion) Grupo Terapéutico (ATC): A16AX. OTROS PRODUCTOS PARA EL TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO. Varios Indicaciones autorizadas: Tratamiento oral de la enfermedad de Gaucher de tipo 1 leve o moderada en aquellos pacientes en los que no resulte apropiada la terapia de sustitución enzimática. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣♣

Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar. ⇑ Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada. ⇑ BIBLIOGRAFÍA - Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. Enzyme replacement therapy and monitoring for

children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr. 2004; 144(1): 112-20. - Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).

Zavesca. CPMP/3795/02. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. http://www.emea.eu.int

- Fundación Española para el estudio y terapéutica de la enfermedad de Gaucher. http://gaucher.unizar.es/

- Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Instituto de Salud Carlos III. http://cisat.isciii.es/er/html/er_busal.htm

- Pastores GM, Barnett NL. Substrate reduction therapy: miglustat as a remedy for symptomatic patients with Gaucher disease type 1 . Expert Opin Investig Drugs. 2003; 12(2): 273-81.

- Zimran A, Elstein D. Gaucher disease and the clinical experience with substrate reduction therapy. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 2003; 358(1433): 961-6.